PL151696B1 - Method of obtaining derivatives of quinolone - Google Patents

Method of obtaining derivatives of quinolone

Info

Publication number
PL151696B1
PL151696B1 PL1986262599A PL26259986A PL151696B1 PL 151696 B1 PL151696 B1 PL 151696B1 PL 1986262599 A PL1986262599 A PL 1986262599A PL 26259986 A PL26259986 A PL 26259986A PL 151696 B1 PL151696 B1 PL 151696B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
quinolone
het
alkyl
compound
Prior art date
Application number
PL1986262599A
Other languages
English (en)
Other versions
PL262599A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL262599A1 publication Critical patent/PL262599A1/xx
Publication of PL151696B1 publication Critical patent/PL151696B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 151 696
Patent dodatkowy
do patentu nr--- Zgłoszono: 66 11 26 /P. 262599/ Int. Cl.5 C07D 401/04
Pierwszeństwo: 85 11 28 Wielka Brytania Wili UUH
URZĄD
PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 07
RP Opis patentowy opublikowano: 1991 03 29
Twórcy wynalazku: Simon Praser Campbell, David Anthony Roberta
Uprawniony z patentu: Pfizer Limited, Sandwioh /Wielka Brytania/
SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH CHINOLONU
Przedmiotem wynalazku jeat sposób wytwarzania pochodnych chinolonu, które na ogół selektywnie zwiększają siłę skurczów mięśnia seroowego, nie powodując znaczącego przyspieszenia rytmu serca. Związki te są użyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób serca, zwłaszcza w leczeniu ostrej lub przewlekłej niewydolności serca.
Sposobem według wynalazku wytwarza się podstewione 2-/1H/-chinolony o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze 1 Het oznacza grupę imidazolilową podstawioną grupą acetylową i ewentualnie podstawioną najwyżej dwiema grupami C^-C^ alkilowymi, a R, który jest przyłączony do pozycji 5-, 6-, 7- lub 8-chinolonu, oznacza grupę C^-C^ alkilową.
Określenie grupy C^ i C^ alkilowe oznacza grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Korzystną grupą alkilową jest grupa metylowa.
Chociaż związki o wzorze 1 nazwano 2-/1H/-chinolonami, to należy zauważyć, że mogą one ulegać tautomerii przedstawionej schematem 1. Jednak ponieważ postać ketonowa jest uważane za tautomer bardziej trwały, otrzymywany sposobem według wynalazku produkty będą nazywane i przedstawione na rysunkach jako chinolony, chociaż znawoy przedmiotu będą wiedzieli, że mogą być obecne oba tautomery albo, że dowolny konkretny związek tak nazywany może istnieć głównie jako tautomer hydroksylowy, a sposób według wynalazku winien być interpretowany jako obejmujący wytwarzanie wszystkich postaci tautomerycznych.
Het oznacza grupę 1-imidazolilową podstawioną jak określono przy omawianiu wzoru 1, korzystnie przyłączoną do pozycji 6 chinolonu. R jest korzystnie przyłączony do pozycji 8 chinolonu, a korzystnie oznacza grupę metylową. Najkorzystniejsze indywidualne związki o wzorze 1 mają wzór 1a, w którym Het ma znaczenie podane dla wzoru 1. Korzystnie Het oznacza grupę imidazol-1-ilową podstawioną grupą acetylową i jedną lub dwiema grupami metylowymi. Najkorzystniejszym związkiem jest 6-/4-acetylo-2-metyloimidezol-1-ilo/-8metylo-2-/1H/-chinolon. Dopuszczalnymi farmakologicznie solami związków o wzorze 1 są kwasowe sole addyoyjne tworzone z kwasami, które dają nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne,
151 696
151 696 zawierające dopuszczalne farmakologicznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, siarczanowe lub wodorosiarczanowe, fosforanowe lub wodorofosforanowe, octanowe, maleinianowe, fumaranowe, mleczanowe, winianowe, cytrynianowe, glukonianowe, metanosulfonowe lub p-toluenosulfo nowe· Sole związków o wzorze 1 wytwarza się znanymi sposobami.
Sposób według wynalazku wytwarzania pochodnych chinolonu o wzorze 1 polega na cyklizaćji nowego związku o wzorze 2, w którym Het i R mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, przy czym Het jest połączone przez atom azotu z pozycją 3-, 4-, 5- lub 6- pierścienia benzenowego, a Q oznacza grupę odszczepielną, taką jak grupa (^-C^ alkoksylowa, korzystnie etoksylową lub metoksylową. Cyklizację prowadzi się korzystnie przez traktowanie pochodnej propenamidu o wzorze 2 stężonym, korzystnie praktycznie bezwodnym /98%/, kwasem siarkowym w temperaturze pokojowej, do czasu aż reakcja zostanie zakończona, zwykle w ciągu 6-48 godzin. W razie potrzeby, w celu przyspieszenia reakcji, można stosowaó ogrzewanie do temperatury 100°C. Następnie produkt wyodrębnia się i oczyszcza znanymi sposobami. Reakcję ilustruje schemat 2 na rysunku. Propenamid o wzorze 2 można również stosować w postaci kwasowej soli addycyjnej, takiej jak chlorowodorek.
Typową reakoję ilustruje schemat 3 na rysunku. W schemacie 3 i w dalszyoh schemataoh występują skróty o następującym znaczeniu: Me - metyl, Et - etyl, IMS - przemysłowy spirytus metylowany, DMP - dwumetyloformamid i EtOAC - octan etylu.
Zdolność związków o wzorze 1 do pobudzania serca wykazano ioh skutecznośoią w jednym lub kilku następujących badaniach: /a/ zwiększenie siły skurozu w preparacie sercowo-płucnym psa Starling mierzone przez zgłębnik w lewej komorze, /b/ zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory/ u nieuśpionego psa, mierzone za pośrednictwem zgłębnika w lewej komorze, /c/ zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego u nieuśpionego psa z wszczepionym do lewej komory przetwornikiem /dp/dtfflax/ lub z zewnętrzną pętlą tętnicy szyjnej /odstępy czasu między skurczami/.
Wspomnianą zdolność związków o wzorze 1 do pobudzania serca potwierdza ich zdolność do zwiększania siły skurczu serca bez znaczącego podwyższenia częstotliwości skurczów serca. Dla porównania, związek otrzymany w przykładzie III, wodzian 6-/4-acetylo-2-metyloimidazol-1-ilo/-8-metylo-2/1H/-chinolonu nie powoduje żadnego podwyższenia częstotliwości skurczów serca przy zastosowaniu takiej jego dawki, która pozwala na uzyskania 50% wzrostu kurczliwości, czyli stosunku W przeciwieństwie do takiego działania związku wytwarzanego sposobem według wynalazku, analogiczny, znany związek, który zamiast grupy acetylowej ma grupę metylową, a mianowicie 6-/2,4-dimetyloimidasol-1-ilo/-8-metylo-2/ 1H/-chinolon powoduje przy dawce zapewniającej 50% wzrost kurczliwości /y£/ podwyższenie częstości uderzeń serca o 10 uderzeń/minutę.
W badaniu /a/ mierzy się dodatni efekt inotropowy po wprowadzeniu bolusa badanego związku do preparatu sercowo-płucnego psa Starling*1. Otrzymuje się zależność selektywności wzrostu siły skurczu od częstotliwości skurczu dla badanego związku.
W badaniu /b/ u uśpionego psa mierzy się dodatni efekt inotropowy po dożylnym podaniu badanego związku. Otrzymuje się w wyniku natężenie i czas trwania tego działania i zależność selektywności wzrostu siły skurczu od częstotliwości skurczu dla badanego związku, jak również dane o skutkach ubocznych, np. działanie na ciśnienie krwi.
W badaniu /c/ mierzy się dodatni efekt inotropowy po dożylnym lub doustnym podaniu nieuśpionemu psu z wszczepionym przetwornikiem lewokoraorowym /dp/dtmQX/ lub z zewnętrzną pętlą tętnicy szyjnej /odstępy czasu między skurczami/. Otrzymuje się w wyniku natężenia działanie inotropowego, zależność selektywności wzrostu siły skurczu od częstotliwości skurczu i czas trwania działania inotropowego dla badanego związku.
Związki o wzorze 1 mogą byó podawane same, ale zwykle będą podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym pod kątem zamierzonej drogi stosowania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Przykładowo, można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach, same lub w mieszaninie z rozczynnikami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapscho151 696 we lub barwiące· Związki mogą być podawane pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosuje się je w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje rozpuszczone, na przykład taką ilość soli lub glukozy, żeby roztwór uczynić izotonicznym z krwią.
Do podawania ludziom w celach leczniczych lub profilaktycznych, w przypadku takich chorób serca jak niewydolność krążeniowa prawokomorowa, uznaje się za właściwe dla przeciętnego, dorosłego pacjenta /70 kg/ dawki doustnie związku wytwarzanego sposobem według wynalazku w zakresie od 1 mg do 250 mg dziennie, brane w ciągu dnia w 1 do 3 podzielonych dawkaoh. Dawki do podawania dożylnego będą zawarte w zakresie 0,1 do 100 mg w jednej porcji, w zależnośoi od potrzeby, na przykład w przypadku leczenia ostrej niewydolności krążeniowej· Tak więc dla przeciętnego, dorosłego pacjenta pojedyńcze tabletki lub kapsułki mogą zawierać 1,0 do 100 mg związku ozynnego w odpowiednim, dopuszczalnym farmaceutycznie rozczynniku lub nośniku. W zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta mogą występować odohylenia, co jest wiadome lekarzom praktykom.
Środek farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 określony poprzednio lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól wraz z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Pobudzanie serca u ludzi polega na podawaniu związku o wzorze 1 lub dopuszczalnej farmakologicznie jego soli albo określonego wyżej środka farmaceutycznego w ilości odpowiedniej do pobudzania serca. Związek o wzorze 1 i jego sól są szczególnie przydatne do pobudzenia serca u ludzi cierpiących na niewydolność krążeniową prawokomorową.
Związki o wzorze 1 lub ich dopuszozalne farmakologicznie sole są użyteczne do wytwarzania środków leczniczych stosowanych jako leki pobudzające pracę serca·
Związki wyjściowe o wzorze 2 można wytwarzać znanymi sposobami. Typowe postępowanie, zilustrowane szczegółowo w przykładach, przedstawione na schemacie 4 na rysunku.
Następujące przykłady ilustrują dokładniej wynalazek, przy czym przykłady I-III ilustrują sposób według wynalazku, natomiast pozostałe przykłady ilustrują wytwarzanie nowych substancji wyjściowyoh. Prawie wszystkie przykłady są zilustrowana schematem, z wyłączeniem przykładu II i przykładów, których wyniki zebrane są w tabelach. Po tytule przykładu podano numer schematu, na którym zilustrowano to, co zostało w tym przykładzie opisane.
Przykład I. Wytwarzanie ć-/2-acetylo-4-metyloimidazol-1-ilo/-8-metylo-2-/1H/chinolonu. 0,25 H^O /schemat 5/. Trans-1-^4-/- N-/3-etoksypropenamidO/.7-3-metylofenylo}-2-scetylo-4-metyloimidazol /0,33 g/ dodano podczas mieszania do 98% wagowo kwasu siarkowego /1 ml/ w temperaturze 0°C. Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej /20°C/ mieszaninę wylano ostrożnie na lód /20 g/ i otrzymany roztwór zelkalizowano do pH 3 nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano następnie dichlorometanem /3 x 100 ml/, a połączone i suszone /MgSO^/ wyciągi organiczne odparowano w próżni otrzymując ciało stałe, które rekrystalizowano z octanu etylu/metanolu w celu otrzymania tytułowego związku, temperatura topnienia 312-314°Ο·/Ο,13 g/·
Analiza /%/:
Znaleziono C 67,3, H 5,5, N 14,5
Obliczono dla C^H^H^.C, 25 H20: C 67,3, N 5,4, N 14,7.
Przykł ad II. Wytwarzanie 6-/3-acetylo-2,4-dimetylomidazol-1-ilo/-6-metylo-2/1K/-chinolonu. Ten związek o temperaturze topnienia 240-242°C otrzymano podobnie jak związek z przykładu I z odpowiednio podstawionej pochodnej propenamidowej i 98® E^SO^. Analiza /%/:
Znaleziono: C 69,0, H 5,8, N 14,4,
Obliczono dla C^H^N^O^: C 69,2, H 5,8, N 14,2.
Przykła d III. Wytwarzanie wodzianu 6-/4-acetylo-2-metyloimidazol-1-ilo/-8metylo-2/1H/-chinolonu /schemat 6/. N-/ 4-/4-Acetylo-2-metylo-1H-imidazol-1-ilo/-2-metylofenylo /-3-etoksy-2-propenamid /232 g/ dodano podczas mieszania do kwasu siarkowego /1160 ml, 98% wagowo/ w temperaturze 15-20°C. Całość mieszano 48 godzin w temperaturze
151 696
20°C a następnie ostrożnie wylano do wody /6850 ml/, otrzymując przez chłodzenie temperaturę poniżej 30°C. Otrzymany roztwór zelkalizowano do pH 8-9 stężonym roztworem wodorotlenku amonowego /2650 ml/ i otrzymany osad odsączono i zawieszono z kolei w wodzie /2000 ml/ i metanolu /1000 ml/, otrzymując surowy produkt, który suszono /237 g/· Surowy produkt rekrystalizowano z chloroformu/metanolu, otrzymując czysty związek tytułowy, temperatura topnienia 309-311°C /111 g/. NMR /300 MHz/, /DMSO-d6/, £ = 2,3 /s, 3H, CH^/, 2,4 /s, 3H, GH3/, 2,5 /s, 3.H, CH3/, 3,3 /s, 2H, H2O/, 6,6 /d, 1H, aromatyczny/, 7,5 /s, 1H, aromatyczny/, 7.7 /s, 1H, aromatyczny/, 7,9 /d, 1H, aromatyczny/, 8,1 /s, 1H, aromatyczny/.
Przykład IV. Wytwarzanie 4-acetylo-1-/3-metylo-4-nitrofenylo/-2-metyloimidazolu /schemat 7/. Mieszaninę 5-fluoro-2-nitrotoluenu /40 g/, 4-acatylo-2-metyloimidazolu /32 g/ i węglanu sodu /27,4 g/ ogrzewano 6 godzin, podczas mieszania, w dimetyloformamidzie /160 ml/ w temperaturze 130°C. Mieszaninę wylano do wody /1300 ml/ i odsączono otrzy many osad, przemyto go wodą /200 ml/ i suszono, otrzymując surowy produkt /57 g/. Część /5 g/ surowego produktu dwukrotnie przekrystalizowano z metanolu, w obecności węgla, otrzymując tytułowy związek, temperatura topnienia 162-164°C /3,1 g/.
Analiza /%/
Znaleziono: C 60,05, H 5,04, N 16,10
Obliczono dla ^3^3^35 C 60,23, H 5,02, N 16,22.
Przykład V. Wytwarzania 4-acetylo-1-/4-amino-3-metylofenylo/-2-metyloimidazolu /schemat 6/· Mieszaninę 4-acatylo-1-/3-wetylo-4-nitrofenylo/-2-metyloimidazolu /10 g/ i palladu na węgLu /1 g, 5% wagowych, 50% wilgotności/ mieszano w przemysłowym spirytusie metylowanym /IMS/ /100 ml/ i uwodorniono pod ciśnieniem 344,7 kPa/ w temperaturze 50°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę przesączono przez Hyflo /znak towarowy pomocy filtracyjnej/ w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono w próżni otrzymując ciało stałe, które rekrystalizowano dwukrotnie z toluenu, otrzymując tytułowy związek, temperatura topnienia 129-131°C /6,7 g/.
Analiza /%/:
Znaleziono: C 67,84, H 6,59, N 18,09
Obliczono dla C13H15N2O: C 68,12, H 6,55, N 18,34.
Przykład VI. Wytwarzanie N-/”4-/4-acetylo-2-metylo-1H-imidazol-1-ilo/-2-metylo fenylo .7-3-0toksy-2-propensmidu /schemat 9/. Zawiesinę 4-acetylo-1-/4-amino-3-metylofenylo/-2-metyloimidazolu /22,9 g/ i pirydyny /7,9 g/ w octanie etylu /114 ml/ dodano powoli do mieszanego roztworu chlorku trans-3-etoksypropenoilu /17,3 g/ w octanie etylu /46 ml/ w temperaturze 15-21°C i całość mieszano 2 godziny. Otrzymaną, zawiesinę odsączono i uzyskano wilgotne ciało stałe, które następnie zawieszono w wodzie /50 ml/ i woćLnym roztworze węglanu sodu /160 ml roztworu o stężeniu 10% wagowo/ objętościowych w ciągu 30 minut. Produkt odsączono, przemyto sodą i suszono, przy czym otrzymano tytułowy związek, temperatura topnienia 144-146°C /30,3 g/·
Analiza /%/:
Znaleziono: C 62,34, H 6,38, N 11,99
Obliczono: C^H^O^O C 62,77, H 6,71, N 12,16.
Przykłady VII i VIII. Podobnie jak w przykładzie VI otrzymano następujące propenamidy o wzorze 3, w którym Het ma znaczenie podane w tabeli 1, w której zamieszczono również dane fizykochemiczne związków otrzymanych według odpowiednich przykładów.
Tabela 1 Wzór 3
Numer przykładu I Het ! Wyodrębniona postać, temperatura topnienia / C/ Analiza % /Dane teoretycz- Ί ne w nawiasach/ !
C H N |
VII wzór 4 Zasada Λ 189-191° 65,9 6,2 /66,1 6,4 12,7, | 12,8/ I
VIII wzór 5 Zasada surowy olej ηcharakteryzowano widmem | Έ NMR j
151 696
Przykłady IX i X. Imidazole o wzorze 6 otrzymano przez redukcję odpowiednich nitrozwiązków z użyciem dwuwodzianu chlorku cynawego w absolutnym etanolu, w atmosfrze azotu i w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, postępując podobnie jak w przykładzie 13 europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0226357. Znaczenie Het we wzorze 6 i dane fizykochemiczne otrzymanych związków zestawiono w tabeli 2.
Tabela 2 wzór 6
Numer przykładu Het Wyodrębniona postać, temperatura topnienia /°c/ Analiza % /dane teoretyczne w nawiasach/
IX wzór 4 zasada 0,17 H^O 157-159° 67,3 6,5 16,1 /67,2 6,6 16,1/
X wzór 7 zasada 92-96°
Przykład XI. 5-Acetylo-1-/4-amino-3-metylofenylo/-2,4-dimetyloimidazol /schemat 10/. Metylolit /219 ml 1,5 M roztwór w eterze/ w temperaturze -70°C w atmosferze azotu, dodano kroplami do mieszanej zawiesiny 1-/4-amino-3-metylofenylo/-5-oyjano-2,4-dimetyloimidazolu /9,3 g/ w eterze /100 ml/· Mieszaninie pozwolono w ciągu 1 godziny ogrzać się do temperatury pokojowej a następnie ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zamrożono przez dodanie kroplami wody /50 ml/, zakwaszono 2 M kwasem solnym /50 ml/ i ogrzano 5 minut na łaźni parowej. Mieszaninę zalkalizowano 10% roztworem węglanu sodu do pH 9 i ekstrahowano dichlorometanem /3 x 200 ml/. Połączone i suszone /MgSO^/ wyciągi organiczne odparowano w próżni, otrzymując pozostałość, którą chromatografowano na krzemionce /Merck WMK 60.9385” - znak towarowy/· Przez eluowanie kolumny mieszaniną heksan:octan etylu w stosunku 1:1, otrzymano najpierw frakcje zawierające związek wyjściowy /2,9 g/. W wyniku dalszego eluowania mieszaniną heksan:octan etylu w stosunku 1:4, następnie połączenia i odparowania odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy związek jako olej /5,6 g/, który używano /przykład VIII/ bez dalszego oczyszczania.
Przykła d XII. Następujący związek o wzorze 8 o temperaturze 152-155,5°C otrzymano podobnie jak w przykładzie 2 europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0226357 stosując jako związki wyjściowe 1-/4-amino-3-metylofenylo/-5-jodo-2,4-dimetyloimidazol i cyjanek miedziowy, ale bez zastosowania octanu palladu jako katalizatora.
Analiza /%/:
Znaleziono: C 67,1, N 6,1, N 24,0
Obliczono dla: C^H^^.0,33 HgO: C 67,2, H 6,4, N 24,1
Przykład XIII. 1-/4-Amino-3-metylofe nylo/-3-jodo-2,4-dimetyloimidazol /schemat 11/. Siarczan srebra /21,8 g/ i pokruszony jod /35,5 g/ dodano porcjami do mieszanego roztworu 1-/4-amino-3-metylofenylo/-2,4-dimetyloimidazolu /25,4 g/ w kwasie siarkowym /100 ml/ ochłodzonego do temperatury -10°C. Po ogrzewaniu w temperaturze 55°C przez 2 godziny ochłodzoną mieszaninę wylano na lód /500 g/. Mieszaninę doprowadzono ostrożnie do pH 8 przez dodanie stężonego roztworu amoniaku /ciężar właśoiwy 0,880/ i ekstrahowano chloroformem /2 x 500 cm^/. Wyciągi organiczne połączono, przesączono przez Arbocel /znak towarowy krzemionki/ i przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu 9odu /200 ml/. Roztwór organiczny suszono /MgSO^/ i odparowano w próżni otrzymując pozostałość, z której po roztarciu z eterem otrzymano tytułowy związek /32,25 g/ jako surowe ciało stałe, używane bez dalszego oczyszczania w przykładzie XII.
Przykłady XIV i XV. Imidazole o wzorze 9 otrzymano podobnie jak w przykładzie IV. Znaczenie Het we wzorze 9 i dane fizykochemiczne otrzymanych związków zestawiono w tabeli 3·
151 696
Tabele 3 wzór 9
—------- ---- Numer przykładu Het Wyodrębniona postać, temperatura topnienia /°c/ Analiza % /Dane teorety-
czne w C nawiasaoh/
H N
XIV wzór 4 zasada, Λ 157-159° 59,7 /60,2 5,1 5,0 16,3 16,2/
XV wzór 7 zaaada, _ 135,5-138° 62,3 /62,0 5,7 5,7 1B,2 17,9/

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania pochodnych chinolonu o wzorze 1 i ioh dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 Het oznacza grupę imidazolilową podstawioną grupą aoetylową i ewentualnie podstawioną najwyżej dwiema grupami C^-G^ alkilowymi, i połączoną przez atom azotu z pozycją 5-, 6-, 7- lub 8- chinolonu, a R, który jest przyłąozo ny do pozycji 5-» 6-, 7- lub B-chinolonu, oznacza grupę alkilową, znamienny tym, że cyklizuje aię związek o wzorze 2 lub jego kwasową sól addycyjną, w którym to wzorze 2 Q oznacza grupę odszczepialną, Het ma wyżej podane znaczenie i jest połączony przez atom azotu z pozycją 3-, 4-, 5- lub 6- pierścienia benzenowego, przy czym grupa Het jest podstawiona jak określono przy omawianiu wzoru 1, a R, który jest połączony z pozycją 3-, 4-, 5- lub 6-pierścienia benzenowego, ma również wyżej podane znaczenie, po ozym ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  2. 2· Sposób według zastrz· 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę C^-C^ alkoksylową, cyklizuje się przez traktowanie stężonym kwasem siarkowym·
  3. 3· Sposób według zastrz· 2, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę etoksylową, traktuje się zasadniczo bezwodnym kwasem siarkowym.
  4. 4· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Het oznacza grupę imidazolilową-1 podstawioną grupą acetylową i jedną lub dwiema grupami metylowymi.
  5. 5· Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Het jest podstawiony w pozycji 6 chinolonu, a R oznacza grupę metylową podstawioną w pozycji 8 chinolonu.
    Schemat 2
    151 696
    OEt '0
    Schemat 5 .1+0
    Schemat 6 ch3
    N^NV ch3
    Wzór 7
    Schemat 11
    Wzór 8
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1986262599A 1985-11-28 1986-11-26 Method of obtaining derivatives of quinolone PL151696B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858529362A GB8529362D0 (en) 1985-11-28 1985-11-28 Quinolone cardiac stimulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL262599A1 PL262599A1 (en) 1988-07-07
PL151696B1 true PL151696B1 (en) 1990-09-28

Family

ID=10588943

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262599A PL151696B1 (en) 1985-11-28 1986-11-26 Method of obtaining derivatives of quinolone
PL27098386A PL270983A1 (en) 1985-11-28 1986-11-26 Method of obtaining derivatives of quinolone

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL27098386A PL270983A1 (en) 1985-11-28 1986-11-26 Method of obtaining derivatives of quinolone

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4740513A (pl)
EP (1) EP0226357A1 (pl)
JP (1) JPS62138490A (pl)
KR (1) KR890002795B1 (pl)
CN (1) CN1004205B (pl)
AU (1) AU569200B2 (pl)
DD (2) DD270710A5 (pl)
DK (1) DK570486A (pl)
FI (1) FI864814A7 (pl)
GB (1) GB8529362D0 (pl)
HU (1) HU196989B (pl)
IL (1) IL80799A0 (pl)
NO (1) NO864782D0 (pl)
NZ (1) NZ218428A (pl)
PH (1) PH23868A (pl)
PL (2) PL151696B1 (pl)
PT (1) PT83810B (pl)
SU (1) SU1470190A3 (pl)
YU (1) YU44603B (pl)
ZA (1) ZA868978B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
US5064837A (en) * 1989-11-13 1991-11-12 Schering Corporation 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
DE19636994A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (2'-Fluorphenyl)-3-halogenpyridinen
EP1017691A1 (en) * 1997-09-24 2000-07-12 Orion Corporation (Orion-Yhtyma Oy) Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2-ones as phospholamban inhibitors
US6660864B2 (en) 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6573382B2 (en) 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US8937184B2 (en) * 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
JPS5473783A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivative
DE2815956A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von in 2-stellung substituierten triazolen-1,2,3
JPS5535019A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
EP0102046A1 (en) * 1982-08-26 1984-03-07 Schering Corporation Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4532250A (en) * 1983-11-23 1985-07-30 American Hospital Supply Corporation 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity
US4710507A (en) * 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
US4721721A (en) * 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
CN1004205B (zh) 1989-05-17
NZ218428A (en) 1989-03-29
US4740513A (en) 1988-04-26
ZA868978B (en) 1988-07-27
AU569200B2 (en) 1988-01-21
YU44603B (en) 1990-10-31
NO864782D0 (no) 1986-11-27
AU6575486A (en) 1987-06-11
DD270710A5 (de) 1989-08-09
PT83810A (en) 1986-12-01
PH23868A (en) 1989-11-23
PT83810B (en) 1988-12-09
SU1470190A3 (ru) 1989-03-30
HUT42082A (en) 1987-06-29
KR890002795B1 (ko) 1989-07-31
CN86108133A (zh) 1987-09-09
IL80799A0 (en) 1987-02-27
DK570486A (da) 1987-08-03
EP0226357A1 (en) 1987-06-24
FI864814A7 (fi) 1987-05-29
PL270983A1 (en) 1988-09-15
KR870004975A (ko) 1987-06-02
PL262599A1 (en) 1988-07-07
GB8529362D0 (en) 1986-01-02
HU196989B (en) 1989-02-28
DD265403A5 (de) 1989-03-01
JPS62138490A (ja) 1987-06-22
YU202686A (en) 1987-12-31
DK570486D0 (da) 1986-11-27
FI864814A0 (fi) 1986-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79312B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav.
KR870001167B1 (ko) 치환된 2-(1h)-퀴놀론의 제조방법
US4666908A (en) 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US4898872A (en) Imidazo[4,5-b]pyridyl quinolone cardiac stimulants
US6096745A (en) Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
US4666913A (en) Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE69413019T2 (de) Stickstoff enthaltende kondensierte heterocylen
US4954498A (en) Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
PL151696B1 (en) Method of obtaining derivatives of quinolone
JP2001505567A (ja) 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体
PT87700B (pt) Processo para a preparacao de um novo composto de pirazolopiridina
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
US6077841A (en) 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
NZ207914A (en) Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions
JPH0471914B2 (pl)
US4596806A (en) 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity
US4783467A (en) Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
US4617393A (en) 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
US4847251A (en) Pyridazinone derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US4599336A (en) Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
JPH0196180A (ja) ベンゾイミダゾール化合物、その製造法およびこれらの化合物を含有する心機能不全治療用組成物
JPH03173885A (ja) ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤