CH655110A5

CH655110A5 - Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.

Info

Publication number: CH655110A5
Application number: CH4807/83A
Authority: CH
Inventors: Tatsuyoshi Tanaka; Kazuyoshi Nagami; Shigeharu Tamada; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1982-09-03
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1986-03-27
Also published as: IT8367922A0; FR2532648A1; SE8304737D0; KR850000402A; CA1252469A; IT1193145B; ES532538A0; KR910000181B1; SE8304737L; ES525346A0; ES532537A0; SE455503B; DE3331808A1; FR2532648B1; ES8601187A1; ES8502686A1; ES532536A0; NL8303066A; GB2127402B; ES8505998A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate mit ausgezeichneter Plättchenagglutinationshemmwirkung, Kalziumantagonismus, hypotensiver Wirkung und phosphodi-esterasehemmender Wirkung. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und Arzneimittel, welche diese als einen aktiven Bestandteil enthalten.

Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate sind neu und aus der Literatur nicht bekannt. Sie haben die allgemeine Formel (1)

worin Rj ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der F ormel 60

-O-A-C-OH II O

worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeutet, R.

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalky-

1 65

worin bedeuten:

655110

R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (D)

- 0 - A -

R

(CON - B) - 0 - C

(D)

worin R3, R4 und R5 jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten,

A eine Niedrigalkylengruppe, die als Substituenten eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe enthalten kann,

R6 eine Nitrogruppe, eine Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein können, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeutet,

R7 eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet,

B eine Niedrigalkylengruppe,

n 0 oder 1 und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3,

R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydroxypyranyloxygruppe oder eine Gruppe der oben gegebenen Formel (D),

R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (D), mit der Massgabe, dass von den Symbolen R, R1 und R2 nur eines eine Gruppe der Formel (D) bedeutet, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist.

Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) weisen eine ausgezeichnete plättchenaggluti-nationshemmende Wirkung, Kalziumantagonismus und hy-potensive Wirkung auf und deshalb sind die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate (1) gute Prophylaktika und Arzneimittel für Thrombosen, als Kreislaufverbesserungsmittel für den koronaren Blutstrom, wie Koronarvasodilatoren, hy-potensive Mittel und Phosphodiesteraseinhibitoren.

Insbesondere sind die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) dadurch ausgezeichnet,

dass sie sowohl eine schwache Aktivität bei der Erhöhung des Pulsschlages aufweisen als auch bei der Erhöhung der Herzmuskelkontraktion. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) sehr gute Absorptionseigenschaften im lebenden Körper auf.

Angina pectoris ist eine Krankheit, die myokardiale Ischämie, aufgrund des Ungleichgewichtes zwischen Angebot und Verbrauch an Sauerstoff im Herzmuskel verursacht und ein Myokardinfarkt ist eine Krankheit, die eine myokardiale Ischämienecrosis aufgrund der hämatogenen Dyscrasis gegenüber dem Herzmuskel verursacht. Deshalb sollten bei der Behandlung und Heilung von Angina pectoris und Myokardinfarkten diese Faktoren, welche die Herzbeschwerden verschlechtern, in grösstmöglichem Masse eliminiert werden, um die Myokarddyscrasis zu vermindern. In diesem Zusammenhang ist es wichtig darauf zu achten, dass man den Sauerstoffbedarf der Herzmuskeln vermindert und dass man die Sauerstoffzufuhr zu den Herzmuskeln erhöht.

Da die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) nur eine sehr geringe Aktivität hinsichtlich der Erhöhung des Herzschlages und der Herzmuskelkontrak-20 tion aufweisen, wobei durch beides der Sauerstoffbedarf des Herzmuskels erhöht wird, sind die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate sehr wirksame Prophylaktika und Behandlungsmittel für die Heilung von Herzkrankheiten, z.B. von Angina pectoris und Myokardinfarkten, die durch eine Hy-25 perkoagulierbarkeit der Plättchen veranlasst werden, sowie auch sehr wirksame hypotensive Mittel.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Carbostyrilderivate und deren Salze zur Verfügung zu stellen, welche die vorerwähnten ausgezeichneten pharmakologischen Aktivitäten 30 aufweisen.

Verbunden mit dieser Aufgabe ist es, Verfahren zur Herstellung der neuen Carbostyrilderivate aufzuzeigen und Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, welche die vorgenannten neuen Carbostyrilderivate als aktiven Bestandteil enthalten. 35 Fig. 1 ist ein Infrarot (IR) Absorptionsspektrum der gemäss Beispiel 61 hergestellten Verbindung, und

Fig. 2 ist ein kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR) dieser Verbindung.

Fig. 3 ist eine Infrarot (IR) Absorptionsspektralaufnahme 40 der Verbindung gemäss Beispiel 62, und

Fig. 4 zeigt das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) dieser Verbindung.

Fig. 5 ist eine Infrarot (IR) Absorptionsspektralaufnahme der Verbindung von Beispiel 63, und 45 Fig. 6 zeigt das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) dieser Verbindung.

Fig. 7 ist ein Infrarot (IR) Absorptionsspektrum der Verbindung gemäss Beispiel 64.

Fig. 8 ist das Infrarot (IR) Absorptionsspektrum der Verso bindung gemäss Beispiel 65, und

Fig. 9 zeigt das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) dieser Verbindung.

Fig. 10 ist eine Infrarot (IR) Absorptionsspektralaufnahme der Verbindung gemäss Beispiel 66, und 55 Fig. 11 zeigt das kernmagnetische Resonanzspektrum (MNR) dieser Verbindung.

Die Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein können, sind Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Halogenatome als Substituenten tra-60 gen können, z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Trifluormethyl-, 2,2-Difluor-ethyl-, l,l-Dichlorethyl-,Trichlormethyl-, Dichlormethyl-, Tribrommethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Chlorethyl-, 1,2-Dichlorethyl, 3,3,3-Trichlorpropyl-, 65 3-Fluorpropyl-, 4-Chlorbutyl- und 3-Chlor -2- methylethyl-gruppen.

Niedrigalkoxygruppen sind Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Iso-

prop oxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxy-gruppen.

Niedrigalkenyloxygruppen, sind beispielsweise Alkenyl-oxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 1-Methylallyloxy-, 2-Pentenyloxy- und 2-Hexenyloxygruppen.

Niedrigalkynyloxygruppen sind beispielsweise Alkynyl-oxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethynyloxy-, 2-Propynyloxy-, 2-Butynyloxy-, 3-Butynyloxy-, 1-Methyl-2-propynyloxy-, 2-Pentynyloxy- und 2-Hexynyloxygruppen.

Niedrigalkylengruppen, die eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe als Substituenten tragen können, sind Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Substituenten eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyl-oxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest tragen können, z.B. Methylen-, Ethylen-, Methylmethylen-, Tri-methylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, 2-Ethyltri-methylen-, 1-Methyltrimethylen-, Hydroxymethylen-, 2-Hydroxyethylen-, 1-Hydroxyethylen-, 1-Hydroxymethyl-methylen-, 3-Hydroxytrimethylen-, 2-HydroxytrimethyIen-, 1 -Hydroxytrimethylen-, 3-Hydroxy-2-methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyl -1- hydroxytrimethylen-, 4-Hydroxytetrame-thylen-, 3-Hydroxytetramethylen, 3-Hydroxypentamethy-len-, 5-Hydroxypentamethylen-, 2-Hydroxyhexamethylen-, 2-Ethyl -1- hydroxytrimethylen-, 3-Hydroxy -1- methyltri-methylen-, 3-Hydroxyhexamethylen-, Acetyloxymethylen-, 2-Acetyloxyethylen-, 1-Propionyloxyethylen-, 1-Butyryloxy-methylen-, 3-Pentanoyloxytrimethylen-, 2-Acetyloxytrime-thylen-, 1-Formyloxytrimethylen-, 3-Hexanoyloxy-2-methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyl -1- acetyloxytrimethylen-, 4-Butyryloxytetramethylen-, 3-Pentanoyloxytetramethylen-,

7 655110

3-Acetoyloxypentamethylen-, 5-Hexanoyloxypentamethy-len-, 2-Acetyloxyhexamethylen-, 2-Ethyl -1- propionyloxytri-methylen-, 3-Butyryloxy -1- methyltrimethylen- und 4-Hexa-noyloxyhexamethylengruppen.

s Beispiele für Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Niedrigalkylthiogruppen sind Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio-, Ethylthio-, Propyl-thio-, Isopropylthio-, Butylthio-, tert-Butylthio-, Pentylthio-lo und Hexylthiogruppen.

Niedrigalkoxycarbonylgruppen sind Alkoxycarbonyl-gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Iso-propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert-butoxycarbonyl-, 15 Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppen.

Niedrigalkylgruppen sind beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.

Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind solche mit 3 bis 8 20 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo-pentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen.

Niedrigalkylengruppen sind Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen-, Ethylen-, Methylmethylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltri-25 methylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, 2-Ethyltrimethylen- und 1-Methyltrimethylengruppen.

Die Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) gemäss der vorliegenden Erfindung können auf verschiedene Weise hergestellt werden und es werden nachfolgend bevor-3o zugte Herstellungsverfahren gezeigt:

Reaktionsschema 1

R

X-A-(C-N-B)„-0-C

II

0

(3)

worin R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m und n die die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben,

Ra ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,

6S R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe oder eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet,

655 110

R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine

â

Niedrigalkylgruppe bedeutet,

X ein Halogenatom bedeutet, mit der Massgabe, dass von den Symbolen von R, R1 und R2 nur eines eine Gruppe der Formel (D) bedeutet.

Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate kann man herstellen, indem man ein Hydroxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (3) unter Dehydrohalogenierungsreaktions-bedingungen umsetzt. Die Dehydrohalogenierungsreaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung als Dehydro-halogenierungsmittel durchgeführt.

Als basische Verbindungen kann man alle zu diesem Zwecke bekannten basischen Verbindungen verwenden, z.B. anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat oder Silberkarbonat, oder Alkoholate, wie Natriummethylat oder Natriumethylat, oder organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin.

Die Dehydrohalogenierungsreaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei jedes inerte Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beein-flusst, geeignet ist. Beispiele hierfür sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und Ethylenglykol,

8

Ether, wie Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Mono-glyme und Diglyme, Ketone, wie Aceton und Methylethyl-keton, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ester, wie Methylacetat und Ethylacetat, und ap-5 rotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoryltriamid.

Die Dehydrohalogenierungsreaktion kann auch in Gegenwart von Metalljodid, beispielsweise von Natriumjodid oder Kaliumjodid, durchgeführt werden.

io Das Mengenverhältnis zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen liegt dieses Verhältnis zwischen molarer Menge bis zur 5-fachen molaren Menge und vorzugsweise bis einer äquimolaren 15 Menge bis zur 2-fachen molaren Menge der letzteren in bezug auf die ersteren.

Auch die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt und liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und 200 °C, vorzugsweise zwischen 50 und 160 °C. 20 Die Umstellung wird im allgemeinen 1 bis 30 Stunden und vorzugsweise während 2 bis 10 Stunden durchgeführt.

Reaktionsschema 2

R'

x-a-(c-n-b) -oh n

I*

0

(4)

(IT)

(6)

(5)

R

worin R, R', R2, Ra, R^, R^, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m, n,

X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Rb ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

R7

I

-0-A-(C-N-B)n-OH O

60

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

r! ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

65 D

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel

655 110

R7

i

-0-A-(C-N-B)n0H il o worinR7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

R^ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

R7

-0-A-(C-N-B)„-0H o worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass von den Symbolen R, R1 und R2 nur eines eine Gruppe der Formel (D) bedeutet,

1 2

und in gleicher Weise von den Symbolen Rb, R ^ und R^ immer nur eines eine Gruppe der Formel

R7

i

-0-A~(C-N-B)n-0H II o worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeuten kann.

Beim obigen Reaktionsschema 2 wird die Umsetzung eines Hydroxycarbostyrilderivates (2) mit einer Verbindung (4) unter gleichen oder ähnlichen Reaktionsbedingungen wie der Verbindung (2) mit der Verbindung (3) im Reaktionsschema 1 durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung (5) mit einer Verbindung (6) wird unter den Bedingungen einer üblichen Veresterungsreaktion durchgeführt. Die Umsetzung wird mit Vorteil in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt und als Katalysator kommen die üblichen Veresterungskatalysatoren in Frage. Typische Beispiele für solche Katalysatoren sind anorganische Säuren, wie Salzsäuregas, konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid,

Perchlorsäure, oder organische Säuren, wie Trifluoressig-säure, Trifluormethansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Ethanolsulfon-säure; Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Thionylchlorid 5 und Acetondimethylacetal. Auch saure Ionenaustauschharze kann man als Katalysatoren verwenden.

Die Mengen der verwendeten Katalysatoren ist nicht besonders beschränkt und es werden die üblicherweise bei Veresterungsreaktionen angewendeten Mengen eingesetzt, io Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Jedes Lösungsmittel, wie es üblicherweise bei Veresterungsreaktionen eingesetzt wird, kann auch hier verwendet werden. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und i5 Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran. Dioxan und Ethylengly-kolmonomethylether.

20 Bei der oben erwähnten Umsetzung kann das Mengenverhältnis zwischen der Verbindung (5) und der Verbindung (6) in einem weiten Bereich gewählt werden, jedoch verwendet man, um ein gewünschtes Produkt gemäss der Erfindung in guter Ausbeute zu erhalten, im allgemeinen einen grossen 25 Uberschuss der letzteren gegenüber der ersteren in Abwesenheit eines Lösungsmittels und alternativ, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wird das letztere in einer äquimolaren Menge bis zur 5-fachen molaren Menge und bevorzugt in einer äquimolaren Menge bis zur 2-fachen molaren Menge der ersteren 30 verwendet. Weiterhin kann man die Ausbeute an dem gewünschten Produkt dadurch erhöhen, dass man das in dem Reaktionssystem gebildete Wasser mittels eines Dehydratisie-rungsmittels, wie wasserfreiem Kalziumchlorid, wasserfreiem Kupfer(II)sulfat, wasserfreiem Kalziumsulfat oder Phosphor-35 pentoxid, entfernt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Sie liegt im allgemeinen im Bereich von — 20 bis 200 °C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 150 °C.

40 Die Reaktionszeit hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und den angewendeten Reaktionsbedingungen ab und liegt im allgemeinen bei etwa 10 bis etwa 20 Stunden.

Reaktionsschema 3

H,C=C CK

a- i i

CHO

(9)

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10

R

H2N

C=CHCOOR'

(11)

a

(la)

worin Re ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

R7

i

-0-A-(C-N-B)n-0H II o worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxy-gruppe oder eine Gruppe der Formel

R7

i

-0-A-(C -N-B)„-OH

II o worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

2

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder c eine Gruppe der Formel

R7

15 worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

2

R^ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

20

R7

i

-0-A-(C-N-B)n-0-C-CH2C0CH3

II II

o o

25

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

Re ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

30

35

R7

i

-O-A-(C-N-B) II o

" //

n-o-c-c=CH—(f

COCHj \ /

(R6)n

-0-A-(C-N-B)n-0H o worin R7, A, B, und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

Rd ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

R7

i

-0-A-(c-N-b)n-0-c-ch2c0ch3 O O

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

r|j ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel

R7

i

-0-A-(C-N-B)n-0-C-CH2C0CH3 II II

o o worin R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

40 e

45

R7 O

1 11 //

-0-A-(C-N-B)n-0-C-C =CH ('

II I

O COCH;

worin R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

2

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder v

eine Gruppe der Formel

50

55 rii

R7 O

60 1 H

-0-A-(C-N-B)n-0-C-C =CH

o

65

worin R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

Rf ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

11

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7

R

■O-A-(C-N-B) -O-C • i n ti

O

worin R4, R5, R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

rJ. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Gruppe der oben gegebenen Formel (E) be-2

deutet, Rj- ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (E) bedeutet, mit der Massgabe, 25

1 2

dass von den Symbolen R„ R£ undR£ nur eines eine Gruppe der Formel

R7

I

-0-A-(C-N-B)n-0H II O

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, sein kann,

1 2

und von den Symbolen Rj, R^ und R^ nur eines eine Gruppe der Formel

R7

I

-0-A-(C-N-B)n-0-C-CH2C0CH3 O O

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, sein kann,

1 2

und dass von den Symbolen R«, Rg und Rg nur eines eine Gruppe der Formel

R7

O

-0-A-(C-N-B)n-0-C-C = CH O COCH3

worin R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, sein kann,

1 2

und von den Symbolen Rf, R^. und R^- nur eines eine

Gruppe der Formel (E) sein kann.

Im obigen Reaktionsschema 3 wird die Umsetzung einer Verbindung (5) mit einer Verbindung (7) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Beispiele für geeignete basische Katalysatoren sind organische Basen, z.B. Triethylamin, Pyridin und N,N-Dime-

thylanilin, anorganische Basen, z.B. Natriumacetat und Kaliumkarbonat, sowie saure Verbindungen wie Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, sowie Lewis-Säuren, beispielsweise Bortrifluorid. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische 5 Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2,-Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Mono-glyme und Diglyme, Ketone, wie Aceton und Methylethylke-10 ton, und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dime-thylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltri-amid und N-Methylpyrrolidon.

Das Mengenverhältnis der Verbindung (5) zur Verbindung (7) soll im allgemeinen wenigstens äquimolar sein und 15 vorzugsweise verwendet man eine 1- bis 2-fach molare Menge der letzteren gegenüber der ersteren.

Die Menge des Katalysators ist nicht besonders beschränkt und im allgemeinen werden 1/100 bis zur 10-fachen molaren Menge und vorzugsweise 1/10 bis zur 5-fachen mola-20 ren Menge des Katalysators in bezug auf die Verbindung (5) verwendet.

Im allgemeinen wird die Umsetzung bei —20 bis 200 °C, vorzugsweise bei —20 bis 100 °C durchgeführt und ist in etwa 10 Minuten bis 20 Stunden beendet.

Die Umsetzung der so erhaltenen Verbindung (8) mit der Verbindung (9) wird auch in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Buta-30 noi und Ethylenglykol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlormethan; aprotische polare Lösungsmittel, wie 35 N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexame-thylphosphoryltriamid; Karbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure; sowie auch Pyridin. Beispiele für Katalysatoren sind organische Basen, wie Pyridin, Piperidin, Triethylamin, Diethylamin und l,5-Diazobicyclo[5,4,0]-undecen-5 4o (DBU); Metallalkoholate, wie Natriumethylat und Natrium-methylat; anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumkarbonat und Kaliumacetat; Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure; Karbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure; und Lewis-Säuren, wie Bortri-45 fluorid.

Das Mengenverhältnis der Verbindung (8) zur Verbindung (9) soll im allgemeinen wenigstens äquimolar und vorzugsweise äquimolar bis zur 2-fachen molaren Menge der letzteren in bezug auf die erstere sein. Die Menge des Kataly-50 sators ist die gleiche, wie man sie auch bei der Reaktion der Verbindung (5) mit der Verbindung (7) anwendet.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei — 20 bis 200 °C und vorzugsweise bei —20 bis etwa 150 °C durchgeführt und ist in 10 Minuten bis 50 Stunden beendet. 55 Die Umsetzung der Verbindung (10) mit der Verbindung (11) kann vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, die die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Ketone, wie Ace-60 ton, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Alkohole, wie Methanol, Ethanil, Propanol, Isopropanol und Ethylenglykol; Ether, wie Dietyhlether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ester, wie Methylacetat, 65 Ethylacetat; Karbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure; organische Basen, wie Pyridin; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoryltriamid.

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Das Mengenverhältnis der Verbindung (10) zur Verbindung (11) ist im allgemeinen äquimolar bis zum 10-fachen Überschuss und vorzugsweise äquimolar bis zur 2-fachen molaren Menge.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa — 20 bis 200 °C, vorzugsweise bei 50 bis 150 °C durchgeführt und ist nach etwa 10 Minuten bis 20 Stunden beendet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (la) erhält.

Die Umsetzung einer Verbindung (8) mit einer Verbindung (9) kann ohne Abtrennung des Zwischenproduktes (10) erfolgen, d.h. dass die Verbindungen (8), (9) und (11) gleichzeitig in einem Eintopfverfahren umgesetzt werden können, 5 unter Erhalt der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (lb).

Reaktionsschema 4

0 - A -

worin R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m, n, X und die Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R8 eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine 2-Tetrahydropyranyl-gruppe und OTHP eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe bedeuten.

Beim obigen Reaktionsschema 4 kann man Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit einer Gruppe der Formel

60 (D) für R, und worin R1 eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet (d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel (lb) ) hydrolysieren, unter Erhalt der entsprechenden Verbindung (d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel (lc), worin R' eine Hydroxylgruppe ist); weiterhin durch Umsetzen einer 6s Verbindung (lc) mit einer Verbindung (12) unter Erhalt der entsprechenden Verbindung (d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (ld), worin R1 eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxy-

13

655 110

grappe oder eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet).

Die Hydrolyse einer Verbindung (lb) kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einer Säure erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran; oder Ketone, wie Aceton; Essigsäure; oder Mischlösungsmittel aus diesen Lösungsmitteln. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure; p-Toluolsulfonsäure, Pyridin-p-toluolsulfonat; eine Karbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure.

Das Mengenverhältnis der Säure soll wenigstens äquimolar sein und im allgemeinen wird eine grosse Überschussmenge in Bezug auf die Menge der Verbindung (lb) eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei —20 bis 200 °C und vorzugsweise bei —20 bis 50 °C, wobei die Umsetzung im allgemeinen in 0,5 bis 5 Stunden beendet ist.

Die Umsetzung der so erhaltenen Verbindung (lc) mit einer Verbindung (12) kann unter den Bedingungen einer üblichen Alkylierungsreaktion erfolgen, wobei die Umsetzung beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt wird. Geeignete basische Verbindungen sind Alkalimetalle, wie Natriummetall oder Kaliummetall; Hydroxid, Karbonate oder Hydrogenkarbonate oder Alkoho-late der Alkalimetalle; oder aromatische Amine, wie Pyridin oder Piperidin; oder organische basische Verbindungen wie Triethylamin oder l,8-Diazabicycloundecen-7.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wobei man als Lösungsmittel Wasser oder einen niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder n-Butanol; oder ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon; oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlorethan; oder einen aro-5 matischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; oder ein protisches polares Lösungsmittel, wie N,N-Dime-thylformamid oder Dimethylsulfoxid, verwenden kann.

Das Mengenverhältnis der Verbindung (lc) zur Verbindung (12) soll wenigstens äquimolar sein und vorzugsweise io äquimolar bis zur 2-fachen molaren Menge der letzteren gegenüber der ersteren. Die Umsetzungstemperatur liegt im allgemeinen bei — 20 bis 200 °C, vorzugsweise etwa 0 bis 100 °C und die Umsetzung ist im allgemeinen in 10 Minuten bis 20 Stunden beendet.

ls Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können solche, die eine Gruppe der Formel (D) als Symbol R2 tragen, und worin R1 eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe oder eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe be-20 deutet, aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, bei denen R1 eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet, indem man ähnliche Methoden anwendet, wie sie in obigem Reaktionsschema 4 beschrieben wurden.

In obigem Reaktionsschema 1 kann man die Verbindung 2s (3), die als Ausgangsverbindung verwendet wird, worin n 0 bedeutet, in einfacher Weise nach der im folgenden Reaktionsschema 5 beschriebenen Methode herstellen.

Reaktionsschema 5

CH2C00-A-X (13)

CH=C

\

-COR

COO-A-X

(14)

5

^OCHCOOR3

H2N (11)

->

(3a)

worin R3, R4, R5, R6, A, m und X die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Die Umsetzung einer Verbindung (9) mit einer Verbindung (13) kann unter gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie bei einer Umsetzung der Verbindung (8) mit der Verbindung (9) im oben erwähnten Reaktionsschema 3.

Die Umsetzung einer Verbindung (14) mit einer Verbindung (11) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen

6o durchgeführt werden, wie die Umsetzung der Verbindung (10) mit der Verbindung (11) im obigen Reaktionsschema (3).

Die Umsetzung der Verbindungen (9), (13) und (11) kann ohne Abtrennung des Zwischenproduktes (14) erfolgen, so dass man die Verbindungen (9), (13) und (11) gleichzeitig in « einer Eintopfreaktion umsetzen kann, unter Erhalt des gewünschten Produktes der allgemeinen Formel (3a).

Die Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) mit einer Niedrigalkylengruppe, die durch eine Hydroxylgruppe

655 110

14

substituiert sein kann, kann man erhalten nach dem folgenden Reaktionsschema 6.

Reaktionsschema 6

CR6).

fh ho-c f I

0

A.

m

C-OR*

f |

0

P

^-CH2-X (15)

^-CHo-0-C

Ù tt r

(6)

(le)

C-OR"

(16)

(lf )

1 2

worin Ra, R ,R , R3, R4, R5, R6, m, X und die Kohlenstoff- worin R3, R4, R5, R6 und m die vorher angegebenen Bedeu-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Car- 35 tun8e° haben, bedeutet,

bostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

OK

-0-ch9-ch-ch -0-c

L L »i worin R3, R4, R5, R6 und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine ë

(R6)

n

OH

-o-ch2-ch-ch2-o-c

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder g eine Gruppe der Formel

40

45

OH

-0-CH9-CH-CH„-0-C

Z Z ti

50

C-OR'

worin R3, R4, R5, R6 und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

Rh ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

55

<r°)

60

m

65

OR7

-0-CIlo-CH -CHo-0-C

A u \ i o

c-0R-

ö

R~

II'

H

15

655 110

worin R3, R4, R5, R6 und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und R9 eine Niedrigalkanoylgruppe darstellt, bedeutet,

1

R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

0R9

-0-ch2-ch-ch2-0-c worin R3, R4, R5, R6, R9 und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

2

R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel or'

-o-ch2-ch-ch2-o-c oh

■0-ch«-ch-ch,-0-c

Z L n

0r7

-o-ch9-ch-ch -o-c t. Z i,

0

10

35

40

worin R3, R4, R5, R6, R9 und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass von den 1 2

Symbolen Rg, R und R nur eines eine Gruppe der Formel

(r°)

worin R3, R4, R5, R6 und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeuten soll und dass weiterhin von den 1 2

Symbolen Rh, R^ und R^ nur eines eine Gruppe der Formel worin R3, R4, R5, R6, R9 und m die vorher angegebenen Be-15 deutungen haben, bedeuten soll.

Die Umsetzung einer Verbindung (6) mit einem Epihalo-genhydrin (15) soll in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen, sowie auch in Gegenwart einer basischen Verbindung.

20

Als basische Verbindung kommen anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriummethylat, Natri-umethylat, Natriumhydrid, metallisches Natrium, metalli-2s sches Kalium und Natriumamid, sowie organische basische Verbindungen, wie Piperidin, Pyridin und Triethylamin in Frage.

Als verwendbare Lösungsmittel kommen niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Ketone, wie 30 Aceton und Methylethylketon; Ether, wie Diethylether, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Wasser, Dime-thylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphospho-ryltriamid sowie Mischlösungsmittel davon in Frage.

Das Mengenverhältnis der Verbindung (15) zur Verbindung (6) liegt bei dieser Umsetzung im allgemeinen bei einer äquimolaren Menge bis zu einer grossen Überschussmenge und vorzugsweise bei einer 5- bis 10-fachen molaren Menge der ersteren in bezug auf die letztere.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100 °C durchgeführt und ist in 10 Minuten bis 30 Stun- • den beendet.

Die Umsetzung der Verbindung (16) mit der Verbindung 45 (2) kann man in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise bei 60 bis 120 °C durchführen und ist nach einigen Stunden bis 24 Stunden beendet.

Bei dieser Umsetzung kann man als Lösungsmittel jedes so Lösungsmittel verwenden, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, z.B. Ester, aromatische Kohlenwasserstoffe, niedrige Alkohole, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Diemthylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexa-methylphosphoryltriamid, die auch bei der Umsetzung der 55 Verbindung (6) mit der Verbindung (11) verwendet wurden.

Als für diese Umsetzung geeignete basische Verbindungen kommen beispielsweise anorganische Verbindungen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat, Natriumamid und Natriumhydrid, 6o sowie organische basische Verbindungen wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin und Chinolin in Frage.

Das Verhältnis der Menge der Verbindung (2) zu der Menge der Verbindung (16) ist im allgemeinen eine äquimo-lare Menge bis zu einer grossen Überschussmenge und vor-65 zugsweise eine äquimolare Menge bis zur 5-fachen molaren Menge und insbesondere eine äquimolare Menge bis zur 1,2-fachen molaren Menge der ersteren in bezug auf die letztere.

655 110

16

Die Acylierungsreaktion der Verbindung (le) kann in Gegenwart eines Axylierungsmittels, wie einer Niedrigalkan-säure, z.B. von Essigsäure oder Propionsäure; einem Niedrig-alkansäureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, einem Niedrig-alkansäurehalogenid, z.B. Acetylchlorid oder Propionylbro-mid, erfolgen. Verwendet man als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid, dann wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen für diese Acylie-rungsreaktionen sind beispielsweise Alkalimetalle, wie Natriummetall und Kaliummetall, Hydroxide, Karbonate und Hydrogenkarbonate solcher Alkalimetalle; und aromatische Aminverbindungen, wie Pyridin und Piperidin. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt wird. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; Ether, wie Diethylether, Dioxan; und aromatische Kohlenwasserstoffe,

wie Benzol, Toluol oder Xylol; sowie auch Wasser oder Pyridin.

Das Acylierungsmittel wird in einer wenigstens äquimola-ren Menge in bezug auf das Ausgangsmaterial verwendet und s im allgemeinen in einer äquimolaren Menge bis zu einer grossen Überschussmenge des Acylierungsmittels in bezug auf das Ausgangsmaterial. Die Umsetzung verläuft zwischen 0 und 150 °C und wird im allgemeinen bei etwa 0 bis 80 °C durchgeführt, wobei die Umsetzung in etwa 0,5 bis 20 Stunden been-io det ist.

Verwendet man eine Niedrigalkansäure als Acylierungsmittel, so kann die Acylierungsreaktion vorteilhaft in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulis fonsäure oder Ethansulfonsäure, als Dehydratisierungsmittel im Reaktionssystem erfolgen, wobei man die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 50 bis 120 °C hält.

Reaktionsschema 7

->

(lg)

worin R3, R4, R5, R6, R7, B, m und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben,

R; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

-O-A-COOH

worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeutet,

Rj ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

-O-A-COOH

worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeutet,

2

Rj ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

-O-A-COOH

worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeutet,

50

55

60

Rj ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

(R°)

-OR"

worin R3, r4, R5, R6, R7, A, B und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

RÎ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nied-J

rigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel

2

Rj ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel worin R3, R4, R5, R6, R7, A, B und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass von 1 2

den Symbolen Ri; Rj und Rj nur eines eine Gruppe der Formel

-O-A-COOH

worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeutet und

1 2

weiterhin, dass von den Symbolen Rj, Rj und Rj nur eines eine Gruppe der Formel worin R3, R4, R5, R6, R7, A, B und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeuten soll.

Die Reaktion im obigen Reaktionsschema 7 beinhaltet ein Verfahren zum Umsetzen eines Carboxyalkoxycarbosty-rilderivates (17) mit einem Amin (18) durch übliche Amidbin-dungsformungsreaktion. Bei der vorliegenden Erfindung kann jede Carboxyalkoxycarbostyrilverbindung, in welcher die Carboxygruppe aktiviert ist anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel (17) verwendet werden.

17 655110

Zur Durchführung der Amidbindungsbildungsreaktion werden die üblichen Amidbindungsbildungsreaktionsbedin-gungen angewendet. Beispielsweise kann man (a) die Misch-säureanhydridmethode anwenden, bei welcher eine Karbon-s säure (17) mit einer Alkylhalokarbonsäure unter Ausbildung des entsprechenden Mischsäureanhydrids umgesetzt wird, worauf dann das Amin (18) damit umgesetzt wird; oder (b) durch die aktivierte Estermethode, bei welcher eine Karbonsäure (17) in den entsprechenden aktivierten Ester, z.B. den p-io Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder 1-Hydro-xybenzotriazolester überführt wird, worauf dann das Amin (18) mit diesem umgesetzt wird; oder (c) durch die Dehydro-kondensationsmethode, bei welcher eine Karbonsäure (17) mit einem Amin (19) in Gegenwart eines Dehydratisierungs-15 mittels durch eine Dehydrokondensation umgesetzt wird;

oder (d) durch andere Methoden, z.B. einer Methode, bei welcher eine Karbonsäure (17) mit einem Dehydratisierungsmit-tel, wie Essigsäureanhydrid, umgesetzt wird, unter Erhalt eines Karbonsäureanhydrids, worauf dann das Amin (18) mit 20 dem Karbonsäureanhydrid umgesetzt wird; oder einer Methode, bei welcher ein Ester, der erhalten wurde durch Umsetzen einer Karbonsäure (17) mit einem Niedrigalkohol mit einem Amin (18) bei einer hohen Temperatur unter hohem Druck umsetzt; oder durch eine Methode, bei welcher man 25 ein Karbonsäurehalogenid, z.B. ein Säurehalogenid einer Karbonsäure (17) mit einem Amin (18) umsetzt. Von diesen Methoden werden die Methoden (a) (Mischsäureanhydrid-methode) und (c) (Dehydrokondensationsmethode) beson-

ders bevorzugt.

30 Als Alkylhalokarbonsäuren, die man in der Mischsäure-anhydridmethode verwenden kann, kommen beispielsweise Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchlorofor-miat, Ethylbromoformiat oder Isobutylchloroformiat in Frage. Das Mischsäureanhydrid kann im allgemeinen durch 35 die Schotten-Baumann-Reaktion erhalten werden und das Mischsäureanhydrid wird dann mit einem Amin (18), ohne dass man es aus dem Reaktionssystem abtrennt, zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung umgesetzt. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basi-4<> sehen Verbindung durchgeführt. Für diese Umsetzung geeignete basische Verbindungen sind alle solche, wie sie üblicherweise in der Schotten-Baumann-Reaktion angewendet werden, beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Tri-methylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, « 1,5-Diazabicyclo [4,3,0] nonen-4 (DBN), 1,5-Diazabicyclo [5,4,0]- undecen-5 (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octan (DABCO); sowie anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat oder Natriumhydrogenkarbonat.

50 Die Umsetzung wird vorzugsweise bei — 20 bis 100 °C und im allgemeinen bei 0 bis 50 °C durchgeführt und die Reaktionszeit beträgt meistens 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden. Die Umsetzung des so erhaltenen Mischsäureanhydrids mit einem Amin (18) wird in 55 der Regel bei — 20 bis 150 °C und vorzugsweise bei 10 bis 50 °C vorgenommen, wobei die Reaktionszeit 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden beträgt.

Im allgemeinen wird die Mischsäureanhydridmethode in 60 einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind alle bei der Mischsäureanhydridmethode üblicherweise verwendeten, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder 65 Xylol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxy-ethan; oder Ester, wie Methylacetat oder Ethylacetat; sowie • aprotische polare Lösungsmittel, wieN,N-Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoryltriamid.

655110

Das Mengenverhältnis einer Karbonsäure (17), einer Alkylhalokarbonsäure und eines Amins (18) ist im allgemeinen wenigstens äquimolar hinsichtlich sowohl der Alkylhalokarbonsäure und des Amins (18) zu der Menge der Karbonsäure (17) und vorzugsweise entspricht das Mengenverhältnis der 1-bis 1,5-fachen molaren Menge der Alkylhalokarbonsäure und des Amins (18) in bezug auf die Karbonsäure (17).

Geeignete Dehydratisierungsmittel, für die Dehydrokon-densationsmethode sind nicht beschränkt und alle Dehydratisierungsmittel kann man verwenden, insbesondere N,N-Di-cyclohexylcarbodiimid (DCC), DCC-N-hydroxysuccinimid (HOSU), DCC-N-hydroxybenzotriazol (HOBT), DCC-N-hydroxy-5- norbornen-2,3-dicarboxyimid (HONB), Diphe-nyl-hosphorylamid (DPPA) oder Diethylphosphorylcyanidat (DEPC).

In gleicher Weise wie die Umsetzung des Mischsäureanhydrids mit einem Amin (18) kann auch diese Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart des vorerwähnten Dehy-

18

dratisierungsmittels bei —20 bis 200 °C und vorzugsweise bei 0 bis 150 °C während etwa 5 Minuten bis 20 Stunden erfolgen. Das Mengenverhältnis der Karbonsäure (17) zu der Menge des Amins (18) ist im allgemeinen wenigstens eine 5 äquimolare Menge und vorzugsweise eine 1- bis 1,5-fache molare Menge des Amids (18) in bezug auf die Menge der Karbonsäure (17). Die Menge des Dehydratisierungsmittels ist nicht besonders beschränkt, wobei im allgemeinen wenigstens eine äquimolare Menge und vorzugsweise eine äquimolare bis io zur 1,5-fachen molaren Menge des Dehydratisierungsmittels, bezogen auf die Menge der Karbonsäure, verwendet werden.

Amine (18), die als Ausgangsmaterialien im vorerwähnten Reaktionsschema 7 verwendet werden, sind wenigstens zum Teil neue Verbindungen, die man nach dem folgenden Reak-ls tionsschema 8 erhalten kann.

Reaktionsschema 8

HN-B-O-C

(3a)

(13)

worin R3, R4, R5, R6, R7, B, X und m die vorher angegebenen Die im obigen Reaktionsschema 1 als Ausgangsmaterial

Bedeutungen haben. verwendete Verbindung (3), bei welcher n 1 bedeutet, kann

Die Umsetzung einer Verbindung (3a) mit einer Verbin- man nach der Methode im folgenden Reaktionsschema 9 er-

dung (19) kann unter gleichen Bedingungen erfolgen, wie sie 40 halten.

bei der Umsetzung einer Verbindung (2) mit einer Verbindung (3) im Reaktionsschema 1 beschrieben wurden. Reaktionsschema 9

(IS)

HO-C-A-X

tt

0

(20)

R'

X-A-C-N-B-O-C

0

(3b)

19

655 110

worin R3, R4, R5, R6, R7, X, A, B und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Die Umsetzung einer Verbindung (18) mit einer Verbindung (20) kann unter gleichen Bedingungen erfolgen wie die Amidbindungsbildungsreaktion im Reaktionsschema 7.

Von den Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (1) kann man die Verbindungen mit einer Niedrigalkylengruppe, die als Symbol A eine Niedrigalkanolyloxygruppe tragen können, herstellen, indem man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1), worin das Symbol A eine Niedrigalkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe als Substituenten bedeutet, acyliert. Die Acylierungsrekation wird unter solchen Bedingungen durchgeführt wie die Acylierungsreaktion der Verbindung (lf) im Reaktionsschema 6.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann man solche, die eine basische Gruppe tragen, leicht in die entsprechenden Salze überführen, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren behandelt. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man nach üblichen Methoden reinigen und abtrennen, z.B. durch Ausfällen, Extrahieren, Umkristallisieren, Säulenchromatografie und präparative Dünnschichtchromatografie.

Eingeschlossen in die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind auch deren optische Isomere.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man einzeln oder zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern an Menschen und Tiere verabreichen. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Verabreichungsform, d.h. dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in jeder gewünschten Verabreichungsform verabreichen kann. Hierzu gehören orale Verabreichungen, wie Tabletten, Granulate und Lösungen, und parenterale Verabreichungen, wie Injektionen.

Auch die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als aktiver Bestandteil ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Um die gewünschten pharmakologischen Wirkungen zu erzielen, ist es empfehlenswert, eine Dosis im Bereich von 0,06 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu verwenden. Es wird auch vorgeschlagen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen als aktiver Bestandteil in jeder der gewünschten Verabreichungsformen in Mengen von 1 bis 500 mg enthalten sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man zu den gewünschten peroralen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder zu Lösungen in üblicher Weise formulieren. Um die erfindungsgemässen Verbindungen zu Tabletten zu formulieren, werden die Verbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talkumpulver oder Gummiarabikum vermischt. Kapseln erhält man, indem man eine erfindungs-gemässe Verbindung mit einem inerten, pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff oder Verdünnungsmittel vermischt und die Mischung dann in harte oder weiche Gelatinekapseln einfüllt. Sirupe oder Elixiere erhält man durch Vermischen der erfindungsgemässen Verbindungen mit Süssungsmitteln, wie Saccharose, oder durch Vermischen mit Methyl- oder Propyl-parabenen, sowie mit Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/ oder anderen geeigneten Additiven. Parenterale Zubereitungen erhält man ebenfalls in bekannter Weise, indem man beispielsweise die erfindungsgemässen Verbindungen in einem sterilisierten flüssiqen Träger löst. Als bevorzugte Träger können Wasser oder Kochsalzlösungen verwendet werden. Flüssige Zubereitungen mit der gewünschten Transparenz, Stabilität und parenteralen Verwendungsmöglichkeit stellt man her, indem man annähernd 1 bis 500 mg des aktiven

Wirkstoffs in einer Lösung aus Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 5000, die sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln löslich ist, löst. Es ist wünschenswert, dass solche flüssige Zubereitungen ein 5Schmiermittel, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol enthalten. Solche flüssigen Zubereitungen können auch ein Bakterizid oder Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder Thimero-sal enthalten, und erforderlichenfalls kann ein isotonisches îoMittel, wie Saccharose oder Natriumchlorid, oder ein Lokalanästhetikum, ein Stabilisator oder eine Pufferlösung enthalten sein. Zur weiteren Stabilitätsverbesserung kann man parenterale Zusammensetzungen nach dem Einfüllen und De-hydratisieren mittels bekannter Lyophilisierungsmethoden is einfrieren. Das lyophilisierte Pulver der parenteralen Zusammensetzung kann dann vor der Verwendung in eine normale Anwendungsform überführt werden.

Herstellung von Tabletten -1 2o 1000 Tabletten für perorale Anwendungen mit einem Gehalt von jeweils 5 mg 5-{2-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxy] ethoxy jcarbostyril wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

25

Bestandteile: Menge (g)

5-{2-[2,6-Dimethyl -5- methoxy-carbonyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxy]ethoxyj-carbostyril 5

30 Laktose japanische Pharmacopoeia) 50

Maisstärke (japanische Pharmacopoeia) 25

kristalline Zellulose (japanische Pharmacopoeia) 25

Methylzellulose (japanische Pharmacopoeia) 1,5

Magnesiumstearat (japanische Pharmacopoeia 1

35 Das 5-|2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy ]ethoxy]- carbosty-ril, Laktose, Maisstärke und kristalline Zellulose werden gut vermischt und zu der Mischung wird eine 5%-ige wässrige Lösung von Methylzellulose gegeben und anschliessend wird 40 die Mischung granuliert. Die erhaltenen Granulate werden durch ein 200 Mesh-Sieb (Maschenweite 0,074 mm) gesiebt und dann sorgfältig getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein 200 Mesh-Sieb mit Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten geformt.

45

Herstellung von Tabletten - 2

1000 Tabletten für perorale Verwendungen mit einem Gehalt von jeweils 5 mg6-{3-[2,6-Dimethyl-5-methoxy-carbo-nyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -2-hy-50 droxypropoxy |- 3,4-dihydrocarbostyril werden aus den nachfolgenden Bestandteilen in gleicher Weise wie bei dem vorhergehenden Herstellungsbeispiel für Tabletten -1 hergestellt.

ss Bestandteile: 6-{3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxy]-2-hydroxypropoxy j -3,4-di-hydrocarbostyril 60 Laktose (japanische Pharmacopoeia)

Maisstärke (japanische Pharmacopoeia) kristalline Zellulose (japanische Pharmacopoeia) Methylzellulose (japanische Pharmacopoeia) Magnesiumstearat (japanische Pharmacopoeia)

Menge (g)

5 50 25 25 1,5 1

65

Herstellung von Tabletten-3

1000 Tabletten für perorale Verwendungen mit einem Gehalt von jeweils 5 mgN-S2-[l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-

655 110

20

methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridin-3-carboxy]-ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid werden aus den nachfolgenden Bestandteilen in gleicher Weise wie für das vorhergehende Herstellungsbeispiel für Tabletten -1 hergestellt.

für das Herstellungsbeispiel für Kapseln -1 beschrieben, gefüllt:

Bestandteile:

N- {2-[l ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-

5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-

pyridin-3-carboxy] ethyl ]-N-cyclohexyl-

4-(6-carfbostyriloxy)butyramid

Laktose*

Maisstärke*

kristalline Zellulose*

Methylzellulose*

Magnesiumstearat*

♦japanische Pharmacopoeia

Bestandteile:

s 6- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-Menge (g) 3-carboxy]-2-acetoxypropoxy|-3,4-dihydrocarbostyril Laktose*

io Stärke*

Talkumpulver*

Magnesiumstearat*

*japanische Pharmacopoeia

5

50 25 25 1,5 1

Menge (g)

10 80 30 5 1

Herstellung von Kapseln -1

1000 Kapseln aus zweistückigen Hartgelatinekapseln für per orale Anwendungen mit einem Gehalt von jeweils 10 mg 6- {2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxy] ethoxy 1 carbostyril werden mit den folgenden Bestandteilen gefüllt:

Bestandteile: Menge (g)

6-{2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxy]ethoxy]carbostyril 10

Laktose* 80

Stärke* 30

Talkumpulver* 5

Magnesiumstearat* 1

♦japanische Pharmacopoeia

Die obigen Verbindungen werden fein zermahlen und dann unter Ausbildung einer gleichmässigen Mischung gründlich gerührt und gemischt und in für eine perorale Verabreichung geeignete Gelatinekapseln gefüllt.

i5 Herstellung von Kapseln - 4

1000 zweistückige Hartgelatinekapseln für perorale Anwendungen mit einem Gehalt von jeweils 10 mg 6- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methylthiophenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carboxy] butoxy }-3,4-dihydrocarbostyril 20 wurden mit den folgenden Bestandteilen in gleicher Weise wie für das Herstellungsbeispiel für Kapseln -1 beschrieben, gefüllt:

Bestandteile 25 6- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-methylthiophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxy]butoxy} -3,4-dihydro-carbostyril Laktose*

Stärke*

30 Talkumpulver*

Magnesiumstearat*

♦japanische Pharmacopoeia

Menge (g)

10 80 30 5 1

Herstellung von Kapseln - 2

1000 zweistückige Hartgelatinekapseln für perorale Anwendungen mit einem Gehalt von 10 mg 5- {3-[2,6-Dime-thyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyri-din-3-carboxy] propoxy ]- 8-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit den nachfolgenden Bestandteilen gefüllt:

Bestandteile: Menge (g)

5-{3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxy]propoxy )- 8-propoxy-3,4-

dihydrocarbostyril 10

Laktose* 80

Stärke* 30

Talkumpulver* 5

Magnesiumstearat* 1

♦japanische Pharmacopoeia

Die obigen Komponenten werden fein gemahlen und dann ausreichend zu einer gleichmässigen Mischung gerührt und vermischt und anschliessend in Gelatinekapseln mit einer für die orale Verabreichung geeigneten Grösse gefüllt.

Herstellung von Kapseln - 5 35 1000 zweistückige Hartgelatinekapseln für perorale Anwendungen mit einem Gehalt von jeweils 10 mg N- (2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihy-dropyridin-3-carboxy] ethyl |-N-cyclohexyl-4- (6-carbo-styriloxy) butyramid wurden mit den nachfolgenden Bestand-40 teilen in g leicher Weise wie dies für die Herstellung von Kapseln -1 beschrieben wurde, gefüllt.

Bestandteile:

N- {2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-45 methoxycarbonyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3-carboxy7 ethyl j-N-cyclo-hexyl-4-(6-carbostyriloxy)-butyramid Laktose*

Stärke*

50 Talkumpulver Magnesiumstearat*

japanische Pharmacopoeia

Menge (g)

10 80 30 5 1

Herstellung von Kapseln - 6 55 1000 zweistückige Hartgelatinekapseln für perorale Anwendungen mit einem Gehalt von jeweils 10 mg N-[2-(l,4-Di-hydro-2,6-dimethyl-5- methoxycarbonyl-4- phenylpyridin-3-carboxy) ethyl] -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid wurden mit den nachfolgenden Bestandteilen wie vor-60 her für die Herstellung von Kapseln -1 beschrieben, gefüllt:

Herstellung von Kapseln - 3

1000 zweistückige Hartgelatinekapseln für perorale Anwendungen mit einem Gehalt von jeweils 10 mg 6- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihy-dropyridin-3-carboxy ]-2-acetoxypropoxy} -3,4-dihydrocar-bostyril wurden mit den folgenden Bestandteilen wie zuvor

Bestandteile:

N-[2-( 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenylpyridin-3-65 carboxy)ethyl] -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy)butyramid Laktose*

Stärke*

Menge (g)

10 80 30

21

655 110

Talkumpulver* 5

Magnesiumstearat* 1

♦japanische Pharmacopoeia

Herstellung von Injektionen -1

Eine sterile wässrige Lösung für die parenterale Verabreichung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile: Menge (g)

5-{3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carboxy]propoxyJ-8-hydroxy-3,4-di-hydrocarbostyril 1

Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 4000)* 0,9

Natriumchlorid* 0,9

Polyoxyethylensorbitanmonooleat* 0,4

Natriummetabisulfit 0,1

Methyl-p-hydroxybenzoat* 0,18

Propyl-p-hydroxybenzoat* 0,02

destilliertes Wasser für Injektionen 100 (ml)

♦japanische Pharmacopoeia

Eine Mischung aus Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wird unter Rühren in etwa der halben Menge an destilliertem Wasser bei 80 °C gelöst. Die Lösung wird auf 40 °C gekühlt und dann gibt man das 5- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycar- 3. bonyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydroxypyridin-3-carboxy ]-propoxy}- 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat unter Auflö- 30 4. sung in der genannten Reihenfolge zu der Lösung. Die Mischung wird dann weiter mit Wasser bis zum Endvolumen vermischt und durch sterile Filtration auf einem geeigneten 5. Filterpapier sterilisiert.

Polyethylenglykol (Molekulargewicht:

4000)* 0,3

Natriumchlorid* 0,9

Polyoxyethylensorbitanmonooleat* 0,4

s Natriummetabisulfit 0,1

Methyl-p-hydroxybenzoat* 0,18

Propyl-p-hydroxybenzoat* 0,02 destilliertes Wasser für Injektionen 100 (ml)

io Pharmakologische Untersuchungen

Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachfolgend gezeigt.

Die in den pharmakologischen Untersuchungen geprüf-i5 ten Verbindungen waren die folgenden:

Testver-20 bind. Nr. 1.

2.

25

35

Herstellung von Injektionen - 2

Eine sterile wässrige Lösung für parenterale Verabreichung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

6.

7.

Bestandteile:

6-|4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxy]butoxyj-carbostyril

Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 4000)*

Natriumchlorid*

Polyoxyethylensorbitanmonooleat* Natriummetabisulfit Methyl-p-hydroxybenzoat* Propyl-p-hydroxybenzoat*

destilliertes Wasser für Injektionen

Menge (g)

40

1

0,9 0,9 0,4 0,1 0,18 0,02 100 (ml)

Die Injektionszubereitung wird in gleicher Weise wie bei der Herstellung von Injektionen -1 zubereitet.

Herstellung von Injektionen - 3

Eine sterile wässrige Lösung für parenterale Verabreichung wird aus den nachfolgenden Bestandteilen in gleicher Weise wie dies für die Herstellung von Injektionen -1 beschrieben wurde, hergestellt:

45 9

10.

11.

12.

55

13.

60 14-

Bestandteile:

N-12-[1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-

methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-

pyridin-3-carboxy]ethylj-N-cyclo-

hexyl-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-

yl)oxybutyramid

Menge (g) 15.

65

16.

5- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy } -8-propenyloxy-3,4-dihydrocarbostyril

5- {2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -eth-oxyj- 3,4-dihydrocarbostyril

6- {2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -eth-oxy} -3,4-dihydrocarbostyril

5- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy } -3,4-dihydrocarbostyril

6- |3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy } -3,4-dihydrocarbostyril

7- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy} -3,4-dihydrocarbostyril

5- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy } -8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril

6- |3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -prop-oxyj- carbostyril

8- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy} -3,4-dihydrocarbostyril

6- 12-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -4-dihydropyridin-3-carboxy] -eth-oxy|-carbostyril

5- |3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -prop-oxy 1- 8-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

5- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy ) -8- (2-propynyloxy) -3,4-dihydrocarbostyril 8- {2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -eth-oxy ) -3,4-dihydrocarbostyril

7- {2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carboxy} -eth-oxy) -3,4-dihydrocarbostyril

6- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -but-oxy}-carbostyril

6- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -but-oxy 1 -3,4-dihydrocarbostyril

655 110

17. 5- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin~3-carboxy] -but-oxy} -3,4- dihydrocarbostyril

18. 5- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -but-oxyj- carbostyril

19. 5-{4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -but-oxy j- 8-allyloxy-3,4-dihydrocarbostyril

20. 6-{2-[2,6-Dimethyl-5-methoycarbonyl-4- (2-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -eth-oxyj-carbostyril

21. 6- {2-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -eth-oxy 1 -3,4-dihydrocarbostyril

22. 5- {3- [2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carboxy]-propoxy ) -carbostyril

23. 6- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -2-acetoxypropoxy 1 -3,4-dihydrocarbostyril

24. 6- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-tri-fluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridin- 3-carb-oxy]- butoxyj-carbostyril

25. 6-{4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carboxy] -butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril

26. 6- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-methylthiophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carb-oxy]-butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril

27. 6-{4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-chlorophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril

28. 6-[4-(2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxy) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril

29. 6-{4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methylphenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxy)]-butoxy 13,4-dihydrocarbostyril

30. 6-{4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridin-3-carb-oxy]- butoxy j -3,4-dihydrocarbostyril

31. N-{2-[l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5- methoxycar-bonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridin-3-carboxy]

ethyl j-N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid

32. N- {2-[l ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycar-bonyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3-carboxy]

ethyl j- N-cyclohexyl-4- (3,4-dihydro-6-carbosty-riloxy) -butyramid

33. N-{2-[l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5- methoxycar-bonyl4- (3-nitrophenyl) pyridin-3-carboxy]

ethyl} -N-cyclohexyl-4- (5-carbostyriloxy) butyramid

34. N- {2-[l ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycar-bonyl-4- (2-nitrophenyl) pyridin-3-carboxy]

ethyl} -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid

35. N-[2-(l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbo-nyl-4- phenylpyridin-3-carboxy) ethyl]- N-cyclo-hexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid

36. N-[2-(l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbo-nyl- 4-phenylpyridin-3-carboxy) ethyl] -N-ethyl-4-(6-carbostyriloxy) butyramid

37. 4-{3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy}- carbostyril

22

38.

39.

40.

io41.

42.

15

43.

44.

20

4-Methyl-6-{3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbo-nyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carb-oxy] -propoxy j- carbostyril 6- {3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -2-hy-droxypropoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 6-(4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carb-oxy]-butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 6-{4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridin-3-carb-oxy] butoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril 6- {4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 6- |3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-ni-trophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -2-acetoxypropoxy} -carbostyril 6-[3-(2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxy) propoxy]-carbo-styril.

Pharmakologischer Test -1

Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wurde mittels eines Plättchenaggregationstracers Modell PAT-6M (hergestellt von Nikoh Bio-Science Co., Ltd.) nach der Methode von Kimura et al (IGAKU-NO-AYUMI, Progress in Medicine, Bd. 114, Nr. 9, Seiten 718-727,30. August 1980 30 und Nature, Seiten 927 bis 929,1962) gemessen.

Die für diesen Versuch verwendete Blutprobe war ein 1:9 (Vol Gemisch aus «3,8% CITRATE» ® (Handelsname für 3,8% Natriumeitrat, hergestellt von Green Cross Corp.) und dem Gesamtblut, gesammelt von Kaninchen. Diese Probe 35 wurde 10 Minuten einer Zentrifugenabtrennung 1000 Upm 200 x G unterworfen, unter Erhalt eines plättchenreichen Plasmas (PRP). Das so erhaltene PRP wurde abgetrennt und die restliche Blutprobe wurde einer weiteren 15-minütigen Zentrifugenabscheidung mit 3000 Upm 200 x G unterworfen, 40 unter Erhalt eines plättchenarmen Plasmas (PPP).

Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wurde nach der Brecher-Clonkite Methode berechnet und das PRP wurde mit dem PPP verdünnt, unter Erhalt einer PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von 600.000/|il, die für einen Adeno-45 sindiphosphat (ADP)-induzierten Aggregationstest und einen Kollagen-induzierten Aggregationstest verwendet wurde. 0,2 ml der PRP-Probe wurden zu 2 jj.1 einer Lösung der Testverbindung in einer vorbestimmten Konzentration gegeben und die Mischung wurde 1 Minute in einem Thermostaten bei 5° 37 °c gehalten. Dann wurden 20 (il einer ADP- oder Kollagenlösung zu der Mischung gegeben. Bei diesem Versuch wurde die ADP-Lösung hergestellt, indem man diese auf eine Konzentration von 7,5 x 10~5 M unter Verwendung einer Auren-Beronal-Pufferlösung (pH 7,35) einstellte. Die Kolla-55 genlösung wurde hergestellt, indem man diese auf eine Konzentration von 200 (ig/ml unter Verwendung von Kollagenreagenz von Holm ® (hergestellt von Homon-Chemie München GmbH), die mit einer physiologischen Kochsalzslösung verdünnt worden war, einstellte.

60 Die Durchlässigkeit der erhaltenen Testmischung wurde bestimmt, und die Veränderung der Durchlässigkeit wurde mittels eines Aggregometers bei einer Rührgeschwindigkeit von 1100 Upm aufgezeichnet.

Die plättchenaggregationsihibierende Wirkung der Test-65 Verbindung wurde gemessen und ausgedrückt als Inhibie-rungsrate (%) im Vergleich zu der Aggregationsrate der Kontrolle. Die Aggregationsrate wurde nach folgender Gleichung berechnet:

23

655 110

c-a

Aggregationsrate = x 100

b-a worin bedeuten:

a = Durchlässigkeit von PRP b = Durchlässigkeit von PPP

c = Durchlässigkeit von PRP, enthaltend die Testverbindung und einen Aggregationseinleiter.

Der Prozentsatz der Inhibierung wird gemäss der nachfolgenden Gleichung berechnet:

A-B

Inhibierungsrate (%) x 100

A

worin bedeuten:

A = Aggregationsrate der Kontrolle B = Aggregationsrate der Testverbindung. Die Inhibierungswirkung der Testverbindung auf die kollageninduzierte Aggregation von Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt und in gleicher Weise wird die Wirkung von bei ADP-induzierter Aggregation von Kaninchenplättchen in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 1

Inhibierungsrate (%) von kollageninduzierter Aggregation

Testverbin

Konzentration der Testverbind dung Nr.

10^ Mol

10-5Mol

1

51

15

2

79

17

3

100

97

4

23

11

5

38

12

6

19

3

7

15

3

8

99

27

9

16

2

10

100

50

11

10

12

10

15

100

26

18

100

3

19

17

-

20

100

21

100

99

22

100

21

23

100

29

24

100

30

26

100

19

27

61

-

28

63

—

29

69

-

30

100

3

31

100

32

100

34

33

100

34

100

35

100

36

100

37

15

-

38

45

-

39

100

19

40

15

-

41

35

—

42

39

43

100

44

100

25

Tabelle 2

Inhibierungsrate (%) an ADP-induzierter Aggregation Testverbin- Konzentration an Testverbindungslösung s dung Nr.

10 4 Mol

10"5Mol

1

19

1

2

28

1

3

100

27

io 4

16

4

5

20

4

6

15

6

7

14

3

8

76

10

15 9

12

7

10

100

27

11

—

12

14

—

15

100

20

20 18

48

15

19

17

—

20

100

65

21

58

27

22

62

13

25 23

79

29

24

100

62

26

87

22

27

42

—

28

52

—

30 29

59

30

89

31

100

84

32

98

25

33

98

25

35 34

94

98

35

100

89

36

98

55

37

17

—

38

31

—

40 39

76

—

40

14

—

41

30

—

42

26

—

43

100

4544

100

20

Pharmakologischer Test-2

Die Veränderung des Blutstroms in der Koronararterie und die Veränderung des Blutdrucks wurden nach der Me-50 thode von Yakura et al (Japan Journal of Pharmacology, Bd. 57, Seiten 380-391 (1961) ) und gemäss der Methode von Taira et al (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., Bd. 6, Seiten 301-316 (1976) ) gemessen.

Ein erwachsener Mischlingshund beliebigen Geschlechts 55 mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg wurde mit Natriumpenta-barbital in einer Rate von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anästhesiert und dann wurde bei dem Hund unter Zwangsbeatmung in Supinationsstellung der Brustkorb eröffnet. Nach einer weiteren Verabreichung von Natriumheparin 60 in einer Rate von 500 U/kg, 100 U/kg pro Stunde wurden folgende Versuche an dem Hund durchgeführt:

(1) Intraarterielle Verabreichung

Eine Glaskanüle wurde durch die linke Koronararterie 65 durch die rechte Halsschlagader unter Ausbildung eines ex-trakorporealen Zirkulationspfades geschoben. Der Blutstrom in der Koronararterie wurde mittels eines elektromagnetischen Blutstrommessers, der mit einer Blutstrombeaobach-

655 110

tungssonde in dem extrakorporealen Zirkulationspfad verbunden war, gemessen. Die zu prüfende Verbindung wurde mittels einer Spritze, die in einem T-Stück in dem extrakorporealen Zirkulationspfad angebracht war, verabreicht und die erhöhte Menge des Blutstroms in der Koronararterie wurde gemessen. In gleicher Weise wurden 30 ng bzw. 100 jig Ade-nosin verabreicht und die erhöhten Mengen des Blutstroms in der Koronararterie wurden jeweils gemessen und der grössere Wert von den gemessenen Daten wurde mit 100% angesetzt und dann wurde die Erhöhungswirkung (%) des Blutstroms in der Koronararterie, die durch die Testverbindung verursacht wurde, berechnet. Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigt.

(2) Intravenöse Verabreichung

Eine Morawitz-Kanüle wurde dem koronaren Sinus ve-

nosus durch die Auricula dextra cordis geschoben und das Blut in der Vene zirkulierte zur rechten Halsschlagader. Der Blutstrom wurde mittels eines elektromagnetischen Blutstrommessers, der mit einer Blutstrombeobachtungssonde in s dem extrakorporealen Zirkulationspfad der Vene ausgerüstet war, gemessen. Die systolische Kraft wurde mittels eines Sy-stolometers (pick-up), der im linken Herzventrikel angebracht war, gemessen und der Blutdruck wurde von der femoralen Arterie gemessen und der Herzschlag wurde am Puls ge-io messen. Die zu prüfende Verbindung wurde durch eine Kanüle, die in die femorale Vene eingeschoben war, verabreicht. Die erhöhte Menge des Blutstroms in der Koronararterie nach der Verabreichung der Verbindung wird in Tabelle 4 gezeigt. Die Veränderung des Blutdrucks wird in Tabelle 5 ge-15 zeigt. In den Tabellen 3 bis 5 sind die geprüften Verbindungen in gleicher Weise numeriert, wie für die Tabellen 1 und 2.

Tabelle 3

Erhöhungswirkung des Blutflusses in der Koronararterie (%) Testverbin- Dosis ((ig)

dung Nr.

3

10

30

100

300

1000

1

-

28

95

123

133

-

2

8

33

125

183

-

3

6

13

40

53

-

4

22

65

96

107

117

-

5

13

24

67

85

98

-

6

11

24

55

87

108

-

7

—

6

12

22

110

-

8

7

41

90

110

-

9

19

54

88

95

85

-

10

2

6

23

42

78

-

11

10

21

32

56

75

-

12

6

25

52

60

76

-

13

32

59

75

—

-

14

2

11

28

64

100

-

15

4

35

71

87

88

-

16

27

61

105

119

-

17

18

28

75

95

-

19

38

47

83

71

-

21

12

31

72

93

-

23

6

63

136

141

-

24

9

75

192

239

225

-

25

28

106

244

269

-

26

8

56

300

386

-

27

6

53

178

128

-

28

12

44

89

94

74

-

29

25

164

181

170

-

30

-

20

145

175

-

31

-

18,8

31,2

62,5

-

32

—

-

9,2

30,8

64,6

93,8

33

-

10,8

43,1

83,1

34

-

5,7

21,4

62,9

92,9

35

—

3,8

26,9

63,5

105,8

36

-

5,3

30,7

74,7

100,0

37

-

6

31

-

38

-

9

47

188

252

-

39

-

3

33

-

40

-

5

29

68

112

-

41

-

6

20

31

109

-

42

-

5

80

120

146

-

25

655 110

Tabelle 4

Erhöhungsrate des Blutflusses in der Koronararterie (ml/min) Testverbin- Dosis (ng/kg)

dung Nr.

3

10

30

100

300

1000

1

4

34

63

62

42

_

2

—

3

13

38

52

—

3

2

1

3

14

38

-

4

3

8

22

62

90

-

5

3

12

47

89

77

—

6

-

3

25

58

64

—

7

-

1

15

47

-

8

1

2

12

56

—

9

4

17

47

66

81

-

10

2

5

23

43

-

11

7

26

58

56

73

-

12

5

30

74

63

-

31

-

6

32

61

32

-

16

55

97

33

-

—

1

4

48

34

-

22

47

54

35

5

17

47

36

4

12

38

Tabelle 5

Veränderung des Blutdrucks Testverbin-

Dosis (ng/kg)

dung Nr.

3

10

30

100

300

1

-6

-17

-36

-42

-46

2

-

-2

-6

-21

-34

3

-

-1

-4

-18

-34

4

-5

-15

-25

-34

-51

6

-3

-5

-15

-32

-44

7

-

-2

-4

-9

-14

8

-

-3

-16

-33

9

14

-28

-36

-41

-36

10

-

-5

-9

-13

-34

11

-5

-18

-33

-41

-48

12

-

-5

-23

-49

—

13

-7

-16

-32

-52

14

-

-2

-14

■32

15

-

-3

-9

-27

16

-3

12

-27

-42

-54

17

-4

-14

-55

-76

18

-5

-19

-33

-43

19

22

-34

-44

-55

—

20

-

—

-4

-8

-32

21

-

-7

-12

-28

-42

22

-

-2

-8

-18

-36

24

-

-6

-18

-30

-44

25

-9

-34

-46

—

26

-

-6

-10

- 21

-42

27

-4

-10

-27

-52

-

28

-1

-10

-7

-20

-47

29

-7

-23

-45

-70

-80

30

-

-1

-16

-38

31

-

-1

-4

-8

-23

32

-

-1

-6

-8

-19

35

-

-4

-6

-9

-26

37

-

-1

-5

-18

38

-

-2

-10

-35

-57

43

-

-4

-16

-23

44

-

-1

-3

-6

-52

Referenzbeispiel 1

4,2 g Kaliumhydroxid wurden in 200 ml Methanol gelöst und dazu wurden 10 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril gegeben. Unter Rückfluss wurden dann 10 g 2-Bromoethanol 30 tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann konzentriert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 35 man 2,1 g 5-(2-Hydroxyethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle, F: 176 bis 178 °C, erhielt.

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5-(3-Hydroxypropoxy) -8-propenyloxy-3,4- dihydrocar-40 bostyril, farblose nadeiförmige Kristalle (aus Chloroform-

Hexan), F: 80 bis 81,5 °C;

6-(2-Hydroxyethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril, farblose nadeiförmige Kristalle (wasserhaltiges Methanol), F: 153 bis 155 °C;

45 6-(4-Hydroxybutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril, farblose nadelförmige Kristalle, F: 132 bis 133 °C;

Referenzbeispiel 2

2 g 5-(2-Hydroxyethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril und 50 2 ml Triethylamin wurden zu 50 ml Chloroform gegeben und dazu wurde 1 g Diketen tropfenweise zugegeben und die gesamte Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete unlösliche Rückstand im Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert und der 55 Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und das erhaltene Eluat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Chloro-form-Ether umkristallisiert, wobei man 1,5 g 5-(2-Acetoacet-oxyethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen 60 nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 134,5 bis 135,5 °C.

In gleicher Weise wie oben wurde 5-(3-Acetoacetoxy-propoxy) -8-propenyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen (aus Chloroform-Hexan), F: 66 bis 67 °C, hergestellt.

65

Referenzbeispiel 3

Zu 30 ml Ethanol wurden 2 g 6-(2-Acetoacetoxy) -3,4-dihydrocarbostyril und 1 g 3-Nitrobenzaldehyd gegeben und

655 110

26

zum Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung 0,1 ml Pyridin gegeben. Die Umsetzung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Dann wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und Ether dazugegeben und der gebildete Niederschlag wurde filtriert und aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei man 1,3 g 6-{2-[2-(3-Nitroben-zyliden) acetoacetoxy] -ethoxy |- 3,4-dihydrocarbostyril in Form von hellgelben pulverigen Kristallen erhielt. NMR 5 (CDC13): 2,45 (3H, s),

2.46-2,70 (2H,m),

2,75-3,00 (2H,m),

4,00-4,27 (2H,m),

4.47-4,65 (2H,m),

6,50-6,70 (3H,m),

7,25-7,70 (3H,m),

7,95-8,30 (3H,m).

Referenzbeispiel 4

10 g 3-Nitrobenzaldehyd und 11 g2-Chlorethylacetoace-tat wurden in 100 ml Toluol gelöst und zu der Lösung wurde unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man liess die Reaktionsmischung 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und dann wurde die Mischung konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 10 g 2-Chlorethyl-2- (3-nitrobenzyli-den) acetoacetat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen, F: 95 bis 97 °C, erhielt.

Referenzbeispiel 5

25 g 3-Chloropropyl-2- (3-nitrobenzyliden) -acetoacetat, die in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 3 hergestellt worden waren, und 10 g Methyl-3-aminocrotonat wurden zu 100 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann über Nacht abkühlen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 22,7 g 3-Chloropropylmethyl-l,4-dihydro- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarboxylat in Form von gelblichen prisma-ähnlichen Kristallen, F: 144 bis 145 °C, erhielt.

Referenzbeispiel 6

13,2 g o-Trifluoromethylbenzaldehyd, 14,6 g4-chlorobu-tylacetoacetat und 8,8 g Methyl-3-aminocrotonat wurden zu 50 ml Isopropanol gegeben und die gesamte Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand durch Kieselgelsäu-lenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform) gereinigt, wobei man 18,2 g 4-Chlorobutylmethyl -1,4- dihydro-2,6-di-methyl -4- (2-trifluoromethylphenyl)-pyridin -3,5- dicarboxy-lat in Form einer gelben öligen Substanz erhielt. NMR (CDC13) 8:1,47-1,87 (4H, m),

2,23 (6H, d, J=2Hz),

3,23-3,50 (2H,m),

3,50 (3H,s),

3,80-4,20 (2H, m),

5,37-5,53 (1H, m),

5,70 (1H, brs),

6,97-7,60 (4H,m).

Referenzbeispiel 7

2,8 g metallisches Magnesium, 25 g2-Bromo-a,a,a-tri-fluoroluol und 120 ml Ether wurden in üblicher Weise zu einem Grignard-Reagenz umgesetzt und dann wurden dazu

15 g N-Methylformanilid tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden stehen gelassen. Unter Eiskühlung wurde zum Reaktionsgemisch verdünnte Schwefelsäure gegeben. Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit seiner gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck durch Destillation gereinigt, wo-10 bei man 13,2 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd erhielt. Kp: 62 bis 65 °C (bei 17 mmHg).

Referenzbeispiel 8

18 g 2-Methylmercaptobenzylchlorid und 30 g Hexamin is wurden zu 200 ml Chloroform gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss behandelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand wurde mit 100 ml 20%-iger Salzsäure während 2 Stunden rückflussbe-handelt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch 20 mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen und dann konzentriert. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck durch Destillation gereinigt, wobei man 25 9,00 g 2-Methylmercaptobenzaldehyd erhielt. Kp: 143 bis 147 °C (bei 15 mmHg).

Referenzbeispiel 9

6 g 2-Formylbenzoesäure und 6 g Kaliumkarbonat wur-30 den zu 30 ml Dimethylformamid gegeben und dann wurden dazu bei Raumtemperatur unter Rühren 6 g Methyljodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde kontinuierlich über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die 35 Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Nach dem Reinigen des Rückstandes durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man 3 g Me-thyl-2-formylbenzoat. Kp: 95 °C (bei 0,5 mmHg).

40

Referenzbeispiel 10

3 g Methyl-1,4-dihydro -2,6- dimethyl -4- (3-nitrophenyl)-pyridin -3- carboxy-5-carboxylat wurden in 10 ml Hexame-thylphosphoramid gelöst und dazu wurden 1,2 ml einer wäss-45 rigen 30%-igen Natriumhydroxidlösung und dann 1,4 ml Epibromhydrin gegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewa-50 sehen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, wobei man 2,6 g Methyl-ß,y-epoxypropyl -2,6- dimethyl -4-(3-nitrophenyl) -1,4- dihydropyridin -3,5- dicarboxylat erhielt.

55

Referenzbeispiel II

10 g 3-Nitrobenzaldehyd und 11 g 2-Chloroethylaceto-acetat wurden in 100 ml Toluol gelöst und dann wurde in die Lösung 2 Stunden lang unter Eiskühlung Chlorwasserstoff-60 gas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch liess man 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und konzentrierte es dann. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natri-65 umhydrogenkarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 10 g 2-Chloroethyl-2(3-ni-

27

655 110

trobenzyliden)acetoacetat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen, F: 95 bis 97 °C, erhielt.

Referenzbeispiel 12

25 g 2-Chloroethyl -2- (3-nitrobenzyliden)-acetoacetat, die in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 22 beschrieben, hergestellt worden waren, und 10 g Methyl-3-aminocrotonat wurden zu 100 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann über Nacht stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert wobei man 22,7 g 2-Chloroethylmethyl -1,4- dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat in Form von gelben prismenähnlichen Kristallen, F: 144 bis 145 °C, erhielt.

Referenzbeispiel 13

4 g2-Chloroethylmethyl-l,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) pyridin-3,5-dicarboxylat und 6 ml Cyclo-hexylamin wurden zu 70 ml Toluol gegeben und die Mischung wurde 10 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer 5%-igen wässrigen Salzsäurelösung, einer 2%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = 20:1) gereinigt, wobei man 1,0 gN-Cyclo-hexylaminoethylmethyl- l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridin-3,5-dicarboxylat in Form von gelben nadeiförmigen Kristallen, F: 84 bis 87 °C erhielt.

Referenzbeispiel 14

Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 7,45 g N-Cyclo-hexyl-N- (2-hydroxyethyl) -4- (6-carbostyriloxy) butylamid und 0,5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde auf einem Ölbad bei 80-90 °C erhitzt. Anschliessend wurden zum Reaktionsgemisch 1,8 g Diketen tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und dann durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = 50:1) gereinigt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 6,33 g N-(2-Acetoacetoxyethyl) -N-cyclohexyl-4- (6-car-bostyriloxy) butyramid als bräunliche ölige Substanz erhielt.

NMR (CDCI3) S (ppm):

0,8-1,9 (10H,m),

1,95-2,35 (2H,m),

2,20 (3H,s),

2,40-2,67 (2H,m),

3,33 (2H, s),

3,40 (2H, t, J=6,6 Hz),

3,40-3,70 (lH,m),

3,97 (2H, t, J=6,5 Hz),

4,13 (2H,t,J = 6,6 Hz),

6,60 (1H, d, J=9,6 Hz),

6,89 (1H, d, J=2 Hz),

7,03 (1H, dd, Jt=9,0 Hz, J2=2 Hz),

1,27 (1 H, d, J=9,0 Hz),

7,60 (1H, d, J=9,6 Hz),

12,5 (1H, bs).

Referenzbeispiel 15

Zu 10 ml Pyridin wurden 0,9 g 3-Nitrobenzaldehyd und 2,7 gN-(2-Acetoacetoxyethyl) -N-cyclohexyl-4- (6-carbosty-riloxy) butylamid gegeben und die Mischung wurde 20 Stunden bei 90 bis 100 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natri-5 umchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = 100:1) gereinigt und das Eluat wurde im Vakuum getrocknet, wobei man 10 0,2 g N-|2-[2-(3-Nitrobenzyliden) acetoacetoxy] ethyl )-N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid als braune ölige Substanz erhielt.

NMR (CDCI3) 8 (ppm):

0,8-1,9 (10H,m),

is 1,95-2,35 (2H, m),

2,40-2,67 (2H,m),

2,43 (3H, s),

3,45 (2H, t, J=6,5 Hz),

3,40-3,70 (lH,m),

20 3,97 (2H, t, J=6,5 Hz),

4,33 (2H, t, J=6,5 Hz),

6,60 (1H, d,J=9,6Hz),

6,89 (1H, d, J=2,0 Hz),

7,03 (1H, dd, J,=9,0 Hz, J2=2 Hz),

25 7,27 (1H, d, J=9,0 Hz),

7,50 (1H, s),

7,45-7,83 (3H,m),

8,10-8,33 (2H, m),

12,5 (1H, bs).

30

Referenzbeispiel 16

1 g 2-Cyclohexylaminoethylmethyl -l,4-dihydro-2,6-di-methyl-4- (3-nitrophenyl) pyridin-3,5-dicarboxylat wurde zu ~ 20 ml Aceton gegeben und dazu wurden 0,34 g Kaliumkarbo-35 nat und 1 ml Wasser gegeben. Unter Eiskühlung und unter Rühren wurde eine acetonische Lösung, enthaltend 0,35 g 4-Chlorobutylchlorid tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde gerührt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsge-40 misch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Anschliessend wurde die Chloroformschicht mit einer 0,5N wässrigen Natriumhydroxidlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-45 trocknet. Das getrocknete Chloroformextrakt wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform) gereinigt und das Eluat wurde im Vakuum getrocknet, wobei man 0,5 g 2-[N-(4-Chlorobutyl) -N-cyclohexyl] -aminoethylmethyl-l,4-di-50 hydro-2,6- dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridin-3,5-dicarb-oxylat als gelbliche ölige Substanz erhielt.

NMR (CDCI3) 8 (ppm):

0,8-1,90 (10H,m),

1,90-2,20 (2H,m),

55 2,27 (6H,s),

2,40 (2H, t, J=6,0 Hz),

3,20-3,70 (5H,m),

3,55 (3H, s),

4,03 (2H, t, J=6,9 Hz)

60 5,00 (lH,s),

6,65 (1H, bs),

7,25 (1H, t, J = 7,2 Hz),

7,53 (1H, dd, J, = 7,2 Hz, J2=2,0 Hz),

7,87 (1H, dd, J, = 7,2 Hz, J2=2,0 Hz),

65 7,98 (1H, t, J=2,0 Hz).

Beispiel 1

1,6 g8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilund 1,5 gKali-

655 110

28

umkarbonat wurden zu 30 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung wurde auf 80 bis 90 °C erwärmt und dann wurden 30 ml einer Dimethylformamidlösung, enthaltend 5 g 3-Jodopropylmethyl-l,4- dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarboxylat, tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser, einer 0,5N wässrigen Natriumhydroxidlösung, 5%-igerwässriger Salzsäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Chloroformextrakt wurde konzentriert und durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = 100:1) gereinigt. Das Eluat wurde aus Methanol, enthaltend Wasser, umkristallisiert, wobei man 2,9 g 8-{3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbo-nyl-4- (3-nitrophenyl) -l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -propoxy j -3,4-dihydrocarbostyril als gelbliche plattenähnliche Kristalle erhielt, die einen F von 167 bis 167,5 °C hatten.

Beispiele 2 bis 48 In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel, die in Tabelle 6 beschrieben werden, hergestellt:

10

-or

Darin hat R in der Seitenkette die Formel

15

20

- 0 - A - 0 -

25

C-OR"

Tabelle 6

Beispiel Nr.

Substitutionsstellung der Seitenkette

vonR

R

R1

R2

R3

R4

R5

(r6)m

2

5

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

3

5

Seitenkette

-och2ch=ch2

h ch3

ch3

3-n02

4

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

ch,

3-n02

5

7

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

6

8

h

Seitenkette h

ch3

3-n02

7

4

h h

Seitenkette ch3

ch3

3-n02

8

5

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-NOt

9

5

Seitenkette

-och2c=ch h

ch3

3-n02

10

5

Seitenkette

-0(ch2)2ch3

h ch3

ch3

3-no,

Fortsetzung Tabelle 6

Bei

Kohlenstoff-Kohlen-

Kristallform

spiel

stoff-Bindung zwischen

(Umkristallisierungs-

Schmelzpunkt

Nr.

A

der 3- und 4-Stellung lösungsmittel)

(°C)

2

-(ch2)2-

Doppelbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

271-272

3

-(Ch2)2-

Einfachbindimg gelbliche nadeiförmige Kristalle (Methanol)

135-137

4

-<ch2)2-

Doppelbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

246-249

5

-(ch2)2-

Einfachbindung gelbliche prismenförmige Kristalle (Methanol)

178-180

6

-<ch2)2-

Einfachbindung hellgelbe nadeiförmige Kristalle (wasserhaltiges Methanol)

176-177

7

-(ch2)2-

Doppelbindung gelbliche nadeiförmige Kristalle (Methanol)

169-171

8

-(ch2)3-

Doppelbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

244-245

9

~(Ch2)3-

Einfachbindung gelbliche prismenförmige Kristalle (Methanol)

183,5-184,5

10

-(ch2)3

Einfachbindung hellgelbe prismenförmige Kristalle (Methanol)

150,5-152

29

655 110

Fortsetzung Tabelle 6

Bei- Substituitions-spiel Stellung der Nr. Seitenkette

vonR

r r1

r2

r3

r4

r5

(R6)m

11

4

h h

Seitenkette ch3

ch3

3-n02

12

6

Seitenkette h

ch3

3-n02

13

5

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

14

5

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

15

5

Seitenkette

-och2ch=ch2

h ch3

ch3

3-n02

16

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

17

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

18

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-n02

19

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-n02

20

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-n02

Fortsetzung Tabelle 6

Bei

ICohlenstoff-Kohlen-

Kristallform

spiel

stoff-Bindung zwischen

(Umkristallisierungs-

Schmelzpunkt

Nr.

A

der 3- und 4-Stellung lösungsmittel)

(°C)

11

-(CH2)3

Doppelbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (wasserhaltiges Methanol)

148-149,5

12

-(CH2)3-

Doppelbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

211-212

13

-(CH2)4-

Einfachbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

246-248

14

-(CH2)4-

Doppelbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

252-254

15

-(CH2)4-

Einfachbindung gelbliche pulverförmige Kristalle (Methanol)

168-169,5

16

-(CH2)4-

Einfachbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (Chloroform-Methanol)

153-155

17

-(CH2)4-

Doppelbindung gelb-orange pulverförmige Kristalle (Chloroform-Methanol)

229-230,5

18

-(CH2)2-

Doppelbindung gelbliche pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

255-258

19

-(CH2)3-

Doppelbindung gelbliche pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

246-247

20

-(CH2)4-

Doppelbindung gelbliche pulverförmige Kristalle

222-224

(Dimethylformamid-Methanol)

Fortsetzung Tabelle 6

Bei

Substitutions

spiel stellung der

Nr.

Seitenkette

vonR

R

R1

R2

R3

R4 R5

(R6)m

21

6

Seitenkette h

h ch3

ch3 ch3

2-NO;

22

6

Seitenkette h

h ch3

ch3 ch3

2-NO;

23

6

Seitenkette h

h ch3

ch3 ch3

2-NO;

24

5

Seitenkette

-och2ch=ch2

h ch3

ch3ch3

3-NO-

25

5

Seitenkette h

h ch3

ch3 ch3

3-NO;

26

6

Seitenkette h

h ch3

ch3 ch3

3-NO

27

5

Seitenkette h

h ch3

ch3 ch3

3-NO

28

6

Seitenkette h

h ch3

ch3 ch3

3-NO

29

7

Seitenkette h

h ch3

ch3 ch3

3-NO-

30

5

Seitenkette

-2-Tetrahydro-

h ch3

ch3 ch3

3-NO

pyranyloxy

655 110

30

Fortsetzung Tabelle 6

Bei

Kohlenstoff-Kohlen-

Kristallform

spiel

stoff-Bindung zwischen

(Umkristallisierungs-

Schmelzpunkt

Nr.

A

der 3- und 4-Stellung lösungsmittel)

(°C)

21

-(ch2)2-

Einfachbindung gelbliche pulverförmige Kristalle (Dimethylformamid-Methanol)

235-236

22

-(ch2)3-

Einfachbindung gelbliche prismenartige Kristalle (Methanol)

182-184

23

-(ch2)4-

Einfachbindung gelbliche nadeiförmige Kristalle (Methanol)

152-154

24

-(ch2)3-

Einfachbindung gelbliche pulverförmige Kristalle (Chloroform-n-Hexan)

156-157,5

25

-(CH2)2-

Einfachbindung gelbliche pulverförmige Kristalle (Chloroform-Isopropylether)

262-263,5

26

-(ch2)2-

Einfachbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (Chloroform-Ether)

172,5-174

27

-(ch2)3-

Einfachbindung gelbliche prismenförmige Kristalle (Methanol)

173-176

28

-(CH2)3-

Einfachbindung hellgelbe nadeiförmige Kristalle (Methanol)

180-181

29

-(CH2)3-

Einfachbindung hellgelbe pulverförmige Kristalle (wasserhaltiges Methanol)

137-139

30

-(CH2)3-

Einfachbindung gelblich-braune ölige Substanz

NMR1 (Anm. 1)

Fortsetzung Tabelle 6

Beispiel Nr.

Substitutionsstellung der Seitenkette

vonR

R

R1

R2

R3

R4

R5

(R6)m

31

5

Seitenkette

-oh h

ch3

3-n02

32

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

33

8

h

Seitenkette h

ch3

3-n02

34

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-no,

35

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

36

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

37

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3-n02

38

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-cf3

Fortsetzung Tabelle 6 Beispiel

Nr. A

31 -(CH2)3-

32

33

34

35

36

37

38

-(ch2)3--(ch2)3-

oh

I

-ch2chch2-

OAc

I

-ch2chch2-

OH

I

-ch2chch2-

OAc

!

-ch2chch2-

-(ch2)4-

Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung Einfachbindung

Doppelbindung

Einfachbindung

Doppelbindung

Doppelbindung Doppelbindung

Kristallform

(Umkristallisierungs-

lösungsmittel)

gelbliche prismenförmige Kristalle (wasserhaltiges Methanol) hellbraune pulverförmige Kristalle (wasserhaltiges Methanol)

gelbliche plättchenförmige Kristalle (wasserhaltiges Methanol)

gelbliche pulverförmige Substanz (Chloroform-Isopropylether)

gelbliche pulverförmige Substanz gelbliche pulverförmige Substanz farblose nadeiförmige Kristalle (Methanol)

Schmelzpunkt (°C)

193,5-194 227-227,5 167-167,5

NMR2 & IR-Daten1 (Anm. 2)

NMR3&IR-Daten2 (Anm. 3)

NMR4 & IR-Daten3 (Anm. 4)

NMR5&IR-Daten4 (Anm. 5) 138-141

31

Fortsetzung Tabelle 6

Beispiel Nr.

Substitutionsstellung der Seitenkette

von R

R

R"

R2

R3

R4

R5

(R%

39

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-cf3

40

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-sch3

41

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-c1

42

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

h

43

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-ch3

44

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2,4-(Cl)2

45

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3,4-(och3)2

46

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

3,4,5-(och3)3

47

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

2-cooch3

48

6

Seitenkette h

h ch3

ch3

h

Fortsetzung Tabelle 6

655 110

Bei

Kohlenstoff-Kohlen-

Kristallform

spiel

stoff-Bindung zwischen

(Umkristallisierungs-

Schmelzpunkt

Nr.

A

der 3- und 4-Stellung lösungsmittel)

(°C)

39

-(CH2)4-

Einfachbindung farblose nadeiförmige Kristalle

103-105

(Methanol)

40

-(CH2)4-

Einfachbindung hellgelbe nadeiförmige Kristalle

90- 92

(wasserhaltiges Methanol)

41

-(CH2)4-

Einfachbindung hellgelbe amorphe Kristalle

135

(Methanol)

42

-(CH2)4-

Einfachbindung farblose flächenförmige Kristalle

119

(Methanol)

43

-(CH2)4-

Einfachbindung farblose amorphe Kristalle

93- 95

(Methanol)

44

-(CH2)4-

Einfachbindung hellgelbe amorphe Kristalle

138,5-140

(Methanol)

45

-(CH2)4-

Einfachbindung farblose amorphe Kristalle

149-150

(Methanol)

46

-(CH2)4-

Einfachbindung farblose amorphe Kristalle

121-123

(Methanol)

47

-(CH2)4-

Einfachbindung hellgelbe amorphe Kristalle

178-181

(Methanol)

48

-(CH2)3-

Einfachbindung farblose amorphe Kristalle

218-220

(Methanol)

Fortsetzung Tabelle 6

Anmerkung 1:

NMR1 S(inCDCl3) 1,30-2,15 (8H, m), 2,30 (6H, s), 2,33-2,55 (2H, m), 2,70-3,00 (2H, m) 3,23 (2H, t, J=7 Hz), 3,53 (3H, s), 3,75 (2H, t, J=6,5 Hz), 5,03 (2H, t, J=7 Hz), 4,10-4,30 (1H, m), 5,00 (1H, s), 6,10 (1H, bs), 6,20 (1H, d, J=9 Hz), 6,83 (1H, d, 3=9 Hz), 7,10-8,05 (5H, m)

Anmerkung 2:

NMR2 S (in CDC13) 2 5 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,90 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,50-3,90 (2H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 5,00 (1H, s), 6,50 (3H, bs), 6,70 (1H, bs), 7,00-8,00 (4H, m), 8,81 (1H, bs)

IR data-1 v^cnr1: 3340 (M), 3100 (W), 2950 (W), 1690 (SH), 1680 (S), 1630 (SH), 1530 (S), 1510 (S) 1350 (S)

Anmerkung 3:

NMR3 8 (in CDCI3) 2,00 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,50 (2H, t, J=7 Hz), 2,84 (2H, t, J=7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=6 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5 Hz), 5,00 (1H, s), 5,10-5,30 (1H, m), 6,40-6,70 (3H, m), 6,74 (1H, bs), 7,10-8,00 (4H, m), 8,96 (1H, bs)

IR data-2 vKbr cm-1: 3350 (M), 3100 (W), 2980 (W) 2960 (W), 1745 (M), 1690 (S), 1680 (S), 1630 (SH), 1530 (S), 1510 (S), 1350 (S)

Anmerkung 4:

NMR4 8 (in CDCI3) 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,70-4,10 (5H, m), 4,93 (IHs), 6,41 (lH,d, J=9 Hz), 6,90-8,00 (8H, m), 8,97 (1H, bs)

IR data-3 vKBrcm_1: 3350 (M), 3100 (W), 2980 (W), 1690 (SH), 1660 (S), 1620 (S), 1530 (S), 1350 (S)

655110 32

Anmerkung 5:

NMR5 5 (in CDC13) 2,27,2,30 (3H, each s), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,90 (2H, t, J=5 Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 497 (1H, s), 5,10-5,30 (1H, m), 6,35 (1H, bs), 6,61 (1H, d, J=9 Hz),

6,70-8,00 (8H, m), 12,33 (1H, bs)

IR data-4 vKBr cnr1: 3340 (W), 3100 (W), 2980 (W), 1745 (M), 1690 (SH), 1670 (S), 1635 (S), 1530 (S), 1350 (S)

Beispiel 49 ben und unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und aus

2,0 g 5-(2-Hydroxyethoxy) -3,4- dihydrocarbostyril, 3,3 g wasserhaltigem Methanol umkristallisiert, wobei man 8,9 g 5-Methoxycarbonyl -2,6- dimethyl -4- (3-nitrophenyl) -1,4- 5-{3-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (3-nitrophenyl)-dihydropyridin-3-karbonsäure und 2,1 g Dicyclohexylcarbo- 101,4-dihydropyridin -3- carboxyjpropoxy} -8- hydroxy -3,4-HiimiH wurden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und die dihydrocarbostyril als gelbliche prismenähnliche Kristalle erMischung wurde 5 Stunden auf 80 bis 90 °C erwärmt. Nach hielt. F: 193,5 bis 194 °C.

dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert und der Beispiel 54 Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform- is 2,7 g 5- {3-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (3-ni-schicht wurde mit einer IN wässrigen Natriumhydroxidlö- trophenyl) 1,4- dihydropyridin -3- carboxy]porpoxy ] -8- hy-sung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlo- droxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,7 g Kaliumkarbonat und ridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsul- 0,74 g Propylbromid wurden zu 30 ml Aceton gegeben und fat getrocknet. Das getrocknete Chloroformextrakt wurde die ganze Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss behan-konzentriert und durch Kieselgelsäulenchromatografie 20 delt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = 50:1) gereinigt. Das Rückstand mit Chloroform extrahiert und das Extrakt wurde Eluat wurde aus Chloroform-Isopropylether umkristallisiert, mit einer IN wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen wobei man 0,5 g 5-{2-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl- und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Die organi-4-(3-nitrophenyl)-l,4- dihydropyridin-3-carboxy]ethoxy ]- sehe Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natri-3,4- dihydrocarbostyrol als gelbliche pulverförmige Kristalle 25 umchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem erhielt. F: 262 bis 263 °C. Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluier-Beispiel50 mittel: Chloroform-Methanol = 100:1) gereinigt und das In gleicher Weise wie in Beispiel 49 wurden die Verbin- Eluat wurde konzentriert und der Rückstand aus Methanol düngen der Beispiele 2,4 bis 8,11 bis 14,16,24,26 bis 29,32 30 umkristallisiert, wobei man 0,8 g 5- {3-[2,6-Dimethyl-5-me-und 33 bis 48 hergestellt. thoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3-

carboxy] propoxy} -8-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als Beispiel 51 hellgelbe prismenähnliche Kristalle, F: 150,5 bis 152,0 °C,

3 g 6- {2-[2-(3-Nitrobenzyliden)-acetoacetoxy]-ethoxy 1- erhielt.

3,4- dihydrocarbostyril und 0,5 g Methyl-3-aminocrotonat 35

wurden zu 10 ml Pyridin gegeben und die Mischung wurde 8 Beispiel 55

Stunden rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde Nach dem Verfahren von Beispiel 54 wurden die Verbin-

konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform ex- düngen der Beispiele 3,9,15 und 24 hergestellt.

trahiert und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat und einer gesättigten wässrigen Lösung 40 Beispiel 56 von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem 3,2 g 6-(4-Acetoacetoxybutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril, Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Extrakt wurde 1,5 g 2-MethylmercaptobenzaIdehyd und 1,2 g Methyl-3-konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäu- aminoerotonat wurden zu 20 ml Isopropanol gegeben und lenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss er-100:1) gereinigt und aus Chloroform-Ether umkristallisiert, 45 wärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und wobei man 0,92 g 6- |2-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl- der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie 4-(3-nitrophenyl)-l ,4- dihydropyridin -3- carboxy]ethoxy j- (Eluiermittel: Chloroform-Methanol 50:1 ) gereinigt. Das 3,4- dihydrocarbostyril als hellgelbe pulverförmige Kristalle, Eluat wurde konzentriert und zum Rückstand wurde F: 172,5 bis 174 °C, erhielt. 50%-iges wasserhaltiges Methanol gegeben und dann wurde

50 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei Rohkristalle aus-Beispie'l 52 fielen. Die Rohkristalle wurden aus wasserhaltigem Me-

Nach dem Verfahren von Beispiel 51 wurden die Verbin- thanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6- |4-[2,6-Dimethyl-dungen der Beispiele 1 bis 25 und 27 bis 48 hergestellt. 5-methoxycarbonyl-4- (2-methylthiophenyl) -1,4-dihydropy-

ridin-3-carboxy] -butoxy j- 3,4-dihydrocarbostyril als hell-Beispiel53 55 gelbe nadeiförmige Kristalle, F: 90 bis 92 C, erhielt.

15 g 5-{3-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxy]propoxy} -8-(2- Beispiel 5 7 tetrahydropyranoxy) -3,4- dihydrocarbostyril wurden zu ei- 3,0 g Methyl-ß,y-epoxypropyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitro-ner Mischung aus 100 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser phenyl) -l,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, 1,25 g 6-Hy-gegeben und zu der Mischung wurden 2 ml 10%-ige Salzsäure 60 droxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1,1g Kaliumkarbonat in gegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtem- 30 ml Dimethylformamid wurden 4 Stunden unter Rühren peratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert auf 100 bis 120 °C erwärmt. Dimethylformamid wurde aus und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und das der Reaktionsmischung abdestilliert und zum Rückstand Chloroformextrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit Chloro-Natriumchloridlösung und mit einer gesättigten wässrigen 65 form extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde mit Wasser Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen und dann über gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Extrakt Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie wurde konzentriert und zu dem Rückstand wurde Ether gege- (Eluiermittel: Chloroform und anschliessend Chloroform-

33

655 110

methanol = 50:1) gereinigt und das Eluat wurde aus Chloro-form-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-|3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-di-hydropyridin-3-carboxy] -2-hydroxypropoxy )- 3,4-dihydro-carbostyril als gelbliche pulverförmige Kristalle erhielt.

NMR (CDC13) 8:

2,25 (3H,s),

2,29 (3H, s),

2,30-2,90 (4H,m),

3,53 (3H, s),

3,50-3,9 (2H,m), .

3,90-4,30 (3H,m),

5,00 (1H, s),

6,50 (3H, bs),

6,70 (1H, bs)

7,00-8,00 (4H, m),

8,81 (1H, bs).

Beispiel 58

Nach dem Verfahren von Beispiel 57 wurde die Verbindung des Beispiels 36 unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

carboxy] ethyl J- N-cyclohexyl -4- (6-carbostyriloxy) -butyramid als gelbliche pulverförmige Kristalle erhielt.

Elementaranalyse für Q7H42N4O9 berechnet (%): C 64,71 H 6,16 N8,16 5 gefunden (%): 64,35 6,12 8,06

IR-Absorptionsspektrum (KBr): wie in Fig. 1 gezeigt. NMR (90 MHz, CDC13, Zevo Ref. TMS); wie in Fig. 2 gezeigt.

10

Beispiel 59

Zu 3 ml einer Pyridinlösung, enthaltend 0,8 g 6-{3-[2,6-Dimethyl-5- methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihy-dropyridin-3-carboxy] -2-hydroxypropoxy ) -3,4-dihydrocarbostyril wurden 0,3 ml Essigsäureanhydrid gegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6- (3-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3-carboxy] -2-acetoxyprop-oxy I -3,4-dihydrocarbostyril als gelbliche pulverförmige Substanz erhielt.

NMR (CDCI3) 5:

2,00 (3H,s),

2,27 (3H, s),

2,30 (3H, s),

2,50 (2H, t, J=7 Hz),

2,84 (2H, t, J=7 Hz),

3,89 (3H, s),

3,83 (2H, t, J = 6 Hz),

4,23 (2H, t, J=5 Hz),

5,00 (1H, s),

5,10-5,30 (lH,m),

6,40-6,70 (3H, m),

6,74 (1H, bs),

7,10-8,00 (4H,m),

8,96 (1H, bs).

Beispiel 60

Nach dem Verfahren von Beispiel 59 wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindung von Beispiel 37 hergestellt.

Beispiel 61

In 20 ml Chloroform wurden 0,44 g 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0] undecen-5 (DBU) und 0,6 g 4-(6-Carbostyriloxy) -buttersäure gelöst und dann wurden unter Eiskühlung 0,36 g Iso-butylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt und dann wurde 1 g N-Cyclohexylaminomethylme-thyl -l,4-dihydro-2,6-dimethy.l -4-(3-nitrophenyl) -pyridin-3-

Beispiele 62 bis 66

Nach dem Verfahren von Beispiel 61 wurden die Verbindungen der Beispiele 62 bis 66 hergestellt:

15 Beispiel 62

N- {2-[l ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5- methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) -pyridin-3-carboxy] ethyl)- N-cyclohexyl-4-(3,4-dihydro-6-carbostyriloxy) butyramid. Gelbliche pulverförmige Kristalle (aus Chloroform-Isopropylether).

20 Èlementaranalyse für C37H44N4O9

berechnet (%): C 64,52 H 6,44 N8,14 gefunden (%): 64,25 6,35 8,04

IR-Absorptionsspektrum (KBr): wie in Fig. 3 gezeigt. 25 NMR (90 MHz, CDC13, Zevo, Ref. TMS): wie in Fig. 4 gezeigt.

Beispiel 63

N-2-[l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-30 (3-nitrophenyl)pyridin-3-carboxy] ethyl-N-cyclohexyl-4-(5-carbostyriloxy) butyramid. Gelbliche pulverförmige Kristalle (aus Chloroform-Isopropylether).

Elementaranalyse für C37H42N409 berechnet (%): C 64,71 H 6,16 N8,16 35 gefunden (%): 64,45 6,08 7,95

IR-Absorptionsspektrum (KBr): wie in Fig. 5 gezeigt. NMR (90 MHz, CDC13, Zevo Ref. TMS): wie in Fig. 6 gezeigt.

40

Beispiel 64

N-2-[l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-nitrophenyl) pyridin-3-carboxy] ethyl-N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy) butyramid. Gelbliche pulverförmige Kri-45 stalle (aus Chloroform-Isopropylether).

Elementaranalyse für C37H42N4C>9 berechnet (%): C 64,71 H 6,16 N8,16 gefunden (%): 64,33 6,04 8,12

50 IR-Absorptionsspektrum (KBr): wie in Fig. 7 gezeigt.

Beispiel 65

N-[2-(l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-55 4-phenylpyridin-3-carboxy) ethyl]-N-cyclohexyl-4- (6-carbo-styriloxy)butyramid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Chloroform-Isopropylether).

Elementaranalyse für C37H43N307 berechnet (%): C 69,24 H 6,75 N6,55 60 gefunden (%) 68,95 6,70 6,35

IR-Absorptionsspektrum (KBr): wie in Fig. 8 gezeigt. NMR (90 MHz, CDC13, Zevo Ref. TMS): wie in Fig. 9 gezeigt.

65

Beispiel 66

N-[2-(l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-phenylpyridin-3-carboxy) ethyl] -N-ethyl-4- (6-carbostyril-

655 110

34

oxy) butyramid. Farblose pulverförmige Kristalle (aus Chloroform-Isopropylether).

Elementaranalyse für C33H37N3O7 berechnet (%): C 67,44 H 6,35 N7,15 gefunden (%): 67,26 6,10 7,08

IR-Absorptionsspektrum (KBr): wie in Fig. 10 gezeigt. NMR (90 MHz, CDC13, Zevo Ref. TMS): wie in Fig. 11 gezeigt.

Beispiel 67

Zu 20 ml Dimethylformamid wurden 1,2 g 4-(3,4-Dihy-dro-6- carbostyriloxy) buttersäure, 2,0 g 2-Cyclohexylamino-ethylmethyl- l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -py-ridin-3,5-dicarboxylat und 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Metha-nol = 50:1) gereinigt und das Eluat wurde aus Chloroform Isopropylether umkristallisiert, wobei man 0,4 gN-{2-[l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5- methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) pyridin-3-carboxy] ethyl} -N-cyclohexyl-4- (3,4-dihy-dro-6-carbostyriloxy) butyramid erhielt. Diese Substanz zeigt die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die gemäss Beispiel 2 hergestellte.

Beispiel 68

Nach dem Verfahren von Beispiel 65 wurden die Verbindungen 61 und 63 bis 66 hergestellt.

Beispiel 69

1,6 g 6-Hydroycarbostyril und 1,5 g Kaliumkarbonat wurden zu 30 ml Diethylformamid gegeben und die Mischung wurde auf 80 bis 90 g erwärmt und zu dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Dimethylformamidlösung, enthaltend 6 g 2-N-(4-Chlorobutyryl) -N-cyclohexyl-amino-ethylmethyl- l,4-dihydro-2,6-diethyl-4- (3-nitrophenyl) pyri-din-3,5-dicarboxylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und das Chloroformextrakt wurde mit Wasser, 0,5N Natriumhydroxidlösung, 5%-iger Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Chloroformextrakt wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = 50:1) gereinigt und aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g N-|2-[l,4-Dihydro-2,6- dimethyl-5-me-

thoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin-3-carboxy]

ethyl)- N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)-butylamid erhielt. Diese Substanz zeigte die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die Verbindung von Beispiel 61.

5

Beispiel 70

Nach dem Verfahren von Beispiel 69 wurden die Verbindungen der Beispiele 62 bis 66 hergestellt.

10 Beispiel 71

3,0 g l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxy- carbonyI-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3-karbonsäure, 3,8 g N-(2-Hydroxy-ethyl) -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) -butyramid und 2,1 g Dicyclohexylcarbodimid (DCC) wurden zu 30 ml Di-is methylformamid gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden auf 60 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = 50:1) gereinigt. Beim Um-20 kristallisieren aus Chloroform-Isopropylether erhielt man 0,3 gN-{2-[l,4-Dihydro-2,6-dimethyl- 5-methoxycarbo-nyl-4- (2-nitrophenyl) pyridin-3-carboxy] ethyl) -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid. Diese Substanz zeigte die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die Verbindung 25 von Beispiel 64.

Beispiel 72

Nach dem Verfahren von Beispiel 71 wurden die Verbindungen der Beispiele 61 bis 63,65 und 66 hergestellt.

30

Beispiel 73

Zu 20 ml Methanol wurden 3 g N-(2-[2- (3-Nitrobenzy-liden) acetoacetoxy] ethyl) -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid und 0,6 g Methyl-3-aminocrotonat gegeben 35 und die Mischung wurde 15 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Eluiermittel: Chloroform-Methanol = 50:1) gereinigt. Das Eluat wurde aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert, 40 wobei man 0,3 g N-j2-[l,4-Dihydro- 2,6-dimethyl-5-meth-oxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)- pyridin-3-carboxy] ethyl ) -N-cyclohexyl-4- (6-carbostyriloxy) butyramid als gelbliche pulverförmige Kristalle erhielt. Dieses Produkt zeigte die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die Verbindung von 45 Beispiel 61.

Beispiel 74

Nach dem Verfahren von Beispiel 73 wurden die Verbindungen der Beispiele 62 und 63 hergestellt.

50

C

6 Blatt Zeichnungen

Claims

655110

PATENTANSPRÜCHE 1. Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1)

R

(1)

N<^0

1 H R1

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (D)

R

t

0 - A - (CON - B)n- 0 - C

CD)

worin R3, R4 und R5 jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten,

A eine Niedrigalkylengruppe, die als Substituenten eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe enthalten kann,

R6 eine Nitrogruppe, eine Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein kann, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeutet,

R7 eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet,

B eine Niedrigalkylengruppe,

n 0 oder 1 und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3,

R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Nied-rigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Gruppe der oben gegebenen Formel (D),

R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der oben gegebenen Formel (D), mit der Massgabe, dass von den Symbolen R, R1 und R2 nur eines eine Gruppe der Formel (D) bedeutet, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Car-bostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist.
2. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, worin n 0 bedeutet.
3. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, worin n 1 bedeutet.
4. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, worin R1 ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten.
5. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, worin R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Niedrigalkylgruppe bedeuten.
6. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, worin R1 eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe oder eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederigalkylgruppe bedeuten.
7. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, worin R1 eine Gruppe der Formel (D) bedeutet.
8. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 2, worin R2 eine 35 Gruppe der Formel (D) bedeutet.
9. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 3, worin R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, R6 eine Nitrogruppe oder eine Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein kann, bedeuten.

40 10. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 4, worin R6 eine Nitrogruppe oder eine Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet.
11. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 4, worin R6 ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylthiogruppe bedeutet. 45 12. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 4, worin R6 eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeutet.
13. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 10,11 oder 12, worin die Haftstelle der Seitenkette der Formel (D) die 5-Stel-

solung im Carbostyrilskelett ist.
14. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 10,11 oder 12, worin die Haftstelle der Seitenkette der Formel (D) die 6-Stel-lung im Carbostyrilskelett ist.
15. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 5 und 6, worin ss R6 eine Nitrogruppe oder eine Niedrigalkylgruppe, die durch

Halogenatome substituiert sein können, bedeutet und die Haftstelle der Seitenkette der Formel (D) die 5- oder 6-Stel-lung im Carbostyrilskelett ist.
16. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 3, worin R1 und en R2 ein Wasserstoffatom und R6 eine Nitrogruppe oder eine

Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet.
17. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 16, worin die Haftstelle der Seitenkette der Formel (D) die 5- oder 6-Stel-

65lung im Carbostyrilskelett ist.
18.6-{4-[2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl -4- (2-nitro-phenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxy] butoxy ) -3,4- di-hydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.

655 110
19.6-{4-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (2-nitro-phenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxyjbutoxy |-carbosty-ril gemäss Anspruch 1.
20.6-(4-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (2-tri-fluoromethylphenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxy]-but-oxy ) -3,4- dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.
21.6- |4-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (2-tri-fluoromethylphenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxy]-but-oxy )-carbostyril gemäss Anspruch 1.
22.6-{3-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (2-tri-fluoromethylphenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxy]-prop-oxy ) -3,4- dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.
23.6- |3-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (2-tri-fluoromethylphemyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxy]-prop-oxy j-carbostyril gemäss Anspruch 1.
24.6-{3-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (2-nitro-phenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxy]propoxy ) -3,4- dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.
25.6-{3-[2,6-Dimethyl -5- methoxycarbonyl -4- (2-nitro-phenyl) -1,4- dihydropyridin -3- carboxyj-propoxy j-carbostyril gemäss Anspruch 1.
26. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel

(2)

worin R3, R4, R5, R6 und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Gruppe der Formel

R7

I

X-A-(CON -B)n-worin X ein Halogenatom bedeutet, oder

-CH,

A

bedeutet, unter den Reaktionsbedingungen der Dehydrohalo-genierung umsetzt.

15 27. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel

20 R.

25

30

(5)

35

worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,

R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe oder eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet,
2 .

Ra ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine

Niedrigalkylgruppe bedeutet und die Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist, mit der

1 2

Massgabe, dass von den Symbolen Ra, R und R nur eines
8. 3.

eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

R7

I

-0-A-(C0N -B)n-OH

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxy-gruppe oder eine Gruppe der Formel

-0-A-(C0N -B)n-OH

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

2

R^ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

R7

I

-0-A-(C0N -B)„-OH

50

55

(30

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass von den Symbolen 1 2

60 Rb, R^ und R^ nur eines davon eine Gruppe der Formel

R7

65

-0-A-(C0N-B)n-0H

worin R7, A, B und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

655 110

(6)

io

(10)

worin R3, R4, R5, R6 und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
28. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (la)

20

worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel f f?

-0-A-(C-N-B)n-0-C-C=CH —' '

o=c-ch3

(la)

worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung hat;

Rf ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (E)

worin R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

2s R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel

R7

I

-0-A-(C-N-B)n-0-C-C = CH M I

O

0 = C-CH

35

-o-a-(c-n-b) -0-c n • " n

0 0

worin R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

2

Rg ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder

40 eine Gruppe der Formel R7 O

45

-0-A-(C -N -B)n-0-C-C

II i

O

-chö'

(R6)n

(E)

worin R4, R5, R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

Rj|. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxy-gruppe oder eine Gruppe der oben gegebenen Formel (E) bedeutet,

2
Rj. ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (E) bedeutet, mit der Massgabe, dass 1 2

von den Symbolen Rf, R^. und Rj. nur eines eine Gruppe der

Formel (E) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel o=c-ch3

worin R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeu-tungen haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass von den 1 2

Symbolen Re, Rg undRg nur eines eine Gruppe der Formel r? 0

55 -0-a- ( c-n-b) n-0-c-c=ch-//

o o=c-ch3

worin R6, R7, A, B, m und n die vorher angegebenen Bedeu-60 tungen haben, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R4

65

H.N

C=CH-C-OR5 II O

worin R4 und Rs die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
29. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (lg)

655 110

nyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel

-O-A-C-OH II O

(lg) worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeutet, R? ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine 10 Gruppe der Formel worin R; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (F)

-O-A-C-OH II O

15

.

- 0-Â-C-N-3-0-C

worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeutet, mit der Massgabe, dass von den i nes eine Gruppe der Formel

1 2

der Massgabe, dass von den Symbolen R;, Rj und R. nur ei-

C-OR (F)

-O-A-C-OH II O

2s worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R3, R4, R5, R6, R7, A, B, und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

r| ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine

Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkynyloxygruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Gruppe der oben gegebenen Formel (F)

2

bedeutet, Rj ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (F) bedeutet, und die Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

1 2

mit der Massgabe, dass von den Symbolen Rj, Rj und Rj nur eines eine Gruppe der Formel (F) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel

30

35

r -hh-3-0-c ti

0

(18)

40 worin R3, R4, R5, R6, R7, B und m die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Plättchenagglutination, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1) 45 gemäss Anspruch 1 als aktiver Bestandteil neben üblichen Trägern.

50

(17)