PL150631B1 - Method for manufacturing new heterocyclic products - Google Patents
Method for manufacturing new heterocyclic productsInfo
- Publication number
- PL150631B1 PL150631B1 PL1987266132A PL26613287A PL150631B1 PL 150631 B1 PL150631 B1 PL 150631B1 PL 1987266132 A PL1987266132 A PL 1987266132A PL 26613287 A PL26613287 A PL 26613287A PL 150631 B1 PL150631 B1 PL 150631B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pattern
- formula
- compounds
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- -1 methoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 10
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 6
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- FPNNPEPPWHRWNZ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-phenylpropylamino)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)NC2=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 FPNNPEPPWHRWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDPHCXPUQCQDJX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(3-phenylpropylamino)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound COC1=CC=2NC(=O)OC=2C=C1NCCCC1=CC=CC=C1 XDPHCXPUQCQDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSELIJIQZIWRSK-UHFFFAOYSA-N 6-(3-phenylpropylamino)-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)NC2=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 QSELIJIQZIWRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STLPJYGZOIEDAJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 STLPJYGZOIEDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical group [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQVAERDLDAZARL-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC=CC=C1 IQVAERDLDAZARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWWQJFGEAYZPN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylpropanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC=CN=C1 NJWWQJFGEAYZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRHLYHCNDCQLK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(3-phenylpropylamino)-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)N(C)C2=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 ANRHLYHCNDCQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJXXUHGUCBUXSL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 GJXXUHGUCBUXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBRLIBUUQMZIV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-methoxy-3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC2=C1N(C)C(=O)N2 NBBRLIBUUQMZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBQNWPJDGIAOE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(3-phenylpropylamino)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound FC1=CC=2NC(=O)OC=2C=C1NCCCC1=CC=CC=C1 BHBQNWPJDGIAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIOQNUSPTLYSMU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(3-phenylpropylamino)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC1=CC=2NC(=O)OC=2C=C1NCCCC1=CC=CC=C1 CIOQNUSPTLYSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYRDHGCZXIABW-UHFFFAOYSA-N 6-(3-phenylpropylamino)-3h-1,3-benzoxazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2OC(=O)NC2=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 SYYRDHGCZXIABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRROFDELKSGA-UHFFFAOYSA-N 6-(5-phenylpentylamino)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)NC2=CC=C1NCCCCCC1=CC=CC=C1 VZSRROFDELKSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGSSJOPZODJLM-UHFFFAOYSA-N 6-(heptylamino)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CCCCCCCNC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 BSGSSJOPZODJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNLXQSOWBNXCN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-methyl-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C(N)C=C2OC(=O)N(C)C2=C1 FPNLXQSOWBNXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYCLRFHPKKUBR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N=C(O)SC2=C1 CLYCLRFHPKKUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMOFMQECPDZKB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-fluoro-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC2=C1NC(=O)O2 YJMOFMQECPDZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLCPWTXGFUIRJE-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 CLCPWTXGFUIRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
150 631
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 87 06 08 (P. 266132)
Pierwszeństwo: 86 06 09 Japonia
Zgłoszenie oroszono: 88 06 23
Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
CZYTELNIA
U' idu Palantowego f «Τ fi |>«owi
Int. Cl.“ C07D 209/34 C07D 209/38 C07D 235/26 C07D 263/58 C07D 277/68
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Avenida Santa Isabel, Colon (Republika Panamy), Bruksela (Belgia)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ZWIĄZKÓW HETEROCYKLICZNYCH
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych zawierających grupę alkiloaminową w łańcuchu bocznym przyłączonym do pierścienia benzenu, przy czym powyższa grupa alkiloaminowa może byó dalej podstawiona grupą zawierającą resztę arylową lub heteroarylową. Nowe związki są inhibitorami dwóch enzymów, a mianowicie cyklooksygenazy (CO) i lipoksygenazy (L0) i są użyteczne w leczeniu lub łagodzeniu stanów uczuleniowych i zapalnych u ssaków, w tym u ludzi.
Wiadomo, że kwas arachidonowy jest biologicznym prekursorem kilku grup endogennych metabolitów, takich jak prostaglandyny w tym prostacykliny, tromboksany i leukotrieny. W pierw szym etapie metabolizmu kwasu arachidonowego uwalnia się zestryfikowany kwas arachidonowy i pokrewne nienasycone kwasy tłuszczowe z fosfolipidów błony komórkowej, w wyniku działania fosfolipazy. Wolne kwasy tłuszczowe są następnie metabolizowane albo przez cyklooksygenazę do prostaglandyn i tromboksanów albo przez lipooksygenazę do wodoronadtlenk owych kwasów tłuszczowych, które mogą byó dalej przekształcane w leukotrieny. Prostaglandyny wykazują różne dzia łanie fizjologiczne w zależności od ich budowy. Przykładowo, PGE i PGA hamują wydzielanie żołą dkowe oraz obniżają tętnicze ciśnienie krwi. Tromboksan, a zwłaszcza tromboksan A2 jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia i zlepiającym płytki krwi. Leukotrieny są biologicznym źródłem powolnie działającej substancji wywołującej anafilakcję, chemicznego pośrednika w uczuleniowej astmie oskrzelowej.
Aspiryna i większość nie sterydowych leków przeciwzapalnych hamuje enzym cyklooksygenazę. Zarówno działanie przeciwzapalne jak i przeciwbólowe są tłumaczone przez hamowanie działania cyklooksygenazy. Yoshimoto i wsp. w Biochim. et Biophys., 713, 470 - 473 (1982) opisali działanie hamujące lipooksygenazę przez czynnik AA861 Z*2,3,5-trójmetylo-6-/l2-hydroksy-5,10klodekadiynylo/-1,4-benzochinon^. Natomiast, związek o symbolu C0S-5391B został ostatnio opisany przez C.E.Hooka i wsp. w Prostaglandins, 28, 557 - 571 (1984) jako inhibitor zarówno cyklooksygenazy jak i lipooksygenazy.
150 631
150 631
Stwierdzenie, że związki otrzymane sposobem według wynalazku hamują zarówno cyklooksygenazę jak i lipooksygenazę zwraca uwagę na kliniczną wartość tych związków do zapobiegania reakcjom wywołującym zapalenia i nadwrażliwość.
Znane są różne pochodne benzoksazolonu i benzotiazolonu użytecznych w leczeniu stanów zapalnych i trombozy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe heterocykliczne związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, grupę benzylową lub grupę karboksymetylową, oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę metoksylową, metylową lub trójfluorometylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, alkanoilową o 1 - 3 atomach węgla lub benzylową, X oznacza grupy C«0, CH2, NH, atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbę 1-7, zaś Y oznacza grupę styrylową, metylową, fenyloaminową, fenoksylową, tienylową, fury Iową, pirydylową, fenylową, lub fenylową podstawioną grupą metylową, metoksylową, atomem fluoru lub chloru, a także dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe powyższych związków, przez redukcję związków o wzorze 3, w którym R, R^,X, Yin mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie alkilowanie lub acylowanie związków, w których R2 oznacza atom wodoru.
Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami kwasowymi związków o wzorze 1 są sole z kwasami tworzącymi nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, takie np. jak chlorowodororek, bromowodoroek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian, winian, metanosulf onian, benzenosulf onian, toluenosulfonian i mrówczan.
W związku o wzorze 1 pozycje podstawników, to znaczy grupy zawierającej resztę alkiloaminową i grupę Y oraz grupy R2 innej niż atom wodoru, nie są zdecydowanie określone ale korzystne są pozycje 4, 5 i 6 w pierścieniu benzenowym, przy czym bardziej korzystne jest wzajemne położenie orto.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 są takie, w których X oznacza grupę C=0 zaś n jest równe 3. Szczególnie korzystnymi z tej grupy związków są takie, w których Y oznacza grupę fenylową, a R, i R2 oznaczają atomy wodoru.
Drugą korzystną grupę stanowią związki, w których X oznacza grupę CH2 zaś n jest równe 1 lub 3. Szczególnie korzystnymi z tej grupy związkami są takie, w których Y oznacza grupę fenylową a R, R>| i R2 oznaczają atomy wodoru.
Do trzeciej korzystnej grupy należą związki, w których X jest grupą NH, R Jest grupą alkilową o 1 - 3 atomach węgla, R^ oznacza grupę metoksylową oraz R2 oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystne są związki, w których Y oznacza grupę styrylową a n jest równe 2, oraz takie, w których Y oznacza grupę fenylową a n jest równe 1 lub 3.
Czwartą grupą korzystnych związków są takie, w których X oznacza atom siarki zaś n jest równe 3. Szczególnie korzystne są związki, w których Y oznacza grupę fenylową a R, i R2 oznaczają atom wodoru.
Piątą wreszcie grupę korzystnych związków stanowią związki, w których X oznacza atom tlenu, Y oznacza grupę styrylową, metylową, fenylową, tienylową lub fenylową podstawioną grupą metylową, metoksylową, atomem fluoru, lub atomem chloru, R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, R^ oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę metoksylową lub metylową, oraz R2 oznacza ą.tom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla. Szczególnie korzystne są związki, w których T oznacza grupę metylową lub fenylową, R i R^ oznaczają atomy wodoru oraz n jest równe 1, 3 lub 5. Również szczególnie korzystne są związki z tej grupy, w których Y oznacza grupę fenylową, R i R2 oznaczają atomy wodoru, n jest równe 1, 3 lub 5, zaś R^ oznacza grupę metylową lub metoksylową, atom fluoru lub chloru, a grupa fenylowa jest podstawiona w pozycji 5.
Szczególnie korzystnymi poszczególnymi związkami otrzymanymi sposobem według wynalazku są następujące:
6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolon (przykład I),
6-/5-fenylopentyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XII),
6-/n-heptyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XX),
5-fluoro-6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XXIX),
150 631
5-metylo-6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XXX),
5- metoksy-6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XXVIII) oraz
6- /3-fenylopropyloamino/-2-benzotiazolon (przykład VIII).
Ze związków tych sporządza się kompozycje farmaceutyczne zawierające dopuszczalny w farmacji nośnik lub rozcieńczalnik i związek o wzorze 1. Służą one do leczenia uczuleń lub stanów zapalnych u ssaków, zwłaszcza ludzi, przez podawanie ssakom skutecznej przeciwuczulerliowo lub przeciwzapalnie ilości związku o wzorze 1.
Substraty dó otrzymywania związków o wzorze 1 można wytwarzać wieloma różnymi drogami. Można reakcję prowadzić wychodząc z podstawionego grupą aminową związku o wzorze 2, według schematu przedstawionego na rysunkach, w którego wzorach X, n, R i mają znaczenie podane uprzednio, a L oznacza grupę łatwo odszczepia Iną. W pierwszym etapie, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze Y-/CH2/n_^-CH0 w obecności czynnika odwadniającego. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej. Można reakcję prowadzić w temperaturze podwyższonej do 80°C bez zauważalnej szkody. Odpowiednimi rozpuszczalnikami nie reagującymi z reagentami i/lub produktami są np. benzen, toluen i czterowodorofuran. Korzystnym środkiem odwadniającym są sita molekularne, można jednak stosować również sole nieorganiczne, takie jak siarczan magnezu, wodor o siarczyn potasowy i siarczan sodowy. Gdy stosuje się korzystną temperaturę, reakcja zachodzi praktycznie w ciągu kilku godzin. Otrzymany związek o wzorze 2 można wyodrębniać i/lub oczyszczać typowymi sposobami, np. drogą rekrystalizacji lub chromatografii. Korzystnie jednak nie wyodrębnia się powyższego produktu ale poddaje się go in situ reakcji redukcji.
Wyjściowe związki o wzorze 2 i aldehyd o wzorze -Y-/CH2/^_^-CH0 albo są znanymi związkami albo można je otrzymywać znanymi metodami, np. opisanymi przez R.L.Clarka i A.A. Pessolano w J.Am.Chem.Soc., 80, 1662 (1958).
Sposobem według wynalazku poddaje się redukcji podwójne wiązanie C»N związku o wzorze 3 w reakcji z odpowiednim źródłem wodoru. Redukcję można prowadzić na różne sposoby. Związki o wzorze 3 można redukować katalitycznie wodorem. Zwykle stosuje się heterogenny katalizator, taki jak Pt02, pallad na węglu lub nikiel i prowadzi reakcję, np. w metanolu lub etanolu w temperaturze otoczenia. Ogrzewanie Jest możliwe, ale na ogół nie jest potrzebne. Alternatywnie, związki można redukować wodorkiem metalu. Odpowiednimi dla tej redukcji wodorkami metali są takie jak borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i cyjanoborowodorek litowy. Reakcję prowadzi się w pokojowej temperaturze, stosując nadmiar wodorku metalu i jako rozpuszczalnik np. metanol lub etanol. Podobną redukcję z zastosowaniem jako reduktora chlorku cynawego, można prowadzić w mieszaninie metanolu i kwasu solnego. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze 0 - 80°C i kończy zwykle po upływie kilku godzin. Związek o wzorze 1 wyodrębnia się rutynowymi, znanymi sposobami. Związki o wzorze 1, w którym R2 nie oznacza atomu wodoru, można otrzymywać poddając zredukowany produkt dalszym reakcjom ze związkiem o wzorze R2L, np. alkilowaniu lub acylowaniu. Do oczyszczania stosuje się znane sposoby, takie jak rekrystalizacja lub chromatografia.
Dopuszczalne w farmacji sole nowych związków o wzorze 1 można łatwo otrzymywać poddając je reakcji ze stechiometryczną ilością nieorganicznego lub organicznego kwasu, w roztworze w wodzie lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól można wyodrębniać albo za pomocą strącania albo przez odparowanie rozpuszczalnika. Z wymienionych uprzednio soli szczególnie korzystnym jest chlorowodorek.
Związki o wzorze 1 wykazują zdolność hamowania działania zarówno cyklooksygenazy jak i lipooksygenazy. Tego rodzaju aktywność wykazano w badaniach metodą hodowli komórkowej, stosując komórki z jamy otrzewnowej szczura, i oznaczając w ten sposób oddziaływanie związków na metabolizm kwasu arachidonowego.
W tabeli 1 podano wartości IC^q/LO/ / /CO/ dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
150 631
Tabela 1
| Związek o wzorze | IC50 /LO/ i /CO/ / uM/ in vitro |
| 4 | 0,13/2,7 |
| 5 | 0,39/6,1 |
| 6 | 0,4/10 |
| 7 | 30/ > 30 |
| 8 | 0,17/3,6 |
| 9 | 0,21/4,9 |
| 10 | 0,15/ > 0,3 |
| 11 | 0,054/6,7 |
| 12 | >3/> 3 |
| 13 | 0,11/7,4 |
| -14 | 0,86/13 |
| 15 | 3,7/3,8 |
| 16 | 0,16/5,4 |
| 17 | 21/ > 30 |
| 18 | 3,0/24 |
Zdolność związków o wzorze 1 do hamowania obu powyższych enzymów sprawia, że są one użyteczne do leczenia objawów wywoływanych przez endogenne metabolity kwasu arachidonowego u ssaków. Związki powyższe są więc pożyteczne w zapobieganiu i leczeniu takich stanów chorobowych, w których nagromadzenie metabolitu kwasu arachidonowego jest czynnikiem wywołującym, np. uczuleniowa astma oskrzelowa, choroby skóry, pierwotnie postępujący gościec stawowy, zapalenie kostno-stawowe i tromboza. Stąd też, powyższe związki są szczególnie użyteczne w leczeniu i łagodzeniu chorób uczuleniowych i stanów zapalnych u ludzi.
Gdy związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną w farmacji sól ma się stosować jako środek przeciwuczuleniowy lub środek przeciwzapalny, można go podawać ludziom albo sam albo, korzystnie, w kombinacji z dopuszczalnymi w farmacji nośnikami lub rozcieńczalnikami, w postaci kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Związek można podawać różnymi typowymi drogami podawania, takimi jak podawanie doustne, pozajelitowe lub inhalacja. Przy podawaniu doustnym wielkość dawki może wynosić od około 0,1 do około 20 mg/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie od około 0,1 do 1,0 mg/kg ciężaru ciała dziennie, w pojedyńczej lub podzielonej dawce· Przy podawaniu pozajelitowym efektywna dawka wynosi 0,1 - 1,0 mg/kg ciężaru ciała na dzień· W niektórych przypadkach może być konieczne stosowanie dawek większych lub mniejszych od podanych powyżej, gdyż wielkość dawki będzie różna w zależności od wieku, ciężaru ciała i reakcji indywidualnego pacjenta a także do stopnia zaawansowania choroby i mocy poszczególnego podawanego związku·
Do podawania doustnego, związki o wzorze 1 można stosować np· w postaci tabletek, proszków, romboidalnych pastylek, syropów lub kapsułek, albo w postaci wodnych roztworów
150 631 lub zawiesin· W przypadku tabletek do stosowania doustnego, zwykle stosowanymi nośnikami są takie, jak laktoza i skrobia kukurydziana, a lubrykantami takie substancje, jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, stosowanymi rozcieńczalnikami są laktoza i suszona skrobia kukurydziana. W przypadku wodnych zawiesin do podawania doustnego, czynną substancję miesza się ze środkami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby, można dodawać różne środki Słodzące i/lub aromatyzujące. Do podawania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego sporządza się zwykle jałowe roztwory substancji czynnej. Koryguje się odpowiednio pH sporządzonych roztworów i następnie buforuje. W przypadku podawania dożylnego dobiera się tak całkowite stężenie substancji rozpuszczonych by otrzymać roztwór izotoniczny.
Wynalazek zilustrowano poniżej przedstawionymi przykładami. Widma EMR wykonywano przy 60 MHz, o ile nie podano inaczej, stosując roztwory w deuterowanym dwumetylosulfotlenku (DMSO-d^)· Położenia sygnałów podawano w częściach na milion (ppm) licząc w dół pola od czterometylosilanu. Kształty sygnałów określano następująco: s - singlet, a - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki.
Przykład I. Wytwarzanie 6-/3-fenylopropylo/-amino-2-benzoksazolonu
Do zawiesiny 6,00 g 6-amino-2-benzoksazolonu i 10,0 g sit molekularnych w 100 ml bezwodnego benzenu dodano 5,25 ml 3-fenylopropanalu i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny. Następnie dodano 150 ml metanolu i porcjami 1,50 g borowodorku sodowego w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono a następnie dodano 5 % roztworu wodorowęglanu sodowego. Produkt organiczny ekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z gorącego etanolu i otrzymano 7,07 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 129 - 130°C.
Widmo IR/olej parafinowy/: 3350 , 3200, 1730, 1700, 1630 cm1.
Widmo PMR/CDCl3/<f : 1,10-2,25/m, 2H/, 2,50-4,40/m, 3H/, 6,20-7,55/m, 8H/, 8,80-9,40/m, 1H/ ppm.
Przykład II. Wytwarzanie chlorowodorku 6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolonu
Roztwór 3,06 g 6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolonu w 40 ml metanolu zmieszano podczas chłodzenia w łaźni lodowej z nasyconym roztworem eterowym chlorowodoru. Otrzymany osad odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 3,470 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 155 - 158°C.
Widmo IR/olej parafinowy/: 3230, 3020, 2600, 2450, 2360, 1780, 1740, 1630 cm-1.
Widmo PMRcf: 1,70-2,30/m, 2H/, 2,50-2,90/m, 2H/, 3,00-3,50/m, 2H/, 6,90-7,60/m, 8H/, 11,6011,90/m, 1H/ ppm.
Przykład III . Wytwarzanie chlorowodorku 6-/N-metylo-N*-3-fenylopropyloamino/ -2-benzoksazolonu
Do roztworu 0,81 ml 3M kwasu siarkowego i 0,46 ml 40% roztworu formaldehydu o temperaturze - 10°C wkroplono podczas mieszania 272 mg zawiesiny bromowodorku sodowego i następnie dodano 536 mg 6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolonu. Następnie dodano 30 ml dwuchlorometanu i fazę wodną zalkalizowano dodatkiem 5% roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość (479 mg) rozpuszczono w 10 ml etanolu i do roztworu dodano 30 ml nasyconego roztworu eterowego chlorowodoru. Wytrącony produkt rekrystalizowano z mieszaniny chlorku metylenu i eteru, otrzymując 337 mg tytułowego związku o temperaturze topnienia 136 - 139°C.
Widmo IR /olej parafinowy/: 3300, 2650, 2580, 2500, 1780, 1630 cm-1.
Widmo PMR cf : 1,50-2,20/m,'2H/, 2,40-2,90/m, 2H/, 3,15/s, 3H/, 3,5O-3,8O/m, 2H/, 7,00-7,90/m,
8H/ ppm.
Przykład IV. Wytwarzanie 3-metylo-6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolonu
Stosując postępowanie z przykładu I w reakcji 6-amino-3-metylo-2-benzoksazolonu z feny lopropanalem otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 97 - 98°C.
Widmo IR /olej parafinowy/: 3400, 1740, 1630, 1610 cm1.
Widmo PKR<f: 1,60-2,30/m, 2H/, 2,50-3,20/m, 4H/, 3,30/s, 3H/, 3,40-3,80/m, 1H/, 6,20-6,90/m,
3K/, 7,25/s, 5H/ ppm.
Przykład V. Wytwarzanie 5-benzyloamino-2-oksyindolu
W reakcji 5-amino-2-oksy indolu prowadzonej sposobem opisanym w przykładzie I otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 203 - 205,5°C.
150 631
Widmo IR /olej parafinowy/: 3350, 1832, 1760 cm”1.
Widmo PMR : 3,25/s, 2H/, 4,16/d, 2H, J-6Hz/, 5,72-5,85/t, 3H/, 6,39/d, 1H, J-10Hz/, 6,607,08/m, 2H/, 7,28/a, 5H/, 9,50/s, 1H/ ppm.
Przykład VI. Wytwarzanie 5-/3-fenylopropyloamino/-2-oksyindolu
W reakcji 1,48 g 5-amino-2-oksyindolu z 3-fenylopropanalem prowadzonej sposobem opisanym w przykładzie I otrzymano 1,20 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 120 - 122°C Widmo IR /olej parafinowy/: 3350, 3150, 1680, 16OO cm”1.
Widmo PMR/CDCl^/cT : 1,40-2,20/m, 2H/t 2,75/t, 2Η, J-7 Hz/, 3,10/t, 2H, J-7 Hz/f 3,45/s, 2Η/, 6,20-6,80/m, 3H/, 7,20/s, 5H/, 8,75 /szeroki s, 1H/ ppm.
Przykład VII · Wytwarzanie 6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzotiazolonu
W reakcji 1,66 g 6-amino-2-benzotiazolonu z 3-fenylopropanalem prowadzonej sposobem według przykładu I otrzymano 0,82 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 145 - 149°C. Widmo IR /olej parafinowy/: 3400, 1650, 1610, 1590 cm”1.
Widmo FMR/CDCl3/cf : 1,70-2,20/m, 2H/, 2,50-3,30/m, 4H/, 4,10-4,50/m, 1H/, 6,30-7,00/m, 3H/, 7,20/s, 5H/, 10,70-11,20/m, 1H/ ppm.
Przykład VIII - XXIVd . Stosując sposoby opisane w przykładach I i II z 5-amino-, 6-amino- lub 7-amino-2-benzoksazolonu i odpowiednich aldehydów otrzymano związki o wzorze 19 zestawione w tabeli 2, w której zamieszczono również ich charakterystykę.
T a b e 1 a 2 wzór 19
| Przykład | Y-/CH2/n-NH- | Postać | Temperatura topnienia | IR/ cm’1/ | PMR/ppm/ |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| VIII | wzór 20 /pozycja 5/ | wolna zasada | 139-141 | 3320, 1765, 1730 | 4,15/d, 2H, J-4Hz/, 5,60-5,90 /m, 1H/, 6,38-6,50/m, 3H/, 6,78-7,03/m, 1H/, 7,30/s, 8H/, 12,19/s, 1H/ |
| IX | wzór 21 /pozycja 5/ | wolna zasada | 77-79 | 3420, 3150, 1750, 1620, 1610 | l, 25/szeroki s, 1H/, 1,60-2,20 /m, 2H/, 2,75/t, 2H/, J-7Hz/, 3,10/t, 2H, J-7Hz/, 6,10-6,45/ m, 2H/, 6,90/d, 1H, J-9Hz/, 7,25/s, 5H/, 8,50-10,50/m, 1H/ |
| X | wzór 22 /pozycja 6/ | HCl | 248-249 | 3250, 2700, 1770, 1745 | I, 85-2,00/m, 2H/, 2,61/t, 2H/, J-7,3Hz/, 3,19-3,25/m, 2H/, 3,72/s, 3H/, 6,85/d, 2H, J8,8Hz/, 7,11/d, 2H/, J-8,8Hz/, 7,18/d, 1H, J-8,1Hz/, 7,29/d, 1HJ-8, 1Hz/, 7,47/s, 1H/, II, 93/s, 1H/ |
| XI | wzór 23 /pozycja 5/ | wolna zasada | 113-114 | 3300, 1750, 1630 | 1,20-2,00/m, 6H/, 2,40-2,80/m, 2H/, 2,85-3,30/m, 2H/, 3,403,90/m, 1H/, 6,10-6,50/m, 2H/, 6,95/d, 1H, J-7Hz/, 7,20/s, 5H/, 9,00-9,90/m, 1H/ |
| XII | wzór 23 /pozycja 6/ | wolna zasada | 115-116 | 3420, 3200, 1750, 1635 | 1,00-2,10/m, 6H/, 2,30-3,90/m, 5H/, 6,20-7,70/m, 6H/, 8,509,60/m, 1H/ |
| XIII | wzór 23 /pozycja 6/ | HCl | 153-155 | 3230, 3210, 2650, 2600, 2520, 2430, 2370, 1780, 1740 | 1,10-2,10/m, 6H/, 2,40-2,80/m, 2H/, 3,00-3,48/m, 2H/, 7,007,60/m, 8H/, 11,70-12,00 |
150 631
Tabela 2 - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| XIIIa | wzór 24 /pozycja 6/ | wolna zasada | 102-109 | olej parafinowy, 3100, 2950, 2850, 1750 | przy 270MHz 1,36-1,37/·, 6H/, 1,57-1,65/m, 4h/, 2,60/b, 3H/, 3,06/m, 3H/, 3,56/szerofci s, 1H/, 6,37/dd, 1H, J-8,8, 2,2Hz/, 6,50/d, 1H, J-2,2Hz/, 6,83/d, 1H, J-8,8Hz/, 7,147,30/m, 5H/, 8,21 /szeroki s, 1H/ |
| XIV | wzór 25 /pozycja 6/ | wolna zasada | 168-170 | 3350, 1830, 1760, 1720 | 4,26/d, 2H, J-6Hz/, 5,99-6,18 /t, 1H/, 6,34-6,86/m, 3H/, 7,32 /s, 5H/, 10,80-11,0/m, 1H/ |
| XV | wzór 25 /pozycja 6/ | HCl | 185-186 | 3150, 1828, 1770, /KBr/ | 4,42 /s, 2H/, 7,05/s, 1H/, 7,17 /7,69/m, 7H/, 8,08 /s, 1H/, 11,58/s, 1H/ |
| XVI | wzór 25 /pozycja 5/ | wolna zasada | 141-142 | 3450, 3200, 1760, 174, 1620 | 4,25/d, 2H, J-6Hz/, 5,70-6,10/m, lH/, 6,10-6,40/m, 3H/, 6,85/d, IH, J-9Hz/, 7,30/s, 3H/, 10,80- II, 20/m, 1H/ |
| XVII | wzór 20 /pozycja 6/ | wolna zasada | 164-165,5 | 3300, 1720, 1690 | 3,76-3,94/t, 2H/, 5,68, 5,88/m, 2H/, 6,35-6,89/m, 4h/, 7,33/s, 5Η/, 11,00/s, 1H/ |
| XVIII | wzór 20 /pozycja 6/ | HCl | 166-168 | 3220, 1862, 1765, 1730 | 4,05/d, 2H, J-6Hz/, 6,20-6,47 /m, 2H/, 6,64/s, 1H/, 6,90-7,52 /s, 8H/, 8,00/s, 1H/, 11,67/s, 1H/ |
| XIX | wzór 26 /pozycja 6/ | wolna zasada | 201-203 | 3400, 3180, 3100, 1770, 1710, 1640, 1620 | 3,83/s, 3H/, 4,33/d, 2H, J-6Hz/, 5,90-6,90/m, 4h/, 7,45/d, 2H, J-8Hz/, 7,90/d, 2H, J-8Hz/, |
| XIXa | wzór 27 /pozycja 6/ | wolna zasada | 151 dec. | 3410, 1740, 1640, /olej parafinowy/ | przy 270MHz, 2,35/s, 3H/, 4,0/s, 1H/, 4,26/d, 2H, J-5,1Hz/, 6,42 /dd, 1H, J-8,8, 2,2Hz/, 6,54/d, 1H, J-2,2Hz/, 6,84/d, 1H, J-8,8 Hz/, 7,14-7,30/m, 4H/ |
| XX | ch3-/ch2/6- -NH- | wolna zasada | 101-103 | 3420, 3200, 1760, 1640, 1620, /olej parafinowy/ | 0,65-2,00/m, 13H/, 2,80-3,30/m, 2H/, 3,40-3,80/m, 1H/, 6,206,65/m, 2H/, 6,85/d, 1H, J-8 Hz/, 8,50-9,20/m, 1H/ |
| XXI | wzór 25 /pozycja 7/ | wolna zasada | 193,5-196 | 3200, 1760, 1650 /KBr/ | 3,42/szeroki s, 1H/, 4,42/d, 2H, J-7Hz/, 6,25-6,38/m, 2H/, 6,7-7,0/m, 1H/, 7,34/s, 5H/, 11,38/szeroki s, 1H/ |
| XXII | wzór 20 /pozycja 7/ | wolna zasada | 173*5-175 | 3320, 1750, 1640 | 4,0/m, 2H/, 5,92/m, 1H/, 6,236,60/m, 4H/, 6,86/d, 1H, J-8Hz/, 7,34/s, 5H/, 11,25 /szeroki s, 1H/ |
| XXIII | wzór 21 /pozycja 7/ | HCl | 181-183 | 3450, 1800, 1770 | I, 94/m, 2H/, 2,72/t, 2H, J-7Hz/ 3,22/t, 2H, J-7Hz/, 5,18/szeroki s, 2H/, 6,4-6,6/m, 2H/, 6,92 /d, 1H, J-9Hz/, 7,25/s, 5H/, II, 45/szeroki s, 1H/ |
150 631
Tabela 2 - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| XXIV | wzór 28 /pozycja 6/ | wolna zasada | 166-168 | 3380, 1835, 1750, 1716 | 4,42/d, 2H, J-6Hz/, 5,90-6,10 /t, 1H/, 6,34-7,00/m, 3H/, 7,29 /dd, 1H/, 10,93/szeroki s,.1H/ |
| XXI Va | wzór 29 /pozycja 6/ | wolna zasada | 142-144 | 3350, 3000, 1750, 1710 | przy 270MHz w CDCl^ 4,40/s, 1H/, 4,30/s, 2H/, 6,25/s, 1H/, 6,32 /s, 1H/, 6,47/d, 1H, J-8,1 Hz/, 6,61/s, 1H/, 6,88/d, 1H/, J-8,1Hz/, 7,37/s, 1H/, 9,18/s, 1H/ |
| XXIVb | wzór 30 /pozycja 6/ | wolna zasada | 164-167 | olej parafinowy, 3400, 1780, 1710, 1640 | przy 270 MHz w CDClj 4,43/d, 2H, J-5Hz/, 4,85/s, 1H/, 6,52/dd, 1H, J-8,1, 2,2Hz/, 6,59/d, 1H, J-2,2Hz/, 6,84/d, 1H, J—8,1Hz/, 7,19-7,34/m, 2H/, 7,65-7,70/m, 1H/, 8,59/d, 1H, J-4,4Hz/ |
| XXIVc | wzór 31 /pozycja 6/ | 2HC1 | 205 /rozkład/ | olej parafinowy , 1760, 1630 | przy 270 MHz, 4,51/s, 2H/, 6,54 /d, 1H, J-8,8Hz/, 6,74/s, 1H/, 6,84/d, 1H, J-8,1Hz/, 7,98-8,03 /m, 1H/, 8,40/d, 1H, J-6,Qiz/, 8,80/d, 1H, J-5,1Hz/, 8,88/s, 1H/, 11,30/s, 1H/ |
| XXIVd | wzór 32 /pozycja 6/ | wolna zasada | 170 /rozkład/ | olej parafinowy, 3370, 2650, 1760, 1630 | przy 270 MHz 1,87-1,98/m, 2H/, 2,75-2,85/m, 2H/, 2,96-3,44/m, 2H/, 5,56/d, 1H, J-5,9Hz/, 6,35/dd, 1H, J-8,1, 2,2Hz/, 6,51/d, 1H, J-2,2Hz/, 6,79/d, 1H, J-8,1 Hz/, 7,17-7,2, 7,28 /m, 2H/, 7,66-7,72/m, 1H/, 8,48 /d, 1H, J»5,1Hz/, 11,02/szeroki s, 1H/ |
Przykłady XXV - XXVII . W reakcji 6-amino-5-metoksy-1-metylo-2-benzimidazolonu z odpowiednimi aldehydami prowadzonej według przykładu I, otrzymano związki o wzorze 33 zestawione w tabeli 3, w której zamieszczono również ich charakterystykę.
Tabela 3 wzór 33
| Przykład | Y-/CH2/n-NH- | Temperatura to^gienia | IR/KBr/cm-1 | PMR/ppm/ |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| XXV | wzór 25 | 219-222 | 3100, 1685 | 3,13/s, 3H/, 3,77/s, 3H/, 4,32/d, 2H, J-6Hz/, 5,01/t, 1H, J-6Hz/, 6,32/s, 1H/, 6,57/s, 1H/, 7,2-7,5/m, 5H/, 10,29/s, 1H/ |
| XXVI | wzór 20 | 213,5-215 | 3000, 1680 | 3,2/s, 3H/, 3,78/s, 3H/, 3,92/m, 2H/, 4,72 /t, 1H, J-3Hz/, 6,39/d, 1H, J-16Hz/, 6,42 /s, 1H/, 6,58/s, 1H/, 6,61/d, 1H, J-16Hz/, 7,20-7,4/m, 5H/, 10,30/szeroki s, 1Η/ |
150 631
Tabela 3 - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| XXVII | wzór 21 | 182,5-184 | 3150, 1710, | 1,90/m, 2H/, 2,69/t, 2H, J-6Hz/, 3,O9/q, 2H, J-6Hz/, 3,13/s, 3H/, 3,73/s, 3H/, 4,41/t, 1H, J-3Hz/, 6,26/s, 1H/, 6,55/s, 1H/, 7,14-7,30/m, 5H/, 10,26/s, 1H/ |
Przykłady XXVIII - XXXI . V reakcji 5-podstawionego 6-amino-2-benzoksyzolonu z odpowiednimi aldehydami, prowadzonej według przykładu I, otrzymano związki o wzorze 34 zestawione w tabeli 4, w której zamieszczono również ich charakterystykę.
Tabela 4 wzór 34
| Przykład nr | Y-/CH2/n-NH | • R1 | Temperatura topnienia /°c/ | IR/olej parafinowy/ cm“1 | IWR/ppm/ |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| XXVIII | wzór 21 | CH^O- | 132-133 | 3480, 3200, 1790, 1730, 1635, 1600 | 1,70/m, 2H/, 2,55-3,35/m, 4H/, 3,83/s, 3H/, 4,00-4,3i /m, 1H/, 6,50/s, 1H/, 6,60 /s, 1H/, 7,24/s, 5H/, 9,309,70/m, 1H/ |
| XXVIIla | wzór 25 | CH^O- | 177-179 | 3450, 3150, 3100, 1760, 1640 | przy 270 MHz 3,80/s, 3H/, 4,30/d, 2H, J-5,9Hz/, 5,44 /t, 1Hz, J-5,9Hz, 6,43/s, 1H/, 6,63/s, 1H/, 7,187,37/m, 5H/, 11,05/szeroki s, 1H/ |
| XXIX | wzór 21 | F- | 150-152 | 3400, 3200, 1760, 1730, 1645, 1620 | 1,70-2,25/m, 2H/, 2,503,35/m, 4H/, 3,85-4,40/m, 1H/, 6,50/d, 1H/, J»7Hz/, 6,72/d, 1H, J-10Hz/, 7,20 /s, 5H/, 10,50-11,10/m, 1H/ |
| XXX | wzór 21 | ch5- | 135-137 | 3400, 1750, 1640, 1620 | 1,70-2,45/m, 2H/, 2,10/s, 3H/, 2,60-3,55/m, 4H/, 6,50/s, 1H/, 6,75/s, 1H/, 7,25/s, 5H/ |
| XXXI | wzór 23 | Cl- | 133-135 | 3450, 3150, 1760, 1640, 1610 | 1,50-4,70/m, 7H/, 6,50/s, 1H/, 6,90/s, 1H/, 7,30/s, 5H/, 10,70-11,30/m, 1H/ |
| XXXII | wzór 31 | ch5- | 190-193 | 3450, 1750, 1645, 1590, 1580 | przy 270 MHz 2,16/s, 3H/, 4,37/d, 2H, J-5,9Hz/, 5,53-5,58/m, 1H/, 6,42/s, 1H/, 6,76/s, 1H/, 7,307,74/m, 1H/, 7,75/d, 1H, J-8,1Hz/, 8,43/d, 1H, J2,7Hz/, 8,59/s, 1H/, 10,95 /szeroki s, 1H/ |
150 631
Przykład XXXIII · Wytwarzanie dwuwodzianu dwuchlorowodorku 5-fluoro-6-/3-/ 3-pirydylo/propylę7 amino-2-benzoksazolonu ·
Do roztworu 6-amino-5-fluoro-2-benzoksazolonu /30 g, 0,178 mola/ w metanolu /200 ml/ dodano 3-/3-pirydylo/propanal /otrzymanego według A.J.Mancuso, D.S.Brownfain i D.Swern,
J.Org.Chem., 44, 4148/1979/7 /26,5 g, 0,196 mola/ i kwas octowy. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej dodano cyjanoborowodorek sodu /16,8 g, 0,267 mola/. Mieszanie kontynuowano 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni a pozostałość zalano wodą. Otrzymane osady odsączono i przemyto wodą. Surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny kwasu octowego i octanu etylu otrzymując 5-fluoro-6-/3-/3-pirydynylo/propylo_7 amino-2-benzoksazolon /19,15 g/· Odparowano roztwór macierzysty a pozostałość rekrystalizowano z etanolu otrzymując dodatkowe 5,2 g. Kryształy połączono i rozpuszczono w chlorowodorze - metanolu /Tokyo Kasei: reagent HCI - CH^OH 10,240 ml/. Całość mieszano 30 minut, odparowano i chłodzono otrzymując blado żółte ciało stałe /29,5 g, 0,091 mola, 51% wydajności/. Temperatura topnienia 203 - 205°C /rozkład/·
MR/EMS0-d6/ 2,00 /t,t, 2H, J-7,3, 7,3/, 2,94/t, 2H, J-7,3/, 3,20/t, 2H, J-7,3/, 7,08/d, 1H, J=10,3/, 7,13/d, 1H, J-7,0/, 8,05/d, d, 1H, J-5,8, 8,1/, 8,57/br, d, 1H, J-8,1/, 8,80/br, d, 1H, J-5,5/, 8,87/br, 1H/, 11,7/br, 1H/
IR/KBr/: 1765, 1550, 1500, 930 cm’1
W stałej substancji pozostała pewna ilość metanolu i dlatego otrzymany produkt /25 g/ rozpuszczono w wodzie /100 ml/ i liofilizowano otrzymując dwuwodzian dwuchlorowodorku 5-fluoro-6-/3-/3-pirydynylo/propylo7amino-2-benzoksazolonu /23,8 g/.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, benzylową lub karboksymetylową, R^ oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę metoksylową, metylową lub trój f luorome ty Iową, R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, alkanoilową o 1 - 3 atomach węgla lub benzylową, X oznacza grupę C-0, CH2 lub NH albo atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbę całkowitą 1-7, zaś Y oznacza grupę styrylową, metylową, fenyloaminową, fenoksylową, tienylową, furylową, pirydylową, fenylową lub fenylową podstawioną grupą metylową, metoksylową, atomem fluoru lub chloru, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R, R1t X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji a następnie ewentualnie alkiluje się lub acyluje związki, w których R2 oznacza atom wodoru.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję prowadzi się w obecności borowodorku sodu.150 631150 651 ' HWzór 15HWzór 19 .(^-CI+CH-CHj Ν- θ-(0Η^-ΝWzór 20 Wzór 21Wzór 22150 631J_|Wzór 23 Wzór 24Η H θ-0ΗΓΝ- CHfOo/j^CHjNWzór 25 Wzór 26 |_| ch3^0^ch2_ n_ cy~ ch2_ nWzór 27 Wzór 28Wzór 31Q-CH2-CH2 Cl·^- N-HWzór 34 =0
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13347086 | 1986-06-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL266132A1 PL266132A1 (en) | 1988-06-23 |
| PL150631B1 true PL150631B1 (en) | 1990-06-30 |
Family
ID=15105525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987266132A PL150631B1 (en) | 1986-06-09 | 1987-06-08 | Method for manufacturing new heterocyclic products |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0249407B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0623199B2 (pl) |
| KR (1) | KR900000552B1 (pl) |
| CN (1) | CN1015334B (pl) |
| AT (1) | ATE60596T1 (pl) |
| AU (1) | AU586337B2 (pl) |
| CA (1) | CA1305151C (pl) |
| DD (1) | DD265141A5 (pl) |
| DE (1) | DE3767778D1 (pl) |
| DK (1) | DK288287A (pl) |
| ES (1) | ES2031892T3 (pl) |
| FI (1) | FI87924C (pl) |
| GR (1) | GR3001584T3 (pl) |
| HU (1) | HU198451B (pl) |
| IE (1) | IE60015B1 (pl) |
| NO (1) | NO168246C (pl) |
| PL (1) | PL150631B1 (pl) |
| PT (1) | PT85035B (pl) |
| SU (1) | SU1757464A3 (pl) |
| YU (1) | YU45423B (pl) |
| ZA (1) | ZA874046B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4720297A (en) * | 1985-09-27 | 1988-01-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzothiazolones, and their production and use as herbicides |
| JPH0283376A (ja) * | 1988-09-19 | 1990-03-23 | Pfizer Pharmaceut Co Ltd | ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物 |
| IL93473A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Pfizer | Antiinflammatory benzoxazolones |
| JPH0678327B2 (ja) * | 1989-07-20 | 1994-10-05 | ファイザー製薬株式会社 | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 |
| JPH0729998B2 (ja) * | 1990-01-22 | 1995-04-05 | ファイザー製薬株式会社 | 新規ベンゾキノン化合物およびその組成物 |
| US6001866A (en) * | 1995-10-05 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
| WO1997012613A1 (en) * | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
| US5972980A (en) * | 1995-10-05 | 1999-10-26 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
| WO2002070478A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular-damaging activity |
| DE10210779A1 (de) | 2002-03-12 | 2003-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Amide |
| TW200508197A (en) * | 2003-03-31 | 2005-03-01 | Ucb Sa | Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses |
| US7270805B1 (en) * | 2006-03-30 | 2007-09-18 | Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| WO2010090680A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-12 | Wyeth Llc | Substituted oxindole cb2 agonists |
| US9199967B2 (en) * | 2011-08-18 | 2015-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors |
| ES2585264T3 (es) | 2012-05-21 | 2016-10-04 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | 1,3-Benzoxazol-2(3H)-onas novedosas y su uso como medicamentos y cosméticos |
| EP3932395A1 (en) * | 2020-07-03 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Stable emulsion containing an active pharmaceutical ingredient based on n(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)dodecanamide, production and use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3017977A1 (de) * | 1980-05-10 | 1981-11-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone |
| DE3042481A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-16 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8325370D0 (en) * | 1983-09-22 | 1983-10-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
-
1987
- 1987-06-04 DK DK288287A patent/DK288287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-05 IE IE150587A patent/IE60015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 EP EP87304983A patent/EP0249407B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 AT AT87304983T patent/ATE60596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 ES ES87304983T patent/ES2031892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 NO NO872382A patent/NO168246C/no unknown
- 1987-06-05 AU AU73878/87A patent/AU586337B2/en not_active Ceased
- 1987-06-05 ZA ZA874046A patent/ZA874046B/xx unknown
- 1987-06-05 CA CA000538939A patent/CA1305151C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 DE DE8787304983T patent/DE3767778D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 DD DD87303578A patent/DD265141A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-08 KR KR1019870005780A patent/KR900000552B1/ko not_active Expired
- 1987-06-08 JP JP62142779A patent/JPH0623199B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-08 SU SU874202723A patent/SU1757464A3/ru active
- 1987-06-08 PT PT85035A patent/PT85035B/pt unknown
- 1987-06-08 FI FI872555A patent/FI87924C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-08 HU HU872613A patent/HU198451B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-08 PL PL1987266132A patent/PL150631B1/pl unknown
- 1987-06-08 YU YU1049/87A patent/YU45423B/xx unknown
- 1987-06-08 CN CN87104099A patent/CN1015334B/zh not_active Expired
-
1991
- 1991-03-08 GR GR91400282T patent/GR3001584T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0419210B1 (en) | Novel benzimidazole compounds and their use | |
| US5036088A (en) | Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use | |
| PL150631B1 (en) | Method for manufacturing new heterocyclic products | |
| IE913477A1 (en) | Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents | |
| US4904685A (en) | Antiallergy and antiinflammatory agents | |
| EP0525111B1 (en) | Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas | |
| EP0439265B1 (en) | Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| US5464849A (en) | N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents | |
| US4200578A (en) | Thiazole derivatives | |
| US4749701A (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
| US5506245A (en) | Thiazolidinedione compounds | |
| IE61943B1 (en) | 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors | |
| US4732986A (en) | Benzothiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JP2794640B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US4200760A (en) | Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives | |
| JPH07309852A (ja) | 新規チアゾリジンジオン化合物 | |
| US6908908B2 (en) | Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones | |
| US5104874A (en) | Benzoquinone antiallergy and antinflammatory agents | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US4221737A (en) | 1-(Alkynyl)amino-1-(mercaptoalkyl)amino ethylenes | |
| JP2000186088A (ja) | 含窒素縮合複素環誘導体、その製造法および用途 | |
| EP0568540A1 (en) | 2,4-DIOXO-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF | |
| EP0513285A1 (en) | Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation. |