PL152974B1 - Stabilizowany preparat pobudzajmy wzrost - Google Patents

Stabilizowany preparat pobudzajmy wzrost

Info

Publication number
PL152974B1
PL152974B1 PL26819487A PL26819487A PL152974B1 PL 152974 B1 PL152974 B1 PL 152974B1 PL 26819487 A PL26819487 A PL 26819487A PL 26819487 A PL26819487 A PL 26819487A PL 152974 B1 PL152974 B1 PL 152974B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
growth promoting
choline
stabilized
hormone
preparation according
Prior art date
Application number
PL26819487A
Other languages
English (en)
Other versions
PL268194A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority to PL26819487A priority Critical patent/PL152974B1/pl
Publication of PL268194A1 publication Critical patent/PL268194A1/xx
Publication of PL152974B1 publication Critical patent/PL152974B1/pl

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

STABILIZOWANY PREPARAT POBUDZAJMY WZROST
Przedmiotem wynalazku jest stabiliowwany preparat pobudzający wzrost, zawierający skuteczną ilość stabilioowanego hormonu pobudzającego wzrost·
Stabilizatory zmniejszają tworzenie się postaci nierozpuszczalnych i chronią bloaktywność rozpuszczalnej postaci hormonu pobudzającego wzrost w środowiskach wodnych. Jednym z głównych probemmów przy podawaniu hormonów pobudzających wzrost jest denaturacja natywnej struktury globularnej spowodowana agregacją hormonu wzrostu w postacie wy^ącone, co obniża ilość dostępnego, aktywnego hormonu wzrostu· Twwrzenie tych postaci nierozpuszczalnych może również zablokować przewód, rnernmbany i różne pompy implanowanych urządzeń do uwwlniania· Uszkodzenia układu prawie zawsze wynikają z tworzenia się tych postaci nierozpusz· czalnych· Oprócz tworzenia się postaci nierozpuszczalnych, innym probem^^m przy podawaniu hof^monów pobudzających wzrost jest utrzymanie bioaktywności hormonu jako rozpuszczalnego· Toteż, aby prawidłowo służyć jako stabilizator preparatów pobudzających wzrost, stabilizator powinien zmniejszać tworzenie się postaci nierozpuszczalnych i utikymkwać bioaktywność rozpuszczalnego hormonu wzrostu·
Ujawniono w tej dziedzinie techniki różne stabilizatory, przy których unika się rozkładu dotyczącego struktury białka· I tak np· gliceryny używa się do stabiiirowaiia aktywności różnych białek· Gekko i in· ΒίοοίιβιηΐβίΓγ, 20, 4666-4676 /1981/· Przykłady białek, które są opisane w tym artykule, obejmują chymorΓypskiogji A /z trzustki bydlęcee/, rybonukleazę A /z trzustki bydlęcej/, β -laktoglobulinę /z mleka/, bydlęcą albuminę surowiczą, insulinę /izzustową lizoyym z białka jaja i oó -chymotrypsynę·
W opisie ρatenrowyi stanów Zjednoczonych Ammryki nr 4 179 337 ujawniono sposób sprzęgania polipeptydu, takiego jak enzymy i insulina, z glikojim poliekylenowym lub glikoemm poliprokyjθπowym o masie cząsteczkowej 500-20000 daltonów· Glikol poliekyjirowy lub glikol
152 974
152 974 polipropylenowy opisano jako polipeptyd chroniący przed utratą aktywności, a środek można wstrzykiwać bez jakiejkolwiek odpowiedzi immunnoeinnl.
W opisie patenoowym Stanów Zjednoczonych Ammryki nr 4 439 181 ujawniono sposób zapobiegania wytrącaniu sią białek w układach do nwaaniania leków, który polega na płynności wlewu w celu prawid oi^wego dzia łania· Sposób obejmuje mieszanie poliolu z roztworem białka przed wprowadzeniem roztworu do· układu uwalniania leku· Do przykładowych, opisanych polioli należy, gliceryna i biozgodne - ^-poliole. Przykładowymi poliolami tego rodzaju są: .
erytrytol,. arlbinlzrelłkeylozl , ryboza, adonitol, arabi.tol, ramnoza, inozytol, fruktoza, galaktoza, glukoza, mannoza, sorboza, ma^oza, me!ezytoza, sacharoza i rafinoza· Poliole stałe rozpuszcza sią w standardowych wodnych roztworach insuliny lub otrzymuje sią najpierw jako wodny roztwór i miesza z insuliną do zapewnienia końcowego stężenia poliolu w roztworze około 10 do 90% /wag/obj/ z kompennacją w postaci białka· Do innych białek, które opisano jako bądące przedmiotem tych samych probeemów związanych z wytrącaniem sią, należą: hormon wzrostu, glukagon itp.
Podczas gdy w dotychczaoowym stanie techniki wziąto pod uwagą pewną liczbą rozmaitych stabiliaaoorów dla specyficznych białek, to niestety fakt, że określony stabilizator jest skuteczny w przypadku określonego białka, nie oznacza koniecznie, że ten określony stabilizator jest odpowwedni do stabilizacji hormonu pobudzającego wzrost· Tak wiąc istnieje zapotrzebowanie na sposób stabilizacji hormonu pobudzającego wzrost, zmonejszający tworzenie sią postaci nierozpuszczalnych i chroniącego bioaktwność hormonu.
Wynnlazek dotyczy stabilizwwanego preparatu pobudzającego wzrost, który zawiera hormon pobudzający wzrost i stabilizator w ilości stabilizującej ten hormon·
Wynalazek zapewnia zmntθjszenie sią tworzenia postaci nierozpuszczalnych i ochroną bioaktywności rozpuszczalnej postaci hormonu pobudzającego wzrost w środowisku wodnym· Stabili< zowany hormon wzrostu wytwarza sią działając na hormon pobudzający wzrost stabiliαarolera użytym w skutecznej ilości, takim jak jeden lub wiącej niż jeden stabilizator spośród nastąpujących: a/ poliol taki jak cukry nieredukujące, alkohole bądące pochodnymi cukrów, kwasy bądące pochodnymi cukrów, pentaeeytryt, laktoza, dekstrany rozpuszczalne w wodzie i Ficoll, b/ aminokwas taki Jak glicyna, sarkozyna, lżzyna lub jej sole, betaina, N^-dimeeyloglicyna, kwas asparaginowy lub jego sole, kwas gluaaminowy lub jego sole, c/ polimer aminokwasu z grupą boczną obdarzoną ładunkiem, w fizooroiizetem pH oraz d/ pochodna choliny, taka jak chlorek choliny, dihydrocytΓytiat choliny, wodorowinian choliny, wodorowęglan choliny, cytrynian tri/ choliny/, askorbinian choliny, boran choliny, glukonian choliny, fosforan choliny, siarczan di/choliny/ i sól kwasu śluzowego z di/choliną/.
Na rysunku podano wykres przedstawiający średnią ilość wieprzowego hormonu wzrostu w ng/ml surowicy krwi w zależności do czasu pobrania próbki surowicy krwi po implannacji·
Stabilizatory zastosowane w preparatach według wynalazku nie tylko zentejsiają tworzenie sią postaci nierozpuszczalnych, ale chronią bioaktywność rozpuszczalnej cząści hormonu wzrostu· Według wynalazku, miesza sią stabilizator w skutecznej ilości z hormonem pobudzającym wzrost, przed podaniem hormonu zwilrięciu· W jednym z wariantów wynalazku wstrzykuje sią stαbilioowane hormony pobudzające wzrost zwierzęcil· W tym zastosowaniu stαbilioowane hormony wzrostu znajdują sią w roztworze wodnym zawierającym rozpuszczony hormon wzrostu i rozpuszczony stabilizator·
Zgodnie z innym wariantem stabi.iiow^€^m hormony pobudzające wzrost podaje sią via implantow^e urządzenie· W tym wariancie, stabilioowane hormony wzrostu mogą być w stanie płynnym lub suche· Korzystnie, gdy ieplattowanl urządzenie wybiera sią jako sposób podawania, stabiiiowwany hormon wzrostu znajduje sią w postaci suchej mieszaniny zawierającej stały hormon wzrostu i stały stabilizator, które po implantacci w środowisku wodnym stają sią wilgotne i zaczynają sią rozpuszczać·
Stabilizatory są szczególnie odpowiednie dla zwierzęcych hormonów pobudzaJących wzrost· Do przykładowych hormonów tego rodzaju należą bydlące, ludzkie, końskie, ptasie, baranie i wieprzowe hormony pobudzające wzrost·
152 974
Korzystnym hormonem jest bydlęcy lub wieprzowy hormon pobudzający wzrost· Podczas gdy stężenie hormonu pobudzającego wzrost może być różne w zależności od żądanego dawkowania i określonego hormonu pobudzającego wzrost, hormon na ogół jest obecny w ilości od około 1 do 97,5% wagowych całkowitej wagi preparatu pobudzającego wzrost. Korzystnie hormon pobudzający wzrost występuje w ilości od około 5 do około 50% całkowitej wagi preparatu pobudzającego wzrost. Fachowiec może zdać sobie sprawą z tego, że hormony wzrostu mogą' obejmować wysoką wartość procentową /wagową/ w całkowitej ilości preparatu pobudzającego wzrost, gdy preparat ten znajduje sią w stanie stałym, ponieważ woda i inne odpowiednie rozpuszczalniki wodne, nie są niezbądne do stworzenia aby preparat nadawał sią do wstrzykiwania ·
Hormon wzrostu do użycia w preparacie według wynalazku można otrzymać metodami ekstrakeci, a nastąpnie zatążania z przysadek mózgowych różnych zwierząt. Ddpowwednie są także hormony wzrostu wytworzone metodami rekombinantowego DNA· Sekwencje aminokwasów różnych hormonów stosowanych w sposobie według wynalazku są znane. I tak np. sekwencja aminokwasów ludzkiego hormonu pobudzającego wzrost jest opisana w artykule C.H. Li w: Kirk-Othmer Encyklopedia of Chemical Technologyi, wyd.III, tom 12, str. 549-552. Sekwencja aminokwasów bydlącego hormonu wzrostu jest opisana w artykule R.P. Woychika w: Nucleic Acid Rs··, 10« 7197 /1982/·Sekwencja aminokwasów baraniego hormonu wzrostu jest opisana w artykule C.H. Liu 1 in·, Arch. Blochem. Biophys·, 156, 493-608 /1973/. Sekwencja aminokwasów wieprzowego hormonu wzrostu jest opisana w artykule P.H. Seeburga i in·, w DNA, 2,37, 45 /1983/.
Oprócz powyższych można stosować także hormony wzrostu zmodyfikowane przez wyciącie do 12 reszt aminokwasowych z końca aminowego sekwencci aminokwasów.
Stabilizatory stosowane w preparacie według wynalazku mają ogólnie biorąc dwie cechy charakterystyczne· Po pierwsze, są ona na ogół w wysokim stopniu polarne. Po drugie, stabilizatory mogą być rozpuszczalne w roztworach wodnych. Zgodnie z jednym z zastosowań, stabilizatory korzystnie stosuje sią w ilościach wystarczających w tym sensie, że gdy preparat stabiliaatOΓ-hoimon wzrostu znajduje sią w wodnym środowisku lub roztworze, to roztwór jest nasycony stabilizatorem. Dczywwście, różne stabilizatory mają swoją własną rozpuszczalność i mogą być obecne w różnych ilościach. Gdy preparat pobudzający wzrost jest rozproszony lub rozpuszczony w roztworze wodnym, stążenie stabilizatora powinno wynosić od około 5% wagowych do całkowitego nasycenia w preparacie wodnym zawierającym hormon wzrostu. Gdy wybiera sią preparat suchy, stabilizator może odpowiadać wyższemu stążeni^u procen^Nemu całkowitego preparatu, ponieważ wyeliminowany jest składnik główny, to jest woda lub wodny rozpuszcczanik.
Zgodnie z tym, wagowe wartości procentowe wyliczonych poniżej specyficznych stαbilizatorów obejmują tak preparaty wodne jak i stałe, zawierające stabilizator i hormon pobudzający wzrost.
Stabilizatory, których można użyć w preparacie według wynalazku są poliolami, takimi jak nieredukujące cukry, alkohole bądące pochodnymi cukrów, kwasy bądące pochodnymi cukrów, laktoza, pennaeryyryt, dekstrany rozpuszczalne w wodzie i Ficoll. Przyk^^wym nieredukującym cukrem jest sacharoza. Do przykładowych alkoholi bądących pochodnymi cukrów należą mannćtol, ksylitol, erytrytol, treitol, glucytol i gliceryna. Przyk^^wym kwasem bądącym produktem cukru jest kwas L-glioonowy i jego sole mr^].iczne· Korzystnie poliol stanowi ksylitol. Wbrew temu, co można sądzić po przeczytaniu wielu znanych publikacji, a zwłaszcza opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ammeyki nr 4 439 181, nie wszystkie poliole są odpowiednie do stαbilioiwαnia hormonów pobudzających wzrost. Podczas gdy wiele polioli może zapewnić iinCejszacte tworzenia sią postaci nierozpuszczalnych, niektóre z nich nie chronią bioaktywności roipzszczalnrj cząści hormonu pobudzającego wzrost. Przy^adem takich polioli są cukry redukujące, np. fruktoza, mannoza i maltoza. Laktoza, bądąca cukrem redukującym, wydaje sią wyjątkom wśród pozostałych cukrów redukujących· Fachowiec powinien zdawać sobie sprawą z tego, że poliole, które stosuje sią w sposobie według wynalazku mają rozmaitą rozpuszczalność w woddie. Gdy poliol jest obecny w ilości stanowiącej ilość stabilizującą, może * on być obecny w ilości od około 2,5 do około 99% wagowych całkowitej ilości pełnego preparatu przed wprowadzeniem do. środowiska wodnego. Korzystnie, poliol obecny jest w ilości od około 15 do około 60% wagowych.
152 974
Innymi stabilizatorami stosowanymi w preparacie według wynalazku są pewne am.nokwasy· Przykładami aminokwasów, które można stosować są glicyna, sarkozyna, lizyna lub jej sole, seryna, arginina lub jej sole, betaina, N,N-dimetyloglicyna, kwas asparaginowy lub jego sole i kwas glutaminowy lub jego sole· Można także stosować mieszaniny tych aminokwasów· Korzystnym aminokwasem jest sarkozyna· Gdy aminokwas jest obecny w ilości stabilizującej, jest on na ogół obecny w ilości od około 2,5 do około 99% wagowych całkowitej ilości pełnego preparatu przed wprowadzeniem do środowiska wodnego· Korzystnie, aminokwas jest obecny w ilości od około 15 do około 60% wagowych·
Stwierdzono, że niektóre polimery aminokwasów są użytecznymi stabilżzatoaami hormonów wzrostu· Te poliamino-kwasy lub ich sole można scharakteryzować przez posiadanie grup bocznych obdarzonych ładunkiem w fizoooggizznym pH· Ładunek może być albo ”+* albo Przykładami polaaminokwasów, które zapewonają efekt stabilizujący, są poliizzyna, polikwas asparaginowy, polikwas glutaminowy, poliarginina, polihistydyna, poliornityna i sole tych polaaminokwasów· Korzystnie, solą polasminokwasu jest bromowodorek poli-DL-lizyny· Ogólnie biorąc, te określone stabilizatory są obecna w ilości od około 2,5 do około 99% wagowych całko witej ilości pełnego preparatu· Korzystnie, pochodna poliaminokwasu obecna jest . w ilości od około 15 do około 60% wagowych·
Inną klasą stabilzzatorów, które można stosować, są pochodne choliny. Przykładami takich stabiliaatorów są: chlorek choliny, dihndrocytrnzian choliny, wodorowini^ choliny, wodorowęglan choliny, cytrynian tri/choliny, askorbinian choliny, boran choliny, glo^nian choliny, fosforan. choliny, siarczan di/choliny i sól kwasu śluzowego z di/choliną· Korzystną pochodną choliny jsst chlorek choliny. Ogólnie biorąc, stabilizatory te są obecne w ilości od około 2,5 do około 99% wagowych pełnego preparatu przed wprowadzeniem do środowiska wodnego· Korzystnie, pochodna choliny jest obecna w ilości od około 15 do około 60%
Otrzymywanie stabilioowanych preparatów pobudzających wzrost zawierających stabilizator i hormon wzrostu można przeprowadzić za pomocą zwykłego mieszania mechhnżcznego· Gdy pożądany jest stabilioowany preparat pobudzający wzrost w postaci nadającej się do wstrzykiwania, stabilizator najpierw dysperguje się w roztworze wodnym, który można mieszać lub wstrząsać w celu doprowadzenia do szybszego rozpuszczenia się stabilizatora· Po utworzeniu wodnego roztworu stabilizatora dodaje się hormon pobudzający wzrost· Wagowa zawartość procentowa roztworu wodnego lub wody powinna być tylko ilością wystarczającą do rozpuszczenia stabilizatora i hormonu wzrostu oraz pozwaaaj'ącą na podawanie preparatu przez wstrzykiwanie· Mość w zakresie od około 40 do około 90% wagowych uważa się za wystarczającą · Aczkolwiek powyższy sposób postępowania opisano jasko korzystny, można zmienić porządek dodawania i w żaden sposób nie można go uważać za ograniczający zakres wynalazku. W innym wariancie stabilizator i hormon wzrostu można zmieszać na mokro lub na sucho, otrzymując preparat stały, który jest szczególnie odpowóedni do implantowania· Po zmieszaniu hormonu wzrostu i stabilizatora można dodać jakiekolwiek inne twenzualzt dodaaki, takie jak bufory, sole, adi^uwanty itp. Ponieważ preparaty hormonu wzrostu według wynalazku są przeznaczone do podawania zwierzęciu, wartość pH musi być fizjooogicznie dozwolona dla tego zwierzęcia i nie przyczyniać się do destabiiizacji hormonu pobudzającego wzrost· Na ogół wartość pH stabilizwwanych preparatów pobudzających wzrost znajduje się w zakresie od około 4 do około 10, a korzystnie od około 6,5 do około 8,0· Wartość pH preparatu pobudzającego wzrost można skorygować skuteczną ilością farmaceutycznie dozwolonej zasady lub kwasu do otrzymania żądanej wartości· Odpowwednie kwasy i zasady są znane fachowcom·
Preparat według wynalazku służy do realizacji sposobu pobudzania wzrostu u zwierząt obejmującego podawania zwierzęciu w skutecznej ilości, staiiiioowanego preparatu pobudzającego wzrost, zawierającego hormon pobudzający wzrost w ilości pobuddzaącej wzrost i stabilizator w ilości stabilizującej, taki jak jeden lub więcej niż jeden stabilizator z następujących: a/poliol, taki jak nieredukujące cukry, alkohole będące pochodnymi cukrów, kwasy będące pochodzącymi cukrów, laktoza, pentaeryyryt, Ficoll i dekstrany rozpuszczalne w wodzie, b/ aminokwas, taki jak glicyna, sarkozyna, lzzyna lub jej sole, seryna, arginina lub jej sole, betaina,
N,N-dimetyloglicyna, kwas asparaginowy lub jego sole, kwas glutaminowy lub jego sole, c/po^roer
152 974 aminokwasu z grupami bocznymi obdarzonymi ładunkami w fizjologicznej wartości pH, oraz d/pochodne choliny, takie Jak chlorek choliny, dihydrocytrynian choliny, wodorowinian choliny, wodorowęglan choliny, cytrynian tri/choliny/, askorbinian choliny, boran choliny, glukonian choliny, fosforan choliny, siarczan di/choliny/ i sól kwasu śluzowego z di/ cholinę/.
Preparaty pobudzające wzrost przeznaczone są do podawania zwierzętom, a korzystnie świnio-m i krowom. Preparaty te można podawać różnymi drogami. 1/· jednym zastosowaniu, preparat pobudzający wzrost może być w postaci płynnej lub roztworu, który podaje się przez podskórne wstrzyknięcie, albo ze zbiorniczka z płynem implantowanego urządzenia do uwalniania.
W innym zastosowaniu, stabiiiowwany preparat hormonu wzrostu prasuje się w postać tabletek lub mikrotabletek przed umieszczeniem w zbiorniczku urzędzenia do uwalπianiα· W celu formułowania mikrotabletek ze stabilizwwanego preparatu pobudzającego wzrost, korzystnie używa się różnych środków więżących. Przykładowe odρowaednie środki więżące obejmuję sodową pochodną bentonitu, etylocelulozę, kwas stearynowy, stearynian wapniowy, kwas adypinowy, kwas fumarowy, glikol, polietyeenoar, dezacetyoowany chitlon i octan celulozy· Na ogół środek wiązący jest obecny w ilości od około 0,5 do około 10% wagowych całkowitej ilości stałego preparatu pobudza jącego wzrost. Korzys tnie środek więżący obecny jest w ilości od 1 do 5% wagowych.
środki poślizgowe korzystnie dodaje się do mikrotabletki jako pommaaaące w osiągnięciu modelu przedłużonego uwalniαaiα i jako ułatwiające wy^wazenie. Takimi środkami są np. zwykłe środki poślizgowe stosowane przy tabletkowaniu, nierozpuszczalne w wodzie, takie jak stearynian mmgnezowy, stearynian sodowy, stearynian wapniowy, sproszkowany kwas steayynowy, talk, parafina, masło kakaowe, greflt» likopoduum i ich kornminacje. Korzystnie środek poślizgowy jest pochodną kwasu stea^oowego taką jak stearyniany, w tya stearynian mmgnezowy, stearynian sodowy i stearynian wapniowy. Aczkolwiek ilość środka poślizgowego może być różna, na ogół jest on obecny w ilości od około 0,5 do około 10% wagowych, a korzystnie w ilości od około 1 do około 5% wagowych pręparatu.
Stliilioawany preparat hormonu wzrostu, korzy istnie mikro tablet kowany, można umieścić w zbiorniczku urządzenia do uwwlniania. Zbiorniczek jest określony i otoczony ścianą, której przynajmniej część stanowi porowatą ^^InUiέln^· Maeró-ały odpowiednie do utworzenia porowa tej części ściany zewnętrznej są to na ogół takie, przez które mogą przejść porami stabilizator i hormon wzrostu. Wielkość porów w mier^ile porowatym może wynosić do około 5 /im do około 250 au, przy czym korzystnie 10 do 100 /im. Maleriiłami odpowiednimi do utworzenia tych ścian są mmieriiły występujące w naturze lub syntetyczne, które są biologicznie zgodne z płynami ciała, tkankami i narządami i zasadniczo nierozpuszczalne w płynach ciała, z któyym urządzenie wchodzi w kontakt. Użycie umleriałóa rozpuszczalnych w płynach ciała jest niepożądane, ponieważ rozpuszczenie ściany urządzenia mogłoby wpływać tak ni uww1πianie hormonu wzrostu, jak i zdolność układu do pozostawiania ni miejscu w ciągu wydłużonych okresów. Pożądane jest również, aby mmleriał charakteryzowił się stałą poΓowalością· Jeżeli porowatość zmienia się z upiłem czasu, szybkość uwalniaaiα hormonu wzrostu będzie także zmieniać się z upływem czasu. Maltriały odpowwednie do utworzenia porowatej części ściany urządzenia są znane w tej dziedzinie. techniki jako malące liczne sprzężone cząstki, co zapewnia strukturę podtrzymującą z łączącymi się porami mikroskopijnej wielkości. Rozmmlte takie maleriiły są znane i możni je wytwarzać metodami znanymi w tej dziedzinie techniki, w tym v/ytrlaioay tor cząstki jądrowej, ługowanie, procesy polielektrolitycznl, jonowymienne reakcje w polimerach i inne techniki.
Patrz np. Synthetic Polymer Hembranes, R.E. Kesting, rozdziały 4 i 5, opublikowane przez McGaw-Hill /1971/, oraz Chembcal Reviews: Ultrafiltratkon 16, 363-455 /1934/.
Maltriiły mikroporov/ate użyteczne w aytwaΓzaaiu tych części urządzeń według wynnlizku obejmują mikroporowate poiialkileny, tikie jik uikropdΓdaεty polietylen, mikroporowate poliwęglany, mikroporowate poliamidy, mikroporowate kopolimery modakrylowe, poliestry wytwarzane przez estryfikację kwasu dwuka^oks^owego lub bezwodniki poliolm alki^owaym, poliestry * fenolowe, usir^cdc^wane polimery o^inaow^ poliole f iny, poli-uretany, poliamidy oriz polibenzimidazole. Korzystnym malerialum mikroporowitym jest mikroporowaty polietylen.
152 974
Szybkość dyfuzji zawartości zbiorniczka zależy od określonego mtenału, składników w zbiorniczku, wielkości porów ma^dału porowatego oraz wymiarów ma^^iaó^w porowatych, to jest grubości i pola powierzchni. Podczas gdy wynalazek nie jest ograniczony do jakichkolwiek określonych wymiarów porowatej części urządzenia, doskonałe w/r^iki osiąga się z mikroporowatym krążkiem polietylenowym o wielkości porów od 10 do 70/m, o średnicy 2 do 4 mm i grubości 1,5 do 3 mm.
W urządzeniach, keóre można korzystnie stosować w związku z wynalazkiem, zwykle tylko cząść ściany zewnętrznej zawiera maeriał porowaty. Pozostała cząść ściany składa się z maeriału, który jest zasadniczo, nieprzeniklówy dla hormonu wzrostu i stabilizatora /stabilizatorów/ zawartych w zbiorniczku oraz dla płynów ciała bądących w kontakcie z implantowanym lub wprowadzonym urządzeniem. Celowe jest scharakteryzowanie tej cząści zewnętrznej w tak znacznym stopniu jak porowata cząść ściany została scharrktetyoowana powyżej Maeriał powinien być zgodny z płynami ciała, tkankami, narządami i może zawierać substancje, które są handlowo dostąpne, lub mogą być wytwarzane sposobami znanym, w tej dziedzinie techniki· Do odpowiednich nieprzeniktowych maaeriałów należy stal oraz inne nadające się octany, celulozy podstawione grupami acylowymi i ich pochodne rlkilowe, cząściowo i całkowicie zhydrolizowane kopolimery alkieen-octan winylu, nieplastyfikwwany polioctan winylu, usieciowane homopolimery i kopolimery polioctanu winylu, usieciowane poliestry kwasu akrylowego i meeakrylowego, poliwinyloalkiloetery, polifuuorek winylu, silkkon, poliwęglan, poliuretan, poliamid,-polisulfony, poliimidy, poliolefiny, polibenzimid^ole, kopolimery styren-akrylonitryl, usiecóowany polioksyetylen, polioalkileny, poliwinyloimidazol, poliestry, chlorosuHonowane poliolefiny i kopolimery etylen - ester winylu, takie jak etylen-octan winylu. Korzystnym materiaieil jest silkkon.
Wynalazek ziuuttrwwano w nastąpujących przykładach.
Przykład I. Przygotowuje się izotoniczny, fizoologizzny bufor fosfoaanowy /IPPB/ o wartości pH 7,3 z wodorofosfoaanów sodowych /0>l F fosforany/ + 0,2% NaN^· Stosując ten·' bufor, przygotowuje się roztwory dodatków jak przeds tawiono w tablicy 1. Nastąpnie około 40 mg porcje bydlęcego hormonu wzrostu w 50 ml jutowych probówkach wirówkowych zwilża się w temperatu rze 37°C. Po· upływie Okresu czasu w tempe ratu rze 37°C /co do okresów czasu patrz tablica 1/ z każdą 50 ml probów/ką oostęouje się typowo jak nastąpaj^ Najpierw do każdej probówki dodaje się 40 ml IPPB /co określa początek okresu rozpuszczania/. Z zastosowaniem nasadkowego aparatu do nadźwiękawOaniα, skutecznie zawiesza się /oozpuszcza zwilżony maer^ał w probówce/. Utworzoną zawiesiną wprowadza się nastąpnie w ruch wirowy w trakcie przetrzymywania w temperaturze pokojowej. Odpowiednią probówką wiruje się w ciągu około 5 minut przy 1900 x g /co określa się jako koniec czasu rozpuszczaona/. Pαwouały supernatant prawie cały usuwa się pipetą i pozostałość, która się nie rozpuściła, zawiesza się w 20 ml dodanej wo^^y.
Po odwirowaniu i usuniąciu supernatantu pozostałość w probówce suszy się w temperaturze pokojo wej z zastosowaniem Savant Speed Vac Conce^rator do końcowego ciśnienia w komorze około 0,200 hPa. Osadzoną suchą pozostałość usuwa się z probówki i jej wagą oznacza się z różnicy z wagą probówki.
W poniższych tablicach podano wyniki testów rrdioΓecepiolowγch /RRA/ i testu wzrostu hypox dla szeregu preparatów. Znak + wskazuje zasadniczo 10% aktywność w porównaniu z natOnym standardem bydlęcym hormonu wzrostu /bGH/ - *- wskazuje aktywność nieznaczną albo brak aktywności, a * * wskazuje pewien pośredni poziom aktywności. Dwa symbole oznaczają wynik pomiędzy .
W oastępujęcych przykładach bydlęce hormony wzrostu zidentyfikwwane jako seria 7500/1/, seria 7237C, seria 8096C i 7500, były to oczyszczone przez Parlowa przysadkowe hormony wzrostu otizimane od A.F. Parlowa z University of Califomia School of Mdr(^ioe,
Harbor General Hc^pta!, Torrance, Celi^rnia.
152 974
T a b 1 i c a 1
Γ -1 - - - - -
Pre- .Użyty bGH 1 Dodatek 1 Ilość ,Dni 1 Czas 1 Postacie 1 RRA Test
pa rat Seria 1 1 dodatku w ,37OC 1 rozpusz- - i nieroz- 1 wzrostu
1 1 1 roz tworze 1 czania ! puszczalne 1 szczura
1 | 1 /% wagowe/1 /godziny/ /% wagowe 1 /hypox/
1 1 1 wyjścioweg 0
k - 1 - - - - - 1 1 1 «1 i. . '.bSHH___ 1 1 1
1 1 7500/1/ , Sacharoza 1 5 i 22 1 1,6 1 39 | ♦
2 , 7500/1/ 1 Sacharoza i 16 l 21 1 1.5 1 20 1
3 i 7500/1/ Sacharoza i 50 1 20 1 1.3 1 ( 6 1
4 ' 7237C i Sacharoza ΐ 50 1 1 15 1 l 2.5 i 5 ♦
5 , 7237C 1 Mannitol i 15 1 19 1 1.7 1 20 ' +/</
6 i 7500/1/ Mannitol 1 i 15 i 20 1 2.3 i 21 1 1
7 ' 7500/1/ i Glucytol ' 50 ' 20 ł i 1,3 i 6 1 +
8 ' 7237C i Glucytol J 50 | 19 V | 1.7 i 9 l + +
9 , 7237C 1 Glucytol i 41 I 20 1 1.5 1 5 1 </♦/
10 i 7237C 1 Laktoza 1 15 i 19 1 1.5 1 12 I 1 ♦ +
11 7237C Laktoza 1 52 1 20 1 1.5 . 5 . ♦ /</,
12 1 7500/1/ , Ficoll 1 24 ' 21 1 | 1.5 i 26 1
13 ' 7237C | • Ficoll i 19 1 19 1 2.6 i 23 1 ♦
14 , 7500/Ί/ 1 Gliceryna i 51 i 19 1 0,75 1 17 + |
15 1 7237C Gliceryna i 51 i 19 1 1.5 i 10 + ♦
16 1 7500/1/ , Glicyna 1 5 1 22 1 1.6 . 35 1
17 ' 7500/1/ i Glicyna ' 15 ' 1 22 1 | 3.0 i 19 1
18 , 7500/1/ 1 Glicyna | 15 1 17 1 2.3 1 13 1
19 i 7500/1/ Glicyna i 15 i 17 1 2.3 ' 14 | 1 |
20 ' 7237C Glicyna 1 15 1 19 1 1.5 1 16 . + +
21 ’ 7237C i Glicyna ' 15 1 1 20 1 1 1.5 i 16 1
22 ' 7237C • Sarkozyna e 5 1 20 1 1 1.7 ' 46 1
23 , 7237C 1 Sarkozyna i 15 i 20 1 1.7 1 31 1
24 i 7237C Sa rkozyna i 30 i 20 1 1.7 1 8 1 1
25 1 7237C , Sarkozyna 1 30 1 20 1 1.7 i 12 1
26 ' 7237C | i Sarkozyna ' 40 1 | 20 1 t 1.7 i 11 1
27 , 7237C 1 1Bro/owodorek ipoli-DL-lizyny i/masa częstecz- i 29 i 1 19 | 1 1.5 1 16 1 1 1 1 1
1 ,kowa 37 kilodal tonów/ 1 1 1 1
28 i 7237C i Betaina • 45 1 1 20 1 1 1.7 i 20 1 +
29 , 7237C 1 Poli-L-asparag i 1 28 i 19 1 1.5 1 12 ł +
1 1nian sodu/14000/ 1 1 1 1
30 1 7237C Chlorek choliny 50 i 21 1 1.5 1 10 | 1 |
31 1 7237C 1 , Chlorowodorek L -a rg ininy - 45 1 1 20 1 1 1.5 i e | . + |
32 i 7237C D-glukonian sodu 33 i 20 1 1.5 7 | ♦ |
33 ' 8096C 1 ,L-asparaginian sodu I 1 45 1 1 19 1 1 1.5 1 14 | ♦ l
34 1 8096C 1 ,L-arginina ,L-asparaginian 1 39 1 1 20 1 1 1.5 1 13 1 1
35 ' 8096C 1 1 iL-lżzyna iL-asparaginian i 50 1 i 1 19 1 | 1 1.5 ' 11 1 1 + 1
36 , 7237C 1 N,Ν-di/etylo- 1 30 1 20 1 1.7
1 1 1 glicyna 1 NaCl i 17 1 1 1 1 1 1 1 1
37 i 7237C 1 Poli-L-guuka ran 1 sodu i/60000/ i 17 i I | 19 1 I | 2.0 ' 16 i 1 1 + i 1
38 f 7237C » Poli-L-ornityna i 30 i 19 1 1.5 ' 18 • +
39 , 7237C 1Poli-L-gluta/i1nian sodu i 17 i I 19 1 1 2.0 ' 18 1 + 1
L i/60000/ L - - _ - Ł 1 1
i
152 974
Przykład II· Eksperymenty kontrolne· się szereg eksperymentów kontrolnych powtarzając sposób postępowania opisany w przykładzie I· Poniższa tablica 2 przedstawia odnośne dane z tych eksperymentów kontrolnych· 3ak to można stwierdzić na podstawie poniższej tablicy 2, sam roztwór 1PPB daje od około 30 do około 52% wagowych postaci nierozpuszczalnych· Tak więc, jakiekolwiek obniżenie ilości postaci nierozpuszczalnych, to jest poniżej tego zakresu, ocenia się jako ulepszeńie· W poniższej tablicy'wiele związków stosowanych, aczkolwiek zapewnia znaczne zmniejszenie tworzenia się postaci nierozpuszczalnych, to jednak nie utrzymuje bioaktywności na poziomie nadającym się do zaakceptowania· Nieoczekiwanie, wiele poliol! opisanych w dotychczasowym stanie techniki jako odpowiednie aby być uważane za stabilizatory jeśli chodzi o utrzymywanie płynności rozmaitych białek, nie nadaje się do użycia w przypadku hormonów pobudzających wzrost·
Tablic· 2
Pra- 1 Użyty parat 1 bGH 1 Seria 1 I 1 T......-i - ---“ Dodatek .Hośc , Dni Godatku w 37°C 1 ro^worze i i%b wagowych/j I 1 1 1 1 1 Czas (Postacie rozpusz- iiirozpjsi 1 czania 'czalne i /9odziny/iwagowe wyji icctowego i ,bGH/ 1 _ 1 1 · 1 1 1 RRA 1 , Test wzrostu 1 szczura 1 /hypox/ 1 1
1 , 7503/1/ 1 1 ,ΙΡΡΒ , - 1 1 15 1 1 28 1 1 52 1 1 1 1
2 i 7237C iIPPB i - i 19 i 2,3 i 39 1 ♦
3 • 7500/1/ Glukoza 1 15 23 3,2 « 14 1 < 1 <
4 1 7237C Gtotoza 1 51 1 15 1 2,3 1 2 1 - /</ 1 <
5 , 7237C (Hannoza 51 ' 19 l 1,7 ' 3 1 | - 1
6 i 7237C i Fruktoza | 50 i 19 i li7 i 10 1 - 1
7 i 7237C Maatoza i 28 19 i 2,6 i 10 1 < 1
8 1 7237C 1 1 1 Glikol polie-1 20 •tyennowy 1 /masa czą- i stoczkowa 400,/ 1 18 1 1 1 ' 2,5 1 1 1 1 36 1 1 1 1 1 1 1 ♦ 1 ♦ 1 1 1
9 1 75(03/1/ 1 Glikol etyle-1 50 1 nowy i 1 21 1 1 1*5 1 • 83 1 1 1 1 1
10 1 7237C 1 'Glikol et^e-1 50 1 nowy 1 1 19 1 1 2,6 1 1 80 1 1 1 1 1
ł- -1 - - - - X ----- - ♦ I- - - - - u - - - - - J
Przykład III. Przeprowadza się dwa eksperymenty z użyciem bGH Perłowa wymieszanego na sucho ze stabiliaatorem w celu symulowania warunków, w których znajduje się implant· Eksperymenty ze zwilżaniem prowadzi się w sposób następujący· Oo 50 ml probówki wprowadza się suchy dodatek z suchym hormonem i IPPB· Następnie probówki zamyka się i inkubuje w temperaturze 37 C w ciągu 19 dni· Po inkubacji próbki analizuje się w ten sposób, co w przykładzie I· W poniższej tablicy 3 przedstawiono odpowwednie dane z tych eksperymentów z suchym dodatkiem· Dane w tablicy 3 wskazują, że zmnnejszanie się ilości postaci nierozpuszczalnych nie jest tak wyraźnie różne jak w przykładzie I, gdzie najpierw dodatek rozpuszczano w roztworze· Tak więc, symulowane eksperymenty dotyczące implantu wykazują skuteczność sposobu według wynalazku· , Tablica 3
Pre- ' parat · 1 1 Użyty bGH Seria 1 Dodatek 1 1 1 1 1 1 Ilość bGH /mg/ 1 Hość 1 i dodatku i w roz- i ( tworze · ^-8 - Ilość IPPB /^1/ 1 Dni r37OC 1 1 1 Postacie i nierozpusz, czalne w^^,/ wyjściowego bUd/ r------- i RRA 1 1 1 r - - t - - - - - Test wzrostu 1 szczura i /liypoM/ 1
1 1 7237C •Pentai erytryt i i 40 1 1 47 1 1 100 19 1 i 27 1 1 * 1 1 1
2 ' 7237C L-seryna 40 1 41 J 150 • 19 • 19 1 * 1 1
. - - J . L -___ 1 1- . - - - J L - - L — — _ — — — — L· — — 1
152 974
Przykład IV. Przeprowadza się następujące eksperymenty w celu wykazania skuteczności działania implantowego urządzenia zawierającego wieprzowy hormon wzrostu i . stabilizator w porównaniu z implantowym urządzeniem zawierająyym tylko wieprzowy hormon wzrostu. Do każdej z 20 pustych rurek krzemowych o wymiarach 2 x 0,7 cm wprowadza się krążek teflonowy w tym celu, aby każda rurka miała dwie komory co do wielkości równe. Do każdej komory z 10 rurek, zwanych dalej rurkami A, wprowadza się 20 mg wieprzowego hormonu wzrostu Parlowa /seria 4556/.· Następnie rurki zamyka się na każdym końcu mikrlporooatym krążkiem pllietylenowym o wielkości porów 70 pm9 Pozostałych 10 rurek, zwanych dalej rurkami B, przygotowuje się w ten sam sposób z tą różnicą, że wieprzowy hormon wzrostu Parłowa jest mieszaniną serii 4654 i 4673. Nie wykryto znaczącej różnicy między hormonem wzrostu w rurkach A i B. Oprócz hormonów wzrostu, rurki B dodatkowo zawierają 80 mg sacharozy, którą jednorodnie oymiθszanl z hormonem wzrostu przed wprowadzeniem do rurek. Każdą rurkę implantuje się podskórnie za uchem świni. Następnie określa się obecność hormonu wzrostu u każdej świni analizując jego poziom w surowicy krwi. Hormon wzrostu mierzy się w jednostkach wyrażonych jako ng/ml.
Poniższa tablica 4 przedstawia średnią ilość wieprzowego hormonu wzrostu w ng/ml surowicy krwi w zależności od czasu /od implaanaaji/, w którym próbka surowicy krwi została pobrana·
Rysunek przedstawia dane z tablicy 2 w postaci wykresu. Dodatkowo narysowano linię przedstawiającą minimalny pożądany poziom hormonu wzrostu /8 ng/ml/·
Eksperymenty te wykkzują, że stabj.liow^f^ne preparaty hormonu wzrostu zapewniają wyższe stężenia hormonu wzrostu w surowicy niż sam hormon wzrostu.
Tablica 4
Wpływ układów do uwolniaoia na poziom hormonu wzrostu w surowicy krwi.
1 1 1 l_ d Dzień I 1 , Układ do ^a^iania i
1 A ___________ 1 B 1
1 1 ; 2 * * * * *.8 1 1 35,8 t
1 1 2 , 3,4 1 45,0 i
1 3 i 3,8 1 | 23,2 i
1 5 1 5,1 1 25,4 1
1 7 ' 4.6 1 7,0 '
1 | 9 1 6,9 1 9.3 ,
1 11 i 4,4 1 I 2,4 i
1 13 1 2,7 1 1 2,0 1
Powyższe wartości średnie skorygowano z wykorzystaniem kowwarancji ze ŚΓednim
poziomem hormonu wzrostu w dniu przed implantacją i w dniu 0.
Zast rzężenia p a t e o t o w e
1. Stabililowaoy preparat pobudzający wzrost, znamienny tym, że

Claims (15)

1. Stabililowaoy preparat pobudzający wzrost, znamienny tym, że zawLera hormon pobudzający wprost i stabilizator w ilości stabilizującej, taki jak jeden lub więcej niż jeden z następujących związków: a/ poliol taki jak cukry nieredukujące, alkohole będące pochodnymi cukrów, kwasy będące pochodnymi cukrów, laktoza, pentaeryt ryt, dekstrany rozpuszczalne w wodzie i Ficoll, b/aminokwas taki jak glicyna, sarkozyna, lizyna lub jej sole, seryna, arginina lub jej sole, betaina, N,N-dimmtyllolicyna, kwas asparaginowy lub jego sole, kwas glutaminowy lub jego sole, c/ polimer a^^noko^sj z grupą boczną obdarzoną ładunkiem, w fizjonlgiiolym pH oraz d/ pochodna choliny, taka jak chlorek choliny.
152 S74 diwodorocytrynian choliny, wodorowinian choliny, wodorowęglan choliny, cytrynian tri/ choliny/, askorbinian choliny, boran choliny, glukonian choliny, fosforan choliny, siarczan di/choliny/ i sól kwasu śluzowego z di/choliną/·
2· Stabilżoowany preparat pobudzający wzrost według zastrzel, znamienny t y m, że jako hormon pobudzający wzrost zawiera hormon taki, jak barani., wieprzowy, koński, ptasi, ludzki i bydlęcy hormon pobudzający wzrost·
3· Stabilżoowany preparat pobudzający wzrost według zastrz.l, zna-mienny t y m, że jako hormon pobudzający wzrost zawiera bydlęcy hormon pobudzający wzrost·
4· Stabilizowany preparat pobudzający wzrost według zastrz.l, znamienny t y m, że zawiera poliol w ilości od około 2,5 do około 99% wagowych stabilizowanegz preparatu pobudzającego wzrost.
5· Stabilizwwany preparat pobudzający wzrost według zastrz.l, znamienny t y m, że jako poliol zawiera ksylitol.
6· Stabilioowany preparat pobudzający wzrost według zastrzA, znamienny t y m, że zawiera aminokwas w ilości od około 2,5 do około 99% wagowych stabilizwwanego preparatu pobudzającego wzrost·
7 · Stabilizowany preparat pobudzający wzrost według zastrz.1, znamienny t y m, że jako aminokwas zawiera sarkozynę·
8· Stabilizowany . preparat pobudzający wzrost według zastrz.l, znamienny t y m, że zawiera polimer aminokwasu w ilości od około 2,5 do około 99% wagowych stabilizowanego preparatu pobudzającego wzrost.
9. Stabilżzwwnny preparat pobudzający wzrost według zastrz.l , znamienny t y w, że jako polimer aminokwasu zawiera poliaminokwas taki jak polilźzyna, polikwas asparaginowy, polikwas glutaminowy, poliarginina, polihistydyna, poliormityna i sole tych polaaminokwasów·
10. SiabiiZzoinny preparat pobudzający wzrost wedugg zastrz.9 , znamienny tym, że jako sól poliaminokwasu zawiera bromowodorek poli-DL-lizyny.
11· Stibilioowaiy preparat pobudzający wzrost według zastrz.l, znamienny t y m, że zawiera pochodną choliny w ilości od około 2,5 do około 99% wagowych stabiUoowanego preparatu pobudzającego wzrost.
12. Stabilioowany preparat pobudzający wzrost według zastrz.l, znamienny t y m, że jako pochodną choliny zawiera chlorek choliny.
13. Stabilizowany preparat pobudzający wzrost według zastrz.l, znamienny t y m, że preparat znajduje się w stanie suchym.
14. Stabilizowain preparat pobudzający wzrost według zastrz.l, znamienny t y m, że preparat jest zdyspergowany w roztworze wodnym·
15. Stabilioowann preparat pobudzający wzrost, według zastrz.l, znamienny t y m, że preparat jest rozpuszczony w roztworze wodnym.
PL26819487A 1987-10-14 1987-10-14 Stabilizowany preparat pobudzajmy wzrost PL152974B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL26819487A PL152974B1 (pl) 1987-10-14 1987-10-14 Stabilizowany preparat pobudzajmy wzrost

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL26819487A PL152974B1 (pl) 1987-10-14 1987-10-14 Stabilizowany preparat pobudzajmy wzrost

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL268194A1 PL268194A1 (en) 1989-04-17
PL152974B1 true PL152974B1 (pl) 1991-02-28

Family

ID=20038468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL26819487A PL152974B1 (pl) 1987-10-14 1987-10-14 Stabilizowany preparat pobudzajmy wzrost

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL152974B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL268194A1 (en) 1989-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4816568A (en) Stabilization of growth hormones
US4917685A (en) Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones
EP0303746B2 (en) Stabilization of growth promoting hormones
US4765980A (en) Stabilized porcine growth hormone
EP0318512B1 (en) Delivery systems for pharmacological agents
US7037516B2 (en) Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin
CA1257199A (en) Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
Mylonas et al. Preparation and evaluation of polyanhydride microspheres containing gonadotropin-releasing hormone (GnRH), for inducing ovulation and spermiation in fish
JP2021178848A (ja) インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用
Thompson et al. The effect of the route of nutrient delivery on gut structure and diamine oxidase levels
EP0633907A1 (en) Additives for bioerodible polymers to regulate degradation
BRPI0918652B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo um meio hidrofóbico e uma forma sólida que compreende polipeptídeo e sal de ácido graxo de cadeia média, processo de produção da mesma e forma de dosagem oral
KR19990022486A (ko) 펩티드/단백질 현탁 제형
SI9300468A (en) Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds
JPH04502017A (ja) 小ペプチド類の安定化水系調剤
PT93079B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem ciclosporinas
EP0138216B1 (en) Sustained-release ifn preparation for parenteral administration
PL211116B1 (pl) Komozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego i sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięć
JP2001518916A (ja) 結晶インスリンを含有する肺投与のための治療用粉末調合物
HU189300B (en) Process for preparing oral pharmaceutical composition of improved taste
US5744163A (en) Sustained release formulation of animal growth hormone and process for preparation thereof
RU2014837C1 (ru) Средство для лечения панкреатита и предупреждения отторжения трансплантата поджелудочной железы и способ предупреждения отторжения трансплантата поджелудочной железы
US4582820A (en) Orally administered biologically active peptides and proteins
PL152974B1 (pl) Stabilizowany preparat pobudzajmy wzrost
EP0457837A4 (en) Stabilization of aqueous-based hydrophobic protein solutions and sustained release vehicle