PL151086B1 - Process for preparing condensed pyrimidine derivatives - Google Patents
Process for preparing condensed pyrimidine derivativesInfo
- Publication number
- PL151086B1 PL151086B1 PL28053287A PL28053287A PL151086B1 PL 151086 B1 PL151086 B1 PL 151086B1 PL 28053287 A PL28053287 A PL 28053287A PL 28053287 A PL28053287 A PL 28053287A PL 151086 B1 PL151086 B1 PL 151086B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- formula
- compound
- acid addition
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy do patentu nr-Zgłoszono: 87 12 30 /P. 280532/
Pierwszeństwo: 86 12 30 Węgry
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15
Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31
Int.Cl.’ C07D 513/04
I CZYTELNIA l Urzędu Pnleniowego
I MsKir. Si-·-’d ei
Twórcy wynalazku: Daniel Bózsing, GyOrgyi Kovanyi, Edit Berenyi, Kardy Magyar, Sandor Tuboly, Attila Mandi
Uprawniony z patentu: Egis Gyógyszergyar, Budapeszt /Węgry/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH PIRYMIDYNY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę CH2-CH2 lub CH = CH, R^ oznacza atom wodoru, C1 - C4 alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl, r oznacza liczbę zero, 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami będź wodzianów zwięzków o ogólnym wzorze 1 będź wodzianów soli addycyjnych z kwasami zwięzków o ogólnym wzorze 1.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1 072 414 ujawniono pochodne tiązolo / 3,2-a / pirymidyny. Podano, że zwięzki te wpływaję na krężenie i maję działanie uspokajajęco-trankwilizujęce, diuretyczne, cytostatyczne, bakteriostatyczne, przeciwzapalne i przeciwgoręczkowe·
Wiadomo, że jednym z podstawowych celów zapobiegania chorobom zakaźnym jest zwiększenie skuteczności wywoływania zapobiegawczej odporności i tworzenie jednolitych warunków odporności u dużych populacji. Użyteczne w tych usiłowaniach sę zwięzki zdolne do stymulowania systemu opornościowego organizmu.
Celem wynalazku było zapewnienie sposobu wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o zwiększonym działaniu immunostymulujęcym.
Cel ten osięgnięto, opracowujęc sposób wytwarzania nowych zwięzków o ogólnym wzorze 1. Zwięzki o ogólnym wzorze 1 mogę występować w dwóch postaciach tautomerycznych, przedstawionych na schemacie 1, na którym A, R^ i r maję wyżej podane znaczenie.
Stwierdzono, że nowe zwięzki o ogólnym wzorze 1 zwiększaję w znacznym stopniu reakcję opornościowę komórek, odznaczaję się działaniem stymulujęcym oporność i nie wykazuję żadnej niezgodności ze stosowanymi szczepionkami.
Określenie *C^-C4-alkil* oznacza proste lub rozgałęzione, nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe /np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl i podobne/· R^ jako fenyl może
151 086
151 086 ewentualnie być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników /np· takich jak atom chlorowca, grupa nitrowa, niższy alkil lub niższy alkoksyl/·
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -CH2-CH2-, R^ oznacza atom wodoru lub metyl, r oznacza 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole, odznaczają się szczególnie cennymi właściwościami farmakologicznymi·
Do szczególnie korzystnych związków o ogólnym wzorze 1 należą: 7-amino-5-imino-2,3dihydro-5H-tiazolo-/ 3,2-a J pirymidyna, 8-amino-6-imino-3-metylo-2H,6H-pirymidyno £ 2,1-b J /1,3 /-tiazyna oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami·
Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o ogólnym wzorze 1 mogą być tworzone z kwasami nieorganicznymi i organicznymi /np· mogą to być chlorowcowodorki takie jak chlorowodorki lub bromowodorki, węglany, wodorowęglany, siarczany, octany, fumarany, maleinlany, cytryniany, askorbiniany i podobne/·
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i wodzianów według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza grupę -CH2-CH2- lub grupę -CH=CH- a R4 i r mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z dwunitryłem kwasu melonowego o wzorze NC-CH2-CN; i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnia się zwięzek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli addycyjnej z kwasem będź przekształca się zwięzek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w wodzian· □ako środowisko reakcji korzystnie stosuje się rozpuszczalniki takie jak dwualkiloamid /np· dwumetyloformamid/, dwualkilosulfotlenek /korzystnie dwumetylosulfotlenek/, alkohol alifatyczny /np· etanol lub izopropanol/, chlorowane węglowodory alifatyczne /np· chloroform, czterochlorek węgla, chlorek metylenu/, węglowodór aromatyczny /np· benzen, toluen, ksylen/, eter alifatyczny /np. eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan/, węglowodór alifatyczny /np· heksan lub benzyna/ będź mieszaninę co najmniej dwóch spośród powyższych rozpuszczalników· Szczególnie korzystnie jako środowisko reakcji stosuje się alifatyczny alkohol· Reakcję można korzystnie prowadzić w obecności zasadowego katalizatora. W tym celu można korzystnie stosować alkoholany metali alkalicznych /np. metylan sodu lub metylan potasu/, chociaż można stosować i inne zasady, np. węglan metalu alkalicznego /np. węglan sodu lub potasu/, wodorowęglan metalu alkalicznego /np. wodorowęglan sodu lub potasu/, wodorotlenek metalu alkalicznego /np. wodorotlenek sodu pub potasu/, wodorotlenek metalu ziem alkalicznych /np. wodorotlenek wapnia/ lub trzeciorzędową aminę /np. pirydynę, trójetyloaminę lub innę trójalkiloaminę/.
Zwięzki wyjściowe o ogólnych wzorach 2 i NC-CH2-CN można stosować w ilościach równomolowych, będź też dwunitryl kwasu malonowego o wzorze NC-CH2-CN można stosować w nadmiarze 0,1-0,5 mola. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w zależności od użytych zwięzków wyjściowych. Mieszaninę reakcyjnę można poddawać obróbce w znany sposób.
Otrzymane zwięzki o ogólnym wzorze 1 można przekształcać w sole addycyjne z kwasami sposobami znanymi jako takie. 1 tak, zwięzek o ogólnym wzorze 1 można poddawać reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
Zwięzki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami mogę tworzyć wodziany. Wodziany te można otrzymywać albo przez dodanie wody do zwięzku o ogólnym wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem, będź też mogę one tworzyć się spontanicznie dzięki higroskopijnym właściwościom bezwodnych zwięzków o ogólnym wzorze 1.
Zwięzki wyjściowe o wzorze 2 i o wzorze NC-CH2-CN sę zwięzkami znanymi i łatwo dostępnymi w handlu, □ak wspomniano poprzednio, zwięzki o ogólnym wzorze 1 odznaczają się cennymi właściwościami immunostymulujęcymi·
Zewnętrzne regulowanie systemu odpornościowego i poprawianie jego nadczynności lub niedoczynności wyszło na jaw w ostatniej dekadzie po dokładniejszym poznaniu procesów immunologicznych .
W sensie mikrobiologicznym, odporność oznacza ochronę organizmu przed patogenami /takimi jak bakteria, wirusy, grzyby lub pasożyty/, lub wobec wydzielanych przez nie substancji toksycznych· Zawsze na bieżący stan odporności i jej powstawania, oprócz właściwości
151 0Θ6 genetycznych, wpływają także biologiczne czynniki środowiska· Komórki układu odpornościowego pracują według ściśle określonego podziału pracy, to znaczy niektóre z nich mają zdolność rozpoznawania substancji obcych /antygeny/, inne produkują przeciwciała lub zostają zróżnicowane na immunocyty o różnej reaktywności, a niektóre z nich mogą również koordynować i/lub regulować wzajemne stosunki pomiędzy określonymi grupami komórek· Na tej podstawie odporność można .również scharakteryzować w ten sposób, że organizm rozpoznaje substancje dla niego obce i jest zdolny do wytworzenia wobec nich reakcji odpornościowej, przez ściśle określone wzajemne oddziaływanie komórek· .
Z punktu widzenie profilaktyki wobec chorób zaraźliwych, bardzo ważna jest tak zwana odporność aktywna wywołana sztucznie przez zaszczepienie, podczas którego osłabiony szczep patogenów, zabite patogeny lub ich toksyny wprowadza się do organizmu·
Wpływ szczepionek stosowanych w immunoprofilaktyce na nadanie odporności jeet bardzo różny· W przypadku niektórych szczepionek można osiągnąć odporność na całe życie, niektóre z nich zapewniają ochronę na 1-2 lata,a bardzo znaczna ich część wywołuje odporność trwającą tylko kilka miesięcy·
Poznanie i praktyczne zastosowanie w ciągu ostatnich dziesięciu lat materiałów modyfikujących i stymulujących odporność dało obiecujące efekty i postęp w odniesieniu do korygowania braku odporności organizmu i zwiększenia skuteczności szczepionek wywołujących tylko słabą odporność·
To ostatnie osiągnięcie jest szczególnie wśżne w dziedzinie weterynarii, gdzie rozwinięcie odpornościowej identyczności wielkich populacji zwierząt jest jednym z podstawowych wymogów dla osiągnięcia celu, jakim jest to, źe żywy inwentarz powinien dawać poziom produkcji odpowiadający jego zdolnościom genetycznym·
Podczas badania działania immunostymulującego pewnych związków stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze 1 korzystnie wpływają na zdolność ochronną komórek organizmu i przy praktycznym stosowaniu mogą zwiększać efekt odpornościowy wywołany przez pewne rodzaje szczepionek przeciw wirusowi herpes, mających tylko słabe działanie odpornościowe /takich jak np. szczepionka używana do zapobiegania chorobie Aujeszkyego/.
Wyniki działania immunostymulującego związków o ogólnym wzorze 1, otrzymane w próbach modelowych prowadzonych na myszach i świniach przedstawiono w tablicach 1 i 2.
Tablica 1
Próby modelowe na myszach
| i Badany związek w dawce 0,1 mg/kg ciała myszy | i Szczepionka 1 _l _ _ _ _ _ | ’ “ł 1 1 - J | |||||||
| 1 - L _ | Liczba zwierząt | 1 1 J - | RCF | CT | |||||
| Związek z | 1 | | Ay osłabiona | 1 I | 80 | 1 | | 6-20/4-12 | 18-8/8-6 | 1 | | |
| przykładu I | 1 -1 . | Ay nieczynna | - U - | 80 | 1 4 - | 3-17/3-9 | 7-16/6-8 | - -1 |
Uwaga: licznik zawiera wartości dla próbek pobranych od zwierząt traktowanych szczepionką w połączeniu z badanym związkiem w 1-szym, 3-cim i 4-tym tygodniu, zaś mianownik
| podaje te same | wartości dla zwierząt | traktowanych samą | szczepionką; | wszystkie wartoś | ||
| ci wyrażono w | procentach· | |||||
| Tablica | 2 | |||||
| Próby modelowe na | świniach | |||||
| Badany związek | - T 1 | ------- -I - Szczepionka ( | ------ — — r Liczba zwierząt t | RCF | CT | 1 |
| Związek z przykładu | 1 I , | 1 osłabiona , | 1 10 . | 14-24/6-14 | 18-13/5-11 | 1 |
| 5 mg/świnię | 1 | | nieczynna 1 | 10 ' | 5-26/4-15 | 5-21/4-11 | 1 | |
| β | _ _ _ | --------ł- | . J |
151 086
Do badania odczynów in vitro limfocytów obwodowych stosowano następujące metody badania·
Wydzielanie limfocytów·
Z próbek krwi traktowanych heparyną jako antykoagulantem metodą Ficall Paque wydziela sią leukocyty· Nastawia się gęstość komórek w roztworze Hanksa zawierającym 10% surowicy płodowej na 106/ml. Z zawiesin komórek odmierza się po 1,5 ml każdej zawiesiny do próbek Leightona i następnie uzupełnia antygenami zgodnie z próbami·
Rozwinięcie lmmunorozet /RCF/· Po odpowiedniej obróbce wstępnej 3% roztwór czerwonych komórek krwi owczej adsorbuje się z użyciem antygenów Boivena· Do probówek Leightona dodaje sią po 0,1 ml tak potraktowanych czerwonych komórek krwi 1 po 16 godzinach inkubacji określa sią pod mikroskopem w wybarwionych preparatach stosunek komórek rozwijających rozety·
Reakcje cytotoksyczne /CT/· Próbą prowadzi sią*w układzie allogenicznym· Do zawiesiny czerwonych komórek krwi owczej, uczulonych antygenami, dodaje się 0,1 ml zawiesiny limfocytów o gęstości komórek 106/ml. Wartości pojemności cytotoksycznej określa sią na podstawie hemolizy, następującej po inkubacji w ciągu 16 godzin i którą mierzy sią na przyrządzie Spekol przy 540 mm· Wielkość odczynu wyraża sią procentowo w odniesieniu do próby kontrolnej· □ak podano w tablicach 112 badane związki nie wpływają znacząco na blastogenezę limfocytów, natomiast zwiększają skuteczność komórkowych reakcji odpornościowych, które mogą być wykazywane w fazie immuno-induktywnej, zwiększając o 8-11% wartość RCF i o 10-12% wartość CT.
Przy porównaniu działania związków o ogólnym wzorze 1 z działaniem związków oznaczonych symbolem TSl-3096, opisanych w czasopiśmie Drugs of Futurę /1984, 9, 591/ widać, że różnica między nimi polega na tym, że podczas gdy te ostatnie aktywują tylko komórki T-supresorów, to związki o ogólnym wzorze 1 zwiększają aktywność limfocytów zabijających T, a także innych komórek, tak zwanych limfocytów X, co przejawia sią w zwiększaniu pojemności cytotoksycznej komórkowego układu odpornościowego.
Przeprowadzono także próby działania stymulującego, wywieranego przez bromowodorek 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/ 3,2-a J pirymidyny /związek z przykładu II/ na immunogenność szczepionek wirusowych IBR, Marek, New Castle, a ponadto bovin adeno i toga /BVD/·
Wpływ różnych dawek bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo £ 3,2-a /pirymidyny, zmieszanego z poszczególnymi szczepionkami badano w próbach modelowych, prowadzonych częściowo na myszach a częściowo na kurczakach. Próbki krwi pobierano od badanych zwierząt w okresach podanych w tablicach 3 i 4 i określano reakcje in vitro /LST, RCF, CT, PHA/, wydzielonych limfocytów jak również ilość antyciała dającego się wykryć w osoczu krwi /VN, HAG/·
Wartości LST, RCF i CT, otrzymane dla szczepionek IBN /Boviphyl-IBR/, Bivalent Bovin Adenovirus jak również Vedeac podano w tablicy 3.
Wyniki dla szczepionki Marek i szczepionki La Sota /przeciwko pomorowi drobiu/ podano w tablicy 4.
Tablica 3
Wyniki uzyskane przy użyciu szczepionek IBR, Adeno i Vedeac
| _ _ _ Γ | |||||||||||||||
| Szczepionka | i Grupy i Liczbai Dawka* ( |_ST | RCF u | CT | % | |||||||||||
| 1 | i myszy | 1 1 | 1 | 1 | 7“ | 2 | -Γ- | 3 | “Γ | 4 | 1 5 tydzień i | ||||
| IBR | 1 a | 1 50 | 1 0,1 mg/mysz 1 | 7-20 | 5-17 1 | 5 | 1 | | 4 | I | 4 | 1 | 1 4 i | |||
| unieczynniona | 1 b | 1 50 | 1 0,5 mg/mysz | 6-26 | 11-26 i | 4 | 6 | 18 | 6 | ' 2 , | |||||
| /0,2 ml/mysz/ | * c | i 50 | 1 - 1 | 8-16 | 5~15 i | 0 | 1 | 0 | 1 | 5 | 1 | 3 | ' 1 i | ||
| - |- - - | “1 “ “ “ | r — -— n | | | - 1 - | -1 | -i - - - - - | |||||||||
| Adeno | 1 a | . 50 | J 0,1 mg/mysz ( | 5-17 | 6-16 | 1 | 1 | 1 | I | 3 | 1 | 14 | i 0 1 | ||
| unieczynniona | b | . 50 | 0,5 mg/mysz | 7-26 | 9-23 1 | 2 | 1 | 6 | 1 | 8 | 1 | 3 | i 0 1 | ||
| /0,2 ml/mysz/ | c 1 | 1 50 1 | i _ i 1 1 | 9-16 | 5-16 1 - _ ι | 0 | 1 | 0 | 1 | 3 | 1 | 7 | i 0 1 | ||
| 1 | 1 | I i | 1 | 1 | “l ~ | 2 | Ί “ | 4 | 1 | 8 | 1 12 tydzień| | ||||
| Vede | 1 | 1 | 0,5 mg/mysz 1 | 9-19 ' | — r— | Γ | |||||||||
| . a | . 50 | 6-21 | 1 | 1 | 9 | 1 | 3 | 1 | 7 | ι θ 1 | |||||
| osłabiona | b | 50 | ( 0,5 mg/mysz ’ | 9-27 | 11-26 1 | 4 | 1 | g | 1 | 9 | I | 11 | i 2 1 | ||
| /0,2 ml/mysz/ | c _ 1 _ _ _ | 1 50 J___ | 1- ----- U | 5,17 | 5-18 ' | 1 | 1 | 3 | 3 | 1 | 1 | 0 i |
x Dawka bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/ 3,2-a /pirymidyny Wartości LST i RCF przedstawiają wyniki uzyskane w pierwszym i piątym tygodniu
151 086
Tablica 4
Wyniki uzyskane dla szczepionek Marek i Phylavac
| 1 | ” 1 | -----q | i---Ί | r | i - · | ||||||||
| , Szczepionka | 1 | Grupa | Liczba | Dawka | i LST i | RCF | 1 | 1 | i 2 i 3 | i 4 | 5 tydzień. | ||
| 1 . | 1 | kurcząt | 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||
| i | a 1 | 50 | 1 | mg | 1 3-16 1 1 | | 4-17 | 1 i | 0 | 1 0 | 1 6 I | 1 0 I | 1 2 1 | |
| Marek | 1 | b J | 50 | 3 | mg | 1 5-22.1 | 5-26 | 0 | i 5 | , 27 | |10 | Ί 1 ’ | |
| 1 | c 1 | 50 | I 2-14 l | 4-15 | 1 | 0 | 0 | • 9 | 1 1 | 1 4 1 | |||
| i-------- | - “1 | - - - -| | - - - - “ | * | 1 - - 1 | '1* | |||||||
| 1 | a i | 50 | 1 | 9 | i 5-19 I | 3-18 | 1 | 0 | 1 0 | i 9 | i 9 | i 1 1 | |
| i Phylavac | 1 | b i | 50 | 3 | mg | i 5-23 i | 5-25 | 1 | 0 | 1 | > 11 | • 11 | 1 3 i |
| 1 | c 1 | 50 | - | 1 4-15 1 | 2-15 | 1 | 0 | 1 3 | 1 3 | 1 2 | 1 1 1 |
i x Bromowodorek 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/' 3,2-a /pirymidyny Wartości L5T i RCF przedstawiają wyniki uzyskane w pierwszym i piątym tygodniu·
Na podstawie przedstawionych wyników można wyciągnąć następujęce wnioski·
Oawka bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/ 3,2-a /pirymidyny, wynosząca 0,5 mg/mysz podana ze szczepionkami IBR, Adeno i Vedavac zwiększa wartości LST odpowiednio o 10, 10 i 12%, a pojemność cytotoksyczną komórek tkanek chłonnych o 12, 9 1 9% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi /traktowanymi sarnę szczepionkę/·
Ilość przeciwciał neutralizujących działanie wirusa, pojawiających się w osoczu krwi wzrasta czterokrotnie w przypadku szczepionki IBR 1 dwukrotnie w przypadku szczepionki adeno·
Dawka bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/’ 3,2-a /pirymidyny wynosząca 3 mg/kurczę, podana w mieszaninie ze szczepionką Marek i ze szczepionką Phylavac zwiększa wartość LST odpowiednio o 8 i 8% oraz wartości RCF odpowiednio o 11 i 10% oraz pojemność cytotoksyczną odpowiednio o 8 i 18%·
Związki o ogólnym wzorze 1 stosuje się w postaci środków farmakologicznych, zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól bądź wodzian związku o ogólnym wzorze 1 lub jego sól, w mieszaninie z odpowiednimi stałymi lub ciekłymi nośnii.ŁiU farmakologicznymi· Środki te można sporządzać w sposób znany do wytwarzania środków działających na układ odpornościowy· I tak, szczepionką i związek o ogólnym wzorze 1 można wprowadzać do organizmu w różnych miejscach· Można też stosować związek o ogólnym wzorze 1, w postaci połączonej ze szczepionką.
Dzienna dawka związków o ogólnym wzorze 1 waha się w szerokich granicach· Dawka dzienna podawana pozajelitowo wynosi zwykle od około 0,1 mg/kg do około 30 mg/kg, korzystnie około 0,3-15 mg/kg, zwłaszcza około 1-2 mg/kg ciała świni· Substancję czynną korzystnie można wprowadzać do szczepionki i wstrzykiwać domięśniowo· Podane wyżej dawki mają charakter orientacyjny i podawana dawka może być wyższa lub niższa od podanego zakresu·
Wynalazek jest bliżej zilustrowany następującymi przykładami·
Przykład I. Wytwarzanie bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo £ 3,2-a /pirymidyny. W ciągu 2 godzin poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej mieszaninę 10,21 g /0,1 mola/ 2-aminotiazoliny, 6,61 g /0,1 mola/ dwunitrylu kwasu malonowego, 10,12 g /0,1 mola/ trójmetyloaminy i 125 ml etanolu, po czym mieszaninę reakcyjną klaruje się i nastawia jej pH na wartość 6 dodatkiem 48% roztworu broraowodoru, chłodząc ją w wodzie z lodem· Otrzymuje się 18 g /wydajność 72%/ pożądanego związku o temperaturze topnienia powyżej 300°C·
Dla CgKgBrN^S o masie cząsteczkowej 249,136 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 28,93% H 3,64% N 22,49% S 12,87% Br 32,07%
Znaleziono: C 29,23% H 3,70% N 22,46% S 12,85% Br“ 32,30%.
Przykład II· Wytwarzanie 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo £ 3,2-a /pirymidyny. Mieszaniną 10,21 g /0,1 mola/ 2-aminotiazoliny, 6,61 g /0,1 mola/ dwunitrylu kwasu malonowego i 200 ml dwumetyloformamldu poddaje eię w ciągu 20 minut reakcji w temperaturze
151 086
155°C. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, pozostawia do odstania i odparowuje· Oleistą pozostałość krystalizuje się z acetonitrylu i odsącza, otrzymując 5,1 g pożądanego związku /wydajność 30%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C·
Ola CgHgN4S o masie cząsteczkowej 168,218 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 42,84% H 4,79% N 33,31% S 19,06%
Znaleziono: C 42,81% H 4,69% N 33,29% S 19,03%
Przykład III· Wytwarzanie dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3dihydro-5H-tiazolo/ 3,2-a /pirymidyny. Oo roztworu 224 g wodorowęglanu sodu w 2500 ml wody dodaje się 24,9 g /0,1 mola/ bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/ 3,2-a J pirymidyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, sączy, przemywa wodą i 6uszy, otrzymując 17,2 g /wydajność 75%/ pożądanego związku o temperaturze o topnienia 146-148 C.
Dla C7Hx3N4°5S ° masie cząsteczkowej 65,266 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 31,70% Znaleziono: C 32,68%
Przykład
H 4,94% N 21,12% S 12,09%
H 4,70% N 20,69% S 12,18%.
IV. Wytwarzanie dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H-6H-pirymidyno/ 2,1-b/tiazyny . 25,3 g /0,1 mola/ bromowodorku 8-amino-6-imino-3,4dihydro-2H-6H-pirymidyno/’ 2,1-b /tiazyny traktuje się jak opisano w przykładzie III otrzymując 17 g pożądanego związku /wydajność 70%/ o temperaturze topnienia 196-1S8°C.
Ola CgH^gN^OgS o masie cząsteczkowej 279,293 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 34,40% H 5,41% N 20,06% S 11,48%
Znaleziono: C 33,65% H 5,52% N 19,57% S 11,32%
Przykład V. Wytwarzanie dwuoctanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo /3,2-a /pirymidyny. W 30 ml kwasu octowego miesza się w ciągu ? godzin 5,3 g /0,02 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/ 3,2-a/pirymidyny· Roztwór odparowuje się, pozostałe kryształy zawiesza się w etanolu, po czym zawiesinę odsącza się i suszy, otrzymując 3,6 g pożądanego związku /wydajność 59,5%/ o temperaturze topnienia 158-160°C.
Dla o masie cząsteczkowej 320,351 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 43,70% H 6,00% N 18,53% S 10,60%
Znaleziono: C 43,68% H 5,97% N 18,17% S 10,56%
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -Ci^-CB^-, lub -CH-CH-, R^ oznacza atom wodoru, C^-C^ alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl, zaś r oznacza liczbę zero, 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami bądź wodzianów związków o ogólnym wzorze 1, bądź wodzianów soli addycyjnych z kwasami związków o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza grupę -CB^-CB^- lub grupę -CŁCH-, a Rą i r mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z dwunitrylem kwasu malonowego o wzorze NC-CF^-CN; i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnia się związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z Jego soli addycyjnej z kwasem bądź przekształca się związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w wodzian.151 0Θ6NHΑΝ ΗΑ, ΛνΛΝΗ2Zs (R4)rWzór 2NH %NH rSchemat
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU551286A HU197913B (en) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Process for producing thiazolo-, thiazino- and thiazepinopyrimidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL151086B1 true PL151086B1 (en) | 1990-07-31 |
Family
ID=10970379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28053287A PL151086B1 (en) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63174991A (pl) |
| CZ (1) | CZ278692B6 (pl) |
| DD (1) | DD279676A5 (pl) |
| HU (1) | HU197913B (pl) |
| IT (1) | IT1233444B (pl) |
| PL (1) | PL151086B1 (pl) |
| SU (1) | SU1746885A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA879379B (pl) |
-
1986
- 1986-12-30 HU HU551286A patent/HU197913B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-14 ZA ZA879379A patent/ZA879379B/xx unknown
- 1987-12-29 CZ CS8710090A patent/CZ278692B6/cs unknown
- 1987-12-30 PL PL28053287A patent/PL151086B1/pl unknown
- 1987-12-30 IT IT8723272A patent/IT1233444B/it active
- 1987-12-30 DD DD31178987A patent/DD279676A5/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-04 JP JP63000044A patent/JPS63174991A/ja active Granted
- 1988-12-26 SU SU884613153A patent/SU1746885A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8723272A0 (it) | 1987-12-30 |
| CS1009087A2 (en) | 1990-09-12 |
| IT1233444B (it) | 1992-04-01 |
| CZ278692B6 (en) | 1994-05-18 |
| ZA879379B (en) | 1988-10-26 |
| DD279676A5 (de) | 1990-06-13 |
| JPS63174991A (ja) | 1988-07-19 |
| JPH0584319B2 (pl) | 1993-12-01 |
| HUT46022A (en) | 1988-09-28 |
| SU1746885A3 (ru) | 1992-07-07 |
| HU197913B (en) | 1989-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69202243T2 (de) | 2,4-Diaminochinazolin-Derivate, um die Antitumorwirkung zu erhöhen. | |
| FI73682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| US3780040A (en) | 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines | |
| DE69331688T2 (de) | Pyridopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| BG62023B2 (bg) | Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства | |
| JPH052671B2 (pl) | ||
| US3669969A (en) | BENZIMIDAZO {8 2,1-b{9 {0 QUINALOZIN-12-(6H)ONES | |
| US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| DE9290039U1 (de) | Pyrimidinderivate zur Verbesserung der Anti-Tumor-Aktivität | |
| EP0038161A1 (en) | 2,6-Diaminonebularines, their production and use | |
| EP0594883B1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| FI86637B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2a/ pyrimidinderivat. | |
| PL151086B1 (en) | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives | |
| US3787419A (en) | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides | |
| EP0105131A1 (en) | 2-(Omega-alkylaminoalkyl)- and 2-(omega-dialkylaminoalkyl)-3-(4-X-benzylidene)-phthalimidines | |
| US4318925A (en) | 4-Homoisotwistane derivatives | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| US4607040A (en) | Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| GB2234508A (en) | Dihydropyrimido[2,1-b][1,3]thiazine derivatives | |
| SE460904B (sv) | Pyridinderivat, ett foerfarande foer framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande derivaten | |
| US4738964A (en) | Method of suppressing the immune system comprising administering 5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-3(2H)-one |