PL152336B1 - Method for manufacturing stable infusion solutions containing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxy-7-/1-piperazynyl/-chinolin-3-karboxylic acid - Google Patents
Method for manufacturing stable infusion solutions containing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxy-7-/1-piperazynyl/-chinolin-3-karboxylic acidInfo
- Publication number
- PL152336B1 PL152336B1 PL1986262006A PL26200686A PL152336B1 PL 152336 B1 PL152336 B1 PL 152336B1 PL 1986262006 A PL1986262006 A PL 1986262006A PL 26200686 A PL26200686 A PL 26200686A PL 152336 B1 PL152336 B1 PL 152336B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- acid
- water
- salt
- ciprofloxacin
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 43
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 210
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 105
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 abstract description 50
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 104
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 104
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 63
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 28
- NRBJWZSFNGZBFQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NRBJWZSFNGZBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004055 ciprofloxacin lactate Drugs 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 11
- 229940068183 ciprofloxacin 100 mg Drugs 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 10
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 10
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940050459 ciprofloxacin 500 mg Drugs 0.000 description 8
- FXLJDRXREUZRIC-BAOOBMCLSA-N (3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO FXLJDRXREUZRIC-BAOOBMCLSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 5
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 5
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 4
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBMGJIZCEWRQES-DKWTVANSSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RBMGJIZCEWRQES-DKWTVANSSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 2
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 2
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940050455 ciprofloxacin 250 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- GGPJJOKKXXPKDX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 GGPJJOKKXXPKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYVURADRJRTKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1(CCNCC1)C=1C(=NC2=CC=CC=C2C1)C(=O)O CTYVURADRJRTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010021888 Nervous system infections Diseases 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010058674 Pelvic Infection Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010051182 Postoperative abscess Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000013222 Toxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000025222 central nervous system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-SNVBAGLBSA-N dextrofloxacin Chemical compound C([C@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAMNQUNJPTFEL-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)CCCCC(O)=O LPAMNQUNJPTFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 336 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.5 A61K 31/495
Zgłoszono: 86 10 23 (P. 262006) A61K 31/47
Pierwszeństwo: 85 10 24 Republika Federalna Niemiec
ΜΠΗΙΗ c c ύ!an
Zgłoszenie ogłoszono: 88 10 13
Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30
Twórca wynalazku--Uprawniony z patentu: Bayer AG,
Leverkusen (Republika Federalna Niemiec)
Sposób wytwarzania trwałych roztworów infuzyjnych zawierających kwas
-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-( 1 -piperazynylo)-chmolino-3-karboksyloWy
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trwałych roztworów infuzyjnych kwasu 1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-( 1 -piperazynylo)-chinolino-3-karboksylo wego (Ciprofloxacin, w dalszym ciągu określany jako substancja czynna) i innych postaci stosowania, które przed zastosowaniem przeprowadza się w takie roztwory infuzyjne. Te roztwory infuzyjne stosuje się do leczenia ludzi i zwierząt.
Roztwory soli kwasów piperazynylochinolinokarboksylowych i piperazynyloazachinolinokarboksylowych z kwasem mlekowym opisane są w europejskim zgłoszeniu patentowym 84110474.8.
Kwas l-c'yklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-chinolino-3-karboksyIowy i jego sole odpowiednie do stosowania farmaceutycznego są przedmiotem europejskiego zgłoszenia patentowego 81 106 511.9. Opisy te jednak nie ujawniają żadnych danych umożliwiających przeprowadzenie cyprofloksacyny w klarowne, stabilne roztwory infuzyjne.
Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania trwałych roztworów infuzyjnych kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-pipera.zynylo)-chinolino-3-karboksylowego (Ciprofloxacin), które zawierają 0,015-0,5% wagowych substancji czynnej i wystarczającą do rozpuszczenia substancji czynnej oraz do stabilizowania roztworu ilość fizjologicznie tolerowanego kwasu i ewentualnie zwykłe środki pomocnicze preparatu.
Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku obok substancji czynnej, wody i dalszych zwykłych pomocniczych środków preparatu zawierają korzystnie wystarczającą do rozpuszczenia substancji czynnej i stabilizowania roztworu ilość jednego albo kilku kwasów z grupy kwasów takich jak kwas solny, metanosulfonowy, propionowy, bursztynowy, glutarowy, cytrynowy, fumarowy, maleinowy, winowy, glutaminowy, glukonowy, glukuronowy, galakturonowy,
152 336 askorbinowy, fosforowy, adypinowy, hydroksyoctowy, siarkowy, azotowy, octowy, jabłkowy, L-asparaginowy i mlekowy. Szczególnie korzystny jest kwas mlekowy i solny względnie mieszaniny kwasu mlekowego i solnego.
Dalej korzystne są roztwory infuzyjne, które zawierają 0,015-0,5 g substancji czynnej na 100 ml wodnego roztworu i zależnie od stężenia substancji czynnej db 5,0 moli, korzystnie 0,9-5,0 moli, a zwłaszcza korzystnie 1,04—2,20 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, jednego albo kilku fizjologicznie tolerowanych kwasów, przy czym w przypadku obecności kilku kwasów ich całkowita zawartość nie przekracza ilości 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej.
Korzystne są także roztwory infuzyjne, które zawierają 0,015-0,5 g substancji czynnej na 100 ml wodnego roztworu i do 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, kwasu mlekowego. Przy tym ilości kwasu mlekowego wynoszą przeważnie 0,99-1,50 moli, zwłaszcza 1,04-1,40 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej. Szczególnie korzystne są roztwory infuzyjne substancji czynnej, które zawierają 1,12-1,24 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, kwasu mlekowego.
Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku modyfikuje się ewentualnie także w ten sposób, że zawierają one do 0,5 g substancji czynnej na 100 ml wodnego roztworu i do 1 mola, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, kwasu mlekowego oraz dalsze fizjologicznie tolerowane kwasy z tym, że całkowita ilość kwasów, zależnie od stężenia substancji czynnej, wynosi więcej niż 0,9 mola, jednak nie przekracza 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej.
Najmniejsza ilość kwasu potrzebna na mol substancji czynnej do rozpuszczenia zależy od stężenia substancji czynnej oraz od stosowanego kwasu czy stosowanych kwasów i dlatego nie jest stała. Jednak drogą prostych doświadczeń można ustalić ją w granicach wymaganych wynalazkiem. Poza tym należy zwrócić uwagę na to, że dane dotyczące ilości kwasów odnoszą się tylko do ilości, które według ogólnie znanych chemicznych reguł zasadniczych przez dodanie zasad nie przekształcają się w odpowiednią sól albo odpowiednie sole. Przy podawaniu ilości nie zwracano uwagi na dysocjację kwasów, tak że odnoszą się one do zdysocjowanej i niezdysocjowanej ilości kwasu.
Stężenie stosowanego do preparatu kwasu mlekowego jest mniejsze niż 25% (g/g). Stosowanie stężonego kwasu mlekowego, np. 90% (g/g), prowadzi do trudności, gdy po dodaniu kwasu mlekowego należy ustawić wartość pH preparatów np. kwasem solnym albo ługiem sodowym, w tym celu, aby ustawiona wartość pH podczas końcowego procesu wytwarzania, jak np. obróbki cieplnej w temperaturze około 120°C w ciągu około 20 minut, i/albo podczas składowania pozostała stała albo zmieniała się tylko jeszcze nieznacznie.
Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku zawierają ewentualnie także dalsze środki pomocnicze preparatów, jak środki zagęszczające, środki resorpcyjne, środki chroniące przed działaniem światła, środki hamujące resorpcję, środki przyśpieszające krystalizację, środki przyśpieszające resorpcję, środki opóźniające krystalizację, środki kompleksujące, przeciwutleniacze, środki izotonizujące i/albo środki łatwo uwodorniające.
Osmolalność roztworów infuzyjnych wynosi 0,20-0,70 osm/kg, korzystnie 0,26-0,39 osm/kg i ustawia się ją środkami izotonizującymi, takimi jak chlorek sodu, sorbit, mannit, glukoza, sacharoza, ksylit, fruktoza i gliceryna albo mieszaniny takich substancji. Do tego można dodawać ewentualnie także substancje, które zawarte są w stosowanych, dostępnych w handlu roztworach nośników infuzyjnych.
Do stosowanych roztworów nośników infuzyjnych należą roztwory infuzyjne z dodatkiem elektrolitu bez węglowodanów, jako roztwór soli kuchennej, roztwór mleczanu Ringera i podobne oraz takie same z węglowodonami, jak również roztwory z dodatkiem aminokwasów, każdorazowo z albo bez udziału węglowodanów. Przykłady takich roztworów nośników infuzyjnych przedstawione są w Rotę Listę 1985, Verzeichnis von Fertigarzneimittel der Mizglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e. V. Editio Cantor, Aulendorf/Wiirtt.
Wyróżniają się roztwory infuzyjne, które obok wody, substancji czynnej i innych środków pomocniczych preparatów zawierają taką ilość soli kuchennej albo innych stosowanych do izotonizacji substancji pomocniczych, że występuje roztwór izotoniczny albo nieznacznie hipo- lub hipertoniczny z płynem tkankowym ciała ludzkiego albo zwierzęcego.
152 336
Roztwory infuzyjne otrzymane sbosobem według wynalazku wykazują wartość pH 3,0-5,2. Korzystne są wartości pH 3,6-4,7 względnie 3,9-4,5, a szczególnie korzystne są wartości pH w zakresie 4,1-4,3.
Całkiem szczególnie wyróżniającymi się postaciami wykonania wynalazku są roztwory infuzyjne, które oprócz substancji czynnej, wody i innych środków pomocniczych preparatów, zależnie od ilości substancji czynnej, zawierają 0,99-1,50 moli, korzystnie 1,04-1,40 moli kwasu mlekowego i 0,0-0,80 mola kwasu solnego, każdorazowo w odniesieniu do mola substancji czynnej, i w odniesieniu do 100 ml roztworu 0,6-2,2 g chlorku sodu, korzystnie 0,75-1,20 g, a zwłaszcza 0,85-0,95 g chlorku sodu. Tak otrzymane roztwory posiadają różne osmolalności, zależnie od ilości soli kuchennej i stężenia substancji czynnej. Należące do wyżej podanych ilości soli kuchennej osmolalności wynoszą 0,2-0,7 względnie 0,26-0,39 i 0,28-0,32 osm/kg roztworu. Odpowiednie wartości można ustawić jak wyżej podano także innymi środkami izotonizującymi albo ich mieszaninami. Zależnie od substancji czynnej i stężenia kwasu są całkiem możliwe odchylenia od tych osmolalności.
Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku mogą występować w odpowiednich do infuzji jednostkach dawkowych z dającymi się pobierać zawartościami 40-600 ml, przeważnie 50-120 ml.
Do przedmiotu wynalazku należą także wytwarzane zwykłymi technikami liofilizaty, które przez rozpuszczenie w odpowiednich do tego rozpuszczalnikach, jak np. w stosowanych roztworach nośpików infuzyjnych, przeprowadza się w roztwory infuzyjne. Takie liofilizaty można otrzymywać przez suszenie ze stanu zamrożenia różnych roztworów wyjściowych, jak np. roztworów infuzyjnych otrzymanych sposobem według wynalazku. Suszeniu ze stanu zamrożenia można poddać także znacznie silniej rozcieńczone roztwory, jak też znacznie bardziej stężone roztwory niż roztwory otrzymane sposobem według wynalazku.
Liofilizaty można wytwarzać zarówno przez suszenie ze stanu zamrożenia w końcowym pojemniku, jak np. w butelce albo ampułce ze szka lub tworzywa sztucznego, jak też przez masowe suszenie ze stanu zamrożenia, połączone z odbywającym się w - późniejszym czasie napełnianiem liofilizatu w odpowiednie do tego pojemniki.
Rozpuszczanie liofilizatu przed zastosowaniem może następować zarówno przez dodanie odpowiedniego roztworu do pojemnika zawierającego liofilizat, jak też przez dodanie liofilizatu do odpowiedniego roztworu albo przez połączenie takich sposobów postępowania.
Poza tym sposobem według wynalazku można wytwarzać także koncentraty i zawiesiny infuzyjne.
Pojemniki, które-napełnia się liofilizatami, koncentratami i innymi postaciami stosowania, jak np. zawiesinami, mogą być wykonane ze szkła, jak też z tworzywa sztucznego. Przy tym materiały pojemników mogą zawierać substancje, które dają szczególną ochronę zawartości, jak np. ochronę przed światłem albo ochronę przed tlenem.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania roztworów infuzyjnych, zawierających 0,015-0,5% wagowych kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazynylo)chinolino-3-karboksylowego (Ciproflaxin). Sposób ten polega na tym, że odpowiednią ilość substancji czynnej, ewentualnie w postaci soli, jak soli z metalem alkalicznym albo metalem ziem alkalicznych, albo soli addycyjnej, wodzianu albo wodzianu soli albo w postaci mieszanin tych soli względnie wodzianów zadaje się fizjologicznie tolerowanym kwasem albo mieszaniną kilku fizjologicznie tolerowanych kwasów w ilości, która w stosunku do ilości potrzebnej do rozpuszczenia substancji czynnej względnie jej soli albo wodzianów stanowi nadmiar zapobiegający wydzielaniu się substancji czynnej,‘ewentualnie dodaje środki pomocnicze preparatu i uzupełnia wodą albo zwykłym roztworem nośników infuzyjnych, tak żeby zakres stężenia substancji czynnej ustawić na 0,015-0,5 g. Przy tym należy wziąć pod uwagę to, że przy użyciu substancji czynnej w postaci soli z metalem alkalicznym albo metalem ziem alkalicznych w wymienionych wyżej ilościach kwasu potrzebnych do rozpuszczenia ma być zawarta dodatkowa ilość, która potrzebna jest do zobojętnienia anionu substancji czynnej, i przy użyciu soli addycyjnych część wymaganych ilości kwasu zawarta jest już w użytej soli substancji czynnej.
Przy wytwarzaniu należy poza tym zwrócić uwagę na to, aby roztwór odpowiadał już podanym właściwościom odnośnie wartości pH, ilości kwasów i osmolalności.
152 336
W przypadku zastosowania substancji czynnej w postaci soli może być korzystne użycie kwasu, którego anion odpowiada anionowi soli substancji czynnej względnie wodzianu soli substancji czynnej.
Wytwarzanie roztworu infuzyjnego prowadzi się ewentualnie w ten sposób, że substancję czynną rozprasza się w wodzie, zadaje kwasem mlekowym w ilości do 5 moli na 1 mol substancji czynnej i potem dodaje ewentualnie dalszy fizjologicznie tolerowany kwas albo mieszaninę takich kwasów, zwłaszcza kwas solny, z tym, że całkowita ilość kwasu nie przekracza 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, jednak przewyższa 0,9 mola, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, i następnie dodaje ewentualnie dalsze środki pomocnicze preparatu, szczególnie chlorek sodu, który ewentualnie powstaje także przez rekację zobojętniania w zestawie preparatu, i dopełnia wodą dla ustawienia pożądanego stężenia substancji czynnej.
Wartość pH roztworów infuzyjnych według wynalazku można ustawiać (fizjologicznie) tolerowanymi kwasami i/albo zasadami na wyżej wymienionej wartości, to znaczy 3,0-5,2, szczególnie 3,6-4,7.
W celu przyśpieszenia procesu wytwarzania, zwłaszcza rozpuszczenia stałych składników, roztwory albo tylko ich część ogrzewa się nieznacznie, przeważnie do temperatury 20-80°C.
Szczególnie ekonomicznie wytwarza się roztwory według wynalazku przez stężone roztwory. W tym celu potrzebną ilość substancji czynnej łączy się z potrzebną do pełnego preparatu główną ilością kwasu (np. >95%, w odniesieniu do molowej podstawy) rozpuszcza się w małej ilości wody, ewentualnie przy podgrzaniu. Następnie ten koncentrat rozcieńcza się. Po rozcieńczeniu dodaje się ewentualnie inne substancje pomocnicze, jak np. sól kuchenną dla izotonizacji, i również ewentualnie jeszcze brakujące ilości kwasu.
Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie przy leczeniu ludzi i zwierząt.
Wykazują one przy małej toksyczności szeroki zakres przeciwbakteryjny wobec gramdodatnich i gram-ujemnych zarazków, zwłaszcza wobec rodziny pałeczek rozszczepkowych; przede wszystkim także wobec takich zarazków, które odporne są na różne antybiotyki, jak np. penicylinę, cefalosporynę, aminoglikozydy, sulfonamidy i tetracyklinę.
Te cenne właściwości umożliwiają stosowanie roztworów infuzyjnych w medycynie. Są one skuteczne przeciwko szerokiemu zakresowi mikroorganizmów. Z ich pomocą można zwalczać gram-ujemne i gram-dodatnie bakterie i mikroorganizmy podobne do bakterii oraz zapobiegać, poprawiać i/albo leczyć schorzenia wywołane tymi zarazkami.
Roztwory infuzyjne otrzyma, ne sposobem według wynalazku są szczególnie skuteczne przeciw bakteriom i mikroorganizmom podobnym do bakterii. Z tego względu są one szczególnie odpowiednie do zapobiegania i chemioterapii miejscowych i układowych zakażeń w medycynie ludzkiej i zwierzęcej, które są wywoływane przez te zarazki.
Przykładowo można leczyć i/albo zapobiegać miejscowym i/albo układowym schorzeniom, które są powodowane przez następujące zarazki albo przez mieszaniny następujących zarazków, takich jak: gram-dodatnie ziarenkowce, np. gronkowce (Staph. aureus, Staph. epidermidis) i paciorkowce (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gramujemne ziarenkowce (Neisseria gonorrhoeae) oraz gram-ujemne pałeczki, jak rodzina pałeczek rozszczepkowych, np. Eschrichia coli, Hamophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), pałeczka duru i pałeczka czerwonki; poza tym klebsielle (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxtytoca), Enterobakter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabillis, Pr. rettegeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, jak również gatunek Acinetobacter. Przeciwbakteryjny zakres obejmuje poza tym gatunek Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilla) oraz ściśle anaerobowe bakterie, jak np. Bacteroides fragillis, przedstawiciele gatunku Peptococcus, Peptostereptooccus oraz gatunku Clostridium, poza tym mikroplazmy (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) oraz prątki, np. prątki gruźlicy.
Powyższe wyliczenie zarazków jest jedynie przykładowe i w żadnym przpadku nie stanowi ograniczenia. Jako choroby, które są wywoływane przez wymienione zarazki albo mieszane zakażenia i które można unikać, poprawiać albo leczyć, można wymienić przykładowo: choroby zakaźne u ludzi, jak na przykład zapalenie ucha, zapalenie gardła, zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, odmiedniczkowe zapalenia, nerek, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie wsierdzia, zakażenia układowe, zapalenie oskrzeli (ostre, przewlekłe), posocznicze zakażenia, schorzenia
152 336 5 górnych dróg oddechowych, dyfuzyjne Panbronchiolitis, rozedma płucna, czerwonka, nieżyt jelit, ropień wątroby, zapalenie cewki moczowej, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie najądrza, żołądkowo-jelitowe zakażenia, zakażenia kostne i stawów, pęcherzowe zwłóknienie, zakażenia skóry, zakażenia ran pooperacyjnych, ropnie, ropowice, zakażenia ran, zakaźne oparzenia, rany oparzeniowe, zakeżenia w obrębie jamy ustnej, zakażenia po operajcach zębnych, zapalenie szpiku, posocznicze zapalenie stawów, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie otrzewnej z zapaleniem wyrostka robaczkowego, zapalenie przewodów żółciowych, śródbrzuszne ropnie, zapalenie trzustki, zapalenie zatok, zapalenie wyrostka sutkowatego, zapalenie sutka, zapalenie migdałków, dur, zapalenie opon mózgowych i zakażenia układu nerwowego, zapalenie jajowodów, zapalenie błony śluzowej macicy, zakażenia narządów płciowych, zapalenie otrzewnej mienicznej i zakażenie oczu.
Bakteryjne zakażenia można leczyć poza ludźmi także u innych gatunków. Przykładowo można wymienić:
świnie: biegunka wywołana bakteriami coli, toksemia pochodzenia jelitowego, posocznica, czerwonka, salmoneloza, zespół zapalenie macicy-zapalenie sutka-brak laktacji, zapalenie sutka; przeżuwacze (bydlę, owca, koza): biegunka, posocznica, odoskrzelowe zapalenie płuc, salmoneloza, pastereloza, grzybice, zakażenia narządów płciowych;
konie: odoskrzelowe zapalenia płuc, porażenia źrebiąt, połogowe i popołogowe zakażenia, salmoneloza;
pies i kot: odoskrzelowe zapalenie płuc, biegunka, zapalenie skóry, zapalenie ucha, zarażenie dróg moczowych, zapalenie gruczołu krokowego;
drób (kura, indyczka, przepiórka, gołąb, ptaki ozdobne i inne): grzybice, zakażenia E. coli, przewlekłe schorzenia dróg oddechowych, salmoneloza, pastereloza i choroba papuzia.
Można leczyć również bakteryjne schorzenia przy hodowli i utrzymywaniu ryb użytkowych i ozdobnych, przy czym przeciwbakteryjny zakres wobec wymienionych wyżej zarazków rozszerza się na dalsze zarazki, jak na przykład Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersinia.
Niżej przedstawione przykłady objaśniają wynalazek. Podany w poniższych przykładach stosunek molowy, oznaczany skrótowo R, odnosi się stale do substancji wymienionej na pierwszym miejscu w danym przykładzie.
| Przykład | Preparat | Mikromole | R | ||
| nr | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| I | Ciprofloxacin | 90 mg | 272 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 144,3 mg | 320 | 1,18 | ||
| kwas solny | 1,5 mg | 48 | 0,15 | ||
| sól kuchenna | 5,4 g | — | — | ||
| woda | do 600,0 ml pH: około 4,3 | ||||
| osmolalność: około 0,29 osm/kg | |||||
| II 1 | 1 Ciprofloxacin | 150 mg | 453 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 10%o (g/g) | 588 mg | 658 | 1,37 | ||
| kwas solny | 7,8 mg | 214 | 0,47 | ||
| glukoza | 30,0 g | — | — | ||
| woda | do 600,0 ml pH: około 3,7 | — | — | ||
| osmolalność: około 0,29 osm/kg | |||||
| III | Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 25% (g/g) | 629 mg | 1745 | 5,78 | ||
| 2m roztwór NaOH | 0,177 ml | 354 | 0,17 | ||
| fruktoza | 20,0 g | — | — | ||
| woda | do 400,0 ml pH: 3,6 a 3,7 | ||||
| osmolalność: około 0,29 osm/kg |
152 336
| 1 2 | 3 | 4 | 5 |
| IV Ciprofloxacin | 75 mg | 226 | 1,00 |
| 1 m kwas solny | 0,203 ml | 203 | 0,90 |
| sól kuchenna | 4,5 g | — | — |
| woda | do 500,0 ml pH: 5,2 osmolalność: około 0,29osm/kg |
| V | mleczan Ciprofloxaciny kwas mlekowy 5% (g/g) kwas solny sól kuchenna glukoza woda | 254 mg 400 mg 10,4 mg l,8g 10,0 g do 400 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,29 osm/kg | 604 222 285 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) 1,00 0,47 |
| VI | Ciprofloxacin · 5 H2O | 254 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 2% (g/g) | 2740 mg | 609 | 1,008 | |
| sól kuchenna woda | 3,6 g do 400 ml pH: 5,2 osmolalność: 0,29 osm/kg | |||
| VII | octan Ciprofloxaciny | 118 mg | 302 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu octowego) |
| kwas octowy | 3,6 mg | 60 | 0,20 | |
| kwas mlekowy 10% (g/g) | 272 mg | 302 | 1,00 | |
| sorbit woda | 10,0 g do 200,0 ml pH: 4,7 osmolalność: 0,30 osm/kg | |||
| VIII | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas propionowy | 54 mg | 724 | 1,20 | |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 136 mg | 604 | 1,00 | |
| glukoza woda | 20,0 g do 400,0 ml pH: 4,7 osmolalność: około 0,30 osm/kg | |||
| IX | mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O | 345 mg | 755 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 1822 mg | 4045 | 5,36 | |
| 0,2 m roztwór NaOH | 5,25 ml | 1050 | 1,39 | |
| sorbit woda | 5,0 g do 250,0 ml pH: 3,6 osmolalność: 0,30 osm/kg | |||
| X | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 1% (g/g) ' | 7440 mg | 826 | 1,37 | |
| 1 N kwas solny | 0,285 ml | 285 | 0,47 | |
| mannit woda | 6,2 g do 200,0 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,37 osm/kg | |||
| XI | Ciprofloxacin | 500 mg | 1509 | 1,00 |
| kwas mlekowy 0,5% (g/g) | 27182 mg | 1509 | 1,00 | |
| sól kuchenna woda | 4,5 g do 500,0 ml pH: 5,1 osmolalność: 0,29 osm/kg |
152 336
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| . -. _______ - | ____ < _ | |||
| XII | Ciprofloxacin | 500 mg | 1509 | 1,00 |
| kwas mlekowy 5% (g/g) | 2718 mg | 1509 | 1,00 | |
| gliceryna | 13,0 g | — | — | |
| 1 m kwas solny | 1,885 ml | . 1885 | 1,25 | |
| woda | do 500,0 ml pH: 3,0 osmolalność: 0,29 osm/kg | |||
| XIII | Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 |
| kwas mlekowy 0,1% (g/g) | 32,2 g - | 357 | 1,19 | |
| kwas solny | 1,6 mg | 45 | 0,15 | |
| glukoza woda | 4,48 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,26 osm/kg | |||
| XIV | Ciprofloxacin | 50 mg | 151 | 1,00 |
| kwas mlekowy 10%o (g/g) sól kuchenna woda | 160 mg 625 mg do 50,0 ml pH: 4,4 osmolalność: 0,40 osm/kg | 178 | 1,18 | |
| XV | mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O | 276 mg | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| 1 m kwas solny | 0,151 ml | 151 | 0,25 | |
| > | fruktoza woda | 17,2g do . 200 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,50 osm/kg | ||
| XVI | Ciprofloxacin | 500 mg | 1509 | 1,00 |
| kwas mlekowy 2% (g/g) | 6727 mg | 1494 | 0,99 | |
| sorbit woda | 25,0 g do 500,0 ml pH: 5,0 osmolalność: 0,29 osm/kg | |||
| XVII | mleczan Ciprofloxaciny | 127 mg | 302 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas maleinowy mannit woda | 42 mg 5g do 100 ml pH: 3,1 osmolalność: 0,30 osm/kg | 364 | 1,20 | |
| XVIII | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 297 mg | 659 | 1,09 | |
| kwas glutarowy fruktoza woda | 40 mg 10,0 g do 200,0 ml pH: 4,3 osmolalność: 0,30 osm/kg | 302 | 0,50 | |
| XIX | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 10%o (g/g) | 566 mg | 628 | 1,04 | |
| sól kuchenna | 0,9 g | — | — | |
| woda | do 100,0 ml pH: 4,9 osmolalność: 0,29 osm/kg | |||
| XX | Ciprofloxacin | 400 mg | 1207 | 1,00 |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 745 mg | 1654 | 1,37 | |
| kwas solny sól kuchenna woda | 20,8 mg 1800 mg do 200,0 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,29 osm/kg | 570 | 0,47 |
152 336
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| XXI | Ciprofloxacin · 5 H2O | 509 mg | 1207 | 1,00 |
| kwas mlekowy 5% (g/g) | 2568 mg | 1425 | 1,18 | |
| kwas solny | 6,6 mg | 180 | 0,15 | |
| glukoza | 5,0g | — | — | |
| woda | do 200,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg | |||
| XXII | Ciprofloxacin · 5 H2Ó | 254 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 25% (g/g) | 257 mg | 713 | 1,18 | |
| kwas solny sorbit woda | 3,3 mg 5,0 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg | 90 | 0,15 | |
| XXIII | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 322 mg | 715 | 1,18 | |
| 1 m kwas solny | 0,090 ml | 90 | 0,15 | |
| sól kuchenna woda | 0,9 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg | |||
| XXIV | Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 |
| kwas mlekowy 0,4% (g/g) | 7407 mg | 329 | 1,09 | |
| 1 m kwas solny | 3,42 ml | 3420 | 11,32 | |
| 2 m ług sodowy sól kuchenna woda | 1,71 ml 0,25 g do 50,0 ml pH: 4,7 osmolalność: osm/kg | 3420 | 11,32 | |
| XXV | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 10% (g/g) | 642 mg | 713 | 1,18 | |
| kwas solny sól kuchenna woda | 3,3 mg 0,855 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,29 osm/kg | 90 | 0,15 | |
| XXVI | Ciprofloxacin · 5 H2O | 254 mg | 604 | 1,00 |
| k,was mlekowy 20% (g/g) | 322 mg | 715 | 1,18 | |
| 0,1 m kwas solny | 0,90 ml | 90 | — | |
| sól kuchenna woda | 0,945 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,32 osm/kg | |||
| XXVII | mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O | 276 mg | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy 0,5% (g/g) | 2000 mg | 111 | 0,18 | |
| kwas solny | 3,3 mg | 90 | 0,15 | |
| ksylit woda | 4,2 g do 100 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg | |||
| XXVIII | mleczan Ciprofloxaciny | 254 mg | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 50 mg | 111 | 0,18 | |
| kwas solny fruktoza woda | 3,3 mg 6,0 g do 100 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,37 osm/kg | 90 | 0,15 |
152 336
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| XXIX | Ciprofloxacin HC1 · H2O | 232 mg | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu solnego) |
| kwas mlekowy 5% (g/g) | 1288 mg | 715 | 0,18 | |
| 2 m ług sodowy sól kuchenna woda | 0,257 ml 0,870 g do 100 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg | 514 | 0,85 | |
| XXX | Ciprofloxacin Na (sól sodowa Ciprofloxaciny) | 213 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 10% (g/g) | 774 mg | 826 | 1,37 | |
| kwas solny glukoza woda | 32,4 mg 4,8 g do 100,0 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,30 osm/kg | 888 | 1,47 | |
| XXXI | sól wapniowa Ciprofloxaciny | 212 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 2% (g/g) | 3220 mg | 715 | 1,18 | |
| kwas solny | 25,3 mg | 693 | 1,15 | |
| gliceryna woda | 2,6g do 500,0 ml pH: 4,3 osmolalność: 0,30 osm/kg | |||
| XXXII | sól potasowa Ciprofloxaciny | 233 mg | 604 | 1,00 . |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 277 mg | 615 | 1,018 | |
| Ol m kwas solny glukoza woda | 8,86 ml 5,0g do 100,0 ml pH: 4,6 ' osmolalność: 0,30 osm/kg | 886 | 1,57 | |
| XXXIII | mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O | 276 mg | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy. 10% (g/g) | 2915 mg | 3236 | 5,36 | |
| 0,1 m ług sodowy glukoza woda | 8,4 ml . 5,0 g do 100 ml pH: 3,6 osmolalność: 0,30 osm/kg | 840 | 0,39 | |
| XXXIV | Ciprofloxacin HC1 (chlorowodorek Ciprofloxaciny) | 222 mg | 604 | 1,00 (w tym mieści ' się równomolowa ilość kwasu solnego) |
| kwas mlekowy 0,1% (g/g) | 55,4g | 615 | 1,018 | |
| 2 m ług sodowy | 0,302 ml | 604 | 1,00 | |
| kwas solny | 10,4 mg | 284 | 0,47 | |
| sól kuchenna woda | 0,90g do 100 ml pH: 4,6 osmolalność: 0,30 osm/kg | |||
| XXXV | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas winowy ksylit woda | 91 mg 4,2 ml do 100,0 ml pH: 3,6 osmolalność: 0,30 osm/kg | 604 | 1,00 | |
| XXXVI | glukonian Ciprofloxaciny | 159 mg | 302 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu glukonowego) |
| kwas glukonowy | 12 mg | 62 | 0,20 | |
| kwas mlekowy 5% (g/g) | 544g | 302 | 1,00 | |
| gliceryna woda | l,3g do 50 ml pH: 4,0 osmolalność: 0,30 osm/kg |
152 336
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| XXXVII | Ciprofloxacin | 500 mg | 1509 | 1,00 |
| kwas galakturonowy sorbit woda | 351 mg 25,0 g do 250,0 ml pH: 4,6 osmolalność: 0,30 osm/kg | 1811 | 1,20 | |
| XXXVIII | Ciprofloxacin 5 H2O | 127 mg | 302 | 1,00 |
| kwas askorbinowy glukoza woda | 41 mg 2,5 g do 50,0 ml pH: 4,5 osmolalność: 0,30 osm/kg | 366 | 1,21 | |
| XXXIX | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas adypinowy kwas mlekowy 20% (g/g) fruktoza woda | 106 mg 272 mg 5,0 g do 100,0 ml pH: 4,1 Osmolalność: 0,30 osm/kg | 724 | 1,20 | |
| XL | mleczan Ciprofloxaciny | 509 mg | 1207 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas hydroksyoctowy sól kuchenna woda | 110 mg 1,8 g do 200 ml pH: 4,0 osmolalność: 0,30 osm/kg | 1448 | 0,20 | |
| XLI | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas jabłkowy glukoza woda | 81 mg 5,0 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg | 604 | 1,00 | |
| XLII | Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 |
| kwas L-asparaginowy frutkoza woda | 48 mg 2,5 g do 50,0 ml pH: 4,5 osmolalność: 0,30 osm/kg | 361 | 1,20 | |
| XLIII | Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 204 mg | 453 | 1,50 | |
| 0,1 m kwas solny sorbit woda | 2,11 ml 2,5 g do 50,0 ml pH: 3,3 | 211 | 0,70 | |
| XLIV | Ciprofloxacin · 5 H2O | 318 mg | 754 | 1,00 |
| kwas mlekowy 25% (g/g) | 1752 mg | 4363 | 5,78 | |
| 0,2 m ług sodowy mannit woda | 4,40 ml 5,0 g do 50,0 ml pH: 3,6 osmolalność: 0,35 osm/kg | 880 | 1,17 | |
| XLV | Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 15% (g/g) | 496 mg | 826 | 1,37 | |
| 0,2 m kwas solny glukoza woda | 1,42 ml 5,00 g do 40,0 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,33 osm/kg | 284 | 0,47 |
152 336
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| XLVI | mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O | 3858 mg | 7544 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| sól kuchenna | 4,5 g | . — | ||
| 1 m kwas spiny woda | 0,754 ml do 500' ml pH: 4,7 osmolalność: 0,30 osm/kg | 754 | 0,10 | |
| XLVII | Ciprofloxacin | 500 mg | 1509 | 1,00 |
| - | kwas mlekowy 1% sól kuchenna woda | 14814 mg 0,45 g do 100,0 ml pH: 4,7 osmolalność: 0,31 osm/kg | 1645 | 1,09 |
| XLVIII | Ciprofloxacin HC1 · H2O fruktoza woda | 244 mg 2,0g do 40 ml pH: 4,0 1 osmolalność: 0,30 osm/kg | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu solnego) |
| XLIX | mleczan Ciprofloxaciny - 2 H2O | 359 mg | 754 | 1,(00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 2,6 mg | 69 | 0,09 | |
| kwas bursztynowy sorbit woda | 45 mg 2,5 g do 50 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,32 osm/kg | 381 | 0,51 | |
| L | Ciprofloxacin | 500 mg | 1509 | 1,00 |
| kwas mlekowy 10% (g/g) | 1481 mg | 1644 | 1,09 | |
| kwas cytrynowy . glukoza woda | 159mg 5,00g do 100,0 ml pH: 3,8 osmolalność: 0,33 osm/kg | 757 | 0,50 | |
| LI | mleczan Ciprofloxaciny | 127 mg | 302 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| fumaran Ciprofloxaciny | 68 mg | 151 | 0,50 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu fumarowego) | |
| Ciprofloxacin | 50 mg | 151 | 0,50 | |
| kwas mlekowy 20% frutkoza woda | 160 mg 2,0 g do 40,0 ml pH: 3,9 osmolalność: 0,32 osm/kg | 356 | 1,18 | |
| LII | Ciprofloxacin | 250 mg | 754 | 1,00 |
| kwas L-glutaminowy mannit woda | lllmg 3,5g · do 50,0 ml pH: 4,6 osmolalność: 0,42 osm/kg | 754 | 1,00 | |
| LIII | Ciprofloxacin | 500 mg | 1509 | 1,00 |
| 1 m kwas solny glukoza woda | 1,51 ml 12,5 g do 250,0 ml pH: 4,0 osmolalność: 0,32 osm/kg | 1510 | 1,00 | |
| LIV | Ciprofloxacin | 500 mg | 1509 | 1,00 |
| kwas mlekowy 25% _ (g/g) sól kuchenna | 641 mg 0,9g | 1780 | 1,18 |
152 336
| 1 2 | 3 | 4 | 5 |
| woda | do 100,0 ml | ||
| pH: 4,5 | |||
| osmolalność: 0,30 osm/kg | |||
| LV Roztwór A | 1,00 (w tym mieści | ||
| mleczan Ciprofloxaciny | 127 mg | 302 | się _ równomolowa. ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 25 mg | 56 | 0,19 |
| kwas solny | 1,6 mg | 45 | 0,15 |
sól kuchenna 0,9 g woda do 100 ml
Roztwór B sól kuchenna , 2,25 g woda do 250 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
| LVI Roztwór A | ||||
| Roztwór A z przykładu LV Roztwór B sól kuchenna | 4,95 g | |||
| woda | do 550 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LVII Roztwór A | ||||
| . ' Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 6% (g/g) | 537 mg | 358 | 1,19 | |
| 0,1 m kwas solny | 0,45 ml | 45' | 0,15 | — |
sól kuchenna 0,45 g woda ' do 50,0 ml
Roztwór B glukoza 12,5 g woda do 250 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
| LVIII | Roztwór A | |||
| Cip.rofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 2% (g/g) | 1610mg | 358 | 1,19 | |
| kwas solny | 1,6 mg | 45 | ||
| glukoza | 2,5 g | |||
| woda | do 50,0 ml | |||
| Roztwór B sól kuchenna | 900 mg |
woda do 100 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
| LIX | Roztwór A | |||
| sól potasowa Ciprofloxaciny | 233 mg | 604 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 277 mg | 615 | 1,018 | |
| 0,1 m kwas solny | 8,86 ml | 886 | 0,47 |
glukoza 5,0 g woda do 100,0 ml
Roztwór B roztwór mleczanu Rlngera 500 ml (np. Ringer Laktat DAB 7
Braun Melsungen Rotę Listę 1985 nr 51013)
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
| LX | Roztwór A | |||
| mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O | 276 ml | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) | |
| kwas mlekowy 0,1% (g/g) | 10,0g | 111 | 0,18 | |
| kwas solny | 3,3 mg | 90 | 0,15 | |
| ksylit | 4,2 g | |||
| woda Roztwór B * | do 100,0 ml | |||
| fruktoza | 10,0 g | |||
| woda | do 100 ml |
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
152 336
| 1 . I | 2 | 3 | 4 | 5 |
| . LXI | Roztwór A Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 |
| kwas mlekowy 10% (g/g) | 644 mg | 715 | 1,18 | |
| 0,1 m kwas solny | 0,90 ml | 90 | 0,15 |
sól kuchenna 0,9 g woda do 100,0 ml
Roztwór B ksylit 12,5 g woda do 250 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
| LXII | Roztwór A | |||
| Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 1,5% (g/g) | • 4960 mg | 826 | 1,37 | |
| 0,1 m kwas solny | 2,84 ml | 284 | 0,47 |
glukoza 5,00 g woda do 40,0 ml
Roztwór B glukoza 5,0 g woda do 100 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
| LXIII | Roztwór A | |||
| Ciprofloxacin | 50 mg | 151 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 393 mg | 872 | 5,77 | |
| 0,1 m ług sodowy | 0,89 ml | 178 | 1,18 |
woda do 5,0 ml ,
Roztwór B sorbit 2,5 g woda , do 50 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
| LXIV | Roztwór A Roztwór A z przykładu LXIII Roztwór B glukoza | 5,0 g | ||
| woda | do 100 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXV | Roztwór. A Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 |
| kwas mlekowy 10% (g/g) | 372 mg | 413 | 1,37 | |
| 0,1 m kwas solny | 5,2 ml | 142 | 0,47 | |
| woda | do 10,0 ml |
Roztwór B sól kuchenna 0,45 g woda do 50 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXVI
LXVII
Roztwór A
Roztwór A z przykładu LXV
Roztwór B fruktoza 5,0 g woda do 100 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B Roztwór A
Roztwór A z przykładu LXV
Roztwór B roztwór mleczanu Ringera 250 ml (np. mleczan Ringera DAB 7 . Wytwórca firma Braun Melsungen
Rotę Listę 1985 nr 51013)
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXVIII Roztwór A
Roztwór A z przykładu LXV Roztwór B mannit 25,0 g woda do 500 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać · przez zmieszanie roztworu A i B
LXIX Roztwór A mleczan Ciprofloxaciny 2Mml
604 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
152 336
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| kwas mlekowy 5% (g/g) | 1188 mg | 659 | 1,09 | |
| 1 m kwas solny | 0,120 ml | 120 | 1,40 | |
| woda Roztwór B | do 20,0 ml | |||
| fruktoza | . W,Og | |||
| woda | do 100 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXX | Roztwór A Roztwór A z przykładu LXIX Roztwór B sól kuchenna | 2,25 g | ||
| woda | do 250 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXXI ' | Roztwór A Roztwór A z przykładu LXIX Roztwór B roztwór mleczanu Ringera | 500 ml (np. mleczan Ringera DAB 7 | ||
| firmy Braun Melsungen Rotę Listę 1985 nr 51013) | ||||
| LXXII | Roztwór A Ciprofloxacin | 250 mg | 754 | 1,00 |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 465 mg | 1032 | 1,37 | |
| 0,1 m kwas solny | 1,63 ml | 163 | 0,22 |
sól kuchenna 173 mg woda do 25,0 ml
Roztwór B .
glukoza 5,0 g woda do 100 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
| LXXIII | Roztwór A Roztwór A z przykładu LXXII Roztwór B sól kuchenna | 2,25 g | ||
| woda | do 250 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXXIV | Roztwór A mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O | 276 ml | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy 10% (g/g) | 20 mg | 22 | 0,037 | |
| 0,1 m kwas solny | 2,00 ml | 200 | 0,33 | |
| woda | do 4,0 ml | |||
| Roztwór B mannit | 5,0 g | |||
| woda | do 100 ml |
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXV Roztwór A
Roztwór A z przykładu LXXIV Roztwór B glukoza 25,0 g woda do 250 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXVI
Roztwór A
Roztwór A z przykładu LXXIV
Roztwór B sól kuchenna 4,5 g woda do 500 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXVII
| Roztwór A · | |
| Ciprofloxacin | 100 mg |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 168 mg |
| woda | do 1,0 ml |
| Roztwór B | |
| sól kuchenna | 0,45g |
| woda | do 50 ml |
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B |
302
373
1,00
1,24
152 336
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| LXXVIII | Roztwór A | |||
| Roztwór z przykładu LXXVII | ||||
| Roztwór B | ||||
| roztwór mleczanu .Ringera | 100 ml (np. mleczan Ringera DAB 7 | |||
| firmy Braun . Melsungen Rotę Listę | ||||
| 1985 nr 51013) | ||||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXXIX | Roztwór A | |||
| Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 25% (g/g) | 257 mg | 715 | 1,18 | |
| woda | do 1,0 ml | |||
| Roztwór B | ||||
| sól kuchenna | 0,9 g | |||
| woda | do 100 ml | |||
| Gotowy ido użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXXX | Roztwór A | |||
| Ciprofloxacin | 175 mg | 528 | v 1,00 | |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 300 mg | 667 | 1,26 | |
| woda | do 0,5 ml | |||
| Roztwór B | ||||
| glukoza | 2,5 g | |||
| woda | do 50 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór . wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXXXI | Roztwór A | |||
| Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 322 mg | 715 | 1,18 | |
| kwas solny | 3,3 ml | 90 | 0,15 | |
| sól kuchenna | 0,9g | |||
| woda | do 100,0 ml | |||
| Roztwór B | ||||
| roztwór dla doprowadzania aminokwasów | 500 ml (np. Aminoplasmal LS-5 | |||
| wolny od elektrolitu, | ||||
| firmy Braun Melsungen Rotę Listę | ||||
| 1985 nr 51238) | ||||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXXXII | Roztwór A | |||
| Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 | |
| kwas mlekowy 2% (g/g) | 1481 mg | 329 | 1,09 | |
| kwas fosforowy | 16 ml | 165 | 0,50 | |
| woda | do 10,0 ml | |||
| pH: 3,8 | ||||
| Roztwór B | ||||
| sól kuchenna | 3,6g | |||
| woda | do 400 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXXXIII | Roztwór A | |||
| mleczan Ciprofloxaciny | 254 ml | 604 | 1,00 (w tym mieści się | |
| równomolowa ilość | ||||
| kwasu mlekowego) | ||||
| kwas mlekowy 0,5% (g/g) | 979 mg | 48 | 0,09 | |
| kwas metanosulfonowy | 116 mg | 1208 | 2,00 | |
| 0,2 m ług sodowy | 2,4 ml | 480 | 0,79 | |
| woda | do 20,0 ml | |||
| pH: 3,8 | ||||
| Roztwór B | ||||
| glukoza | 20,Og | |||
| woda | do 400 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B | ||||
| LXXXIV | Liofilizat | |||
| Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 | |
| Roztwór | ||||
| kwas mlekowy 10% (g/g) | 322 mg | 358 | 1,18 | |
| kwas solny | 1,6 mg | 45 | 0,15 |
152. 336
| 1 | 2 | 3 4 | 5 |
| sól kuchenna | 900 mg | ||
| woda | do 100,0 ml | ||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze | |||
| LXXXV | Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny | ' 63,6 mg 151 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| Roztwór kwas mlekowy 0,005% (g/g) | 10,87 g 6 | 1,04 |
sól kuchenna 225 mg woda do 25,0 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać· przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
| LXXXVI | Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny kwas mlekowy mannit Roztwór woda Gotowy do użycia -roztwór wytwarzać | 127 mg 1,1 mg 5,0 g do 100,0 ml : przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze | 302 12 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) 0,04 |
| LXXXVII | Liofilizat Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 |
| Roztwór kwas mlekowy 20% (g/g) | 186 mg | 413 | 1,37 | |
| 0,1 m kwas . solny | 0,42 ml | 142 | 0,47 |
glukoza 25,0g woda ' do 500,0 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
| LXXXVIII | Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny | 63,6 mg | 151 | 1,00 (w tym mieści się |
| Roztwór kwas mlekowy 0,2% (g/g) | 32,5 g | 721 | równomolowa ilość kwasu mlekowego) 4,77 | |
| mannit | 16,7 g | — | — | |
| 0,2 m ług sodowy | 0,89 ml . | 178 |
woda do 333 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
| LXXXIX | Liofilizat | |||
| Ciprofloxacin | 200 mg | 604 | 1,00 | |
| sól kuchenna | 900 mg | |||
| Roztwór | ||||
| kwas mlekowy 2% (g/g) | 3,220 g | 715 | 0,18 | |
| kwas solny | 3,3 mg | 90 | 0,15 |
woda do 100,0 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
| XC | Liofilizat . | |||
| mleczan Ciprofloxaciny | 222 mg | 604 | 1,00 (w tym mieści się | |
| - | równomolowa ilość kwasu mlekowego) | |||
| glukoza | 12,5 g | |||
| Roztwór kwas mlekowy 20% (g/g) | 100 mg | 222 | 0,37 | |
| kwas solny | 10,4 mg | 284 | 0,47 |
woda do 250,0 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
| XCI | Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny | 222 mg | 604 | 1,00 (w tym mieści się |
równomolowa ilość kwasu mlekowego)
Roztwór sól kuchenna 1,80 mg
152 336
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| woda | do 200,0 ml | |||
| Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze | ||||
| XCII | Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny | 222 mg - | 604 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy | 10 mg | 111 | 0,18 | |
| mannit | 5,0g | |||
| Roztwór woda | do 100,0 ml |
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
XCIII Liofilizat ,
Liofilizat z przykładu XCII Roztwór woda do 200,0 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
XCIV Liofilizat
| mleczan Ciprofloxaciny | 636 mg | 1510 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| kwas mlekowy | 32 mg | 355 1,24 |
Roztwór roztwór mleczanu Ringera 100 ml (np. mleczan Ringera DAB 7 firmy Braun Melsungen Rotę Listę 1985 nr 51013)
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
XCV Liofilizat
Liofilizat z przykładu XCIV Roztwór sól kuchenna 0,9g woda do 100,0 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
| XCVI | Liofilizat Liofilizat z przykładu XCIV Roztwór glukoza | 12,5 g |
woda do 250,0 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
XCVII Liofilizat
Liofilizat z przykładu XCIV Roztwór roztwór dla doprowadzania aminokwasów 500 ml (np. Aminoplasmal LS-5 wolny od elektrolitu i firmy Braun Melsungen Rotę Listę
1985 nr 51238)
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
| XCVIII | Liofilizat | |||
| Ciprofloxacin | 100 mg | 302 | 1,00 | |
| Roztwór | ||||
| kwas jabłkowy | 41 mg | 306 | 1,01 |
sorbit . 2,5 ml woda do 50,0 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
XCIX Liofilizat
| mleczan Ciprofloxaciny | 127 mg | 302 | 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) |
| Roztwór | |||
| kwas mlekowy 20% (g/g) | 12 mg | 27 | 1,09. |
| kwas propionowy | 45 ml | 608 | 2,01 |
| sól kuchenna | 4,5 g | ||
| woda | do ' 500,0 ml |
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
152 336
Tabela 1
Zależność stabilności i pH od stosunku molowego Cyprofloxacyna : fizjologicznie tolerowany kwas
| Doświadczenie 1 | 2 | 3 |
| Stosunek molowy Cyprofloxacyna : kwas 1 : 0,8- | 1 : 1,33 | 1:6 |
| Cyprofloxacyna 0,20% wag/obj. Kwas mlekowy 0,20% wag/obj. 0,217% wag/obj. Chlorek sodu 0,9% wag/obj. 1 m kwas solny — Woda do 100% | 0,20% wag/obj. 0,3218% wag/obj. 0,9% wiTg/obj. 0,09% wag/obj. do 100% | 0,20% wag/obj. 1,63% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100% |
| Stabilność niestabilny krystalizacja substancji czynnej | stabilny | stabilny |
| pH - | 4,2 | 2,8 |
Tabela 2
Zależność stabilności i' pH od stężenia Cyprofloxacyny
| Doświadczenie nr | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Stosunek molowy Cyprofloxacyna: kwas | 1 : 0,8 | 1:3 | 1:6 | 1 : 1,05 |
| Cyprofloxacyna Kwas mlekowy 0,20% wag/obj. Chlorek sodu Woda | 0,010% wag/obj. 0,0109% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100% | 0,010% wag/obj. 0,0177% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100% | 0,010% wag/obj. 0,0815% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100% | 0,60% wag/obj. 0,856% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100% |
| Stabilność | stabilny | stabilny | stabilny · | niestabilny krystalizacja substancji czynnej |
| pH | 6,3 | 4,9 | 3,8 | — |
Badania skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa przy stosowaniu Cyperfloxacyny dożylnie: Schacht, P., Chysky, V., Konopka, C. A., Maluf, J. M., Muller, J. H., Rycki, T., oraz Weuta, H., Bayer AG, Wuppertal, RFN, Bayer Francja, Paryż, Bayer do Brasil, Sao Paulo, Bayer Yakuhin, Osaka, Japonia.
Podczas badań stosowania dożylnego cyperfloxacyny obserwowano 422 przebiegi leczenia, z których 365 przebiegów miało znaczenie w ocenie skuteczności. Z całej liczby przypadków 225 podawano pacjentom mężczyznom (62%) i 138 kobietom (38%) (brak informacji w dwóch przypadkach). Większość pacjentów była w wieku powyżej 50 lat. Większość pacjentów otrzymywała 3-7-dniowe leczenie, zaś 30 leczono powyżej 14 dni. Dawki dzienne w mg/ciężar ciała wynosiły 2,0-10 mg. 69% pacjentów otrzymywało dawki 5-10 mg; główna dawka dzienna wynosiła 400 mg i była podawana 270 pacjentom (74%). Leczeniu poddawano następujące zainfekowane obszary: układ oddechowy (144), wewnątrz jamy brzusznej (108), układ moczowy (62), posocznica (58), zakażenia struktury skóry (20), zakażenia kości i stawów (11), centralny układ nerwowy (2), żołądkowy-jelitowy (1) i miednicowy (1). Odpowiedź kliniczną >90% uzyskano dla zakażeń wewnątrz jamy brzusznej, struktury skóry, kości i stawów, centralnego układu nerwowego i w obrębie miednicy. '
W przypadku obecności bakterii we krwi odpowiedź wynosiła 89%, dla zakażeń układu moczowego 88% oraz układu oddechowego 89%. Skuteczność przeciwbakteryjną uzyskiwano przez wyeliminowanie następujących mikroorganizmów:
>90% Streptococcus pneumonia, E. Coli, H. influenzae, Enterobacter cloacae, Citrobacter spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis.
>80% Strept. faecalis, Proteus vulgaris, Serratia Marcescens.
>70% Pseudomonas spp., Serratia spp., Acinetobacter calcoaceticus.
152 336 >60% Pseudomonas aeruginosa, Siaphylococcus aureus.
>50% Streptococcus spp.
Pseudomonas aeruginosa utrzymywały się w 6 miejscach zakażonych, głównie przy zakażeniach układu oddechowego (zwłóknienie torbielowate, cystis fibrosis). Objawy uboczne wystąpiły u 82 pacjentów, głównie w układach metabolicznym i pokarmowym (64) oraz reakcje lokalne (925). W 15 przypadkach (3,5%) musiano przerwać stosowanie leku. Powyższe dane wskazują, że cyperofloxacyna podawana dożylnie jest bardzo aktywnym i stosunkowo bezpiecznym lekiem przeciwbakteryjnym do traktowania szeregu poważnych zakażeń.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania trwałych roztworów infuzyjnych zawierających kwas l-cykloproplo-6fluoro-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-chinolino-3-karboksylowy jako substancję czynną, znamienny tym, że substancję czynną, ewentualnie w postaci soli, jak soli z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych, albo soli addycyjnej, wodzianu albo wodzianu soli albo w postaci mieszanin tych soli względnie wodzianów zadaje się fizjologicznie tolerowanym kwasem albo mieszaniną kilku fizjologicznie tolerowanych kwasów w ilości zależnie od stężenia substancji czynnej do 5,0 moli zwłaszcza 0,9-5,0 moli, szczególnie 1,04-2,20 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, przy czym w przypadku kilku kwasów ich całkowita ilość nie przekracza 5,0 moli, zwłaszcza 0,9-5,0 moli, szczególnie 1,04-2,20 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej przy czym w przypadku kilku kwasów ich całkowita ilość nie przekracza 5,0 moli w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, oraz ustawia się wartość pH roztworów infuzyjnych na 3,0-5,2, zwłaszcza 3,6-4,7 za pomocą fizjologicznie tolerowanych układów buforowych i ewentualnie dodaje środki pomocnicze preparatu i uzupełnia wodą albo zwykłym roztworem nośników infuzyjnych, tak żeby zakres stężenia substancji czynnej ustawić na 0,015-0,5% wagowych, przy czym przy użyciu substancji czynnej w postaci soli z metalem alkalicznym albo metalem ziem alkalicznych w wymaganych do rozpuszczenia ilościach kwasu zawarte są dodatkowo jeszcze ilości, które potrzebne są do zobojętnienia anionu substancji czynnej, a przy użyciu soli addycyjnych część wymaganych ilości kwasu zawarta jest już w stosowanej soli substancji czynnej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku stosowania substancji czynnej w postaci soli stosuje się kwas, którego anion odpowiada anionowi soli względnie hydratu soli substancji czynnej.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarzanie roztworów infuzyjnych prowadzi się drogą ogrzewania.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania roztworów w postaci dawek jednostkowych z możliwością poboru 40-600 ml, umieszcza się w pojemnikach o objętości 40-600 ml koncentrat, zawiesinę lub liofilizat roztworu, zawierającego kwas l-cykloproplo-6fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-chinolino-3-karboksylowy, fizjologicznie tolerowany kwas lub mieszaninę kwasów oraz ewentualnie zwykłe środki pomocnicze, które następnie za pomocą roztworów nośników infuzyjnych rozcieńcza się lub przeprowadza w roztwór o stężeniu 0,015-0,5% wagowych substancji czynnej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853537761 DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1985-10-24 | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL262006A1 PL262006A1 (en) | 1988-10-13 |
| PL152336B1 true PL152336B1 (en) | 1990-12-31 |
Family
ID=6284294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986262006A PL152336B1 (en) | 1985-10-24 | 1986-10-23 | Method for manufacturing stable infusion solutions containing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxy-7-/1-piperazynyl/-chinolin-3-karboxylic acid |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4957922A (pl) |
| EP (1) | EP0219784B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0714879B2 (pl) |
| KR (1) | KR940002664B1 (pl) |
| AR (1) | AR244085A1 (pl) |
| AT (1) | ATE59003T1 (pl) |
| AU (1) | AU571796B2 (pl) |
| CA (1) | CA1282006C (pl) |
| CY (1) | CY1729A (pl) |
| DD (1) | DD252125A5 (pl) |
| DE (2) | DE3537761A1 (pl) |
| DK (1) | DK175494B1 (pl) |
| ES (1) | ES2021571B3 (pl) |
| FI (1) | FI84555C (pl) |
| GR (1) | GR3002544T3 (pl) |
| HK (1) | HK115593A (pl) |
| HU (1) | HUT42952A (pl) |
| IE (1) | IE59385B1 (pl) |
| IL (1) | IL80380A (pl) |
| NO (1) | NO864022L (pl) |
| NZ (1) | NZ218016A (pl) |
| PH (1) | PH26419A (pl) |
| PL (1) | PL152336B1 (pl) |
| PT (1) | PT83588B (pl) |
| SU (1) | SU1487801A3 (pl) |
| UA (1) | UA8033A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA868057B (pl) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62192321A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Bayer Japan Kk | 魚類用抗菌剤 |
| US5281596A (en) * | 1986-02-19 | 1994-01-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial drugs for fish |
| FI883337L (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Co | Icke-vattenloesningar av doxorubicinhydroklorin. |
| FI883338L (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Co | Vattenloesningar av doxorubicinhydroklorid. |
| JPH01175935A (ja) * | 1987-12-28 | 1989-07-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 凍結乾燥注射剤 |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| NZ232740A (en) * | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| US6300361B1 (en) * | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| FR2681863B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1995-02-03 | Rhone Dpc Europ | Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant. |
| KR0159540B1 (ko) * | 1992-01-21 | 1998-12-01 | 김정순 | 퀴놀론-카복실산의 염 및 그 함유조성물 |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
| ES2088742B1 (es) | 1994-06-29 | 1997-03-16 | Salvat Lab Sa | Composicion antibiotica de aplicacion otica. |
| DE19500784A1 (de) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Bayer Ag | Enrofloxacin-Injektions- oder Infusionslösungen |
| JPH08213881A (ja) * | 1995-02-02 | 1996-08-20 | Fujitsu Ltd | 周波数制御回路 |
| US5800833A (en) * | 1995-02-27 | 1998-09-01 | University Of British Columbia | Method for loading lipid vesicles |
| US5843930A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Bayer Corporation | Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension |
| WO1996039146A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Bayer Corporation | Non-irritation, non-sensitizing, non-ototoxic otic antibacterial compositions |
| IT1280428B1 (it) * | 1995-07-14 | 1998-01-20 | R R A S R L | Composizione farmaceutica per uso topico |
| ES2106680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-07-01 | Vita Invest Sa | Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes. |
| DE19730023A1 (de) * | 1997-07-11 | 1999-01-14 | Bayer Ag | Hochreine Ciprofloxacin-Infusion |
| IN186245B (pl) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6537969B1 (en) * | 1997-10-24 | 2003-03-25 | John P. Blass | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
| US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
| DE19937116A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| DE10018783A1 (de) * | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
| EP1277471B1 (en) * | 2000-04-24 | 2008-05-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Stable liquid preparation comprising sitafloxacin |
| DE10048510A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-16 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
| JP2006151808A (ja) * | 2002-12-24 | 2006-06-15 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 抗菌性水性製剤 |
| US6861422B2 (en) * | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004005186B3 (de) * | 2004-02-02 | 2005-10-13 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Ciprofloxacin |
| WO2005123137A2 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Lyophilized pharmaceutical composition comprising moxifloxacin hydrochloride |
| DE102004029784A1 (de) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) * | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| EP1632493A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1630163A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054873A1 (de) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung von Mastitis |
| DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| AU2005313601B2 (en) * | 2004-12-09 | 2012-05-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Stabilisation of glucocorticoid esters with acids |
| FR2896416B1 (fr) * | 2006-01-24 | 2010-08-13 | Vetoquinol | Composition anti-infectieuse comprenant un compose de type pyrido (3,2,1-ij)-benzoxadiazine |
| US7439358B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| US20070197548A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| WO2008114861A1 (ja) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | アルコール類含有キノロン医薬組成物 |
| MX2009011063A (es) * | 2007-04-13 | 2009-10-30 | Dong Wha Pharm Co Ltd | Aspartato de acido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,6-dia za-espiro[3.4]oct-6-il)-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carbo xilico, metodo para preparar el mismo y composicion farmaceutica antimicrobiana que comprende el mismo. |
| JP5217276B2 (ja) * | 2007-07-19 | 2013-06-19 | ニプロ株式会社 | 注射用抗菌剤の製造方法 |
| EP2185559A1 (en) * | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| WO2010146478A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-12-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Parenteral composition comprising a fluoroquinolone compound and a nitroimidazole compound |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| JP2016525532A (ja) | 2013-07-26 | 2016-08-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 骨髄異形成症候群の処置 |
| KR101646324B1 (ko) * | 2014-03-04 | 2016-08-05 | 동화약품주식회사 | 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 디-아스파르트산염의 수화물 및 이를 포함하는 항균활성 조성물 |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS497419A (pl) * | 1972-05-24 | 1974-01-23 | ||
| JPS57188515A (en) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Stabilized aqueous dopamine preparation |
| HU188181B (en) * | 1981-06-11 | 1986-03-28 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3333719A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-04 | Bayer Ag | Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren |
-
1985
- 1985-10-24 DE DE19853537761 patent/DE3537761A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-10-09 NO NO864022A patent/NO864022L/no unknown
- 1986-10-13 AT AT86114131T patent/ATE59003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-13 ES ES86114131T patent/ES2021571B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-13 EP EP86114131A patent/EP0219784B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-13 DE DE8686114131T patent/DE3676158D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-21 IL IL80380A patent/IL80380A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-21 PT PT83588A patent/PT83588B/pt unknown
- 1986-10-21 AR AR86305638A patent/AR244085A1/es active
- 1986-10-21 NZ NZ218016A patent/NZ218016A/xx unknown
- 1986-10-21 UA UA4028324A patent/UA8033A1/uk unknown
- 1986-10-21 SU SU86A patent/SU1487801A3/ru active
- 1986-10-22 FI FI864272A patent/FI84555C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-22 CA CA000521092A patent/CA1282006C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-22 DD DD86295467A patent/DD252125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-23 DK DK198605078A patent/DK175494B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-23 PH PH34403A patent/PH26419A/en unknown
- 1986-10-23 IE IE280386A patent/IE59385B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-23 AU AU64327/86A patent/AU571796B2/en not_active Expired
- 1986-10-23 KR KR1019860008863A patent/KR940002664B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-23 ZA ZA868057A patent/ZA868057B/xx unknown
- 1986-10-23 JP JP61250909A patent/JPH0714879B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-23 PL PL1986262006A patent/PL152336B1/pl unknown
- 1986-10-24 HU HU864477A patent/HUT42952A/hu unknown
-
1989
- 1989-03-29 US US07/329,922 patent/US4957922A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-13 GR GR90400940T patent/GR3002544T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-28 HK HK1155/93A patent/HK115593A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-06 CY CY172994A patent/CY1729A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940002664B1 (ko) | 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산의 관주액의 제조 방법 | |
| AU610380B2 (en) | Novel compounds | |
| JPH0559893B2 (pl) | ||
| US4772460A (en) | Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions | |
| HU188181B (en) | Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity | |
| US6288080B1 (en) | Magnesium quinolone antibiotics | |
| JP3129428B2 (ja) | セファロスポリン系薬物を含有する注射用組成物 | |
| CZ302924B6 (cs) | Farmaceutický prostredek obsahující jako aktivní složku derivát benzamidu | |
| CN102988286A (zh) | 一种恩诺沙星注射液 | |
| US5084276A (en) | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation | |
| SA97180188B1 (ar) | تركيب وطريقة تحضير الكاربابنيم كمضاد حيوي | |
| HUP0302256A2 (hu) | Csökkentett savtartalmú és tároláskor stabil ciprofloxacin infúzió és eljárás az előállítására | |
| AU704541B2 (en) | Pulverulent and water-soluble compositions and their applications | |
| JPH04338332A (ja) | セファロスポリン注射剤およびその製造法 | |
| SI9500121A (en) | Intranasal antimigraine composition | |
| CN107445977B (zh) | 一种水溶性马波沙星及其制备方法与应用 | |
| US5290794A (en) | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms | |
| JPS6121529B2 (pl) | ||
| US5684009A (en) | Parenteral solutions containing 7-halo-1,2,3,4-tetrahydro-3-aryl-6-quinazoline sulfonamides | |
| KR860000450B1 (ko) | α-6-데옥씨-5-하이드록씨 테트라 싸이클린과 소듐 테트라메타포스 페이트의 수용성 복합체의 제조방법 | |
| CS273931B1 (en) | Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content | |
| JPH05112528A (ja) | ２−オキシインドール−１−カルボキシアミド誘導体を含有する、注射を目的とする薬剤組成物 | |
| HU191687B (en) | Process for preparing oxytetracycline solutions | |
| WO2007074904A1 (ja) | 水性医薬組成物 | |
| CN1015871B (zh) | 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸的输注溶液 |