PL151642B1 - Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines - Google Patents

Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines

Info

Publication number
PL151642B1
PL151642B1 PL1987267913A PL26791387A PL151642B1 PL 151642 B1 PL151642 B1 PL 151642B1 PL 1987267913 A PL1987267913 A PL 1987267913A PL 26791387 A PL26791387 A PL 26791387A PL 151642 B1 PL151642 B1 PL 151642B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
compound
phenyl
defined above
Prior art date
Application number
PL1987267913A
Other languages
English (en)
Other versions
PL267913A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL267913A1 publication Critical patent/PL267913A1/xx
Publication of PL151642B1 publication Critical patent/PL151642B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 642
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.5 C07C 211/27
Zgłoszono: 87 09 25 (P. 267913) C07C 211/48
Pierwszeństwo: 86 09 25 Węgry czYTEinra 0 G Ó l Π
Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 06
Opis patentowy opublikowano: 1991 03 29
Twórcy wynalazku: —
Uprawniony z patentu: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloalkiloamin
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloalkiloamin, które można stosować jako substancje czynne środków farmaceutycznych działających pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy i wykazujących nowe spektrum działania.
Środki farmaceutyczne zawierające substancje czynne wytwarzane sposobem według wynalazku działają w organizmie żywym głównie hamując pobieranie przez neurony amin biogennych.
Wiadomo, że najważniejsze działanie, zależne od wielkości dawki, amin o tak zwanym pośrednim działaniu sympatykomimetycznym, należących chemicznie do klasy fenyloalkiloamin (np. endogenna fenyloetyloamina /PEA/ i tyramina), jest związane z uwalnianiem katecholamin przede wszystkim noradrenaliny - z plazmatycznych organów magazynujących neuronów. Inne, nieendogenne fenyloalkiloaminy (np. amfetamina i metamfetamina) mają podobne właściwości. Ponadto działanie uwalniające noradrenalinę i - w zależności od dawki - uwalniające inne aminy transmitery (np. serotoninę) jest silne i długotrwałe dzięki metabolizmowi. Metamfetamina hamuje także w znacznym stopniu pobieranie przez neurony pośrednio działających endogennych amin sympatykomimetycznych, ale działanie to jest całkowicie zniesione przez uwalnianie noradrenaliny w warunkach in vivo.
Wynalazek niniejszy oparty jest na stwierdzeniu, że w klasie fenyloalkiloamin odpowiednia modyfikacja struktury chemicznej może całkowicie wyeliminować ich znane właściwości i główne działanie tej grupy związków, mianowicie, indukowanie uwalniania amin transmiterów, i z drugiej strony, może wzmocnić dotychczas występujące jako wtórne, działanie tej grupy związków (mianowicie hamowanie pobierania amin sympatykomimetycznych przez neurony) w selektywny sposób. W ten sposób można otrzymać środki stymulujące o nowym spektrum działania.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych biologicznie aktywnych fenyloalkiloamin o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku oraz ich soli, które mogą być wykorzystane jako substancje czynne środków farmaceutycznych.
151 642
W niniejszym opisie znaczenia podstawników we wzorach ogólnych są następujące:
R1 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 8 atomów węgla, grupę fenyloalkilową zawierającą 7 do 10 atomów węgla, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, R2 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla lub jedną lub dwiema grupami fenylowymi, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, z zastrzeżeniem, że grupy R1 i R2 razem zawierają co najmniej trzy atomy węgla, R3 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 2 do 8 atomów węgla, grupę fenyloalkilową zawierającą 7 do 10 atomów węgla, fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla i R4 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 do 8 atomów węgla, grupę alkilową zawierającą 1 do 8 atomów węgla podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla lub jedną lub dwiema grupami fenylowymi, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, pod warunkiem, że R3 i R4 razem zawierają co najmniej 5 atomów węgla i z zastrzeżeniem, że jeżeli R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę inną niż benzylowa oraz z dalszym zastrzeżeniem, że jeżeli R3 oznacza grupę etylową, R4 oznacza grupę inną niż izobutylowa. A i B oznaczają grupy, które reagując ze sobą tworzą grupę -NH- lub zawierają tę grupę, X oznacza chlorowiec lub grupę estru kwasu sulfonowego.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli polega na reakcji związku o wzorze ogólnym 2 ze związkiem o wzorze ogólnym 3 (w których R1 i R2 są określone powyżej, a A i B oznaczają grupy, które podczas reakcji między sobą tworzą grupę -NHlub zawierają tę grupę) i następnie, w razie potrzeby, przeprowadzeniu związku o wzorze ogólnym 1 w sól z kwasem organicznym lub nieorganicznym i/lub uwolnieniu związku o wzorze ogólnym 1 z soli.
Tak więc związki o wzorze ogólnym 1 można wytwarzać przez reakcję ketonu o wzorze ogólnym 4 z aminą o wzorze ogólnym 5 i redukcję wytworzonej przejściowej ketiminy. bez jej wydzielania lub po wydzieleniu. Redukcję można przeprowadzić znanymi metodami, np. przez katalityczne uwodornienie (korzystnie w obecności palladu lub niklu Raney’a jako katalizatora) lub wykorzystując kompleksowy wodorek metalu (np. borano-wodorek sodowy) lub przy użyciu konwencjonalnych chemicznych środków redukcyjnych (np. ditioninu sodowego lub amalgamowanego glinu).
Według innej postaci wykonania sposobu według wynalazku związki o wzorze ogólnym 7 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze ogólnym 6 lub aminę o wzorze ogólnym 5 alkiluje się związkiem o wzorze ogólnym 8. Reakcje te korzystnie można przeprowadzać w obecności środka wiążącego kwas. W tym celu stosuje się nadmiar wyjściowej aminy (np. lub organiczną lub nieorganiczną zasadę (np. trietyloaminę lub węglan potasowy) lub zasadową żywicę jonowymienną.
Związki o wzorze ogólnym 10 można wytwarzać przez metylowanie związku o wzorze ogólnym 7 w reakcji tego związku z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
Związki o wzorze ogólnym 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, występują w postaci wolnej zasady, jako oleiste rozpuszczalne w tłuszczach substancje, które można, w razie potrzeby, przeprowadzić w krystaliczne sole rozpuszczalne w wodzie. Wytwarzanie soli można przeprowadzić stosując farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny lub nieorganiczny (np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy itd.). Związki o wzorze ogólnym 1 można uwolnić z soli addycyjnych z kwasem konwencjonalnymi metodami.
Związki o wzorze ogólnym 1 i ich biologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako substancje czynne do wytwarzania środków farmaceutycznych nadających się do podawania ludziom.
Sposób wytwarzania takich środków farmaceutycznych polega na mieszaniu związku o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem z odpowiednim obojętnym nośnikiem farmaceutycznym.
151 642
Substację czynną można przeprowadzać w konwencjonalne postacie użytkowe leku (np. tabletki, pugułki, powlekane pigułki, drażetki, kapsułki, środki do iniekcji itd.). Omawiane środki farmaceutyczne mogą zawierać zwykle nośniki, dodatki, środki poślizgowe, wypełniacze, środki pomocnicze itd.
Związki o wzorze ogólnym 1 znacznie hamują indukowane tyraminą uwalnianie noradrenaliny z plazmatycznych porów neuronów przez hamowanie pobierania tyraminy. W przeciwieństwie do znanych fenyloalkiloamin związki o wzorze ogólnym 1 nie wykazują działania uwalniającego noradrenalinę. Równocześnie związki o wzorze ogólnym 1 silnie hamują pobieranie noradrenaliny i dopaminy przez neurony, znacznie zwiększają aktywność katecholaminergiczną ale, w przeciwieństwie do amfetaminy i metamfetaminy, nie wpływają na aktywność serotoninergiczną, nawet podawane w dużych dawkach.
Związki o wzorze ogólnym 1 działają pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy, które to działanie wykazują testy uczenia się i testy przeciwdepresyjne, zwiększają ruchliwość i metabolizm tylko w umiarkowanym stopniu, nie zmniejszają łaknienia w znaczący sposób i są tylko nieznacznie toksyczne.
W przeciwieństwie do głównej grupy znanych środków psychoenergizujących związki o wzorze ogólnym 1 są pozbawione efektu MAO hamującego aktywność i w związku z mechanizmem ich aktywności i strukturą chemiczną, znacznie różnią się także od znanych tricyklicznych środków przeciwdepresyj nych.
Można oświadczyć na podstawie powyższego, że fenyloalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, tworzą psychofarmakologiczną grupę o nowym mechanizmie działania i nadają się do zwiększania aktywności psychicznej (zdolności uczenia się i zapamiętywania) i do leczenia klinicznych objawów depresji, jak również chorób przebiegających ze znaczną niewydolnością uczenia się i zapamiętywania, jak choroba Alzheimera, przypuszczalnie bez wykazywania działania ubocznego, właściwego znanym środkom pobudzającym, które powodują uwalnianie katecholaminy.
Sposób leczenia przy użyciu tych związków polega na podawaniu zdrowemu lub choremu człowikowi środka farmaceutycznego zawierającego skuteczną ilość związku o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem.
Korzystna dawka dzienna wynosi od około 10 mg do około 150 mg, zwłaszcza do około 30 mg. Środki farmaceutyczne można podawać korzystnie doustnie, pozajelitowo lub podjęzykowo.
Dzięki niskiej toksyczności związki o wzorze ogólnym 1 można także stosować w pediatrii, w odpowiednio przeliczonych dawkach.
Odpowiednia dawka weterynaryjna wynosi 2—8 mg/kg.
Związki o wzorze ogólnym 9 tworzą korzystną podgrupę związków o wzorze ogólnym, 1 a zwłaszcza korzystnie wytwarza się N-propylo-l-fenylo-2-pentyloaminę lub N-propylo-l-fenylo-2-heksyloaminę i ich sole.
Przykłady biologiczne
1/ Ocena działania indukującego uwalnianie noradrenaliny u kotów (in vivo).
Warunek drgającej membrany u uśpionych kotów jest w sposób ciągły rejestrowany za pomocą auksotonicznej dźwigni piszącej kymografu. Uwalnianie noradrenaliny wywołuje skurcze drgającej membrany w sposób zależny od dawki. Dożylne podanie PEA wywołuje krótkotrwałe skurcze drgającej membrany. Amfetamina i metamfetamina jednak wywołują skurcz długotrwały. W teście tym związki o wzorze ogólnym 1 nie wywołują żadnego skurczu. (Metoda: J.Knoll: Monoamine Oxidase and Its Inhibition (Eds Wolstenholme and Knight), Elsevier, 1976, str. 131).
2/ Ocena psychostymulującego działania u szczurów.
a/ Zmodyfikowany “jumping test (J.Knoll i B.Knoll: Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200 (1964)).
W teście tym małe dawki amfetaminy (do 1—2 mg/kg) poprawiają, podczas gdy większe dawki amfetaminy (powyżej 3 mg/kg) pogarszają zdolność uczenia się i zapamiętywania w sposób zależny od dawki. Związki o wzorze ogólnym 1 powodują poprawę sprawności przy dawkach 0,5—15 mg/kg w sposób zależny od dawki. Tak więc nowe związki pozbawione są działania pogarszającego sprawność, właściwego dla wysokich dawek amfetaminy, którego przyczyną jest aktywacja układu serotonergicznego (dawki powyżej 10 mg/kg uważa się za bardzo wysokie).
151 642 b/ Test z pudełkiem Shuttle’a. (Metoda: B.Knoll, J.Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34, 17—23 (1982)).
Według tego testu podawanie podskórnie 1 mg/kg dzienie amfetaminy znacznie zwiększa nabywanie reakcji warunkowej oraz jej utrzymywanie się podczas 5 dni obserwacji. Temu wzrostowi wykonywania odruchów warunkowych towarzyszy jednak dysproporcjonalnie wysoka reakcja międzypróbowa. Działania wyższych dawek amfetaminy (5—10 mg/kg) nie można nawet ocenić w pudełku Shuttle’a z powodu ekstremalnie dużego zwiększenia ogólnej ruchliwości.
Dawka 0,5 mg/kg dziennie wytwarzanego sposobem przedstawionym poniżej w przykładzie IV, daje znaczny wzrost wykonywania odruchów warunkowych podczas próby bez objawów zwiększonej ogólnej ruchliwości.
Związek według przykładu IV zwiększa zdolność uczenia się i zapamiętywania już od pierwszego dnia poprzez cały okres trwania testu, nawet jeśli podawany jest w ekstremalnie wysokiej dawce dziennej 15 mg/kg. Podczas gdy nabyta przez te zwierzęta zdolność wykonywania odruchów warunkowych jest niezwykle wysoka, wzrost reakcji międzypróbowych można uważać za umiarkowany. Zwierzęta, którym podano dawkę 15 mg/kg związku według przykładu IV, całkowicie utrzymują zdolność wymaganą przy końcu tygodniowego okresu uczenia się nawet przez 6 tygodni po zakończeniu podawania. Według tych testów związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują działanie bardzo zwiększające zdolność uczenia się, przy czym działanie to jest bardzo silne i szerokie, ale o innym mechanizmie niż aktywność amfetaminy.
3/ Ocena antagonistycznego działania w depresji wywołanej tetrabenazyną w teście uczenia się przeprowadzonym na szczurach.
a/ “Jumping test. Metoda: J.Knoll, B.Knoll: Arzneimittel Forschung 8, 339 (1958), 9, 633 (1959).
Stałego odruchu warunkowego nabytego w tym teście nie można zahamować nawet wysokimi dawkami związków o wzorze ogólnym 1 (np. dawką 15 mg/kg związku według przykładu VII). Odruch można całkowicie zahamować tylko wysokimi dawkami tetrabenazyny (5 mg/kg), podczas gdy depresyjne działanie tetrabenazyny można całkowicie zantagonizować dawką 15 mg/kg związku według przykładu VII.
b/ Test z pudełkiem Shuttle’a. Metoda: B.Knoll, J.Knoll: Pol. J.Pharmacol. Pharm. 34, 17—23 (1982).
Według tego testu depresję wywołaną tetrabenazyną można zantagonizować związkami o wzorze ogólnym 1. W tabeli przedstawiono wyniki z serii testów przeprowadzonych ze związkami według przykładu VII.
Podobne wyniki otrzymano stosując związki według przykładów IV i XIV.
Tabela 1
C = próba kontrolna (fizjologiczny roztwór chlorku sodowego, s.c., dziennie, N = 12);
T — 0,5 mg/kg tetrabenazyny, s.c., dziennie, N = 12;
V = 0,5 mg/kg tetrabenazyny + 10 mg/kg związku według przykładu VII, s.c., dziennie N = 12
Uczenie się Odpowiedź na bodziec
F + f± f- IR
1 2 3 4 5
1 dzień C 29,67 ± 6,31 51,67 ± 6,62 18,67 ± 7,96 9,25 ±2,39
T 9,58 ±3,74 31,25 ± 9,20 59,17 ±11,68 10,25 ± 2,45
V 34,60 ± 7,00 49,80 ± 7,08 16,40 ±10,18 10,50 ± 2,05
2 dzień C 53,33 ± 9,87 25,25 ± 6,01 21,42 ±10,84 11,00 ± 2,51
T 8,50 ±3,68 30,75 ± 9,81 60,75 ±11,81 8,33 ±2,34
V 62,20 ±11,39 21,00 ± 7,17 16,80 ±11,45 14,70 ± 5,27
151 642
1 2 3 4 5
3 dzień C 58,25 31,17 10,58 13,83
±10,43 ± 8,35 ± 6,46 ± 4,00
T 11,42 15,83 72,75 4,67
± 4,94 ± 6,14 ±11,10 ± 1,23
V 69,20 9,80 21,00 21,30
±11,65 ±3,17 ±12,51 ± 7,50
4 dzień c 66,00 28,83 5,17 13,25
± 8,97 ± 8,14 ±4,09 ± 5,80
T 9,8 17,83 73,08 4,50
±4,02 ± 6,81 ±10,63 ±1,31
V 64,90 17,70 17,40 14,30
±10,92 ± 5,21 ±11,66 ± 5,06
5 dzień c 72,25 23,33 4,52 12,83
± 7,60 ± 6,62 ±3,60 ± 4,06
T 17,67 12,58 69,75 6,92
± 8,10 ± 4,03 ±11,64 ±1,90
V 76,10 8,50 15,40 16,80
±11,29 ±2,33 ±10,31 ± 5,78
F + = % zwierząt wykazujących reakcję warunkową f ± = % zwierząt odpowiadających na bodziec nieuwarunkowany f— = % zwierząt, które nie odpowiadają nawet na bodziec nieuwarunkowany
IR = liczba reakcji międzypróbowych
4) . Ocena działania na ruchliwość u szczurów.
Test przeprowadzono w pudełku Shuttle’a bez wprowadzania prądu i światła. Rejestrowano liczbę spontanicznych przejść od jednego do drugiego boku pudełka i sumowano przy użyciu aparatu do obserwacji w ciągu 30 minut. Test przeprowadza się w grupach obejmujących 112 szczurów CFY obojgapłci o wadze 180—200 każdy. Badany związek o wzorze ogólnym 1 podawano podskórnie przed testem wraz z tetrabenazyną i desmetyloimipraminą (DMI) odpowiednio.
Według tego testu związki według przykładów III i VII nie zwiększają ruchliwości w dawce 10 mg/kg, podczas gdy związki według przykładów IV, VI i XIV w tej samej dawce zwiększają ruchliwość. Działanie 1 mg/kg tetrabenazyny hamujące ruchliwość, jest znacznie antagonizowane przez 2,5 mg/kg dawką związku z przykładu VII i całkowicie zantagonizowane już dawką 1 mg/kg związku z przykładu IV. W teście tym raczej sama DMI jest inhibitorem niż antagonistą depresji ruchliwości indukowanej tetrabenazyną.
5) . Ocena działania wywieranego na metabolizm u szczurów. Metoda: B.Issekutz, B.Issekutz Jr.: Naumyn. Schiedeberg 2 Arch. Pharmac. 306 (1942).
W teście tym związki o wzorze ogólnym 1 zwiększają metabolizm w znacznie mniejszym stopniu i przez krótszy okres czasu niż amfetamina lub 1-deprenyl.
6) . Ocena działania wywieranego na przyjmowanie pokarmów przez szczury.
Związek według przykładu VII podany p.o. lub s.c. w dawce 15 mg/kg dobrze odżywionym sytym zwierzętom nie zmienił przyjmowania przez nie pokarmów (amfetamina wykazuje działanie zmniejszające łaknienie już w dawce 1 mg/kg). W podobnej dawce związek ten nie wykazuje wpływu na przyjmowanie pokarmów u szczurów głodzonych przez okres 96 godzin, podczas gdy amfetamina w dawce 2—5 mg/kg mogłaby całkowicie zahamować przyjmowanie pokarmów przez 3—4 godziny.
Związki według przykładów IV i XIV w dawce 5 mg/kg mają działanie zmniejszające w przybliżeniu identyczne z działaniem amfetaminy w dawce 0,5 mg/kg, podczas pierwszej godziny.
7) . Ocena pobierania 3H-noradrenaliny przez pozbawiony jąder supernatant kory szczura (in vivo).
Korę shomogenizowano w 0,32 M sacharozie w naczyniu teflonowym, jądra komórkowe
151 642 poddano sedymentacji przez odwirowanie w temperaturze 0°C z 1000 g przez 20 minut; otrzymany w ten sposób supernatant użyto do testu. Pobieranie przeprowadzono w roztworze Krebs-Heinseleita nasyconym karbogenem, w końcowej objętości lml, przy stężeniu 3H-noradrenałiny 5,1018 moli. Wstępną inkubację przeprowadzono w 37°C przez 5 minut każdą. Reakcję zatrzymano dodając 4 ml roztworu Krebsa oziębionego lodem i tkankę oddzielono przez GF/B filtrację. Niespecyficzne pobieranie określono stosując 10_4M nisoksetynę w 37°C. Radioaktywność bibuły filtracyjnej GF/B określono przez pomiar ciekłej scyntylacji w mieszaninie toluen-PPO-POPOP— triton. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2.
Związek ICso/M
DMI 109 - 5 X
Związek według przykładu IV 5 X 10
Związek według przykładu VII 5 X 10
Związek według przykładu XIV 1 X 10'
1-deprenyl 7 X 10'
Ocena działania zwiększającego aktywność dopaminergiczną na izolowanych preparatach striatum szczura. Metoda: Kerecsen i in.: Chromatography, The State of the Art. (Eds. Kalasz, Ettre) Akademiai Kiado Budapeszt (1985) str. 195—203. W teście tym ex vivo zwierzętom podawano podskórnie badane związki przez 3 tygodnie i po 2 godzinach od ostatniej iniekcji usunięto organ. Wyniki zestawiono w tabelach 3 i 4.
Tabela 3.
Zmiana stężenia dopaminy /DA/ i DOPAC w kąpieli organu in vitro /pmol g~1min1/
Badany związek Dawka DA DOPAC
Próba kontrolna - 91 258
Przykład VII 0,3 214x 172x
1,0 366x 190x
3,0 290x 331x
10,0 477’ 537x
x = statystycznie znaczące.
Tabela 4.
Zmiana stężenia dopaminy (DA) i DOPAC w kąpieli organu ex vivo (pmol g-1min 1)
Badany związek Dawka dzienna DA DOPAC
Próba kontrolna - ' 91 258
Przykład VII 0,25 257x 222
5,0 189x 223
x = statystycznie znaczące
151 642
8). Ostra toksyczność (na szczurach). Wyniki zestawiono w tabeli 5.
Tabela 5.
Badany związek Przykład nr i.v. LDso mg/kg s.c. p.o.
I ' 135 -
II 50 >200 (0%) . - .
III - 75 (0%) -
IV 27 50 270
V - 140 - ' ·
VI - >150(0%) -
VII 40 140 300
VIII - >200(0%) -
IX - >200(0%) . -
X - 200(20%) -
XI 46 195 -
XII - 160 -
XIII 18 175 -
XIV - 110 - .
XV 16 >25* ' -
XVI - >50(0%)x -
XVII 75 >200 -
xvm - >200(0%) • -
XIX - >200(0%) -
XX - >100(20%)
x = nie można było wytworzyć bardziej stężonego roztworu.
9). Hamowanie uwalniania noradrenaliny wywołanego tyraminą, na preparacie arterii płucnej królika (in vitro) Metoda: J.Knoll, J.Neural. Transm. 43,177 (1978)rTest obejmuje następujące etapy:
1/ Wyznaczanie krzywej kontrolnej tyraminy, w dawce skumulowanej (dawka tyraminy 1,3, 8,18/yg/ml).
2/ Po przemywaniu przez 20 minut ponowne wyznaczanie krzywej kontrolnej tyraminy.
3/ Równoważenie pojedynczą dawką badanego związku o wzorze ogólnym 1 przez 30 minut.
4/ Wyznaczanie krzywej tyraminy w obecności badanych związków, jak opisano w p.l/.
5/ Po przemywaniu przez 20 minut ponowne wyznaczanie krzywej tyraminy. Wyniki zestawiono w tabeli 6.
Tabela 6.
Badany związek Przykład nr IC“(M) Ra
I 7,47 X 10* 0,78
II 3,68 X 107 0,77
III 7,47 X 10· 0,80
IV 1,22 X 10* 0,77
V 4,80 X 107 0,81
VII 8,46 X 107 0,61
VIII 4,51 X 10* 0,62*
IX 1,41 X IO5 0,74
X 5,75 X 107 0,94
XI 1,89 X 10* 0,7
XII 7,99 X 107 0,69
XIII 1,80 X 10* 0,69
XIV nie można podać
XV 3,46 X 10* 0,96
XVI 5,01 X 107 0,80
XVII nie można podać
XVIII nie można podać
XIX nie można podać
XX 1,87 X 10* 0,84
151 642
Poniżej podano przykłady ilustrujące sposób według wynalazku.
Przykład I. Do roztworu 16,2 g (0,1 mola) ketonu benzylowo-propylowego w 200 ml metanolu dodano 23,6 g (0,4 mola) izopropyloaminy i 6 g 5% palladu na węglu drzewnym jako katalizatora i wytrząsając mieszaninę reakcyjną uwodorniono ją pod ciśnieniem 7,09—10,13X l0_1MPa. Po pobraniu obliczonej ilości wodoru mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz odparowano, a pozostałość rozpuszczono w etanolu zawierającym kwas solny. Mieszaninę odparowano. Pozostały chlorowodorek N-izopropylo-l-fenylo-2-pentyloaminy można oczyścić przez rekrystalizację. Temperatura topnienia 136—139°C.
Przykład II. Do roztworu 16,2 g (0,1 mola) ketonu benzylowo-propylowego w 30 ml metanolu dodano 7,5 g (0,1 mola) 3-propanoloaminy i 20 ml metanolu. Mieszaninę pozostawiono do odstania, po czym dodano l,9g borano-wodorku sodowego i pozostawiono znów do odstania, a następnie odparowano. Do pozostałości dodano wody, wyekstrahowano benzenem, roztwór benzenowy wysuszono i odparowano, Pozostałą surową N-/3-hydroksypropylo/-l-fenylo-2-pentyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową i otrzymano produkt o temperaturze wrzenia 100— 110°C/ 0,66 X 102Pa, n20D = 1,5173.
Do eterowego roztworu powyższej zasady dodano eterowy roztwór kwasu szczawiowego do zakwaszenia do pH2. Wytrącony szczawian odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 144—146°C (octan etylu).
Przykład III. Do roztworu 19,62 g (0 ,1 mola) deoksybenzoiny w 130 ml metanolu dodano 7,8 g (0,13 mola) n-propyloaminy i po odstaniu przez parę godzin dodano 3,78 g (0,1 mola) boranowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania, po czym odparowano. Do pozostałości dodano wodę i wyekstrahowano benzenem. Roztwór benzenowy zakwaszono 10% kwasem solnym podczas mieszania. Wytrącony krystaliczny chorowodorek N-propylo-l,2-difenylo-etyloaminy odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 229—231°C (etanol-eter).
Przykład IV. 11,0g (0,068mola) ketonu benzylowo-propylowego rozpuszczono w 110ml benzenu, po czym do roztworu dodano 22,6 g (0,2 mola) bezwodnego chlorku wapniowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40—50°C przez 6 godzin, następnie przesączono i odparowano. Otrzymaną w ten sposób surową ketiminę rozpuszczono w 120 ml metanolu, po czym dodano 6,4 g (0,17 mola) borano-wodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania, po czym przelano do 500ml wody i ekstrahowano pięć razy porcjami po lOOml benzenu. Roztwór benzenowy wysuszono i odparowano. Otrzymaną surową N-propylo-l-fenylo-2-pentyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową. Temperatura wrzenia 12—120°C/9,31 X 102Pa, n20D = 1,5030.
Roztwór powyższej zasady w octanie etylowym zakwaszono dodając etanol zawierający kwas solny. Wytrącony chlorowodorek oczyszczono i wysuszono. Temperatura topnienia 122—124°C (etanol-eter).
Przykład V. 14,82g (0,1 mola) ketonu benzylowo-etylowego rozpuszczono w 10ml 96% etanolu. Do roztworu dodano 12,12 g (0,1 mola/2-fenylo-etyloaminy, mieszaninę mieszano przez pół godziny, po czym dodano 3,5 g amalgamowanej folii aluminiowej podczas mieszania. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez 20 godzin, przesączono i odparowano. Otrzymaną w ten sposób surową N-/2-fenyloetylo/-l-fenylo-2-butyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową. Temperatura wrzenia 171—173°C / 1,33 X 102Pa, η2% = 1,5471.
14,5 g powyższej zasady rozpuszczono w 14,5 ml bezwodnego etanolu i zakwaszono roztwór do pH 2 dodając etanol zawierający kwas solny. Do przezroczystego roztworu dodano porcjami 800 ml eteru. Roztwór ochłodzono i odsączono i wysuszono wytrącony chlorowodorek. Temperatura topnienia 127—131°C (etanol-eter).
Przykład VI. Do roztworu 21,03g (0,1 mola) 1,3-difenyloacetonu w 140ml 96% etanolu dodano 11,8 g (0,2 mola) n-propyloaminy, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 3,5 g amalgamowanej folii aluminiowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez 20 godzin, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w benzenie i zakwaszono mieszając 10% kwasem solnym. Wytrącony krystaliczny chlorowodorek N-propylo-l,3-difenylo-2-propyloaminy odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 174—176°C (etanol-eter).
151 642
Przykład VII. Do roztworu 29,6g (0,2 mola) ketonu benzylowo-etylowego w200ml 96% etanolu dodano 34 ml (0,5 mola) propyloaminy, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 6,75 g amalgamowanej folii aluminiowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez 5 godin, po czym mieszając dodano 60 ml 40% roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę przesączono i odparowano przesącz. Do pozostałości dodano benzenu, przemyto wodą i wyekstrahowano 150 ml 10% kwasu solnego. Kwaśny roztwór zalkalizowano 40% roztworem wodorotlenku sodowego, wyekstrahowano benzenem, roztwór benzenowy wysuszono i odparowano. Pozostałą N-propylo-l-fenylo-2-butyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową. Temperatura wrzenia 84—88°C/0,66 X 102Pa, n2°D = 1,4956.
Powyższą zasadę rozpuszczono w eterze i zakwaszono roztwór dodając etanol zawierający kwas solny. Wytrącony krystaliczny chlorowodorek odsączono i wysuszono, temperatura topnienia 98—100°C (octan etylowy).
Przykład VIII. Do roztworu 16,34g (0,2 mola) chlorowodorku etyloaminy w 90ml 96% etanolu dodano kroplami roztwór 8g wodorotlenku sodowego i 8 ml wody. Do otrzymanej zawiesiny podczas chłodzenia dodano 13,42 g (0,1 mola) ketonu benzylowo-metylowego, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 3,45 g amalgamowanej folii aluminiowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 8 godzin, następnie przesączono i odparowano. Do pozostałości dodano benzenu i ponownie odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w 14 ml 96% etanolu i zakwaszono do pH 1 dodając etanol zawierający kwas solny. Do roztworu dodano 100 ml eteru. Wytrącony krystaliczny chlorowodorek N-etylo-l-fenylo-2-propyloaminy odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 148—149°C (etanol-eter).
Przykład IX. Do roztworu 67,5g (0,5 mola) l-fenylo-2-propyloaminy w 340ml benzenu dodano 17,0 g (0,074 mola) 2-metoksyetylotosylanu (J. Org. Chem. 9, 235 (1944)). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny i odparowano. Do pozostałości dodano benzenu, wyekstrahowano 100 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i przemyto 700 ml wody. Fazę benzenową wysuszono i odparowano. Pozostałą surową N-/2-metoksyetylo/-l-fenylo-2-propyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową. Temperatura wrzenia 94—102°C /1,064 X 103Pa, η20ο = 1,5012.
Eterowy roztwór powyższej zasady zakwaszono etanolem zawierającym kwas solny. Wytrącony krystaliczny chlorowodorek przesączono i wysuszono. Temperatura topnienia 115—118°C (aceton).
Przykład X. Mieszaninę 5g N-/3-hydroksypropylo/-l-fenylo-2-propyloaminy (wytworzonej sposobem przedstawionym w przykładzie II) i 20 ml stężonego kwasu bromowodorowego ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość trzy razy odwodniono porcjami po 25 ml benzenu. Otrzymany w ten sposób surowy bromowodorek N-/3-bromopropylo/-l-fenylo-2-propyloaminy oczyszczono przez rekrystalizację z octanu etylu. Temperatura topnienia 94-96°C.
Przykłady XI—XX. Związki przedstawione w tabeli 7 wytworzono sposobami analogicznymi do przedstawionych w przykładach Ι-Χ.
Tabela 7.
Przykład nr R1 R2 T.wrz. °C/Pa «20 n d Kwas użyty do wytw. soli T.topn. °C Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
XI C2H5 c2h5 HCl 145—147 etanol-eter
XII c2h5 C6Hh 137—140/ 1.33Χ102 1,5160 HCl 202—203 aceton-etanol
XIII C3H7 ch3 47—50/ 1,99 Χ103 1,4203 HCl 125,5 etanol-eter
XIV C4H9 C3H7 - - HCl 78—80 octan etylu
XV C4H9 CH/CH3/CH2CeH5 - - HCl 174—176 octan etylu
XVI C6Hi3 C3H7 118—126/ 0,26 Χ102 - /cooh/2 118—120 i-propanol
XVII ch3 CeHs 176—188/ l,197X103 HCl 155—157 etanol-eter
XVIII ch3 /CH2/2Br - - HBr 148—150 acetonitryl
XIX CH3 C4H9-1 63—66/ 0,26 Χ102 1,4915 HCl 128—130 aceton
XX ch3 CeHn 112—113/ 0,4 Χ102 1,5178 HCl 216—218 etanol-eter
151 642

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloalkiloamin o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 8 atomów węgla, grupę fenyloalkilową zawierającą 7 do 10 atomów węgla, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, R2 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 do 8 atomów węgla, grupę alkilową zawierającą 1 do 8 atomów węgla podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub jedną lub dwiema grupami fenylowymi, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, pod warunkiem, że grupy R1 i R2 razem zawierają co najmniej trzy atomy węgla i ich soli, a zwłaszcza N-propylo-l-fenylo-2-pentyloaminy, N-propylo-l-fenylo-2-butyloaminy, N-propylo-l-fenylo-2-heksyloaminy i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2 ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w których R1 i R2 mają znaczenia określone powyżej, a A i B oznaczają grupy, które albo reagując ze sobą zdolne są do utworzenia grupy -NH- lub zawierają tę grupę, następnie w razie potrzeby, przeprowadza się związek o wzorze ogólnym 1 w sól z kwasem organicznym lub nieorganicznym i/lub uwalnia się związek o wzorze ogólnym 1 z soli.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji keton o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma znaczenie określone powyżej, z aminą o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma znaczenie określone powyżej i redukuje się wytworzoną przejściową ketiminę bez jej izolowania lub po wyizolowaniu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że redukcję przeprowadza się przez katalityczne uwodornienie, korzystnie w obecności palladu lub niklu Raney'a jako katalizatora, lub przy użyciu kompleksowego wodoru metalu, ditioninu sodowego lub amalgamowanego glinu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 7, w którym R1 ma znaczenie określone powyżej, ze środkiem alkilującym o wzorze ogólnym 6, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę estru kwasu sulfonowego, a R2 ma znaczenie określone powyżej, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji aminę o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma znaczenie określone powyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec lub grupę estru kwasu sulfonowego, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że jako środek wiążący kwas stosuje się nadmiar wyjściowej aminy lub organiczną lub nieorganiczną zasadę lub zasadową żywicę jonowymienną.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze ogólnym 10, w którym R1 ma znaczenie określone powyżej, aminę o wzorze ogólnym 7, w którym R1 ma znaczenie określone powyżej,poddaje się metylowaniu przez reakcję z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli związku o wzorze ogólnym 1 poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 1 z organicznym lub nieorganicznym kwasem, korzystnie z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, mrówkowym, octowym, szczawiowym lub maleinowym.
    CH2-CH —
    R2
    I
    ΝΗ
    R1
    I — ch2-ch —
    WZÓR 1
    WZÓR 8
    R1
    I —CH2-ę = A
    H
    WZ0R 2
    B — R2 WZÓR 3
    R3 R4
    -CH2—CH —NH
    WZÓR 9
    R1
    I <Q>— ch2-c=o
    WZÓR k
    H2N— R2 WZÓR 5 d1
    R1 CH3
    -CH2—CH-NH
    WZÓR 10
    X — R 2 —CH2- CH—N H2
    WZÓR 6 WZÓR 7
PL1987267913A 1986-09-25 1987-09-25 Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines PL151642B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU864101A HU207280B (en) 1986-09-25 1986-09-25 Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL267913A1 PL267913A1 (en) 1989-03-06
PL151642B1 true PL151642B1 (en) 1990-09-28

Family

ID=10966901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987267913A PL151642B1 (en) 1986-09-25 1987-09-25 Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5075338A (pl)
EP (1) EP0284621B1 (pl)
KR (1) KR880701545A (pl)
AT (1) ATE117204T1 (pl)
CS (1) CS277418B6 (pl)
DD (1) DD262226A5 (pl)
DE (1) DE3751006T2 (pl)
DK (1) DK282488D0 (pl)
ES (1) ES2007411A6 (pl)
FI (1) FI882474A0 (pl)
GE (1) GEP19960656B (pl)
HU (1) HU207280B (pl)
IL (1) IL83905A (pl)
LT (2) LT3530B (pl)
LV (2) LV10860B (pl)
PL (1) PL151642B1 (pl)
PT (1) PT85799B (pl)
RU (1) RU2007384C1 (pl)
SU (1) SU1746882A3 (pl)
UA (3) UA11100A (pl)
WO (1) WO1988002254A1 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
ATE135206T1 (de) * 1988-08-12 1996-03-15 Astra Ab Arylalkylamine und -amide mit krampflösender und nervenschützender wirkung
AU641394B2 (en) * 1989-06-02 1993-09-23 John Wyeth & Brother Limited Amines
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
ES2285707T3 (es) 1994-10-21 2007-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente al receptor de calcio.
US6319954B1 (en) 1995-01-13 2001-11-20 Somerset Pharmaceuticals, Inc. S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions
US6033682A (en) 1995-01-13 2000-03-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions
US6348208B1 (en) * 1995-01-13 2002-02-19 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline
US6299901B1 (en) 1995-01-13 2001-10-09 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline
US6316022B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
CA2223588C (en) * 1995-06-07 2004-01-06 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
WO1997041090A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
PT957080E (pt) * 1997-08-07 2006-10-31 Fujimoto Brothers Co Ltd Novos derivados de etilamina
JP4499208B2 (ja) * 1998-10-29 2010-07-07 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な光学活性アミノペンタン誘導体
US20050059743A1 (en) * 2000-11-01 2005-03-17 Sention, Inc. Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease
US20030232890A1 (en) * 2000-11-01 2003-12-18 Sention, Inc. Methods for treating an impairment in memory consolidation
US20070117869A1 (en) * 2000-11-01 2007-05-24 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating coginitive impairment and improving cognition
US7619005B2 (en) * 2000-11-01 2009-11-17 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis
WO2002039998A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-23 Sention, Inc. Methods and compositions for regulating memory consolidation
WO2005000203A2 (en) 2001-10-31 2005-01-06 Sention, Inc. Methods for treating cognitive impairment and improving cognition
US20030119884A1 (en) * 2000-11-01 2003-06-26 Epstein Mel H. Methods and compositions for regulating memory consolidation
ES2314056T3 (es) * 2001-05-02 2009-03-16 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Activadores de la anhidrasa carbonica para mejorar el aprendizaje y la memoria.
EP1935414A3 (en) * 2001-05-02 2010-08-18 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Carbonic anhydrase activators for enhancig learning and memory
TW201206425A (en) 2004-05-18 2012-02-16 Brni Neurosciences Inst Treatment of depressive disorders
EP2419400A1 (en) 2009-04-15 2012-02-22 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
RU2731102C2 (ru) 2014-12-05 2020-08-28 Земмельвайс Юнивёрсити Арилалкиламиновые соединения для применения для профилактики или лечения рака

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US485926A (en) 1892-11-08 Field
DE767263C (de) * 1937-10-03 1952-03-31 Theodor H Temmler Verfahren zur Herstellung von ª‰-Aralkylaminen
DE893341C (de) * 1950-08-23 1953-10-15 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von N-Aralkyl-ª‰-phenyl-isopropylaminen
US2797242A (en) * 1953-08-11 1957-06-25 Parke Davis & Co Substituted alpha-benzylphenethylamines and methods for producing the same
DE227447C (pl) 1955-03-23 1910-10-21
DE1210873B (de) * 1959-03-18 1966-02-17 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylaminen
US3044932A (en) * 1960-02-24 1962-07-17 Upjohn Co Appetite suppressant drugs
DE1133395B (de) * 1960-11-12 1962-07-19 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen Phenylalkylaminen
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
FR1478311A (fr) * 1963-10-18 1967-04-28 Koninklijke Pharma Fab Nv Procédé de préparation d'aminoalcanes et produits en résultant
GB1218135A (en) * 1967-07-28 1971-01-06 Abbott Lab Substituted phenethylamine derivatives
DE2143204C3 (de) * 1971-08-28 1979-09-27 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
US4025624A (en) * 1975-11-18 1977-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy
US4404222A (en) * 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
DD145599A1 (de) * 1979-08-23 1980-12-24 Roswitha Toepfer Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums

Also Published As

Publication number Publication date
LV10709A (lv) 1995-06-20
KR880701545A (ko) 1988-11-03
PT85799B (pt) 1990-08-31
UA19808A (uk) 1997-12-25
IL83905A (en) 1993-07-08
ES2007411A6 (es) 1989-06-16
PT85799A (en) 1987-10-01
CS277418B6 (en) 1993-03-17
HUT45962A (en) 1988-09-28
LT3530B (en) 1995-11-27
LV10709B (en) 1995-12-20
EP0284621A1 (en) 1988-10-05
FI882474A7 (fi) 1988-05-25
DE3751006T2 (de) 1995-05-24
CS689887A3 (en) 1992-08-12
DE3751006D1 (de) 1995-03-02
RU2007384C1 (ru) 1994-02-15
DK282488A (da) 1988-05-24
PL267913A1 (en) 1989-03-06
LTIP878A (en) 1995-03-27
US5075338A (en) 1991-12-24
UA19171A (uk) 1997-12-25
ATE117204T1 (de) 1995-02-15
DD262226A5 (de) 1988-11-23
LV10860B (en) 1996-04-20
GEP19960656B (en) 1996-12-24
FI882474A0 (fi) 1988-05-25
UA11100A (uk) 1996-12-25
WO1988002254A1 (en) 1988-04-07
DK282488D0 (da) 1988-05-24
LTIP879A (en) 1995-03-27
EP0284621B1 (en) 1995-01-18
HU207280B (en) 1993-03-29
SU1746882A3 (ru) 1992-07-07
LT3531B (en) 1995-11-27
LV10860A (lv) 1995-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL151642B1 (en) Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
AU600839B2 (en) Optical isomers of an imidazole derivative
EP0125783B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
CA2071897A1 (en) Sigma receptor ligands and the use thereof
US5220068A (en) Psychostimulant agent
AU588757B2 (en) Phenylisopropyl omine derivative
AU707142B2 (en) Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
EP0076669A1 (en) Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation
FI61182B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
PL97347B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn
RU2015960C1 (ru) Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений
US4141993A (en) Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their preparation
US4053637A (en) Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their uses
JPH0363253A (ja) 神経循環活性を有する２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造法及びそれらを含む製薬組成物
NO172339B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)1-((3,4,5-trimetoksy)benzyloksymetyl)-1-fenyl-n,n-dimetyl-n-propylamin
IE43424B1 (en) Trifluoromethyl phenyl-alkyl 2-amino-propionates, methods for their preparation and compositions containing them
PL161565B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL
GB1560470A (en) N - alkyl derivatives of 1-phenyl -2- amino -1,3 - propandiol and process for preparing same
IE46151B1 (en) Improvements in or relating to terpenophenoxyalkylamines
PL94984B1 (pl)