BRPI0918652B1 - Composição farmacêutica compreendendo um meio hidrofóbico e uma forma sólida que compreende polipeptídeo e sal de ácido graxo de cadeia média, processo de produção da mesma e forma de dosagem oral - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo um meio hidrofóbico e uma forma sólida que compreende polipeptídeo e sal de ácido graxo de cadeia média, processo de produção da mesma e forma de dosagem oral Download PDF

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BRPI0918652B1
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fatty acid
medium
glyceryl
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BRPI0918652-2A
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Paul Salama
Roni Mamluk
Karen Marom
Irina Weinstein
Moshe Tzabari
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Abstract

composições farmacêuticas, seus processos de produção, bem como forma de dosagem oral. as composições farmacêuticas descritas aqui incluem uma suspensão que compreende uma mistura na forma sólida de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e pelo menos um sal de um ácido graxo de cadeia média e um meio hidrofóbico, ex, óleo de rícino ou tricaprilato de glicerila ou uma mistura dos mesmos dos mesmos. as composições farmacêuticas descritas aqui contêm sal de ácido graxo de cadeia média e são substancialmente livre de alcoóis. as composições farmacêuticas podem ser encapsuladas em uma cápsula. os métodos de tratamento ou prevenção de doenças pela administração de tais composições para sujeitos afetados também são descritos.

Description

REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade da U.S. S.N. 61/097,716, depositada em 17 de setembro de 2008, U.S.S.N. 61/141,686, depositada em 31 de dezembro de 2008 e U.S.S.N. 61/161,387, depositada em 18 de março de 2009, cada qual é incorporada neste por referência em sua totalidade.
CAMPO DA TECNOLOGIA
[002] A presente invenção refere-se de forma geral às composições farmacêuticas que permitem o fornecimento aprimorado, por exemplo, o fornecimento oral e métodos de uso de tais composições.
ANTECEDENTES
[003] Técnicas que permitem a transferência eficiente de uma substância de interesse através de uma barreira biológica são de interesse considerável nos campos da biotecnologia e medicina. Por exemplo, tais técnicas podem ser usadas para o transporte de uma variedade de substâncias diferentes através de uma barreira biológica regulada por juntas apertadas (isto é, o epitélio mucoso, que inclui o epitélio intestinal e respiratório, e o endotélio vascular, que inclui the barreira hematoencefálica, membrana nasal, córnea e outras membranas oculares, e membranas genitourinárias). Em específico, existe um grande interesse no fornecimento oral de agentes terapêuticos para evitar o uso de mais meios invasivos de administração e, assim, melhorar a conveniência e aceitação do paciente.
[004] Vários veículos de fornecimento de fármacos já foram utilizados, entre eles lipossomas, nanopartículas lipídicas ou poliméricas, e microemulsões. Esses aprimoraram a biodisponibilidade oral de certos fármacos, principalmente o efeito de proteção que oferecem. No entanto, para os fármacos mais relevantes, a biodisponibilidade permanece muito baixa e não alcança os objetivos terapêuticos mínimos.
[005] Assim, há uma necessidade de um meio eficiente, específico, não invasivo e de baixo risco para destinar várias barreiras biológicas para o fornecimento de vários agentes terapêuticos como peptídios e polipeptídios, fármacos de macromoléculas e outros agentes terapêuticos que incluem pequenas moléculas com baixa biodisponibilidade.
SUMÁRIO
[006] Os inventores da presente invenção descobriram que a absorção de certos agentes terapêuticos em um indivíduo pode ser aprimorada quando administrada em uma composição descrita neste. Por exemplo, um agente terapêutico administrado em fórmula de acordo com uma ou mais modalidades apresenta uma biodisponibilidade aprimorada (BA) com relação ao mesmo agente terapêutico administrado através de uma via similar, porém em uma composição substancialmente livre da cadeia média de componente de sal de ácido graxo descrito neste ou que possui uma quantidade menor da cadeia média de componente de sal de ácido graxo descrita neste. Tal aprimoramento na BA relativa pode ser na ordem de pelo menos cerca de 1,5, 2, 3, 5, 10, 50 ou 100 vezes. Sob alguns aspectos, uma composição descrita neste aprimora a absorção no aparelho digestivo (GI) de um agente terapêutico que é geralmente caracterizado por baixa ou nenhuma biodisponibilidade e/ou absorção oral. Tais agentes terapêuticos podem ter baixa ou nenhuma biodisponibilidade, por exemplo, em solução aquosa, e em outras fórmulas orais conhecidas na técnica. Sob pelo menos um aspecto, uma composição descrita neste aprimora a biodisponibilidade através do aprimoramento da permeabilidade da parede/barreira GI para as moléculas de fármacos. Por exemplo, uma composição descrita neste pode facilitar a absorção através da penetração da parede/barreira GI primariamente através da desselagem de juntas apertadas entre as células epiteliais GI, MS também poderá funcionar com a absorção transcelular. Os inventores presentes criaram um processo para a produção de uma composição farmacêutica (produto de fármaco em massa) que envolve o preparo de uma composição solúvel em água compreendendo uma quantia terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo (e outros ingredientes - vide abaixo), secando (por exemplo, por liofilização) a composição solúvel em água para obter um pó sólido, e a suspensão do material liofilizado (o pó sólido) em um meio hidrofóbico (oleoso), preferencialmente óleo de rícino ou tricaprilato de glicerila (incluindo outros ingredientes, por exemplo, PVP e tensoativos e modificadores de viscosidade - vide abaixo), para produzir uma suspensão contendo em forma sólida o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo, produzindo, portanto, o produto de fármaco em massa, que deve conter pelo menos 10% em peso de cadeia média de sal de ácido graxo. A forma sólida pode compreender uma partícula (por exemplo, consiste essencialmente de partículas, ou consiste em partículas. A partícula pode ser produzida por liofilização ou por granulação. O produto de fármaco em massa pode então ser encapsulado em cápsulas que serão cobertas por uma camada sensível ao pH e pode ser usada para o fornecimento oral. Um processo típico para a produção da fórmula reivindicada é apresentada na figura 1 , em que a insulina é exemplificada como o ingrediente farmacêutico ativo (API) e a cadeia média de sal de ácido graxo é um octanoato de sódio (Na-C8), também é conhecida como caprilato de sódio.
[007] A presente invenção demonstra o fornecimento do produto ao intestino, que é um modelo para o fornecimento oral, e a partir daí, para a corrente sanguínea com alta biodisponibilidade.
[008] Assim, um aspecto da invenção apresenta uma composição. A composição inclui um agente terapêutico e uma cadeia média de sal de ácido graxo associados a um meio substancialmente hidrofóbico, preferencialmente óleo de rícino, em que o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo do mesmo estão em forma sólida, por exemplo, na mesma forma sólida como uma partícula, obtida como uma secagem a partir de um meio aquoso, por exemplo, por liofilização do meio aquoso, e em que a cadeia média de sal de ácido graxo é presente em 10 % em peso ou mais, preferencialmente 12 -15%, por exemplo, cerca de 12%, cerca de 13%, cerca de 14%, ou cerca de 15% ou cerca de 16%, ou cerca de 17%, e em que a composição contém outros ingredientes (como descrito neste) porém é substancialmente livre de um "agente fluidizante da membrana". Os "agentes fluidizantes das membranas" são definidos como vários alcoóis de cadeia média cíclica lineares, ramificados, aromáticos, em específico, geraniol e octanol.
[009] As presentes composições da invenção não são emulsões. Quase todas as presentes composições são suspensões oleosas e a quantidade de água em composições é muito baixo; algumas das presentes composições que não são suspensões incorporam uma grande quantidade (cerca de 78% de ácido octanoico) e são soluções.
[010] Em composições da invenção, o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo têm contato íntimo com o meio substancialmente hidrofóbico. Por exemplo, um pó compreendendo o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo é coberto, imerso ou suspenso no meio substancialmente hidrofóbico. Durante o processo de produção o meio aquoso que contém o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo e outros ingredientes é seco (por exemplo, por liofilização) para obter a fração hidrofílica que é um pó (por exemplo, uma forma sólida compreendendo uma pluralidade de partículas), e uma partícula em tal pó que contém todos os ingredientes em que o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo estejam juntos em uma única partícula. A forma sólida pode ser, por exemplo, uma partícula granulada ou uma partícula liofilizada.
[011] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é selecionado a partir de grupo que consiste em peptídios, polissacarídeos, polinucleotídeos, e pequenas moléculas. O agente terapêutico pode ser uma proteína. Por exemplo, o agente terapêutico pode ser insulina. Em outras modalidades, o agente terapêutico é um polinucleotídeo, por exemplo, composto de DNA ou RNA. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é uma pequena molécula, um fármaco com pouca solubilidade, ou um fármaco altamente cristalino. O agente terapêutico pode ser um hormônio de crescimento. Em pelo menos uma modalidade, o agente terapêutico é teriparatide. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser leuprolide ou alendronato ou octreotídeo.
[012] Em algumas modalidades, a composição inclui uma pluralidade de cadeias médias de sal de ácido graxos e derivados das mesmas. Por exemplo, a partícula sólida pode também incluir uma pluralidade de cadeias médias de sal de ácido graxos e derivados das mesmas.
[013] Em algumas modalidades, a cadeia média de sal de ácido graxo é selecionada a partir de grupo que consiste em hexanoato de sódio, heptanoato de sódio, octanoato de sódio, nonanoato de sódio, decanoato de sódio, undecanoato de sódio, dodecanoato de sódio, tridecanoato de sódio e tetradecanoato de sódio ou uma combinação destes. De acordo com uma ou mais modalidades, a composição é substancialmente livre de decanoato de sódio, tridecanoato de sódio e tetradecanoato de sódio. Em algumas modalidades, a cadeia média de ácidos graxos é octanoato de sódio e o octanoato de sódio é presente em uma concentração acima de 10%, por exemplo, cerca de 11% a cerca de 50% peso/peso (p/p). Em algumas modalidades, o meio substancialmente hidrofóbico compreende um triglicerídeo. Por exemplo, o triglicerídeo pode ser selecionado a partir de grupo que consiste em tributirato de gliceril, mono-oleato de glicerol, monocaprilato de glicerila e tricaprilato de glicerila.
[014] Em algumas modalidades, o meio substancialmente hidrofóbico compreende óleo mineral, óleo de rícino, azeite, óleo de milho, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim ou óleo de canola, ou combinações dos mesmos.
[015] Em algumas modalidades a composição solúvel em água contém uma cadeia média de sal de ácido graxo e o meio hidrofóbico contém a correspondente cadeia média de ácidos graxos; em algumas modalidades específicas a cadeia média de sal de ácido graxo é um sal de ácido octanoico como octanoato de sódio e a cadeia média de ácidos graxos é ácido octanoico.
[016] Em algumas modalidades, a composição solúvel em água contém a cadeia média de sal de ácido graxo e o meio hidrofóbico contém a correspondente cadeia média de monoglicerídio ou a correspondente cadeia média de triglicerídeo ou uma combinação destes;
[017] em algumas modalidades específicas, a cadeia média de sal de ácido graxo é octanoato de sódio e o monoglicerídio é monocaprilato de glicerila e o triglicerídeo é tricaprilato de glicerila.
[018] Em algumas modalidades, a composição também inclui um ou mais excipientes. Os excipientes pode ser um sal, por exemplo, MgCl2 ou uma amina contendo composto ou manitol. Em algumas modalidades, o excipiente é na mesma forma sólida que o agente terapêutico.
[019] Em algumas modalidades o excipiente é um estabilizador. Os inventores inesperadamente descobriram que apesar do polivinilpirolidina (PVP) em específico, PVP- 12 ser conhecido na técnica como um estabilizador, em fórmulas da invenção age para aumentar o efeito do potenciador de permeabilidade na absorção do agente terapêutico.
[020] Em algumas modalidades, a composição também inclui um ou mais tensoativos. Por exemplo, o tensoativo pode ser selecionado a partir de grupo que consiste em monopalmitato do sorbitano (Span- 40®), mono-oleato de polioxietilenossorbitano (Tween80), lecitina, e mono-oleato de glicerol (GMO). Em uma ou mais modalidades, o tensoativo compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 6% em peso de a composição.
[021] Em modalidades preferenciais, a composição é em forma de dose oral. Por exemplo, a composição pode ser preenchida em cápsula sólida ou maleável. Em algumas modalidades, a composição é em forma de um supositório. De acordo com uma ou mais modalidades, a composição pode ser em forma de um conjunto de enemas.
[022] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade do agente terapêutico, quando administrada a um indivíduo, é de pelo menos 1,5-2% em relação a administração parenteral (subcutânea ou intravenosa). Em algumas modalidades, a composição, quando administrada a um indivíduo, fornece cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 5%, cerca de 10%, ou cerca de 20% ou cerca de 30% absorção do agente terapêutico através de uma barreira biológica. Os níveis de absorção alcançaram a produção dos níveis terapêuticos necessários para a indicação interessada.
[023] Sob um aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo. O método inclui a administração ao indivíduo de qualquer uma das composições descritas aqui.
[024] Em algumas modalidades, a composição é administrada oralmente. Em outras modalidades, a composição é administrada retalmente, sublingualmente ou através de administração bucal.
[025] Em algumas modalidades, a doença pode ser anemia. De acordo com uma ou mais modalidades, a doença é osteoporose. A doença pode ser infertilidade feminina. Em outras modalidades, a doença é falha de crescimento ou deficiência de hormônio de crescimento. Em pelo menos uma modalidade, a doença é perda de peso, ou enfraquecimento, acromegalia ou diabetes relacionados a HIV.
[026] Em algumas modalidades o agente terapêutico é octreotídeo e a doença é acromegalia, mobilidade de GI anormal, gastroparesia, diarreia ou hipertensão portal.
[027] Em algumas modalidades, o método pode incluir o encapsulamento da suspensão para formar uma cápsula. O método pode também incluir a cobertura da cápsula.
[028] Em algumas modalidades, o método pode incluir o fornecimento de instruções para administrar a cápsula a um indivíduo. As instruções podem se referir à administração da cápsula a um indivíduo para qualquer indicação descrita neste. Sob um aspecto, a invenção apresenta uma cápsula fornecida com instruções relacionadas à administração da cápsula a um indivíduo para qualquer indicação descrita neste.
[029] Ainda outros aspectos, modalidades e vantagens de tais aspectos e modalidades exemplares, são discutidas em detalhes abaixo. Ademais, deve ser compreendido que ambas as informações acima e as descrições que seguem são meramente exemplos ilustrativos de vários aspectos e modalidades, e têm a intenção de fornecer uma visão geral ou base para a compreensão da natureza e caráter dos aspectos e modalidades reivindicados. Os desenhos anexados são incluidos para fornecer ilustrações e uma maior compreensão dos vários aspectos e modalidades, e são incorporados em e constituem parte deste relatório descritivo. Os desenhos, juntamente com o resto deste relatório descritivo, servem para explicar os princípios e operações dos aspectos e modalidades descritos e reivindicados.
[030] Ao longo deste depósito, várias publicações, incluindo patentes dos Estados Unidos, são referenciados por autor e ano, e patentes e aplicações por número. As descrições dessas publicações e patentes e pedidos de patentes em suas totalidades são incorporadas por referência a este pedido, a fim de descrever mais completamente o estado da técnica à qual pertence esta invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[031] Vários aspectos de pelo menos uma modalidade são discutidos abaixo com referência às figuras anexadas. Nas figuras, que não são intecionadas como escalas, cada componente idêntico ou quase idêntico que é ilustrado em várias figuras é representado por um número semelhante. Para maior clareza, nem todo componente pode ser identificado em cada desenho. As figuras são fornecidas para propósitos de ilustração e explicação e não têm a intenção de ser uma definição dos limites da invenção. Nas figuras:
[032] A figura 1 apresenta um processo para a produção de uma fórmula de insulinaa de uma composição de acordo com uma ou mais modalidades como referenciado nos Exemplos anexados;
[033] As figuras 2-5 apresentam dados referenciados nos Exemplos 3 até 6; A figura 6 apresenta dados referenciados no Exemplo 8; A figura 7 apresenta dados da permeabilidade de marcador de peso molecular referenciados no Exemplo 33; A figura 8 apresenta dados da permeabilidade ao longo do tempo referenciados no Exemplo 34; e
[034] As figuras 9 e 10 apresentam dados relacionados a administração de doctereotídeo a macacos referenciados no Exemplo 35.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[035] As composições descritas aqui podem ser administradas a um indivíduo para fornecer a biodisponibilidade aprimorada de um agente terapêutico. Composições farmacêuticas:
[036] As composições farmacêuticas descritas aqui incluem um agente terapêutico e uma cadeia média de sal de ácido graxo em contato íntimo ou associação com um meio substancialmente hidrofóbico. Por exemplo, o agente terapêutico e a cadeia média de ácidos graxos ou derivados do mesmo podem ser cobertos, suspensos, borrifados por ou imerso em um meio substancialmente hidrofóbico formando uma suspensão. As composições da invenção não são emulsões. Quase todas as composições são suspensões oleosas e a quantidade de água em composições é muito baixa; algumas das presentes composições que não são suspensões incorporam uma grande quantidade (cerca de 78% de ácido octanoico) e são soluções por análise visual. A suspensão pode ser uma suspensão líquida incorporando material sólido, ou uma suspensão semissólida incorporando material sólido (uma pomada).
[037] Muitas das composições descritas aqui compreendem uma suspensão que compreende uma mistura de um meio hidrofóbico e a forma sólida em que a forma sólida compreende uma quantia terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e pelo menos um sal de cadeia média de ácidos graxos, e em que a cadeia média de sal de ácido graxo apresenta uma composição em uma quantidade de 10% ou mais por peso. A forma sólida pode compreender uma partícula (por exemplo, consistir essencialmente em partículas, ou consistir em partículas). A partícula pode ser produzida por liofilização ou por granulação. Em algumas modalidades, preferencialmente após a fresagem, 90% (v/v) das partículas estão abaixo de 130 mícrons, e 50% (v/v) das partículas estão abaixo de 45 mícrons.
[038] Um composto de carga é um agente terapêutico (por exemplo, insulina) ou um composto teste (por exemplo, dextrano de grande peso molecular) que é formulado como descrito neste com composições da invenção.
[039] Os inventores foram específicos em incluir em muitas das composições da invenção apenas excipientes que são geralmente reconhecidos como seguros, com base nos dados disponíveis no uso humano, segurança de animais e regras regulatórias (por exemplo, excipientes GRAS). Algumas composições da invenção podem ter outros tipos de excipientes (por exemplo, não GRAS). Em algumas modalidades, as composições da invenção possuem quantidades de excipientes que estão dentro das doses diárias máximas como observado em tais dados disponíveis para cada excipiente específico.
[040] A cadeia média de sal de ácido graxo pode geralmente facilitar ou aumentar a permeabilidade e/ou absorção do agente terapêutico. Em algumas modalidades, a cadeia média de sal de ácido graxos inclui derivados de cadeia média de sal de ácido graxos. O agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo são em forma sólida, por exemplo, a partícula sólida como uma partícula liofilizada, partícula granulada, comprimido ou microesfera. Em modalidades preferenciais, o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo são ambos na mesma forma sólida, por exemplo, ambos na mesma partícula. Em outras modalidades, o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo podem cada um ser em uma diferente forma sólida, por exemplo, cada um em uma partícula diferente. As composições descritas aqui são substancialmente livres de qualquer "agente fluidizante das membranas" definido como alcoóis de cadeia média cíclica lineares, ramificadas, aromáticas, em específico, geraniol e octanol. Por exemplo, as composições preferencialmente incluem o agente fluidizante das membranas, porém, certas modalidades podem incluir, por exemplo, menos de 1% ou menos de 0,5% ou menos de 0,1% em peso de agente fluidizante das membranas. Diferente de emulsões, onde a água é um constituinte essencial da fórmula, as composições descritas aqui fornecem uma forma sólida como uma partícula contendo o agente terapêutico, que é então associada com o meio hidrofóbico (oleoso). A quantidade de água em composições é geralmente menos de 3% em peso, geralmente menos de cerca de 2% ou cerca de 1% ou menos por peso.
[041] As composições descritas aqui são suspensões que compreendem uma mistura de um meio hidrofóbico e uma forma sólida em que a forma sólida compreende uma quantia terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e pelo menos um sal de uma cadeia média de ácidos graxos. A forma sólida pode ser uma partícula (por exemplo, consistir essencialmente em partículas, ou consistir em partículas). A partícula pode ser produzida por liofilização ou por granulação. A cadeia média de sal de ácido graxo geralmente é apresentada em composições descritas aqui em uma quantidade de 10% ou mais por peso. Em certas modalidades, a cadeia média de sal de ácido graxo é apresentada em uma composição em uma quantidade de 10%-50%, preferencialmente 11%-18% ou cerca de 11%-17% ou 12%-16% ou 12%-15% ou 13%-16% ou 13%-15% ou 14%-16% ou 14%-15% ou 15%-16% ou mais preferencialmente 15% ou 16% em peso, e a cadeia média de ácidos graxos tem um comprimento de cadeia de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono preferencialmente 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, em composições descritas sobre, a forma sólida incluindo o agente terapêutico também inclui um estabilizador (por exemplo, um estabilizador da estrutura de proteína). Estabilizadores de estrutura de proteína são compostos que estabilizam a estrutura de proteína sob condições aquosas ou não aquosas ou podem reduzir ou prevenir a agregação do agente terapêutico, por exemplo, durante um processo de secagem como liofilização ou outro passo de processamento. Estabilizadores de estrutura podem ser moléculas polianiônicas, como ácido fítico, íons polivalentes como Ca, Zn ou Mg, sacarídeos como um dissacarídeo (por exemplo, trehalose, maltose) ou um oligo ou polissacarídeo como dextrina ou dextrano, ou a poliálcool como manitol, ou um aminoácido como glicina, ou moléculas policatiônicas, como espermina, ou tensoativos como mono-oleato sorbitano de polioxietileno(Tween 80) ou ácido plurônico. Polímeros descarregados, como manitol, metil celulose e álcool polivinílico, são também estabilizadores adequados.
[042] Apesar de polivinilpirrolidona (PVP) ser conhecido na técnica como um estabilizador, os inventores inesperadamente descobriram que, em composições da invenção descritas aqui, PVP, em específico, PVP- 12, age para aumentar o efeito do potenciador de permeabilidade em uma forma sinergética; ademais, o aumento do nível de PVP- 12 to 10% aumentou a absorção do agente terapêutico no sangue devido a atividade aprimorada das fórmulas. Os inventores demonstraram que o dextrano possui um efeito similar (mas menor) como o PVP. Outra matriz formando polímeros possui um efeito similar.
[043] Em algumas modalidades, como quando o agente terapêutico é a pequena molécula, um agente de crescimento pode ser adicionado, por exemplo, manitol ou glicina.
[044] Em certas modalidades das composições descritas aqui, o agente terapêutico é uma proteína, um polipeptídio, um peptídio, um glicosaminoglicano, uma pequena molécula, um polissacarídeo ou um polinucleotídeo inter alia, como octreotídeo, hormônio de crescimento, hormônio de paratireoide, aminoácidos de hormônio de paratireoide 134 [PTH(l-34) chamado de tereparatídeo], uma heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux inter alia. Heparinas de baixo peso molecular são definidas como sais de heparina contendo um peso molecular médio de menos de 8000 Da e para o qual pelo menos 60% de todas as correntes contem um peso molecular menor que 8000 Da.
[045] Em uma modalidade específica das composições descritas aqui, o sal de ácido graxo é octanoato de sódio e o meio hidrofóbico é óleo de rícino; em outra modalidade específica uma composição também compreende mono-oleato de glicerol e monopalmitato do sorbitano ou monocaprilato de glicerila e tricaprilato de glicerila e mono- oleato de polioxietilenossorbitano; em outra modalidade específica a composição também compreende tributirato de glicerila, lecitina, etilisovalerato e pelo menos um estabilizador. Em modalidades específicas, o agente terapêutico é octreotídeo, hormônio de crescimento, hormônio de paratireoide, teriparatide, interferon-alfa (IFN- α), uma heparina de baixo peso molecular, fondaparinux, siRNA, somatostatina e análogos (agonistas) do mesmo, incluindo peptidomiméticos, exenatida, vancomicina ou gentamicina inter alia. Agentes terapêuticos:
[046] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser usadas com uma variedade de agentes terapêuticos (também chamado de ingrediente farmacêutico ativo =API). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui uma pluralidade de agentes terapêuticos (causadores). Os agentes terapêuticos podem ser na mesma forma sólida (por exemplo, na mesma partícula), ou os agentes terapêuticos podem cada um ser em uma forma sólida independente (por exemplo, cada um em diferentes partículas. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é em forma de uma partícula, por exemplo, uma partícula sólida ou granulada. A partícula é associada com ou está em contato íntimo com um meio substancialmente hidrofóbico, por exemplo, um meio hidrofóbico descrito aqui.
[047] Agentes terapêuticos que podem ser usados em composições descritas aqui incluem qualquer molécula ou composto servindo como, por exemplo, um agente biológico, terapêutico, farmacêutico ou de diagnóstico incluindo um agente de imagem. Os agentes terapêuticos incluem fármacos e outros agentes incluindo, porém não limitado a, aos listados na Farmacopeia dos Estados Unidos e em outras farmacopeias conhecidas. Agentes terapêuticos são incorporados nas fórmulas da invenção sem qualquer modificação química. Agentes terapêuticos incluem proteínas, polipeptídios, peptídios, polinucleotídeos, polissacarídeos e pequenas moléculas.
[048] O termo "pequena molécula" deve ser compreendido como referência a um composto orgânico de pequeno peso molecular que pode ser sinteticamente produzido ou obtido de fontes naturais e tipicamente possui um peso molecular de menos de 2000 Da, ou menos de 1000 Da ou até menos de 600 Da, por exemplo, menos de ou cerca de 550 Da ou menos de ou cerca de 500 Da ou menos de ou cerca de 400 Da; ou cerca de 400 Da a cerca de 2000 Da; ou cerca de 400 Da a cerca de 1700 Da. Exemplos de pequenas moléculas são ergotamina (peso molecular =582 Da), fondaparinux (peso molecular = 1727 Da), leuprolide (peso molecular = 1209 Da), vancomicina (peso molecular = 1449 Da), gentamicina (peso molecular = 478 Da) e doxorrubicina (peso molecular =544). O termo "polinucleotídeo"refere-se a qualquer molécula composta de nucleotídeos de DNA, nucleotídeos de RNA ou uma combinação de ambos os tipos que compreendem dois ou mais de bases guanidina, citosina, timidina, adenina, uracil ou inosina, inter alia. Um polinucleotídeo pode incluir nucleotídeos naturais, nucleotídeos quimicamente modificados e nucleotídeos sintéticos, ou análogos químicos dos mesmos e pode ser de um filamento ou filamento duplo. O termo inclui "oligonucleotídeos" e engloba "ácidos nucleicos".
[049] Por "RNA interferente pequeno"(siRNA) deve ser compreendido uma molécula de RNA (ribonucleotídeo) que diminui ou silencia (previne) a expressão de um gene/ mRNA de sua contraparte endógena ou celular. O termo é entendido como compreendendo "Interferência de RNA" (RNAi), e "RNA de cadeia dupla " (dsRNA).
[050] Por "polipeptídio" deve ser compreendida uma molécula composta de aminoácidos covalentemente ligados e o termo inclui peptídios, polipeptídios, proteínas e peptidomiméticos. Um peptidomimético é um composto contendo elementos estruturais não peptídicos que são capazes de imitar ações biológicas de um paptídeo de origem natural. Algumas das características clássicas dos peptídios como ligações peptídicas enzimaticamente separáveis geralmente não são apresentadas em peptidomiméticos.
[051] O termo "aminoácido"refere-se a uma molécula que consiste em qualquer um dos 10 aminoácidos que ocorrem naturalmente, aminoácidos que tenham sido quimicamente modificados ou aminoácidos sintéticos.
[052] Por "polissacarídeo" deve ser compreendido um polímero linear ou ramificado composto de monossacarídeos covalentemente ligados; a glicose é o monossacarídeo mais comum e existem pelo menos oito unidades de monossacarídeos em um polissacarídeo e geralmente muitos mais. Polissacarídeos possuem uma fórmula geral de Cx(H2O)y em que x é geralmente um número alto entre 200 e 2500. Considerando que as unidades repetidas na base do polímero geralmente dão monossacarídeos de seis carbonos, a fórmula geral também pode ser representada como (C6H10O5)n em que 40<n<3000, isto é, são normalmente entre 40 e 3000 unidades de monossacarídeos em um polissacarídeo.
[053] Um "glicosaminoglicano" é um polissacarídeo que contém amino contendo açúcares.
[054] Agentes terapêuticos aniônicos exemplares incluem polinucleotídeos de várias origens, e, particularmente, de origem humana, viral, animal, eucariótica ou procariótica, vegetal, ou sintética etc., incluindo sistemas para fornecimento de genes terapêuticos. Um polinucleotídeo de interesse pode ser de uma variedade de tamanhos, variando de, por exemplo, um nucleotídeo de único traço para um fragmento de gente ou todo o gene. Pode ser um gene viral ou um plasmídeos. Polinucleotídeos exemplares servindo como agentes terapêuticos incluem sequências de DNA específicas (por exemplo, codificação de genes), sequências de RNA específicas (por exemplo, aptâmeros de RNA, RNA antissenso, RNA interferente curto (siRNA) ou um RNA de inibição específico (RNAi)), poli CPG, ou poli I:C polímeros de polinucleotídeos sintéticos.
[055] Com alternativa, o agente terapêutico pode ser uma proteína, como, por exemplo, uma enzima, um hormônio, uma incretina, um proteoglicano, uma ribozima, uma citocina, um peptídio, uma apolipoproteína, um fator de crescimento, uma molécula bioativa, um antígeno, ou um anticorpo ou fragmentos do mesmo etc. O peptídio pode ser um peptídio pequeno, por exemplo, a partir de cerca de 2 a cerca de 40 aminoácidos, examplos incluem antagonistas receptores de fibriogen (RGD contendo peptídios que são tetrapeptídios contendo um peso molecular médio de cerca de 600. Peptídios exemplares são somatostatina e análogos do mesmo, por exemplo, octreotídeo e lanreotide (Somatuline) que são ambos octapeptídios cíclicos e pasireotide (SOM-230) que é um hexapeptídio cíclico (Weckbecker et al, 2002, Endocrinology 143(10) 4123-4130; Schmid, 2007, Molecular e Cellular Endocrinology 286, 69-74). Outros peptídios exemplares são acetato glatiramer (Copaxone®) que é um tetrapeptídio, terlipressin que é um 12 análogo de aminoácido (agonista) de lisina vasopressin (ADH) e exenatida, um aminoácido peptídio 39 que é um agente mimético de incretina, e outros análogos de peptídio como glucagon- l(GLP-l). (Byetta® é a marca registrada para exenatida (Eli Lilly e Company / Amylin Pharmaceuticals, Inc.). Outros peptídios incluem dalargin que é um hexapeptídio, e quiotorfina que é um dipeptídio. Peptídios incluem hormônio de crescimento liberando peptídios que são peptídios de cerca de 12 aminoácidos ou menos; vide por exemplo peptídios divulagados nas patentes US números 4411890 ( Momany) e 4839344 (Bowers et al)
[056] Exemplos de outros peptídios que podem ser usados na prática desta invenção são descritos na Patente US No. 4589881 (30 ou mais resíduos de aminoácidos) de Pierschbacher et al; Patente US No. 4544500 (20-30 resíduos) de Bittle et al; e EP0204480 ( >34 resíduos) de Dimarchi et al e teriparatide. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode incluir um polissacarídeo, como um glicosaminoglicano. Glicosaminoglicanos exemplares incluem heparina, derivados de heparina, sulfato de heparan, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, e ácido hialurônico. Exemplos de derivados de heparina incluem, porém não são limitados a, heparinas de baixo peso molecular como enoxaparina, dalteparina e tinzaparina. Um agente terapêutico com um efeito similar a heparina é fondaparinux.
[057] Outros exemplos de agentes terapêuticos incluem, porém não são limitados a hormônios como insulina, eritropoietina (EPO), peptídio como glucacon 1 (GLP-I), hormônio simulando melanocito (alfa-MSH), hormônio de paratireoide (PTH), teriparatide, hormônio de crescimento (GH), leuprolida, acetato de leuprolida, fator VIII, hormônio de crescimento liberando hormônio (GHRH), aminoácidos de peptídios YY 3-36 (PYY(3_36)), calcitonina, somatotropina, somatostatina, somatomedina, interleucinas como interleucina-2 (IL-2), alfa-1- antiripsina, granulócito/fator estimulador de colônia de monócito (GM- CSF), fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF), T20, testosterona, interferons como interferon- alfa (IFN-α) IFN-β e IFN-Y, hormônio luteinizador (LH), hormônio estimulador de foliculos (FSH), gonadotropina crônica humana (hCG), encefalina, dalargina, quiotorfina, fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF), hirudina, hirulógo, hormônio luteinizador liberando hormônio (LHRH), análogo de gonadotropina liberando hormônio (GnRH), peptídio natriurético derivado do cérebro (BNP), ativador de tecido plasminogene (TPA), oxitocina, e análogos e combinações do mesmo. Outros exemplos de agentes terapêuticos incluem, porém não são limitados a agentes analgésicos, agentes antienxaqueca, agentes anticoagulantes, agente antieméticos, cardiovasculares, anti-hipertensivos e agentes vasodilatores, sedativos, antagonistas narcóticos, agentes de quelação, agentes antidiuréticos e agentes antineoplásticos.
[058] Analgésicos incluem, porém não são limitados a, fentanila, sufentanila, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, morfina, hidromorfona, hidrocodeína, oximorfona, a metadona, a lidocaína, a bupivacaína, naproxeno, diclofenaco, paverin, e análogos do mesmo. Agentes antienxaqueca incluem, porém não são limitados a, naratriptano, naproxeno, almotriptano, butalbital, frovatriptano, sumatriptano, rizatriptano, acetaminofeno, isometepteno, butorfanol, dicloralfenazona, alcaloides da cravagem como dihidroergotamina e ergotamina, fármacos não esteroides anti-inflamatórias como cetoprofeno (AINEs) e cetorolaco, eletriptano, butorfanol, topiramato, zolmitriptano, aspirina, cafeína e codeína, e análogos e combinações do mesmo. Agentes anticoagulantes incluem, porém não são limitados a heparina, hirudina, heparinas de baixo peso molecular e análogos do mesmo e fondaparinux. Agentes antieméticos incluem porém não são limitados a escopolamina, ondansetron domperidona, etoclopramida, e análogos do mesmo. Agentes cardiovasculares, anti-hipertensivos e vasodilatadores incluem, porém não são limitados a, diltiazem, clonidina, nifedipina, verapamil, isossorbida-5-mononitrato, nitratos orgânicos, nitroglicerina e análogos do mesmo. Sedativos incluem, porém não são limitados a, benzodiazeínas, fenotiozinas e análogos do mesmo. Antagonistas narcóticos incluem, porém não são limitados a, naltrexona, naloxona e análogos do mesmo. Agentes de quelação incluem, porém não são limitados a deferoxamina e análogos do mesmo. Agentes antidiuréticos incluem, porém não são limitados a, desmopressina, vasopressina e análogos (agonistas) do mesmo como terlipressina; o nome comercial da terlipressina é glypressin ®. Agentes antineoplásicos incluem, porém não são limitados a, 5- fluorouracila, bleomicina, vincristina temezolamida, procarbazina, 6-tioguanina hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, doxorrubicina, alcaloides da vinca, epirrubicina, etoposide, ifosfamida, carboplatina e outros fármacos antineoplásicos baseados em platina (aomo carboplatina (Paraplatin ®, tetraplatin oxaliplatina, aroplatin e transplatin), vimblastina, vinorelbina, clorambucila, bussulfan, mecloretamina, mitomicina, dacarbazina, tiotepa, daunorrubicina, idarubicina, procarbazina mitoxantrona, Al esperamicin, dactinomicina, plicamicina, carmustina, lomustina (CCNU), tauromustina, estreptozocina, melfalano dactinomicina, prednisona, dexametasona 2-clorodeoxiadenosina, citarabina, docetaxel, fludarabina, gemcitabina, herceptin, hidroxiureia, irinotecan, metotrexato, rituxin, tomudex, semustina e topotecano, taxol e comospostos como taxol e análogos e combinações do mesmo.
[059] Exemplos adicionais de agentes terapêuticos incluem, porém não são limitados a fatores de coagulação e fatores neurotróficos, fragmentos anti-TNF de anticorpos e de receptores de TNF.
[060] Agentes terapêuticos também incluem agentes farmaceuticamente ativos selecionados a partir de grupo que consiste em vitamina B 12, um bisfosfonato (por exemplo, pamidronato, fosfato, alendronato, etidronato, tiludronato, ácido zoledrônico risedronato, clodronato de sódio, ou ácido ibandrónico), taxol, caspofungina, ou um antibiótico aminoglicosídeo. Agentes terapêuticos adicionais incluem uma toxina, ou um agente antipatogênico, como um antibiótico (por exemplo, vancomicina), um antiviral, antifúngico, ou um agente antiparasitário. O agente terapêutico pode por si só ser diretamente ativo ou ativado in situ por uma composição, por uma substância distinta, ou pelas condições ambientais.
[061] Em algumas modalidades, a composição pode incluir uma pluralidade de agentes terapêuticos (fármacos de combinação). Por exemplo, a composição pode incluir um fator VIII e vWF, GLP-I e PYY, IFN-α e análogos de nucleotídeos (isto é ribavirina), e alendronato ou insulina e GLP- 1.
[062] Em algumas modalidades, a composição pode incluir a pequena molécula e um peptídio ou proteína. Combinações exemplares incluem uma combinação de IFN-α e análogos de nucleotídeos (isto é ribavirina) para o tratamento da hepatite C, teriparatida e alendronato para o tratamento de doenças ósseas, uma combinação de GH mais os medicamentos para a terapia de HIV (por exemplo, HAART) para simultaneamente tratar uma infecção viral e a lipodistrofia que acompanha a AIDS ou os efeitos colaterais de enfraquecimento da AIDS. Combinações de duas pequenas moléculas podem ser usadas quando uma delas geralmente tem baixa biodisponibilidade ou absorção mesmo se a outra geralmente possuir biodisponibilidade ou absorção eficaz, como alguns antibióticos (por exemplo, uma combinação de vancomicina e gentamicina como um aminoglicosídeo. Combinações exemplares para a prevenção e tratamento de distúrbios metabólicos como obesidade e diabetes incluem também uma combinação de insulina e metformina, rosiglitazona e insulina, GLP-I (ou exenatida) e metformina, e GLP-I (ou exenatida) e rosiglitazona.
[063] Indicações e condições que podem ser tratadas por fondaparinux formulado como descrito neste inclui trombose venosa profunda, substituição de quadril ou joelho e pacientes presos em camas.
[064] Em algumas modalidades das composições descritas aqui, a composição inclui uma combinação de uma proteína ou peptídio com pequenas moléculas que, ou tem ou não tem boa absorção ou biodisponibilidade. Por exemplo, uma composição pode incluir pelo menos um agente terapêutico que pode geralmente ser caracterizado como pouco absorvível ou de pouca biodisponibilidade. Uma composição pode também ser usada para a administração de agentes terapêuticos que são absorvidos no estômago e/ou intestino, porém causam irritação no estômago e/ou intestino e, portanto são difíceis de tolerar. Em tal situação, um indivíduo pode se beneficiar caso a biodisponibilidade do agente terapêutico tenha aumentado e se mais do agente terapêutico foi absorvido diretamente na corrente sanguínea; caso menos do agente terapêutico for administrado haverá claramente mais chances de chance de causar irritação ao estômago e/ou intestino. Assim, composições da invenção são visadas para compreender, portanto dois ou mais agentes terapêuticos.
[065] No geral, a composição pode incluir a partir de cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso de o agente terapêutico , por exemplo, cerca de 0,01, 0,02 0,05, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50% em peso. O máximo incluído em uma composição é geralmente na faixa de cerca de 6%-33% em peso do agente terapêutico. Em algumas modalidades das composições descritas aqui, a forma sólida incluindo o agente terapêutico também inclui um estabilizador (por exemplo, um estabilizador de estrutura de proteína). Estabilizadores de estrutura de proteína são compostos que estabilizam a estrutura de proteína sob condições aquosas ou não aquosas ou podem reduzir ou prevenir a agregação do agente terapêutico, por exemplo, durante um processo de secagem como liofilização ou outra etapa de processamento. Estabilizadores de estrutura podem ser moléculas polianiônicas, como ácido fítico, íons polivalentes como Ca, Zn ou Mg, sacarídeos como a dissacarídeo (por exemplo, trealose, maltose) ou um oligo ou polissacarídeo como dextrina ou dextrano, ou a poliálcool como manitol, ou um aminoácido como glicina, ou moléculas policatiônicas, como espermina, ou tensoativos como Tween 80 ou Span 40 ou ácido plurônico. Polímeros descarregados, como metil celulose e álcool polivinílico, são também estabilizadores adequados. Cadeia média de sal de ácido graxo:
[066] As composições descritas aqui incluem o sal de uma cadeia média de ácidos graxos ou derivados do mesmo em forma sólida. Por exemplo, o sal de uma cadeia média de ácidos graxos é em forma de uma partícula como uma partícula sólida. Em algumas modalidades, a partícula pode ser caracterizada com uma partícula granulada. Em pelo menos algumas modalidades, a forma sólida pode geralmente resultar de uma secagem por spray ou processo de evaporação. Em modalidades preferenciais, o sal de uma cadeia média de ácidos graxos é na mesma partícula que o agente terapêutico. Por exemplo, o agente terapêutico e o sal de uma cadeia média de ácidos graxos podem ser preparados juntamente através de um primeiro preparo de uma solução como uma solução aquosa compreendendo o agente terapêutico e o sal de uma cadeia média de ácidos graxos e colifilizando a solução para fornecer a forma sólida ou partícula que compreende o agente terapêutico e o sal de uma cadeia média de ácidos graxos (e outros ingredientes). Como descrito acima, as partículas sólidas resultantes estão associadas com um meio hidrofóbico. Por exemplo, as partículas sólidas podem ser suspensas ou imersas em um meio hidrofóbico. Em diferentes modalidades das composições descritas aqui a cadeia média de sal de ácido graxo pode ser na mesma partícula ou em uma partícula diferente da API. Foi descoberto que biodisponibilidade de um composto de carga seria menor se a cadeia média de ácidos graxos estivesse em uma diferente partícula da que o agente terapêutico, isto é haveria biodisponibilidade aprimorada se a cadeia média de sal de ácido graxo e o composto de carga fossem secos após a solubilização conjunta na fração hidrofílica. Acredita-se que se a cadeia média de sal de ácido graxo e o composto de carga forem secos após solubilização conjunta na fração hidrofílica estarão então na mesma partícula no pó final.
[067] A cadeia média de sal de ácido graxo inclui aqueles contendo uma cadeia de carbono com o comprimento a partir de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono. Exemplos de sais de ácidos graxos são hexanoato de sódio, heptanoato de sódio, octanoato de sódio (também chamado de caprilato de sódio), nonanoato de sódio, decanoato de sódio, undecanoato de sódio, decanoato de sódio, tridecanoato de sódio, e tetradecanoato de sódio. Em algumas modalidades, a cadeia média de sal de ácido graxo contém um cátion selecionado a partir de grupo que consiste em potássio, lítio, amônia e outros cátions monovalentes, por exemplo, a cadeia média de sal de ácido graxo é selecionada a partir de octanoato de lítio ou octanoato de potássio ou octanoato de arginina ou outros sais monovalentes de cadeia média de ácidos graxos. Os inventores descobriram que o aumento da quantidade de cadeia média de sal de ácido graxo aumentou a biodisponibilidade da fórmula resultante. Em específico, o aumento da quantidade de cadeia média de sal de ácido graxo, em específico, octanoato de sódio, cerca de 10% a uma faixa de cerca de 12% to 15 % aumentou a biodisponibilidade dos agentes terapêuticos nas composições farmacêuticas descritas aqui.
[068] No geral, a quantidade de cadeia média de sal de ácido graxo em composições descritas aqui pode ser de 10% mais a cerca de 50% em peso da composição farmacêutica bruta. Por exemplo, a cadeia média de sal de ácido graxo pode ser apresentada em uma quantidade de cerca de 10% -50%, preferencialmente cerca de 11%-40% mais preferencialmente cerca de 11%-28% em peso por exemplo em cerca de 12%-13%, 13%-14%, 14%-15% , 15%-16%, 16%- 17%, 17%-18%, 18%-19%, 19%-20%, 20%-21%, 21%-22%, 22%-23%, 23%-24%,2 4%- 25%, 25%-26%, 26%-27%, ou 27%-28% em peso da composição farmacêutica bruta. Em outras modalidades, a cadeia média de sal de ácido graxo pode estar presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 11%, pelo menos cerca de 11%, pelo menos cerca de 13%, pelo menos cerca de14%, pelo menos cerca de 15% pelo menos cerca de 16%,pelo menos cerca de 17%, pelo menos cerca de 18%, pelo menos cerca de 19%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 21%, pelo menos cerca de 22%, pelo menos cerca de 23%, pelo menos cerca de 24%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 26%, pelo menos cerca de 27% ou pelo menos cerca de 28% em peso da composição farmacêutica bruta. Em modalidades específicas a cadeia média de sal de ácido graxo (sódio, potássio, lítio ou sal de amônia ou uma mistura dos mesmos) é presente em cerca de 12% -21% em peso da composição farmacêutica bruta preferencialmente 11%-18% ou cerca de 11%-17% ou 12%-16% ou 12%-15% ou 13%-16% ou 13%- 15% ou 14%-16% ou 14%-15% ou 15%-16% ou mais preferencialmente 15% ou 16%. Em modalidades específicas a cadeia média de sal de ácido graxo (contendo uma cadeia de carbono com o comprimento de a partir de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono especificamente 8, 9 ou 10 átomos de carbono) é presente em cerca de 12% -21% em peso de da composição farmacêutica bruta preferencialmente 11 % - 18 % cerca de 11 % - 17 % ou 12%-16% ou 12%-15% ou 13%-16% ou 13%-15% ou 14%-16% ou 14%-15% ou 15%-16% ou mais preferencialmente 15% ou 16%. Em modalidades específicas a cadeia média de sal de ácido graxo (por exemplo sais de ácido octanoico, sais de ácido subérico, sais de ácido gerânico) é presente em cerca de 12% -21% em peso da composição farmacêutica bruta preferencialmente 11%-18% cerca de 11%-17% ou 12%-16% ou 12%-15% ou 13%-16% ou 13%-15% ou 14%-16% ou 14%-15% ou 15%-16% ou mais preferencialmente 15% ou 16%. Em certas modalidades, a cadeia média de sal de ácido graxo é apresentada em um pó sólido em uma quantidade de 50% a 90%, preferencialmente em uma quantidade de 70% a 80%.
[069] Uma modalidade da invenção compreende uma composição compreendendo a suspensão que consiste essencialmente em uma admistura de um meio hidrofóbico e a forma sólida em que a forma sólida compreende uma quantia terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e pelo menos um sal da cadeia média de ácidos graxos, e em que a cadeia média de sal de ácido graxo não é um sal de sódio. O sal pode ser o sal de um outro cátion, por exemplo, lítio, potássio ou amônio; um sal de amônia é preferido.
Matriz formando polímero:
[070] Em certas modalidades a composição da invenção compreende uma suspensão que compreende uma admistura de um meio hidrofóbico e a forma sólida em que a forma sólida compreende uma quantia terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico, pelo menos um sal de a cadeia média de ácidos graxos e uma matriz formando polímero, e em que a matriz formando polímero é apresentam em uma composição em uma quantidade de 3% ou mais por peso. Em certas modalidades a composição compreende uma suspensão que consiste essencialmente em uma admistura de um meio hidrofóbico e a forma sólida em que a forma sólida compreende uma quantia terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico, pelo menos um sal de a cadeia média de ácidos graxos e uma matriz formando polímero, e em que a matriz formando polímero é apresentada em uma composição em uma quantidade de 3% ou mais por peso. Em modalidades específicas, a matriz formando polímero é dextrano ou polivinilpirrolidona (PVP). Em modalidades específicas, a polivinilpirrolidona é apresentada em uma composição em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 20% em peso, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 3% a cerca de 18 % em peso, mais preferencialmente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15 % em peso, mais preferencialmente em uma quantidade de cerca de 10 % em peso. Em certas modalidades específicas, a polivinilpirrolidona é PVP- 12 e/ou possui peso molecular de cerca de 3000. Outra matriz formando polímeros possui um efeito similar em composições da invenção; como matrizes formando polímeros incluem polissacarídeos iônicos (por exemplo, ácido algínico e alginates) ou polissacarídeos neutros (por exemplo dextrano e HPMC), ácido poliacrílico e derivados de ácido polimetacrílico e alcoóis orgânicos de alto peso molecular (por exemplo álcool polivinílico).
Inibidores de protease:
[071] É geralmente aceito na técnica de fornecimento de proteínas, polipeptídios e peptídios que inibidores de protease normalmente devem ser adicionados à fórmula para prevenir a degradação de API. No entanto, nas fórmulas da invenção instantânea, não é necessário inibidores de protease. As fórmulas da invenção parecem garantir estabilidade ao agente terapêutico para a degradação de protease dentro do limite de tempo da atividade, isto é, as fórmulas da invenção são aparentemente inibidoras de ambiente para atividade de enzima. Adicionalmente, os inventores executaram um experimento em que o inibidor de protease aprotinina foi adicionado foi adicionado em uma fórmula, o que não promoveu nenhum efeito beneficial na atividade. Um experimento similar foi executado em que o inibidor de protease ácido ε-aminocaproico foi adicionado em uma fórmula, o que também não promoveu nenhum efeito beneficial na atividade. Portanto, em algumas modalidades, a composição farmacêutica descrita neste é substancialmente livre de um inibidor de protease.
Fração hidrofílica:
[072] Em modalidades da invenção, os compostos gerais, incluindo o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo são solubilizados em meio aquoso e então secos para produzir um pó. O processo de secagem pode ser alcançado, por exemplo, por liofilização ou granulação. O pó obtido é chamado de "fração hidrofílica". Na fração hidrofílica a água é geralmente apresentada em uma quantidade de menos de 6%. A liofilização pode ser conduzida como apresentado nos Exemplos deste e por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Lyophilisation: Introduction e Basic Principles , Thomas Jennings, publicado por Interpharm/CRC Press Ltd (1999, 2002) O liofilizado pode, por exemplo, ser moído (por exemplo, menos de 150 mícrons) ou cimentado em argamassa. Durante a produção industrial, o liofilizado é preferencialmente moído antes da mistura da fração hidrofílica e o meio hidrofóbico de forma a produzir reprodutibilidade de lote para lote. A granulação pode ser conduzida como apresentado nos Exemplos deste e por métodos conhecidos na técnica , por exemplo, como descrito em Granulation, Salman et al , eds, Elsevier (2006) e em Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2a edição, Dilip M. Parikh, ed., (2005).
[073] Vários aglutinantes podem ser utilizados no processo de granulação, como celuloses (incluindo celuloses microcristalinas), lactoses (por exemplo, monohidrato de lactose), dextroses, amido e manitol e outros ligantes como descritos nas duas referências anteriores. Meio hidrofóbico: Óleo:
[074] Como descrito acima, em composições da invenção descritas aqui, o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo estão em contato íntimo ou associação com um meio hidrofóbico. Por exemplo, um ou ambos podem ser cobertos, suspensos, imersos ou de qualquer forma associados a um meio hidrofóbico. Meios hidrofóbicos adequados podem conter, por exemplo, moléculas alifáticas, cíclicas ou aromáticas. Exemplos de um meio hidrofóbico alifático adequado incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, monoglicerídios de ácido graxo, diglicerídeos, triglicerídeos, éteres, ésteres, e combinações do mesmo. Exemplos de ácidos graxos adequados são ácido octanoico, ácido decanoico e ácido dodecanoico, também ácidos graxos C7 e C9 e ácidos di-ácidicos como ácido sebácico e ácido subérico, e derivados dos mesmos. Exemplos de triglicerídeos incluem, porém não são limitados a, cadeias lonfas de triglicerídeos, cadeias médias de triglicerídeos, e cadeias curtas de triglicerídeos. Por exemplo, a cadeia longa de triglicerídeo pode ser óleo de rícino ou óleo de coco ou azeite, e a cadeia curta de triglicerídeo pode ser tributirato de gliceril e a cadeia média triglicerídeo pode ser tricaprilato de glicerila. Monoglicerídios são considerados como tensoativos e são descritos abaixo. Ésteres exemplares incluem isovalerato de etil e acetato de butila. Exemplos de um meio hidrofóbico cíclico adequado incluem, porém não são limitados a, terpenoides, colesterol, derivados de colesterol (por exemplo, sulfato de colesterol), e ésteres de colesterol de ácidos graxos. Um exemplo não limitante de um meio hidrofóbico aromático inclui benzoato de benzila. Em algumas modalidades das composições descritas aqui, é desejável que o meio hidrofóbico inclua uma pluralidade de moléculas hidrofóbicas. Em algumas modalidades das composições descritas aqui, o meio hidrofóbico também inclui um ou mais tensoativos (vide abaixo).
[075] Em algumas modalidades das composições descritas aqui, o meio hidrofóbico também inclui um ou mais polímeros adesivos como metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ou derivados de poli(acrilato) Carbopol®934P (C934P). Tais polímeros adesivos podem auxiliar na consolidação da fórmula e/ou auxilia a sua aderência em superfícies da mucosa.
Agentes Ativos da Superfície (tensoativos):
[076] As composições desta invenção descritas aqui podem também incluir um agente ativo de superfície. Por exemplo, o agente ativo de superfície pode ser um componente do meio hidrofóbico como descrito acima, e/ou o agente ativo de superfície pode ser um componente de uma forma sólida como descrito acima, por exemplo em uma forma sólida ou partícula que inclui o agente terapêutico.
[077] Agentes ativos de superfície adequados incluem tensoativos iônicos e não iônicos. Exemplos de tensoativos iônicos são lecitina (fosfatidil colina), sais de bile e detergentes. Exemplos de tensoativos não iônicos incluem monoglicerídios, cremofora, um éter de álcool graxo polietileno glicol, a éster de ácido graxo sorbitano, um éster de ácido graxo sorbitano polioxietileno, Solutol HS 15, ou um poloxamer ou uma combinação destes. Exemplos de monoglicerídios são monocaprilato de glicerila (também chamado de mono-octanoato de glicerila), monodecanoato de glixerila, monolaurato de glicerila, monomiristato de glicerila, monoestearato de glicerila, monopalmitato de glicerila, e mono- oleato de glicerol. Exemplos de ésteres de ácido graxo sorbitano incluem monolaurato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, e monopalmitato de sorbitano (Span 40), ou uma combinação destes. Exemplos de ésteres de ácido graxo sorbitano polioxietileno incluem mono-oleato de sorbitano de polioxietileno (Tween 80), monoestearato de sorbitano polioxietileno, monopalmitato de sorbitano polioxietileno ou uma combinação destes. Os preparos comerciais de monoglicerídios usados também contêm várias quantidades de diglicerídeos e triglicerídeos.
[078] Composições descritas aqui incluindo um agente ativo de superfície geralmente incluem menos de cerca de 12% em peso de total de agente ativo de superfície (por exemplo, menos de cerca de 10%, menos de cerca de 8%, menos de cerca de 6%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 2%, ou menos de cerca de 1%). Em modalidades específicas, da invenção a soma total de todos os tensoativos é de cerca de 6%. Métodos de produção das composições farmacêuticas e as composições produzidas:
[079] Também incluídos na invenção estão os métodos de produção das composições descritas aqui. Assim, uma modalidade da invenção é um processo para a produção de composição farmacêutica que compreende o preparo de uma composição solúvel em água compreendendo uma quantia terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico e uma cadeia média de sal de ácido graxo (como descrito acima), secando a composição solúvel em água para obter um pó sólido, e suspendendo o pó sólido em um meio hidrofóbico para produzir uma suspensão contendo em forma sólida o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo, produzindo, portanto uma composição farmacêutica, em que a composição farmacêutica contém 10% ou mais por peso de cadeia média de sal de ácido graxo.
[080] Uma modalidade é um processo para a produção de composição farmacêutica que compreende o fornecimento de um pó sólido de uma quantia terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico e um pó sólido compreendendo a cadeia média de sal de ácido graxo, e a suspensão do pó sólido em um meio hidrofóbico para produzir uma suspensão contendo em forma sólida o agente terapêutico e a cadeia média de sal de ácido graxo, produzindo, portanto uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica contém 10% ou mais por peso de cadeia média de sal de ácido graxo.
[081] Em uma modalidade dos processos e composições descritos aqui, a composição solúvel em água é uma solução aquosa. Em certas modalidades a secagem da composição solúvel em água é alcançada por liofilização ou por granulação. No processo de granulação um ligante pode ser adicionado a uma composição solúvel em água antes da secagem. Em certas modalidades a etapa de secagem remove água suficiente para o conteúdo da água em uma composição farmacêutica ser menor que cerca de 6% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 3% ou cerca de 2 % ou cerca de 1% em peso. Em certas modalidades dos processos e composições descritos aqui a etapa de secagem remove água suficiente para o conteúdo da água no pó sólido ser menor que 6% ou 5% ou 4% ou 3% ou preferencialmente menor que 2% em peso. O conteúdo de água é normalmente baixo e a água pode ser adsorvida para a fase sólida durante a liofilização isto é a água pode ser retida por ligações intermoleculares. Em certas modalidades, a composição solúvel em água adicionalmente compreende um estabilizador, por exemplo, metil celulose. Em modalidades preferenciais dos processos e composições descritos aqui, o meio hidrofóbico é óleo de rícino ou tricaprilato de glicerila ou tributirato de gliceril ou uma combinação destes e pode adicionalmente conter ácido octanoico; em certas modalidades o meio hidrofóbico compreende um composto alifático, olefínico, cíclico ou aromático, um óleo mineral, uma parafina, um ácido graxo como ácido octanoico, um monoglicerídio, um diglicerídio, um triglicerídeo, um éter ou um éster, ou uma combinação destes. Em certas modalidades dos processos e composições descritos aqui, o triglicerídeo é uma cadeia londa de triglicerídeo, uma cadeia média de triglicerídeo, preferencialmente tricaprilato de glicerila, ou uma cadeia curta de triglicerídeo, preferencialmente tributirato de glicerila, e a cadeia longa de triglicerídeo é óleo de rícino ou óleo de coco ou uma combinação destes. Em certas modalidades dos processos e composições descritos aqui, o meio hidrofóbico compreende óleo de rícino ou tricaprilato de glicerila ou tributirato de glicerila ou uma combinação ou mistura dos mesmos, e pode adicionalmente compreender ácido octanoico. Em certas modalidades dos processos e composições descritos aqui o meio hidrofóbico compreende tricaprilato de glicerila ou um éster de baixo peso molecular, por exemplo, isovalerato de etila ou acetato de butila. Em certas modalidades dos processos e composições descritos aqui, o componente principal por peso do meio hidrofóbico é óleo de rícino e pode adicionalmente compreender tricaprilato de glicerila. Em certas modalidades dos processos e composições descritos aqui, o componente básico por peso do meio hidrofóbico é tricaprilato de glicerila e pode adicionalmente compreenser óleo de rícino.
[082] Uma fórmula básica é fornecida como modalidade em que o meio hidrofóbico consiste essencialmente em óleo de rícino, mono- oleato de glicerol e tributirato de glicerila; em também uma modalidade da fórmula básica, a fração hidrofílica consiste essencialmente em agente terapêutico, PVP- 12 e octanoato de sódio.
[083] Uma fórmula específica é fornecida como modalidade em que o meio hidrofóbico consiste essencialmente de tricaprilato de glicerila, óleo de rícino, monocaprilato de glicerila, e Tween 80, e a fração hidrofílica consiste essencialmente em agente terapêutico (por exemplo, octreotídeo), PVP- 12 e octanoato de sódio. Outra fórmula específica é fornecida como modalidade em que o meio hidrofóbico compreende tricaprilato de glicerila, óleo de rícino, monocaprilato de glicerila, e Tween 80, e a fração hidrofílica compreende um agente terapêutico (por exemplo, octreotídeo), PVP-12 e octanoato de sódio. Em certas modalidades o meio hidrofóbico consiste essencialmente em tricaprilato de glicerila e em certas modalidades adicionalmente contém óleo de rícino e /ou monocaprilato de glicerila.
[084] Em certas modalidades a composição compreende uma suspensão, que consiste essencialmente em uma mistura de um meio hidrofóbico e uma forma sólida, onde a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e pelo menos um sal de um ácido graxo de cadeia média, e em que a de cadeia média sal de ácido graxo presente na composição de um montante de 10% ou mais de peso. Em certas modalidades do meio hidrofóbico constituído essencialmente de tricaprilato de glicerila e monocaprilato de glicerila; ou os meios hidrofobicos consistem essencialmente em óleo de rícino, tricaprilato de glicerila e monocaprilato de glicerila. Em certas modalidades do meio hidrofóbico compreende um triglicerídeo e um monoglicerídeo e, em certas modalidades específicas o monoglicerídeo tem o mesmo radical de ácidos graxos como as triglicérides. Em algumas destas modalidades triglicerídeos é tricaprilato de glicerila e o monoglicerídeo é monocaprilato de glicerila. Em certas modalidades o meio da cadeia de ácidos graxos de sal na composição solúvel em água tem o mesmo radical de ácidos graxos como o monoglicerídeo de cadeia média ou como os triglicerídeos de cadeia média ou uma combinação dos dois. Em algumas destas modalidades o meio da cadeia de sal de ácido graxo é caprilato de sódio (octanoato de sódio) e monoglicerídeo é monocaprilato de glicerila e os triglicerídeos é tricaprilato de glicerila.
[085] Muitas das composições descritas aqui documento compreendem uma suspensão que compreende uma mistura de um meio hidrofóbico e uma forma sólida, onde a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e pelo menos um sal de ácido graxo de cadeia média, e no qual o sal de ácido graxo de cadeia média presente na composição de um montante de 10% ou mais de peso. O sólido pode ser uma partícula (por exemplo, consistem essencialmente em partículas, ou consiste em partículas). A partícula pode ser produzida por liofilização ou por granulação.
[086] Em uma modalidade particular, a formulação é constituída essencialmente de uma suspensão que compreende uma mistura de um meio hidrofóbico e uma forma sólida, onde a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e cerca de 10-20% de preferência 15% de sal de ácido graxo de cadeia média preferencialmente octanoato de sódio, e cerca de 510% de preferência de 10% PVP-12, e onde o meio hidrofóbico compreende cerca de 20-80%, de preferência 30-70% de triglicerídeos de preferência tricaprilato de glicerila ou tributirato de glicerila ou óleo de rícino ou uma mistura destes, cerca de 3-10% tensoativos, de preferência cerca de 6%, de preferência monocaprilato de glicerila e Tween 80 e cerca de 1% de água, em particular modalidades do agente terapêutico está presente em um montante inferior a 33%, ou menos de 25%, ou menos de 10%, ou menos de 1% ou menos de 0,1%. O sólido pode ser uma partícula (por exemplo, consistem essencialmente de partículas, ou consiste em partículas). A partícula pode ser produzida por liofilização ou por granulação. Em uma modalidade particular o estado sólido pode ser uma partícula e pode ser produzido por liofilização ou por granulação.
[087] Em uma modalidade adicional da formulação consiste essencialmente de uma suspensão que compreende uma mistura de um meio hidrofóbico e uma forma sólida, onde a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e cerca de 10-20% de preferência 15% sal de ácido graxo de cadeia média e de preferência octanoato de sódio cerca de 5 - 10% de preferência de 10% PVP-12, e onde o meio hidrofóbico compreende cerca de 20-80%, de preferência 30-70% de triglicerídeos de cadeia média ou curta, de preferência tricaprilato de glicerila ou tributirato de glicerila, cerca de 0-50% de preferência 0-30% de óleo de rícino, cerca de 3-10% tensoativos, de preferência cerca de 6%, de preferência monocaprilato de glicerila e Tween 80, e cerca de 1% de água, em modalidades especificas do agente terapêutico está presente em um montante inferior a 33%, ou menos de 25%, ou menos de 10%, ou menos de 1% ou menos de 0,1%.
[088] Em uma modalidade particular, a formulação é constituída essencialmente de uma suspensão que compreende uma mistura de um meio hidrofóbico e uma forma sólida, onde a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e octanoato de sódio de cerca de 15% e cerca de 10% PVP- 12; e onde o meio hidrofóbico reúne cerca de 41% tricaprilato de glicerila, cerca de 27% óleo de rícino, cerca de 4% monocaprilato de glicerila, cerca de 2% Tween 80, cerca de 1% de água e 1% ou menos de agente terapêutico; quando o agente terapêutico for octreotida e estiver presente em cerca de 0,058%.
[089] Em outra modalidade específica a formulação consiste essencialmente em uma suspensão que compreende uma mistura de um meio hidrofóbico e um sólido no qual a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico e octanoato de sódio cerca de 15% e cerca de 10% PVP-12 e onde o meio hidrofóbico compreende cerca de 68% de tricaprilato de glicerila, cerca de 4% monocaprilato de glicerila, cerca de 2% Tween 80, cerca de 15% octanoato de sódio, cerca de 10% PVP- 12, cerca de 1% de água e menos de 1% de agente terapêutico; quando o agente terapêutico for octreotida e estiver presente em cerca de 0,058%.
[090] Uma modalidade é uma composição que compreende uma suspensão que compreende uma mistura de um meio hidrofóbico e um sólido no qual a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de octreotida e pelo menos um sal de um ácido graxo de cadeia média; em uma modalidade adicional o sal de ácido graxo de cadeia média está presente na composição de um montante de 10% ou mais, em peso, de preferência 15%, em peso, em uma modalidade adicional a forma sólida adicionalmente compreende uma matriz de polímero de formação. Em uma modalidade adicional a matriz polimérica formando é dextran ou polivinilpirrolidona (PVP). Em uma modalidade específica a matriz polimérica formando é polivinilpirrolidona e polivinilpirrolidona está presente na composição de uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 20% em peso, de preferência cerca de 10% em peso. Em uma modalidade específica a polivinilpirrolidona é PVP-12 e / ou a polivinilpirrolidona tem um peso molecular de aproximadamente 3000. Em modalidades específicas o meio hidrofóbico é constituído essencialmente por tricaprilato de glicerila e a forma sólida consiste adicionalmente em PVP-12 e octanoato de sódio. Em mais modalidades específicas o meio hidrofóbico adicionalmente consiste em óleo de rícino ou monocaprilato de glicerila ou uma combinação do mesmo e um tensoativo. Em outras modalidades específicas o meio hidrofóbico consiste em tricaprilato de glicerila, monocaprilato de glicerila, e mono-oleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80). Em uma modalidade outras o forma sólida consiste essencialmente de octreotida, PVP-12 e octanoato de sódio. Em uma modalidade específica o composição contém cerca de 41 % de tricaprilato de glicerila, cerca de 27% óleo de rícino, cerca de 4% monocaprilato de glicerila, cerca de 2% Tween 80, cerca de 15% octanoato de sódio, cerca de 10% PVP-12, a água cerca de 1% e cerca de 0,058% octreotida. Em outra modalidade específica a composição contém cerca de 68% de tricaprilato de glicerila, cerca de 4% monocaprilato de glicerila, cerca de 2% Tween 80, cerca de 15% octanoato de sódio, cerca de 10% PVP-12, cerca de 1% de água e cerca de 0,058% de octreotida.
[091] Em todas as formulações acima, as percentagens são recitadas peso / peso e a forma sólida pode ser uma partícula (por exemplo, consistem essencialmente em partículas, ou consiste em partículas). As partículas podem ser produzidas por liofilização ou por granulação.
[092] Sob condições normais de armazenamento, a agente terapêutico dentro das formulações da invenção é estável durante um período prolongado de tempo. O estado químico e físico da formulação é estável. Uma vez administrado o agente a intestino terapêutica é protegida contra danos por meio GI desde as formulações são à base de óleo e, portanto, um ambiente separado local é criado no intestino, onde o agente terapêutico é contido em gotículas de óleo, que confere estabilidade in vivo.
[093] Em certas modalidades o processo produz uma composição que consiste essencialmente em um agente terapêutico e um sal de ácido graxo de cadeia média e um meio hidrofóbico. Em modalidades da invenção o pó sólido (forma sólida) é constituído essencialmente de um agente terapêutico e um sal de ácido graxo de cadeia média. Outras modalidades da invenção são composições farmacêuticas produzidas pelo processo de descrever aqui. Em certas composições farmacêuticas que o agente terapêutico é uma proteína, um polipeptídio, um peptídio, um glicosaminoglicano, um polissacarídeo, uma molécula pequena ou um polinucleotídeo e modalidades específica o agente terapêutico é a insulina, hormônio do crescimento, hormônio da paratireoide, a teriparatida, o interferão alfa-(IFN-α), uma heparina de baixo peso molecular, leuprolide, fondaparinux, octreotida, a exenatida, terlipressina, vancomicina ou gentamicina. Modalidades específicas da invenção compreendem uma forma de dosagem oral compreendendo a composição farmacêutica, em especial, uma forma de dosagem oral que é revestimento entérico. Outras modalidades da invenção compreendem uma cápsula contendo as composições da invenção, e em várias modalidades a cápsula é um gel rígido ou uma cápsula de gel macio e, geralmente, a cápsula é de revestimento entérico. Outras concretizações da invenção compreendem uma forma de dosagem retal que compreende a composição farmacêutica, em específica um supositório, ou uma forma de dosagem oral. Um kit com instruções e da forma farmacêutica também está prevista.
[094] O agente terapêutico ou sal de ácido graxo de cadeia média, ou qualquer combinação de agente terapêutico e outros componentes, tais como estabilizadores de proteínas, podem ser preparados em uma solução de mistura (por exemplo, formando uma solução aquosa ou mistura) que pode ser liofilizados juntos e, em seguida, suspenso em um meio hidrofóbico. Outros componentes da composição opcionalmente também podem ser liofilizados ou adicionados durante a reconstituição dos materiais sólidos.
[095] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é solubilizado em uma mistura, por exemplo, incluindo um ou mais componentes adicionais tais como sal de ácido graxo de cadeia média, um estabilizador e / ou um agente ativo de superfície, e que o solvente é removido para fornecer um pó sólido resultante (forma sólida), que está suspenso em um meio hidrofóbico. Em algumas modalidades, o agente terapêutico e / ou a sal de ácido graxo de cadeia média podem ser formados em uma partícula granulado que é, então, associada ao meio hidrofóbico (por exemplo suspensos no meio hidrofóbico ou revestidos com a meio hidrofóbico). Em geral, a composições aqui descritos são substancialmente livre de "agentes de fluidização da membrana", tais como alcoóis de cadeia média.
[096] "Os agentes de fluidização da membrana” são definidos como álcoois de cadeia média, que tem um comprimento de cadeia de carbono de 4-15 átomos de carbono (por exemplo, incluindo 5-15, 5-12, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de carbono ). Por exemplo, um agente de fluidização da membrana pode ser um álcool (por exemplo, saturados ou insaturados) linear, ramificado (por exemplo, saturados ou insaturados), cíclico (por exemplo, saturados ou insaturados), ou aromático. Exemplos de álcoois lineares adequadas incluem, mas não estão limitados a, butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, decanol, undecanol, dodecanol, tridecanol, tetradecanol, e pentadecanol. Exemplos de álcoois ramificados incluem, mas não estão limitados a, geraniol, farnesol, rhodinol, citronelol. Um exemplo de um álcool cíclico inclui, mas não está limitado a, mentol, terpineol, perílico, mirtenol e álcool. Exemplos de álcoois aromáticos apropriados incluem, mas não estão limitados a, álcool benzílico, ácido 4-hidroxicinâmicos, timol, glicol de estireno, e compostos fenólicos. Exemplos de compostos fenólicos incluem, mas não estão limitados a, fenol, m-cresol e m- clorocresol.
[097] Se desejar, a composição farmacêutica pode também conter pequenas quantidades de substâncias tóxicas não-auxiliares como agentes tamponantes do pH, e outras substâncias como, por exemplo, acetato de sódio e oleato de trietanolamina.
[098] Em pelo menos uma modalidade, um agente terapêutico, tal como uma proteína, pode ser modificado quimicamente para aumentar a sua meia-vida na circulação. Por exemplo, a agente terapêutico pode sofrer um processo como peguilação.
[099] Em algumas modalidades o processo para a produção de uma composição farmacêutica compreende preparar uma composição solúvel em água compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico e um sal de ácido graxo de cadeia média, secagem na composição solúvel em água para obter um pó sólido, e dissolver a pó sólido em uma solução que consiste essencialmente em ácido octanoico, produzindo, assim, a composição farmacêutica, que é uma solução. Em algumas modalidades, a forma sólida pode ser uma partícula (por exemplo, consistem essencialmente em partículas, ou consiste em partículas). Em algumas modalidades, a partícula pode ser produzida por liofilização ou por granulação. Em algumas modalidades deste processo, o ácido octanoico está presente na composição a um nível de cerca de 60% para cerca de 90% ou a um nível de cerca de 70 a cerca de 85% de preferência cerca de 78%. Em algumas modalidades deste processo, o sal de sódio de ácidos graxos é octanoato, em outras modalidades deste processo, o sal de ácido graxo de cadeia média está presente na composição de uma quantidade de cerca de 11% para cerca de 40% em peso ou por uma quantia de cerca de 11% para cerca de 28% em peso ou por uma quantia de cerca de 15% em peso. Em algumas modalidades desse processo a composição adicionalmente compreende uma matriz polimérica formando e modalidades específica deste processo, a matriz polimérica formando é dextran ou polivinilpirrolidona (PVP), em outras modalidades deste processo, a polivinilpirrolidona está presente na composição em uma quantidade de cerca de 2% para cerca de 20% em peso ou por uma quantia de cerca de 5% para cerca de 15%, em peso, de preferência em um montante de cerca de 10% em peso. Em certas modalidades deste processo é a polivinilpirrolidona PVP-12 e / ou tem um peso molecular de aproximadamente 3000. A composição pode incluir tensoativos como descrito acima. Os produtos farmacêuticos desses processos outras são encarnações da invenção, por exemplo, uma composição contendo ácido octanoico em um nível de cerca de 60% para cerca de 90% ou a um nível de cerca de 70 a cerca de 85% de preferência cerca de 78%;. sal de ácido graxo, preferencialmente octanoato de sódio, presente na composição de uma quantidade de cerca de 11% para cerca de 40% em peso ou por uma quantia de cerca de 11% para cerca de 28% em peso ou por uma quantia de cerca de 15% em peso; polímero formando matriz, por exemplo polivinilpirrolidona, de preferência PVP-12, presente na composição de uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 20% em peso ou, preferencialmente, um montante de cerca de 5% para cerca de 15%, em peso, de preferência em um montante de cerca de 10% em peso; e tensoativos, como descrito acima. Também pode haver pequenas quantidades de outros componentes hidrofóbicos, como descrito acima.
[0100] Cápsulas: Composições farmacêuticas preferidas são as formas farmacêuticas orais ou supositórios. Exemplos de formas farmacêuticas incluem cápsulas gelatinosas ou vegetarianas, como as cápsulas de amido hidroxilpropil-metilcelulose ("HPMC), revestidos entéricos, que contém o produto de fármaco a granel. As cápsulas que podem ser utilizadas para encapsular as composições desta invenção são conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, em Pharmaceutical Capsules editado por Podczech e Jones, Pharmaceutical Press (2004) e em Hard gelatin capsules today - e tomorrow, 2a edição, Steggeman ed publicado por Capsugel Library (2002).
[0101] Formulações complementares: As composições da invenção podem ser formuladas utilizando outros métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito nas seguintes publicações: Pharmaceutical Dosage Forms Vols 1-3 ed. Lieberman, Lachman e Schwartz, publicado por Marcel Dekker Inc, New York(1989); Water-insoluble Drug Formulation 2a edição, Liu, editor, publicado por CRC Press, Taylor e Francis Group (2008); Therapeutic Peptides e Proteins: Formulation, Processing e Delivery Systems, 2a edição por Aj ay K. Banga (autor) publicado por CRC Press , Taylor e Francis Group (2006); Protein Formulation e Delivery, 2a edição, McNally e Hasted eds, publicado por Informa Healthcare USA Inc(2008); e Advanced Drug Formulation to Optimize Therapeutic Outcomes, Williams et al eds, publicado por Informa Healthcare USA (2008).
[0102] As composições da invenção podem ser formulados com micropartículas de tecnologia, por exemplo, conforme descrito no Microparticulate Oral Drug Delivery, Gerbre- Selassie ed., publicado por Marcel Dekker Inc (1994) e em Dey et al, Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, September 2008; 7 (3): 1067-1075.
[0103] Métodos de tratamento: As composições aqui descritas apresentam entrega por via enteral eficaz de uma substância biologicamente ativa inalterada (ou seja, um agente terapêutico) e, portanto, têm muitos usos. Por exemplo, as composições aqui descritas podem ser usadas no tratamento da diabetes.
[0104] Em especial, insulina para tratar e prevenir os indivíduos (pacientes) que sofrem de diabetes tipo II (profilaxia da diabetes), e para tratar pacientes que sofrem de disglicemia, pré-diabetes e síndrome metabólica e outras condições, pode ser administrada de acordo com um ou mais modalidades da invenção. A síndrome metabólica é uma combinação de distúrbios médicos que aumentam o risco de desenvolver doença cardiovascular e diabetes. A síndrome metabólica é um conjunto de sintomas diferentes: (1) hiperglicemia (resistência à insulina, diabetes tipo II, etc.); (2) diminuição do colesterol HDL, (3) triglicerídeos elevados; (4) a pressão arterial elevada; (5) a obesidade central; e estado pró-inflamatório (6).
[0105] Uma modalidade da invenção é um método de tratamento ou prevenção de um sofrimento indivíduo às condições acima, onde a quantidade de insulina suficiente para tratar a doença é uma baixa dose de insulina formulada dentro das composições da invenção. Baixa dose de insulina é fornecida por menos de 300 ou inferior a 200 unidades por exemplo cápsula 40-200 Unidades por cápsula.
[0106] Terlipressina (ou análogos de vasopressina outros) para o tratamento de indivíduos (pacientes) que sofrem de síndrome hepato-renal (HRS), incluindo HRS I e II, sangramento de varizes esofágicas, hipertensão portal e demais condições pode ser administrada de acordo com uma ou mais modalidades de invenção. Tais formulações terlipressina também podem ser usadas para a profilaxia primária e secundária de hemorragia por varizes. Uma composição da invenção compreende uma suspensão que compreende uma mistura de um meio hidrofóbico e uma forma sólida onde a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de terlipressina (ou análogos de vasopressina outros) e pelo menos um sal de um ácido graxo de cadeia média.
[0107] A exenatida para melhorar o controle glicêmico em indivíduos que sofrem de diabetes tipo II e para tratar outras condições, como a obesidade e para o uso no controle do peso pode ser administrado em conformidade com uma ou mais modalidades da invenção.
[0108] Interferon-alfa para o tratamento de indivíduos portadores de hepatite C crônica e hepatite B crônica e para tratar outras condições, incluindo o câncer pode ser administrado de acordo com uma ou mais modalidades da invenção.
[0109] Copaxone para o tratamento de indivíduos que sofrem de esclerose múltipla e para tratar outras condições, incluindo doenças inflamatórias pode ser administrado de acordo com uma ou mais modalidades da invenção.
[0110] A desmopressina para o tratamento de indivíduos que sofrem de enurese noturna primária, o diabetes insípido (DI) ou distúrbios hemorrágicos (Doença de von Willebrand e Hemopilia A) pode ser administrada de acordo com uma ou mais modalidades da invenção. Preparações desmopressina oral conhecidos na técnica sofrem extremamente baixa biodisponibilidade oral.
[0111] A octreotida foi sintetizada pela primeira vez em 1979, e é uma octapeptídio que imita somatostatina natural farmacologicamente, embora seja um inibidor mais potente do hormônio do crescimento, glucagon e insulina do que a hormônio natural. Octreotida ou outros análogos da somatostatina podem ser administrados de acordo com uma ou mais modalidades da invenção para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um sofrimento de objeto de uma doença como acromegalia, motilidade gastrointestinal anormal, rubor episódios associados à síndrome carcinoide, Hipertensão portal, uma tumor da glândula endócrina (como carcinoides, vipoma), gastroparesia, diarreia, vazamento de pâncreas ou de uma pseudo-cisto no pâncreas. A diarreia pode resultar de radioterapia ou pode ocorrer, por exemplo, em indivíduos com peptídio intestinal vasoativo tumores secretores (VIPomas). Além disso, os pacientes que se submetem à cirurgia de pâncreas podem sofrer de secreção do pâncreas extrínseca e são vulneráveis ao desenvolvimento de vazamento pancreático ou pseudo-cistos, que podem ser tratados por produtos octreotida da invenção. Algumas modalidades preferidas são direcionados a um método de tratar um objeto com uma doença como acromegalia, mobilidade gastrointestinal anormal, rubor episódios associados à síndrome carcinoide, hipertensão portal, um tumor da glândula endócrina (como carcinoides, vipoma), gastroparesia, diarreia, vazamento pancreático ou um pseudo-cisto no pâncreas, o qual compreende administrar ao indivíduo uma composição da invenção, em que o agente terapêutico é octreotida, em uma quantidade suficiente para tratar o distúrbio. Formulações de octreotida da invenção podem também ser utilizadas para a profilaxia primária e secundária do sangramento de varizes, que pode ser causada por hipertensão portal, as varizes podem ser gástricas ou esofágicas. Outros usos de formulações de octreotida da invenção estão no tratamento de choque hipovolêmico (por exemplo, hemorrágico) ou vasodilatadores (ex. sépticas) de origem, a síndrome hepatorrenal (HRS) de reanimação, cardiopulmonar e hipotensão induzida por anestesia. Outros análogos da somatostatina podem ser utilizados nos métodos e composições em que octreotida é usada.
[0112] Vancomicina (peso molecular 1449 Da) é um antibiótico glicopeptídio utilizado na profilaxia e tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas. A indicação inicial para a vancomicina foi para o tratamento de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA). Vancomicina nunca se tornou um tratamento de primeira linha para Staphylococcus aureus, sendo uma das razões pela qual a vancomicina deve ser administrada por via intravenosa. Os preparos da técnica de vancomicina devem ser administrados por via intravenosa para a terapia sistêmica, desde que a vancomicina não atravesse a mucosa intestinal. É uma grande molécula hidrofílica que fraciona insatisfatoriamente através da mucosa gastrointestinal. A única indicação para a terapia de vancomicina oral é para o tratamento da colite pseudomembranosa onde deve ser administrado por via oral para chegar ao local de infecção no cólon. A Vancomicina para uso no tratamento ou prevenção da infecção em um indivíduo pode ser administrada oralmente para o objeto de acordo com uma ou mais modalidades da invenção. Algumas modalidades preferidas da invenção são dirigidas a um método para tratar ou prevenir uma infecção em um tema que compreende administrar ao indivíduo uma composição da invenção, em que o agente terapêutico é a vancomicina, em quantidade suficiente para tratar ou prevenir a infecção.
[0113] Gentamicina (peso molecular = 478) é um antibiótico aminoglicosídeousado para tratar vários tipos de infecções bacterianas, particularmente aquelas causadas por bactérias gram-negativas. Quando a gentamicina é administrada por via oral nas formulações do estado da técnica, não é sistemicamente ativa. Isto é porque ela não é absorvida de forma apreciável no intestino delgado.
[0114] Além disso, as composições da invenção também podem ser usadas para tratar doenças decorrentes de aterosclerose e a formação de trombos e êmbolos, tais como infarto do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais. Especificamente, as composições podem ser usadas para entregar heparina ou heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux em todo a epitélio da mucosa.
[0115] As composições desta invenção também podem ser usadas para tratar doenças hematológicas e estados de deficiência, tais como anemia e hipóxia, que são favoráveis à administração de fatores de crescimento hematológicos. As composições da invenção podem ser usadas para fornecer vitamina B 12 em um objeto de alta biodisponibilidade em que o epitélio da mucosa do objeto carece de fator intrínseco suficiente. G-CSF também pode ser administrada de acordo com várias modalidades. Além disso, as composições da presente invenção podem ser usadas para tratar a osteoporose, por exemplo, através da administração por via enteral de teriparatida PTH, calcitonina ou uma ou duas vezes ou mais por dia.
[0116] Hormônio do crescimento humano (hGH) para tratar a deficiência de hormônio de crescimento, em especial nas crianças pode ser administrada de acordo com uma ou mais modalidades. Em algumas modalidades preferidas, uma composição aqui descrita compreendendo o hormônio do crescimento pode ser administrada a um assunto para tratar ou prevenir distúrbios metabólicos e lipídicos, relacionados a, por exemplo, obesidade, obesidade abdominal, hiperlipidemia ou hipercolesterolemia. Por exemplo, uma composição da invenção compreendendo hormônio do crescimento pode ser administrada oralmente, a um indivíduo, assim, tratar a obesidade (por exemplo, a obesidade abdominal). Em algumas modalidades preferidas, uma composição aqui descrita compreendendo hormônio de crescimento é administrada a um indivíduo para tratar ou prevenir lipodistrofia pelo HIV (caquexia pela AIDS), ou para tratar a síndrome de Prader-Willi, a perturbação do crescimento devido a secreção insuficiente de hormônio de crescimento (por exemplo, associada à disgenesia gonadal ou síndrome de Turner), distúrbios do crescimento em crianças pré-púberes com insuficiência renal crônica, e como terapia de substituição em adultos com pronunciada deficiência em hormônio do crescimento. As composições da invenção compreendendo hormônio de crescimento podem ser administradas oralmente, a um indivíduo para promover a cicatrização da ferida e atenuar as respostas catabólicos em queimaduras graves, sepse, politrauma, grandes operações, a pancreatite aguda e fístula intestinal. Muitas outras condições além do crescimento GH causam deficiências pobres, mas os benefícios do crescimento (ganho de altura) são muitas vezes mais pobres do que quando a deficiência do GH é tratada. Exemplos de outras causas de falta que podem ser tratadas com composições da invenção compreendendo o hormônio do crescimento são retardo no crescimento intrauterino, e estatura curta idiopática grave. Outros usos potenciais das composições da invenção compreendendo hormônio de crescimento incluem o tratamento para reverter ou prevenir os efeitos do envelhecimento em idosos, auxiliar de fortalecimento muscular e no tratamento da fibromialgia.
[0117] Algumas modalidades preferidas são direcionadas a um método de tratar uma doença, como obesidade, lipodistrofia do HIV, doença metabólica, ou déficit de crescimento em um assunto que compreende a administração à composição um assunto da invenção em que o agente terapêutico (efetor) é o hormônio do crescimento, em uma quantidade suficiente para tratar o distúrbio.
[0118] Algumas modalidades preferidas são direcionadas a um método de tratamento de um distúrbio ósseo em um tema que compreende administrar ao indivíduo uma composição da invenção, em que o agente terapêutico é o hormônio da paratireoide teriparatida ou, em uma quantidade suficiente para tratar o distúrbio ósseo.
[0119] Algumas modalidades preferidas são direcionadas a um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio de coagulação do sangue em um tema que compreende administrar ao indivíduo uma composição da invenção em que o agente terapêutico é a heparina ou derivados de heparina ou fondaparinux, em uma quantidade suficiente para tratar ou evitar o transtorno de coagulação do sangue.
[0120] Leuprolide (agonista de GnRH), formulado em uma modalidade da invenção pode ser entregue para o tratamento da infertilidade feminina (por exemplo, uma ou duas doses diárias), câncer de próstata e doença de Alzheimer.
[0121] Uma modalidade da invenção refere-se a um método de tratar um objeto que sofrem de uma doença ou distúrbio que compreende administrar ao indivíduo uma composição da invenção em uma quantidade suficiente para tratar a doença. Outra modalidade da invenção refere-se a composições da invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo. Outra modalidade da invenção diz respeito à utilização de um agente terapêutico para o fabrico de um medicamento pelo processo da invenção para o tratamento de um distúrbio.
[0122] O regime de dosagem utilizando o composto é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo o tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição clínica do paciente, a severidade da condição a ser tratada, a via de administração, a insuficiência renal e hepática função do doente, e os compostos particulares ou sal do mesmo empregado. Um médico ou veterinário normalmente qualificado pode determinar facilmente e prescrever o montante efetivo do fármaco necessário para prevenir, combater ou deter o progresso da doença. Doses orais da presente invenção, quando utilizadas para os efeitos indicados, podem ser fornecidas sob a forma de cápsulas contendo 0.001,0.0025, 0.005, 0.01,0.025, 0.05, 0.1,0.25, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0 ou 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ou 1000 mg do agente terapêutico.
[0123] Compostos da presente invenção podem ser administrados em dose única diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas por dois, três, quatro, cinco ou seis vezes ao dia. Em algumas modalidades, a composição é administrada em uma dose diária de cerca de 0,01 a cerca de 5000 mg / dia, por exemplo, administrado uma vez ao dia (por exemplo, de manhã ou antes de dormir) ou duas vezes ou mais por dia (por exemplo, de manhã e antes de dormir).
[0124] Um produto representante da invenção é uma formulação com base em API administradas por via oral, cápsulas de revestimento entérico: cada cápsula contém co-API liofilizado com PVP-12 e octanoato de sódio e suspensas em uma hidrofóbica (lipofílica) meio contendo: tricaprilato de glicerila, monocaprilato de glicerila, e Tween 80; em outro produto representante da invenção Óleo de rícino é adicionalmente presente. As composições aqui descritas podem ser administradas a um objeto, ou seja, um animal humano ou um, a fim de tratar o assunto com uma quantidade farmacologicamente ou terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico aqui descrito. O animal pode ser um mamífero, por exemplo, um camundongo, rato, porco, cavalo, vaca ou carneiro. Conforme utilizado aqui o termo "quantidade farmacologicamente ou terapeuticamente eficaz" significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico (o agente terapêutico) que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema de animal ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador ou médico.
[0125] As formulações da invenção permitem a incorporação do agente terapêutico para a formulação sem qualquer modificação química do agente terapêutico. Além disso, como mostrado acima, diversos agentes terapêuticos têm sido formulados com sucesso dentro das formulações da invenção, incluindo os polipéptidos, nucleotídeos, pequenas moléculas e proteínas mesmo tamanho médio. Além disso, as formulações da invenção permitem alta flexibilidade no carregamento do agente terapêutico. Capacidade de carga é dependente do agente terapêutico. Até a data, os limites de capacidade de carga não foram alcançados, porém de carga de até 1,5% peso / peso (polipeptídios) e 6% em peso / peso (pequenas moléculas) foi alcançada e maior carga de até 33% está prevista. Finalmente, as formulações da invenção protegem os compostos da carga de inativação no ambiente GI devido, por exemplo, a degradação proteolítica e oxidação.
[0126] A função e as vantagens destes e de outras modalidades vão ser mais bem compreendidas a partir dos exemplos a seguir. Estes exemplos pretendem ser ilustrativo da natureza e não devem ser considerados como a limitação do âmbito dos sistemas e métodos discutidos neste documento.
EXEMPLOS Exemplol: Formulações A. Composição de uma formulação de insulina
[0127] Tabela 1A apresenta um exemplo de uma composição, de acordo com uma ou mais encarnações. Mais especificamente, esta composição é uma formulação de insulina. A insulina foi obtida a partir de Diosynth Biotechnology; octanoato de sódio e NaOH da Merck; MgCl2, MC400, Span40, lecitina e óleo de rícino da Spectrum; PVP- 12 da BASF; isovalerato de etilaisovalerato de etila da Merck/Sigma; tributirato de glicerila da Acros/Penta; e mono-oleato glicerol da Abitec Corp. Tabela 1ª
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de uma composição para uma API (Ingrediente Farmacêutico Ativo), em conformidade com uma ou mais modalidades. Mais especificamente, esta composição é uma formulação de leuprolide. Tabela 1B
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Continuação...
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C. A formulação com menor quantidade de meio hidrofóbico (50% da média hidrofóbica)
[0128] Tabela 1C apresenta um exemplo de uma composição para uma API de acordo com uma ou mais encarnações. Mais especificamente, esta composição é uma formulação para produção de dextrana (FD4). O FD4 é marcadas com FITC dextran com peso molecular de 4.4kDa (Sigma, FD4) e esta é a dextrana, que foi utilizada em todo o contexto, salvo indicação em contrário. Esta formulação especial contém óleo de coco (Sigma) em vez de GTB. Tabela 1C
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Continuação...
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[0129] As formulações acima são utilizadas para uma ampla variedade de agentes terapêuticos e dar boa biodisponibilidade para o complexo de carga em modelos animais descritos abaixo. Note-se que a quantia líquida de agente terapêutico pode variar conforme o caso, em qualquer das formulações, podendo haver pequenas variações nas formulações, por exemplo, NaOH nem sempre é utilizado, óleo de coco pode ser usado em vez de tributirato de glicerila; MgCh nem sempre é utilizado (por exemplo, com o hGH não é utilizado); todos os ingredientes podem ser substituídos conforme acima descrito na especificação.
Exemplo 2: Representação esquemática da produção, formulação de insulina
[0130] figura 1 ilustra um método de produzir uma composição em conformidade com uma ou mais modalidades. Por exemplo, este método pode ser aplicado para produzir as composições apresentadas acima no Exemplo 1.
Exemplo 3: A combinação de partículas sólidas contendo octanoato de sódio e meio hidrofóbico é crítico para a atividade de permeação.
[0131] figura 2 apresenta os dados relativos aos níveis séricos de insulina após a administração retal de ratos. Os ratos foram anestesiados e foram administrados 100 L da formulação de medicamentos a granel que contenham uma dose de insulina de 328 μg/rato (9 IU/rato). Amostras de sangue foram coletadas às 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 e 90 minutos após a administração de soro e foi preparado para determinação de insulina humana por um kit de imunoensaio sem reatividade cruzada entre ratos e insulina humana.
[0132] Os dados são apresentados como MEIO±DP, n = 5. O painel esquerdo da figura 2 refere-se à administração de insulina humana com octanoato de sódio (Na-C8) ou fração hidrofílica sólidos em suspensão na água (partículas sólidas na água). O painel da direita da figura 2 refere-se à administração da formulação de insulina total (partículas sólidas em meio hidrofóbico). Tabela 2 abaixo apresenta um resumo das AUC valores calculados a partir das curvas de concentração versus tempo. Tabela 2
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Dados são MEIO±DP
[0133] A exposição média (expressa por valores AUC) à insulina após a administração retal de insulina SCD-se cerca de 50 vezes maior do que a exposição após a administração sem um meio hidrofóbico. Exposição mínima foi detectada em ratos de insulina administrada com octanoato de sódio sozinho ou como parte das partículas sólidas da fração hidrofílica (conforme listado no Exemplo 1) em suspensão na água. Estes dados demonstram a sinergia entre octanoato de sódio sólido e um meio hidrofóbico.
Exemplo 4: A absorção intestinal de insulina após GI administração de insulina em ratos
[0134] figura 3 apresenta os dados relativos aos níveis séricos de insulina e os níveis de glicose no sangue após a administração retal de solução de insulina e insulina na formulação de ratos. Os ratos foram anestesiados e 100 L de artigo de teste foi administrado (na formulação de insulina ou insulina em PBS) contendo uma dose de insulina de 328 μg/rato (9 IU/rato).Amostras de sangue foram coletadas em 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 e 90 minutos pós-administração. Nível de glicose foi imediatamente determinada com um glicosímetro e soro foi preparado para determinação de insulina humana por um kit de imunoensaio sem reatividade cruzada entre ratos e insulina humana.
[0135] Os níveis de glicose são apresentados como a percentagem de níveis de forma basal medida antes da administração (tempo 0). Os dados da figura 3 são apresentados como MEIO±DP, n=5.
[0136] Os níveis de insulina (painel esquerdo na figura 3) e glicose (painel da direita da figura 3) após a administração retal de insulina humana solubilizada em PBS (solução de insulina) ou incorporada na formulação são apresentados. Os níveis de insulina aumentaram rapidamente no soro de ratos após administração retal de insulina na formulação. Os níveis máximos foram medidos após a administração dentro de 6 minutos e uma queda gradual detectados até atingir níveis basais em aproximadamente 90 minutos após a administração. Este aumento acentuado e significativo de insulina foi acompanhado por uma queda significativa nos níveis de glicose atingindo uma média de 20% dos níveis iniciais já aos 30 min após a administração. Em contrapartida, a administração retal de insulina em PBS causada apenas por uma muito ligeira redução da glicose, que é idêntica à observada após o tratamento com o controle PBS sozinho.
Exemplo 5: a absorção de insulina após a administração retal de insulina na formulação de ratos
[0137] figura 4 apresenta dados relativos a alterações na glicemia e concentrações séricas de insulina após a administração subcutânea (subcutânea), de solução de insulina (20 μg/rato) e administração retal na formulação de insulina (em 328 μg/rato). Amostras de sangue foram coletadas em 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 e 90 minutos após a administração retal e de 0, 15, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3 e 4 horas após a administração de SC. A glicose foi determinada imediatamente com um glicosímetro e um kit de insulina por imunoensaio. Os níveis de glicose são apresentados como a percentagem de níveis de forma basal medida antes da administração (tempo 0). Os dados da HG. 4 é apresentado como MEIO±DP, n=5.
[0138] Os níveis de absorção da insulina de cólon em ratos após administração de insulina na formulação foram comparados com os níveis de insulina absorvida após administração SC. Exposição à insulina foi calculada a partir da área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) e a atividade calculada como a biodisponibilidade relativa (RBA), de acordo com a seguinte equação:
[0139] rBA = (AUC(O-*) retal/AUC(O-~) SC) * (dose SC / dose retal)
[0140] Penetração de insulina na corrente sanguínea ocorre durante uma estreita janela de tempo, geralmente dentro de cerca de 10 minutos de insulina retal na administração da formulação. O aumento dos níveis séricos de insulina é comparada a uma queda nos níveis de glicose no sangue.
[0141] A fim de obter informações sobre a biodisponibilidade de insulina quando a insulina formulada é apresentado no cólon, AUQ(O- *) foi determinada para a administração retal e SC e o valor RBA de insulina humana foi de 29,4 3,4% com coeficiente de variação (CV) = 11,4% .
[0142] A administração retal de várias formulações contendo insulina foi realizada em centenas de animais. O ensaio foi desenvolvido e qualificado como um bioensaio para apoiar o desenvolvimento da plataforma e os testes de liberação do lote com uma escala linear de 10 -200 μg/rato, repetibilidade de 39% e a precisão intermediária de 33%.
[0143] A formulação de insulina aqui descrita foi testada em quatro estudos diferentes, utilizando um total de 25 ratos. A rBA foi de 3411 ± 12,6% com CV de 28,9%.
Exemplo 6: a absorção de insulina após a administração intrajejunal na formulação de insulina em ratos
[0144] O local de destino de absorção da plataforma de administração oral da invenção é geralmente o intestino delgado. Para testar a atividade de formulação de insulina em ratos intestino, dois grandes obstáculos foram abordados: 1. Cápsulas de revestimento entérico para os ratos não estão disponíveis e, portanto, desvio no estômago que permite a administração intrajejunal direta é necessária. 2. A insulina é extensivamente metabolizada pelo fígado, em seres humanos 50-80% de insulina endógena, secretada pelas β- células do pâncreas, é sequestrada pelo fígado e, portanto, não pode ser detectado na circulação sistêmica. A insulina administrada por via intestinal (por meio de formulação de insulina) imita o percurso endógeno de insulina, o fluxo sanguíneo intestinal é drenado para a veia portal que leva diretamente para o fígado. Portanto, para determinar a absorbância de insulina, as amostras de sangue devem ser retiradas da veia portal (circulação portal, antes do fígado), bem como a veia jugular (circulação sistêmica, após o fígado).
[0145] Um modelo do rato especializado, no qual três cânulas diferentes são implantadas cirurgicamente em ratos anestesiados foi desenvolvido: 1. Cânula Jejunal - desvio do estômago, permite a administração formulação de insulina, 2. Portal da cânula da veia - coleta de sangue antes do fígado, a insulina determina que atravesse a parede GI no sangue, e 3. Cânula jugular - para determinar os níveis de insulina sistêmica. Usando esse modelo, a biodisponibilidade da insulina na formulação (rBA) foi determinada.
[0146] A figura 5 apresenta dados de um estudo representativo relativos aos níveis de insulina na circulação porta e sistêmica após a administração intrajejunal de controlar a insulina e formulação de insulina em ratos. Ratos (8 ratos por grupo) foram anestesiados e seu jejuno exposto por cirurgia abdominal. O jejuno contendo alça intestinal foi colocado em gaze e mantido úmido e totalmente intacto ao longo de todo o estudo. A cânula temporária foi inserida no jejuno e da insulina formulada foi administrada. O sangue foi coletado a partir de ambas as veias jugulares portal e nos pontos ao mesmo tempo, com cerca de 4 pontos por tempo de rato. O valor de MEIO±DP de cada momento foi usado para criar uma curva de concentração plasmática vs tempo. AUC foi determinado e o rBA foi calculado.
[0147] Os níveis de insulina na circulação portal e sistêmica subiram dramaticamente depois da intra-administração no jejuno de insulina na formulação. Isto está em contraste com a absorção de insulina mínima detectada quando o controle foi administrado por insulina. A janela de absorção foi curta e o pico de níveis de insulina de 6 minutos. Este perfil é semelhante ao observado após a administração retal de insulina formulada (veja acima). Níveis aumentados de insulina foram detectados no portal em comparação com a circulação sistêmica, com a RBA de 10,1% em comparação com 5,6%, respectivamente.
Exemplo 7: formulações adicionais compreendendo compostos de cargas diversas
[0148] Tabela 3 detalha os componentes de um conjunto de formulações dextrano que foram preparados como descrito nos exemplos a seguir. O caprato de sódio foi obtido a partir Fluka/Sigma, o azeite de oliva da Fluka, o ácido octanoico da Sigma e o óleo mineral da Acros. Tabela 3ª
Figure img0007
[0149] Tabela 3B detalha os componentes de uma série de formulações de acetato de teriparatida e leuprolide que foram preparados como descrito nos exemplos a seguir. A teriparatida foi obtida de Novetide, e o leuprolide foi obtido de Bambio. Tabela 3B
Figure img0008
[0150] Tabela 3C detalha os componentes de formulações hGH que foram preparados como descrito e os exemplos a seguir. O hormônio do crescimento foi obtido a partir de PLR, Israel (GHP-24). Tabela 3C
Figure img0009
[0151] O processo de produção de todas estas formulações acima é, essencialmente, como descrito na figura 1 e no Exemplo 11.
Exemplo 8: Efeito da dose de octanoato de sódio incorporados na formulação da atividade de formulação
[0152] O efeito do aumento da quantidade de octanoato de sódio (Na-C8) na formulação sobre a atividade da formulação foi testado em formulações contendo dextrano (MW médio = 4,4 kDa, FITC) como composto de carga e de diferentes doses de Na-C8 a saber , Uma formulação na Tabela 3A (que contém octanoato de sódio 12% em peso) e dextran semelhantes formulações contendo diferentes doses Na C8: 9%, 6% e 3%, respectivamente.
[0153] Para testar a atividade dessas formulações no jejuno de ratos não anestesiados, um modelo do rato foi estabelecida, na qual duas cânulas diferentes são implantados cirurgicamente em ratos machos Sprague-Dowley 1 - Cânula jejunal para desvio do estômago e permitir a administração formulação direta para o jejuno. 2 - Cânula jugular, para determinação dos níveis sistemáticos da dextrana administrada após a administração jejunal. Ratos são autorizados a recuperação por 4 dias antes do estudo e são privados de alimentos por 18 horas antes do início do estudo.
[0154] A figura 6 apresenta dados de um estudo que determina dextran marcado com FITC (4,4 kDa) biodisponibilidade em ratos não anestesiados após a administração intrajejunal de formulações contendo diferentes quantidades de Na-C8 ou dextran marcado com FITC solubilizado com o C-Na 8 em solução solução salina (controle).
[0155] A biodisponibilidade das formulações diferentes dextran e o controle foi avaliada pela administração das diferentes formulações diretamente para o jejuno de ratos não anestesiados e os valores de dextrana de medição de plasma, 3, 6, 10, 25, 60 e 90 minutos após a administração. Níveis de dextran plasma após a administração de dextrana na formulação ou em solução solução salina foram comparados com os níveis de dextran plasma após a administração intravenosa. Valores de exposição, a AUC (0-90), foi determinada para a administração intravenosa e jejunal e a biodisponibilidade absoluta (ABA) foi calculado de acordo com a seguinte equação: aBA = (AUC jejunal (0-90)) / (iv AUC (0 - 90)) * (iv dose / dose jejunal). Os dados são apresentados como MEIO ± DP (n > 5 animais por grupo).
[0156] Os resultados mostram que o aumento da quantidade de Na- C 8 incorporados na formulação melhora a biodisponibilidade da dextrana de maneira dose-resposta, atingindo quase 30% no ABA 12% (p / p) a dose. Dextran administrado com Na-C8 em doses similares e suspensas em uma solução solução salina (ou seja, não formulou) apresentaram biodisponibilidade muito baixa (-6% ABA). Mais resultados de dose-responsiva são mostradas no Exemplo 26.
Exemplo 9: Efeito da proporção da fração hidrofílica / hidrofóbica médio na atividade de formulação
[0157] O efeito sobre a atividade de formulação de mudar a proporção (peso/peso) entre a fração hidrofílica e hidrofóbica do meio foi testado em formulações contendo dextrano (MW médio = 4,4 kDa, FITC) como carga (formulações A e B na Tabela 3A). O modelo em rato vivo não anestesiado descrito no Exemplo 8 foi utilizado para comparar a atividade das formulações descritas.
[0158] Tabela 4 apresenta os dados de biodisponibilidade, após administração intrajejunal de formulações compreendendo uma relação diferente da fração hidrofílica para hidrofóbica média. Tabela 4
Figure img0010
[0159] As formulações A e B oram administradas d iretamente para o jejuno de ratos não anestesiados e os valores de dextrana plasma foram medidos em 3, 6, 10, 25, 60 e 90 minutos pós-administração de formulação. Os níveis de absorção de dextran jejuno de ratos após a administração de dextrana na formulação foram comparados com os níveis de dextran absorvida após a administração intravenosa. Valores de exposição, a AUC (0-90), foram determinados para a administração intravenosa e jejunal e a biodisponibilidade absoluta (ABA) foi determinado segundo a seguinte equação: ABA = Gejunal AUC (0-90)) / (iv AUC (0-90) ) * (iv dose / dose jejunal). Os dados são apresentados como Mean + SD (n > 5 ratos por grupo). Os resultados mostram que a mudança da relação entre a fração hidrofílica e hidrofóbica no meio dessas formulações, com uma % em peso baixo de agente terapêutico não teve efeito significativo sobre a biodisponibilidade da carga, o que dá uma flexibilidade na elaboração de formulações de carga adicional.
Exemplo 10: Atividade de formulações contendo diferentes compostos de carga
[0160] A fim de testar a capacidade da plataforma de formulação, a atividade de formulações contendo três compostos diferentes de carga (APIs), foi testado em três diferentes modelos animais: a administração jejunal em ratos não-anestesiados, a administração retal de ratos anestesiados e administração jejunal a porcos não-anestesiados.
[0161] A Tabela 5 resume os resultados de experimentos representantes testando a biodisponibilidade de formulações contendo diferentes APIs nos três diferentes modelos animais descritos acima. Tabela 5
Figure img0011
* BA Absoluto (comparado a IV) ** BA Relativo (comparado a SC) A. Absorção de Leuprolide após a administração jejunal de leuprolide na formulação de ratos.
[0162] Tabela 5-III apresenta os dados de um estudo representativo relacionados a leuprolide % aBA após a administração IV (intravenosa) solução de leuprolide (em 75 μg/kg) e administração jejunal de leuprolide na formulação (a 450 μg/kg; formulação K, tabela 3B) de ratos não anestesiados, como descrito anteriormente no Exemplo 8.
[0163] Amostras de sangue foram retiradas da veia jugular, 3, 6, 10, 15, 25, 40, 60 e 90 minutos após a administração jejunal e aos 3, 10, 25, 40, 90 min, 2 horas, 3,3 e 5 após a administração IV , O plasma foi preparado e os níveis de leuprolide foram determinados em cada amostra. Níveis de Leuprolide na circulação sistêmica aumentou drasticamente após a administração jejunal de leuprolide na formulação. Pico de níveis sanguíneos de Leuprolide de 3 minutos após a administração. A ABA média obtida após administração jejunal de leuprolide na formulação foi calculado como descrito nos exemplos acima, foi de 10,1%. Em um experimento de controle, administração jejunal de leuprolide em PBS demonstrado penetração insignificante para a corrente sanguínea.
[0164] Uma formulação leuprolide similares contendo de 12% octanoato de sódio conforme descrito na Tabela 1B foi preparado, foi testado no modelo acima referido e que apresentou biodisponibilidade do seguinte modo:
[0165] rBA (em comparação com SC) = 21,1 ± 12,0% (CV = 57%).
B. Absorção teriparatídea após a administração jejunal de teriparatida na formulação para ratos.
[0166] Tabela 5-1 apresenta os dados de um estudo representativo relativos aos perfis de plasma teriparatida concentração-tempo após a administração subcutânea de solução de teriparatida (menos 85 μg/formulação e administração jejunal de teriparatida (teriparatida) na formulação (a 550 μg/kg; formulação I, Tabela 3B) em ratos não anestesiados, como descritos anteriormente no Exemplo 8. Amostras de sangue foram retiradas da veia jugular, 3, 6, 10, 25, 60 e 90 minutos após a administração jejunal e aos 3, 10, 30, 60, 90 min, 2 e 3 horas após a administração SC, o plasma foi preparado e os níveis de teriparatida foram determinados em cada amostra. Níveis de teriparatídeo na circulação sistêmica aumentou drasticamente após a administração jejunal de teriparatida em formulação. Pico de níveis de teriparatídeo de 3 minutos após a administração. A média RBA obtida após administração jejunal de teriparatida na formulação foi calculada conforme descrita nos exemplos acima, e foi de 14,0%. Em um experimento de controle, administração jejunal de teriparatida em solução solução salina não demonstrou a penetração na corrente sanguínea.
C. Absorção teriparatídea após a administração jejunal de teriparatida na formulação para porcos
[0167] Tabela 5-11 apresenta os dados de um estudo representativo relativos aos perfis de plasma teriparatida concentração- tempo após a administração subcutânea de solução de teriparatida (a 10,65 μg/kg) e administração jejunal de teriparatida na formulação (a 100 μg/kg; formulação I, Tabela 3B ) para suínos não anestesiados. Um modelo de suínos foi estabelecido em que duas cânulas de diferentes foram cirurgicamente implantadas permanentemente na fêmea suínos domésticos: 1 - cânula jejunal para ignorar o estômago e permitir a administração formulação direta para o jejuno. 2 - cateterização da veia jugular para determinar os níveis sistemáticos da carga administrada após a administração jejunal.
[0168] Os porcos foram autorizados a recuperação durante 7 dias antes do experimento e privados de alimentos 18-20 horas antes do início do experimento.
[0169] Amostras de sangue foram retiradas da veia jugular em 0, 3, 6, 10, 15, 25, 40, 60, 90 minutos, 2, 2,5 e 3 horas após a administração jejunal e em 0, 3, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 min, 2, 2,5, 3 e 4 horas após a administração SC, o plasma foi preparado e os níveis de teriparatida foram determinados em cada amostra. Níveis de teriparatídeo na circulação sistêmica aumentaram drasticamente após a administração jejunal de teriparatida em formulação. Pico de níveis de teriparatídeo em 10 minutos após a administração. O rBA médio obtido após administração jejunal de teriparatida na formulação foi calculado conforme descrito nos exemplos acima, e foi de 15.0%.
[0170] Um experimento com porcos semelhante foi realizado usando dextran (FD4, formulação A na Tabela 3A) e determinou-se que a biodisponibilidade média de dextrana foi de 20% nos suínos em relação ao IV.
[0171] D. Absorção hGH após a administração retal de hGH na formulação de ratos
[0172] Tabela 5 - IV apresenta os dados de um estudo representativo relativos aos perfis de plasma hGH concentração-tempo após a administração subcutânea de solução de hGH (menos 81 μg/kg) e administração retal de hGH na formulação (a 800 μg/kg; formulação P, a Tabela 3C), em ratos anestesiados
[0173] Ratos machos Sprague-Dowley foram privados de alimento por 18 horas antes do início do experimento. Os ratos foram anestesiados com uma solução de cetamina: xilazina. A formulação (100 μL/rato) foi administrado por via retal com um Venflon 14G. Amostras de sangue foram retiradas da veia jugular, 3, 6, 10, 15 minutos, 40, 60 e 90 após a administração retal e em 15, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3 e 4 horas após a administração SC, o plasma foi preparado e os níveis de hGH foram determinados em cada amostra. Os níveis de hGH na circulação sistêmica aumentaram dramaticamente após a administração retal de hGH na formulação. Pico dos níveis de hGH em 15 minutos. O RBA média obtida após administração retal de hGH na formulação foi calculado como descrito nos exemplos acima, foi de 17,9%. Em uma experiência separada hGH foi administrada ao jejuno e da ABA foi menor. Em um experimento de controle, a administração retal de hGH em PBS não demonstrou a penetração na corrente sanguínea.
[0174] Assim, os resultados apresentados na Tabela 5 demonstram que a exposição substancial foi obtida para todas as cargas compostos testados em todos os modelos testados em animais.
[0175] Os resultados acima demonstram que as formulações aqui descritas permitem a entrega de uma ampla gama de diferentes macromoléculas através do epitélio intestinal em diferentes modelos animais.
Exemplo 11: Processo de produção detalhado de uma formulação de teriparatida
[0176] Produção da fração hidrofílica: Para 200 mL de água os seguintes ingredientes foram adicionados lentamente, um por um (com 2-3 minutos entre cada ingrediente de mistura): 172 mg de teriparatida, 200 mg de MgCh, 4.0 g de PVP-12, 17.52 g de octanoato de sódio e 10.0 g de solução aquosa a 2% MC-400, preparada de acordo com o seguinte: 1 g de MC-400 em pó foi adicionado a 50 mL de água À 60+2 °C enquanto mistura. Após 5 minutos de mistura, o béquer foi transferido para o gelo até que uma solução clara fosse obtida.
[0177] Após a adição do CM-400 da solução, a solução foi misturada por mais 5 minutos e em seguida, liofilizado para cerca de 24 h. Este procedimento produziu cerca de 22g da fração hidrofílica.
[0178] Produção do meio hidrofóbico: 2 g de Span 40, 4 g de lecitina e 3,8 g de OGM foram dissolvidos em 17,3 g de isovalerato de etilaisovalerato de etila enquanto mistura. Para esta solução foram adicionados 39,1 g de GTB e 72,6 g de óleo de rícino. Este procedimento produziu cerca de 136-138 g de meio hidrofóbico.
[0179] Produção do medicamento a granel: mistura da fração hidrofílica e hidrofóbica do meio foi realizada em 20 ± 2 ° C.
[0180] 15,7 g da fração hidrofílica foram adicionados lentamente durante a mistura de 84,3 g de meio hidrofóbico a 50 a 600 RPM. Após a adição de todas as frações hidrofílicas, a velocidade de mistura foi aumentada para 2000 ± 200 RPM por 20-10 min, seguida por 4-8 ciclos de 15 minutos misturando a 600 ± 50 RPM e 2 min de mistura 2000 ± 200 RPM.
[0181] Desgaseificação a vácuo foi aplicada da seguinte forma: 5 minutos a 600 mbar, 5 min a 500 mbar e 30 - 120 min a 400 milibares. A suspensão resultante foi colocada em um frasco escuro de 100 ml e armazenada a 2-8 ° C. Esta é a formulação teriparatida designada no "I" descrito na Tabela 3B
[0182] Todas as outras formulações descritas a seguir foram produzidas por este método, variando os ingredientes e quantidades de acordo com as indicações dadas nas tabelas em questão (ver, por exemplo, Exemplo 29). Um diagrama desse método (com insulina como carga) é mostrado na figura 1.
Exemplo 12: Efeito do óleo incorporado na formulação da atividade de formulação.
[0183] O efeito do tipo de óleo incorporado na formulação (em meio hidrofóbico) sobre a atividade de formulação foi testado. Formulações contendo dextrano (MW médios = 4,4 kDa, FITC) como composto de carga e de diferentes tipos de óleos no meio hidrofóbico (formulações E, F e G da Tabela 3A) foram testadas em ratos.
[0184] Para testar a atividade dessas formulações no jejuno de ratos não anestesiados, foi estabelecido um modelo em rato no qual duas cânulas diferentes são implantados cirurgicamente em ratos machos Sprague-Dowley: 1 - Cânula jejunal para desviar do estômago e permitir a administração da formulação direta para o jejuno. 2 - Cânula na veia jugular para determinação os níveis sistemáticos do dextrano administrado após a administração jejunal. Os ratos se recuperam por 4 dias antes do estudo e são privados de alimentos por 18 horas antes do início do estudo.
[0185] A Tabela 6 apresenta dados de um estudo em ratos não anestesiados após a administração intrajejunal de formulações contendo diferentes óleos no meio hidrofóbico. Tabela 6
Figure img0012
[0186] Formulações contendo diferentes óleos foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de dextrano no plasma foram medidos em 3, 6, 10, 25, 60 e 90 minutos após a administração da formulação. Os níveis de absorção de dextrano a partir do jejuno de ratos após a administração de dextrano na formulação foram comparados com os níveis de dextrano absorvido após a administração intravenosa. Valores de exposição, AUC (0-90), foram determinados para a administração intravenosa e jejunal e a Biodisponibilidade absoluta (aBA) foi determinada de acordo com a seguinte equação: aBA = (AUC jejunal (0-90))/(AUC iv (0 - 90))*(dose iv/dose jejunal). Os dados são apresentados como Média + DP (n > 5 ratos por grupo).
[0187] Biodisponibilidade semelhante foi obtida quando o dextrano foi incorporado em formulações contendo óleo de rícino ou óleo de coco. Uma boa biodisponibilidade também foi obtida no jejuno de ratos quando teriparatídeo foi usado como composto de carga utilizando as formulações I e J; essas formulações contêm óleo de rícino e GTB, óleo de rícino e óleo de coco, respectivamente.
[0188] Os resultados mostraram que as formulações contendo diferentes tipos de óleos em seu meio hidrofóbico são ativas, permitindo a penetração da carga (dextrano, a teriparatídeo) carreada pela formulação. Assim, os dados demonstraram que todos os óleos testados permitem a biodisponibilidade da carga transportada pela formulação. Óleo de rícino e óleo de coco podem ser superiores a outros óleos testados.
Exemplo 13: Preparação de uma formulação utilizando granulação em vez de liofilização
[0189] Produção da fração hidrofílica:Em uma bolsa plástica, os seguintes ingredientes foram adicionados: 1,00 g de PVP-30, 6,70 g de octanoato de sódio e 13,00 g de lactose mono-hidratada como ligante. Após 5 minutos de mistura, todo o pó foi transferido para um almofariz e pistilo.
[0190] Uma solução aquosa de dextrano FD4 foi preparada como a seguir: 0,42 g de dextrano foram dissolvidas em 1,2 g de WFI. Toda a solução de dextrano foi então adicionada lentamente ao pó ao mesmo tempo em que se utiliza uma baixa agitação de cisalhamento em um almofariz e pistilo; a agitação levou cerca de 45 min.
[0191] A mistura foi então transferida para uma bandeja de liofilização e foi seca em estufa por cerca de 20 h à 500C. Este procedimento produziu cerca de 20g de fração hidrofílica, que era um granulado fino.
[0192] Produção do meio hidrofóbico:2 g de Span 40, 4 g de lecitina e 3,8 g de GMO foram dissolvidos em 17,3 g de isovalerato de etilaisovalerato de etila durante a mistura. Para esta solução foram adicionados 39,1 g de GTB e 72,6 g de óleo de rícino. Este procedimento produziu cerca de 136-138 g de meio hidrofóbico.
[0193] Produção do produto de matéria-prima: A mistura da fração hidrofílica e do meio hidrofóbico foi realizada a 20+20C. 19,00 g (29,58% do BDP final) da fração hidrofílica foram adicionados lentamente durante a mistura de 45,23 g (70,42% do BDP final) do meio hidrofóbico a 600+50 RPM. Após a adição de toda a fração hidrofílica, a velocidade de mistura foi aumentada para 2000+200 RPM por 2-10 min, seguidos por 4-8 ciclos de 15 min de mistura a 600+50 RPM e 2 min de mistura a 2000+200 RPM. A desgaseificação a vácuo foi aplicada em seguida como se segue: 5 min a 600 mbar, 5 minutos a 500 mbar e 30-120 min a 400 mbar. A suspensão resultante foi colocada em uma garrafa escura de 100 mL e armazenada a 2-8°C.
[0194] Estudo em ratos:A suspensão acima foi administrada por via retal em ratos, conforme descrito acima nos Exemplos e os resultados foram os seguintes: 35% de BA, 12,9% de SD. Outro lote de suspensão preparada por granulação, como descrita acima, foi preparado e foi administrado ao jejuno de ratos, como descrito acima, nos Exemplos e os resultados foram os seguintes: 21,8% de BA, 4,0% de SD. Um intervalo de formulações é preparado de uma forma similar, usando de granulação e incorporando uma seleção de agentes terapêuticos e variando a quantidade de octanoato de sódio.
Exemplo 14: Seleção de cápsulas
[0195] Experimentos in vitro foram realizados utilizando separadamente três tipos de soluções: o meio hidrofóbico, como descrito nos Exemplos acima, isovalerato de etilaisovalerato de etila sozinho e isovalerato de etilaisovalerato de etila contendo 5% de cada um dos seguintes tensoativos: lecitina, span 40 e mono-oleato de glicerila. Três tipos de cápsulas não seladas, gelatinosas, de amido e de HPMC, foram, cada um, preenchidos com cada uma destas soluções. As cápsulas preenchidas foram então mantidas in vitro por 29 dias a 22±2°C, 30-50% de umidade relativa. Cápsulas gelatinosas e de HPMC renderam os melhores resultados, ou seja, sem deformação da cápsula.
[0196] Experimentos semelhantes foram realizados usando as mesmas três soluções e cápsulas gelatinosas e de HPMC. As cápsulas foram preenchidas com as soluções, seladas (ligadas) e, em seguida, foram mantidas por 8 dias a 22±2°C, 30-50% de umidade relativa. Ambos os tipos de cápsulas apresentaram estabilidade para as soluções testadas, isto é, não houve vazamento nem deformação das cápsulas.
Exemplo 15: Efeito da variação do cátion no sal de ácido graxo de cadeia média
[0197] Formulações foram preparadas com dextrano (FD4) semelhante à Formulação A da Tabela 3A exceto pelo octanoato de sódio 12% (0,722M) ter sido substituído por uma molaridade igual de octanoato de lítio ou octanoato de potássio ou octanoato de arginina (o último como um modelo para um sal de amônio). Estas formulações são mostradas abaixo na Tabela 7A. Tabela 7ª
Figure img0013
Figure img0014
[0198] Essas formulações foram testadas, cada uma, no modelo jejunal de rato descrito no Exemplo 8. Os resultados foram obtidos e a biodisponibilidade foi calculada. Os resultados são apresentados na Tabela 7B abaixo. Tabela 7B
Figure img0015
[0199] A formulação A utilizada no experimento acima era de um lote diferente daquele utilizado no Exemplo 8, e assim os resultados de BA dados aqui para a formulação A diferem ligeiramente daqueles mencionados na Tabela 4.
[0200] Os resultados acima mostram que, quando octanoato de sódio 12% foi substituído na formulação por uma molaridade equivalente de octanoato de lítio ou octanoato de potássio, a formulação ainda teve biodisponibilidade, mas em um nível inferior. A formulação de octanoato de arginina teve atividade semelhante à formulação octanoato de sódio 12%.
Exemplo 16: Efeito da adição de álcoois de cadeia média (geraniol e octanol) ao meio hidrofóbico.
[0201] Formulações contendo geraniol (BASF) e octanol (Spectrum/MP) foram preparadas como descrito acima, usando os ingredientes mostrados abaixo na Tabela 8. O dodecanoato de sódio foi obtido a partir de Spectrum/Acros).
[0202] Formulação Q- baixa% de sal de ácido graxo de cadeia média: Uma formulação de dextrano (FD4) foi elaborada essencialmente como descrito no Exemplo 11, contendo um total de 2,9% de sal de ácido graxo de cadeia média - (1,042% de octanoato de sódio + 1,869% de dodecanoato de sódio) - e também contendo geraniol e octanol no meio hidrofóbico, todos, como mostrado na Tabela 8 abaixo.
[0203] Formulação R- mais de 10% de sal de ácido graxo de cadeia média: Uma formulação de dextrano foi elaborada essencialmente como descrito para a formulação A, exceto que geraniol e octanol foram adicionados ao meio hidrofóbico, todos como mostrados na Tabela 8. Tabela 8
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[0204] A formulação Q (baixa% de sal AGCM) foi testada no modelo do rato intrajejunal acima descrito e a biodisponibilidade foi calculada: aBA = 4,4%, DP = 3,8 (n = 12). A formulação R (mais de 10% de sal AGCM) foi testada no modelo de rato intrajejunal acima descrito e a biodisponibilidade foi calculada: aBA = 22,7%. DP = 1,6 (n = 6). A BA dessas formulações não difere significativamente de formulações semelhantes, descritas nos Exemplos acima, que não contêm geraniol.
Exemplo 17: Formulações para gentamicina e para RNA
[0205] Foram preparadas formulações para gentamicina e para RNA, essencialmente como descrito no Exemplo 11, com os ingredientes do produto de matéria-prima como mostrado abaixo nax Tabela 9. A gentamicina foi obtida na Applichem e o RNA era sal de sódio do ácido poli-inosínico-policitidílico (Sigma). Tabela 9ª
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[0206] A formulação de gentamicina foi testada no modelo jejunal em ratos descrito acima e no modelo retal em ratos descrito acima (por exemplo, Exemplos 4 e 5). A gentamicina foi testada usando um imunoensaio (ELISA). Os resultados são mostrados na tabela 9B abaixo; % de BA é calculada comparada em relação à administração IV. Mostrou-se que as formulações fornecem biodisponibilidade à gentamicina. Tabela 9B
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[0207] Da mesma forma, a formulação de RNA da Tabela 9A é testada no modelo jejunal em ratos e no modelo retal em ratos descritos acima. O RNA é analisado e espera-se que a formulação forneça biodisponibilidade ao RNA.
Exemplo 18: Efeito sobre a atividade de formulação dos tensoativos no meio hidrofóbico
[0208] O efeito sobre a atividade da formulação da retirada de tensoativos do meio hidrofóbico foi testado em formulações contendo dextrano (PM médio = 4,4 kDa, marcado com FITC) como carga (formulações A e H na Tabela 3A).
[0209] A Tabela 10 apresenta dados de um estudo em ratos não anestesiados após a administração intrajejunal de formulações com ou sem tensoativos (por exemplo, Span40, lecitina, mono-oleato de glicerila) no meio hidrofóbico. Tabela 10
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[0210] Formulações com ou sem tensoativos no meio hidrofóbico foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de dextrano no plasma foram medidos em 3, 6, 10, 25, 60 e 90 minutos após a administração da formulação. Os níveis de absorção de dextrano a partir do jejuno de ratos após a administração de dextrano na formulação foram comparados com os níveis de dextrano absorvido após a administração intravenosa.
[0211] Valores de exposição, AUC (0-90), foram determinados para a administração intravenosa e jejunal e a biodisponibilidade absoluta (aBA) foi determinada de acordo com a seguinte equação: aBA = AUC jejunal (0-90)/(AUC iv (0-90))*(dose iv/dose jejunal). Os dados são apresentados como aBA média + DP.
[0212] A menor biodisponibilidade foi alcançada quando o dextrano foi incorporado em uma formulação que não continha tensoativos no meio hidrofóbico (formulação H) em comparação com uma formulação contendo tensoativos no meio hidrofóbico (formulação A). Os resultados demonstram que a retirada de tensoativos do meio hidrofóbico afeta adversamente a atividade da formulação.
Exemplo 19: Efeito sobre a atividade da formulação da retirada de ácidos graxos de cadeia média da fração hidrofílica.
[0213] O efeito sobre a atividade da formulação da retirada de ácidos graxos de cadeia média (AGCM) da fração hidrofílica foi testado em formulações contendo dextrano (PM médio = 4,4 kDa, marcado com FITC) como carga.
[0214] A Tabela 11 apresenta dados de um estudo em ratos não anestesiados após a administração intrajejunal de formulações com ou sem octanoato de sódio na fração hidrofílica (formulações A e D na Tabela 3A, respectivamente). Tabela 11
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[0215] As formulações descritas acima foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de dextrano no plasma foram medidos em 3, 6, 10, 25, 60 e 90 minutos após a administração da formulação. Os níveis de absorção de dextrano a partir do jejuno de ratos após a administração de dextrano na formulação foram comparados com os níveis de dextrano absorvido após a administração intravenosa. Valores de exposição, AUC (0-90), foram determinados para a administração intravenosa e jejunal e a biodisponibilidade absoluta (aBA) foi determinada de acordo com a seguinte equação: aBA = AUC jejunal (0-90)/(AUC iv (0-90))*(dose IV/dose jejunal). Os dados são apresentados como aBA média + DP.
[0216] Insignificante penetração de dextrano foi alcançada quando o dextrano foi incorporada em uma formulação que não tinha ácidos graxos de cadeia média na fração hidrofílica (formulação D, % de aBA = 0,6 + 1,0) em comparação com uma formulação contendo octanoato de sódio a 12% p/p na fração hidrofílica (formulação A, % de aBA = 28,0% + 6,8).
[0217] Os resultados demonstram que uma formulação sem ácidos graxos de cadeia média na fração hidrofílica não é ativa.
[0218] Um experimento semelhante foi realizado utilizando octreotídeo como carga na formulação melhorada (ver abaixo). O rBA foi de 0,11% (CV = 158%)
Exemplo 20: Efeito sobre a atividade de formulação da simplificação da formulação
[0219] O efeito sobre a atividade de formulação da simplificação da formulação foi testado em formulações contendo dextrano (PM médio = 4,4 kDa, marcad com FITC) ou octreotídeo (Novetide) como carga. A formulação básica descrita nos Exemplos acima (por exemplo, formulações designadas A, I e P) foi simplificada pela não adição de MgCl2 e MC 400 na fração hidrofílica e pela não adição de span40, lecitina e iso-valerato de etila no meio hidrofóbico. Há um aumento concomitante nas quantidades de mono-oleato de glicerila (tensoativo) e tributirato de glicerila adicionadas ao meio hidrofóbico. Tais formulações são mostradas abaixo na Tabela 12A. Estas formulações simplificadas visualmente, não mostram precipitação, embora as partículas sejam visíveis ao microscópio, ou seja, são suspensões estáveis. Tabela 12ª
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[0220] O processo de produção das formulações simplificadas acima é essencialmente como descrito na figura 1 e no Exemplo 11 para as formulações básicas. A formulação de octreotídeo básico é mostrada na Tabela 12B abaixo. Tabela 12B
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[0221] A Tabela 13 apresenta dados de um estudo em ratos não anestesiados após a administração intrajejunal de duas formulações de dextrano diferentes - formulação A da Tabela 3A e formulação simplificada mostrada na Tabela 12A. Tabela 13
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[0222] Os resultados acima mosl ram que valores de AUC semelhantes foram obtidos quando o dextrano foi incorporado em uma formulação contendo a formulação básica (formulação A) em comparação com uma formulação simplificada.
[0223] A tabela 14 abaixo apresenta dados de um estudo em ratos não anestesiados após a administração intrajejunal de duas formulações de octreotídeo diferentes - a formulação básica mostrada na Tabela 12B e a formulação simplificada mostrada na Tabela 12A. Os níveis de absorção de octreotídeo a partir do jejuno de ratos após a administração de octreotídeo na formulação básica e formulação simplificada foram obtidos. valores de exposição, AUC (0-25), foram determinados. Tabela 14
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[0224] Os resultados acima na Tabe a 14 mostram que os valores de AUC foram um pouco menos quando o octreotídeo estava incorporado em uma formulação simplificada em comparação com a formulação integral.
Exemplo 21: Efeito sobre a atividade da formulação da substituição de óleo de rícino por ácido octanoico.
[0225] O efeito sobre a atividade da formulação da substituição do óleo de rícino (e tributirato de glicerila e iso-valerato de etila) por ácido octanoico (Aldritch) foi testada utilizando uma formulação contendo dextrano como carga. Isto foi feito para manter o motivo C8 na formulação, ou seja, considerou-se que poderia ser vantajoso ter ácido C8 no meio hidrofóbico, além do sal C8 na fração hidrofílica.
[0226] O efeito da adição de ácido ricinoleico (Spectrum) também foi testado pela feitura de uma formulação de dextrano contendo ácido octanoico/ácido ricinoleico. O ácido ricinoleico foi escolhido já que o principal componente triglicerídico no óleo de rícino é formado a partir do ácido ricinoleico. Três formulações de dextrano foram preparadas como mostrado na Tabela 15A abaixo. A formulação de dextrano básica foi preparada essencialmente como descrito nos exemplos acima. A formulação de dextrano octanoico foi preparada essencialmente como descrito nos Exemplos acima, mas em que o óleo de rícino, tributirato de glicerila e iso-valerato de etila foram substituídos por ácido octanoico. Descobriu-se que esta formulação era uma solução por meio de análise visual, mas não foi executada análise de solubilidade verdadeira. Parece que o ácido octanoico em concentração elevada (cerca de 78% desta formulação) dissolve a fração hidrofílica sólida, com o PVP e o octanoato de sódio sendo solúveis em ácido octanoico em alta concentração. A formulação de ácido octanoico/ricinoleico e dextrano foi preparada essencialmente como descrito nos Exemplos acima, mas em que o óleo de rícino, tributirato de glicerila e iso-valerato de etila foram substituídos por uma mistura de ácido octanoico e ácido ricinoleico. Esta formulação era uma suspensão, como é usual para a maioria das formulações desta invenção. Tabela 15ª
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[0227] As formulações descritas acima na Tabela 15A foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de dextrano no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as diferentes formulações. Esses resultados são apresentados na Tabela 15B abaixo. Tabela 15B
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[0228] Os resultados apresentados acima na Tabela 15B demonstram que a absorção do dextrano foi muito melhorada (mais de duas vezes) na formulação contendo ácido octanoico. Além disso, a forma do gráfico foi alterada mostrando liberação mais lenta, porém mais longa. Isso pode ser vantajoso, já que permite que a API tenha ação prolongada no organismo. Os resultados de dextrano ricinoleico/ octanoico mostraram menos atividade do que a formulação de ácido octanoico, mas ainda eram melhores que a formulação básica.
[0229] Já que as formulações de ácido octanoico e ácido ricinoleico/ácido octanoico mostraram atividade elevada, formulações semelhantes foram preparadas com exenatídeo como carga. Três formulações de exenatídeo foram produzidas como mostrado na Tabela 16A abaixo. A formulação de exenatídeo básica foi preparada essencialmente como descrito nos exemplos acima. A formulação de exenatídeo/octanoico foi preparada essencialmente como descrito nos Exemplos acima
[0230] Exemplos, mas onde o óleo de rícino, tributirato de glicerila e iso-valerato de etila foram substituídos por ácido octanoico. Descobriu-se que esta formulação contendo aproximadamente 78% de ácido octanoico era uma solução por meio de análise visual, como era a formulação de dextrano semelhante acima. A formulação de ácido octanoico/ricinoleico e exenatídeo foi preparada essencialmente como descrito nos Exemplos acima, mas em que o óleo de rícino, tributirato de glicerila e iso-valerato de etila foram substituídos por uma mistura de ácido octanoico e ácido ricinoleico. Tabela 16ª
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[0231] As formulações descritas acima na Tabela 16A foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de exenatídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as diferentes formulações. Esses resultados são apresentados na Tabela 16B abaixo. Tabela 16B
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[0232] Os resultados apresentados acima na Tabela 16B demonstram que a formulação de exenatídeo contendo ácido octanoico apresentou biodisponibilidade, mas a absorção de exenatídeo estava diminuída em comparação com a formulação básica. A forma do gráfico foi alterada, mostrando liberação mais lenta, porém mais longa como no caso da formulação de ácido octanoico e dextrano acima; este perfil de PK prolongado pode ser vantajoso. Observe que no caso da formulação de ácido octanoico, AUC 0-180 min foi utilizada para os cálculos de BA devido ao perfil de PK prolongado. A formulação de exenatídeo e ácido ricinoleico/octanoico teve biodisponibilidade ainda menor que a formulação de ácido octanoico.
Exemplo 22: Dose-resposta para o ácido octanoico.
[0233] A. Formulações de octreotídeo: O efeito sobre a atividade de formulação da variação da quantidade de ácido octanoico foi testado em formulações contendo octreotídeo como carga. Quatro formulações de octreotídeos foram preparadas com 0%, 5%, 10% ou 15% de ácido octanoico, como mostrado na Tabela 17 abaixo. As formulações são formulações de octreotídeo básicas preparadas, essencialmente, como descrito acima, em que a quantidade de ácido octanoico varia conforme descrito e a quantidade de outros ingredientes no meio hidrofóbico (isovalerato de etila e tributirato de glicerila) foram reduzidas concomitantemente. (Nestas formulações a fração hidrofílica foi simplificada para omitir MgCl2 e MC400.) Tabela 17
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[0234] B. Formulações de exenatídeo: O efeito sobre a atividade de formulação da variação da quantidade de ácido octanoico foi testado em formulações contendo exenatídeo como carga. Cinco formulações de exenatídeo foram preparadas com 0%, 10%, 15%, 20% ou 35% de ácido octanoico, como mostrado na Tabela 18 abaixo. As formulações são formulações de exenatídeo básicas preparadas, essencialmente, como descrito acima, em que a quantidade de ácido octanoico varia conforme descrito e a quantidade de outros ingredientes no meio hidrofóbico (isovalerato de etila e tributirato de glicerila) foi reduzida concomitantemente. Tabela 18
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[0235] As formulações descritas acima nas Tabelas 17 e 18 foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo ou exenatídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as diferentes formulações. Esses resultados são apresentados na Tabela 19 abaixo. Tabela 19
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[0236] Os resultados apresentados acima na Tabela 19 mostramque a formulação de octreotídeo mostra aumento de atividade em comparação com a formulação básica já que a quantidade de ácido octanoico é aumentada para 15% (a quantidade máxima testada). Além disso, os resultados apresentados acima na Tabela 19 demonstram que a formulação de exenatídeo mostra aumento de atividade em comparação com a formulação básica já que a quantidade de ácido octanoico é aumentada para 15% e a atividade diminui em níveis mais elevados de ácido octanoico.
Exemplo 23: Efeito de diferentes sais de ácido graxo de cadeia média.
[0237] A. Sebacato de sódio (sal dissódico do ácido decanodioico): O efeito sobre a atividade da formulação da substituição de octanoato de sódio por sebacato de sódio (sal de ClO dissódico) em uma formulação de dextrano foi testado. O sebacato de sódio foi preparado in situ a partir de ácido sebácico (Aldrich) e hidróxido de sódio. A formulação produzida é descrito na Tabela 20 abaixo. A formulação foi preparada essencialmente como descrito acima, mas 12% de octanoato de sódio foram substituídos por sebacato de sódio, na mesma concentração molar que o octanoato de sódio, ou seja, uma quantidade equimolar de sebacato de sódio foi utilizads (ou seja, 0,72 M). Tabela 20
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[0238] A formulação descrita acima na Tabela 20 foi administradadiretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de dextrano no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valor de exposição, AUC, foi determinado para a formulação e esta é comparada com uma formulação semelhante preparada com octanoato de sódio. Esses resultados são apresentados na Tabela 21 abaixo. Tabela 21
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[0239] Os resultados apresenl ados na Tabela 21 demonstram que a formulação de dextrano contendo sebacato de sódio apresentou atividade, mas a absorção de dextrano estava diminuída em relação à formulação contendo uma quantidade equimolar de octanoato de sódio.
B. Suberato monossódico ou suberato dissódico
[0240] Foram preparadas formulações contendo octreotídeos em que 12% do octanoato de sódio foram substituídos por uma quantidade equimolar (0,72 M) de suberato monossódico ou de suberato dissódico, que são sais C8. Estes sais de sódio foram preparados in situ a partir de ácido subérico (Tokyo Chemical Industry Co.) e hidróxido de sódio. Tabela 22ª
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[0241] As formulações descritas acima na Tabela 22 são administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma são medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, são determinados para as formulações e estas são comparadas com uma formulação semelhante preparada com octanoato de sódio.
C. Sal de ácido gerânico
[0242] Duas formulações contendo octreotídeo foram preparadas essencialmente como descrito acima, em que 12% do octanoato de sódio foram substituídos por 18% de sal de sódio do ácido gerânico (0,95M) e 14,6% (0,77m) de sal de sódio de ácido gerânico, que é ácido 3,7-dimetil-2,6-octadienoico (obtido de SAFC). As formulações produzidas são descritas na Tabela 22B abaixo. Tabela 22B
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[0243] As formulações descritas acima na Tabela 22B foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações e estas foram comparadas com uma formulação semelhante preparada com octanoato de sódio. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 22C e demonstram que a formulação com 18% de geranato de sódio tiveram atividade semelhante à da formulação com 12% de octanoato de sódio e a formulação com 14,6% de geranato de sódio teve aumento da atividade. Tabela 22C
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Exemplo 24: Efeito do PVP (polivinilpirrolidona) sobre a atividade da formulação
[0244] O efeito sobre a atividade de formulação da substituição de PVP-12 por manitol (Sigma) foi testado em formulações contendo exenatídeo como carga. Entendia-se na técnica que o PVP-12 é um estabilizante e poderia ser substituído na formulação por outro estabilizante como o manitol. A formulação mostrada na Tabela 23 abaixo foi preparada. Esta formulação é
[0245] uma formulação básica de exenatídeo preparada essencialmente como descrito acima, mas onde PVP-12 é substituída por manitol. Tabela 23
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Continuação...
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[0246] A formulação descrita acima na Tabela 23 foi administrada diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de exenatídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para a formulação em comparação com a formulação básica. Esses resultados são apresentados na Tabela 24 abaixo. Tabela 24
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[0247] Os resultados apresenl ados acima na Tabela 24 demonstram o resultado surpreendente e inesperado de que a formulação de exenatídeo sem PVP-12 teve significativa diminuição da atividade em comparação com a formulação básica. Foi, assim, decidido investigar adicionalmente o efeito da PVP sobre a biodisponibilidade.
[0248] O efeito sobre a atividade de formulação da variação do peso molecular da PVP foi testado em formulações contendo exenatídeo como carga. Três formulações de exenatídeo foram preparadas usando PVP-12, PVP-17 ou PVP-25 (todos obtidos da BASF). PVP-12, PVP-17 e PVP-25 são todos polímeros de polivinilpirrolidona; os pesos moleculares médios são cerca de 2500-3000, 10000 e 30000, respectivamente. As formulações são formulações de exenatídeo básicas preparadas essencialmente como descrito acima, em que a PVP varia conforme descrito e em que a fração hidrofílica foi simplificada para omitir MgCl2 e MC400. Tabela 25
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[0249] As três formulações descritas acima na Tabela 25 foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de exenatídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 26 abaixo. Tabela 26
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[0250] Os resultados apresentados acima na Tabela 26 demonstram que as formulações de exenatídeo contendo PVP-12 apresentaram atividade muito maior que as formulações de exenatídeo contendo PVP-17 e PVP-25. Assim, o efeito da PVP-12 só foi investigado adicionalmente e foi decidido realizar um estudo de dose- resposta usando PVP-12. O efeito do aumento da quantidade de PVP- 12 na formulação sobre a atividade da formulação foi testado em formulações contendo octreotídeo como composto de carga e diferentes doses de PVP-12 como mostrado na Tabela 27 abaixo. As doses de PVP-12 testadas foram 2,75% (a dose padrão utilizada nas formulações acima) e 5,0%, 7,5% e 10,0% de PVP-12; a fração hidrofílica foi simplificada para omitir MgCh e MC400. A formulação contendo 10% de PVP era semissólida, ou seja, aparentemente era uma suspensão semissólida. Tabela 27
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[0251] As formulações descritas acima na Tabela 27 foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as quatro diferentes formulações. Esses resultados são apresentados na Tabela 28A abaixo. Tabela 28ª
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[0252] Os resultados apresentados anteriormente na Tabela 28A demonstram que a absorção de octreotídeo aumentou dramaticamente conforme a quantidade de PVP na formulação aumentava. A formulação contendo 10% de PVP-12 teve a absorção de octreotídeo cerca de 1,7 vezes maior que a formulação contendo 2,75% de PVP-12. Uma formulação octreotídeo melhorada em que havia 10% de PVP-12, mas nenhum octanoato de sódio apresentou praticamente nenhuma atividade. O rBA foi de 0,11% (CV = 158%) n=5.
[0253] Parece que o sal de ácido graxo de cadeia média atua como um intensificador de permeabilidade (facilitando ou aumentando a permeabilidade e/ou a absorção do agente terapêutico) e que a PVP serve para aumentar o efeito do intensificador de permeabilidade, de forma sinérgica já que o PVP sozinho tem praticamente nenhum efeito. Veja também o Exemplo 31.
[0254] Um experimento adicional foi realizado para investigar se os 10% de PVP-12 poderiam ser substituídos por dextrano e ainda manter a atividade da formulação. O dextrano foi fabricado pela Fluka; o peso molecular médio é ~6000. As formulações foram preparadas essencialmente como descrito acima, em que a PVP e o dextrano variam conforme descrito e em que a fração hidrofílica foi simplificada para omitir MgCl2 e MC400 e onde o octanoato de sódio foi elevado a 15%; veja o Exemplo 26. Tabela 28B
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[0255] As três formulações descritas acima na Tabela 28B foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 28C abaixo. Tabela 28C
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[0256] Os resultados apresentados acima na Tabela 28C demonstram que a absorção de octreotídeo diminuiu quando a PVP na formulação foi substituída por dextrano, mas a atividade ainda era significativa. A formulação contendo dextrano a 10% teve absorção de octreotídeo de cerca de 75% da formulação contendo 10% de PVP e a formulação contendo dextrano a 5% teve absorção de octreotídeo de cerca de 73% da formulação contendo 10% de PVP.
Exemplo 25: Um estudo comparativo de sais de ácidos graxo de cadeia média C8, C9 e C10, ou seja, octanoato de sódio, nonanoato de sódio e decanoato de sódio
[0257] O efeito sobre a atividade de formulação da substituição de octanoato de sódio por outros sais de sódio de ácido graxo de cadeia média foi testado em formulações contendo octreotida como carga. Três formulações de octreotídeo foram preparadas, como mostrado na Tabela 29 abaixo. Estas são todas formulações básicas preparadas essencialmente como descrito acima, onde a fração hidrofílica foi simplificada para omitir MgCh e MC400 e em que o sal de ácido graxo de cadeia média é uma quantidade equimolar de octanoato de sódio, nonanoato de sódio ou decanoato de sódio. Tabela 29
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Continuação...
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[0258] As formulações descritas acima na Tabela 29 foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 30 abaixo. Tabela 30
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[0259] Os resultados apresentados acima na Tabela 30 demonstram que, quando o octanoato de sódio na formulação é substituído por nonanoato de sódio ou por decanoato de sódio há uma atividade similar. Com base na análise estatística, não há diferença na atividade entre as três formulações.
Exemplo 26: Dose-resposta de octanoato de sódio
[0260] A dose-resposta de octanoato de sódio a 12%, 15% e 18% foi testada pela feitura das formulações apresentadas na Tabela 31. Estas são todas formulações básicas preparadas essencialmente como descrito acima, onde a fração hidrofílica foi simplificada para omitir MgCl2 e MC400 e o composto de carga foi octreotídeo. Além disso, a formulação foi corrigida por viscosidade, isto é, a mesma viscosidade ou similar foi mantida para todas as três formulações; isso foi conseguido através da variação das quantidades de óleo de rícino e tributirato de glicerila. Tabela 31
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[0261] As formulações descritas acima na Tabela 31 foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 32 abaixo. Tabela 32
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[0262] Os resultados apresentados acima na Tabela 32 demonstram que, quando octanoato de sódio na formulação é aumentado de 12% para 15%, há um aumento na atividade, mas um aumento adicional de octanoato de sódio para 18% não leva a uma maior atividade que aquela obtida em 15%. Assim, cerca de 15% de octanoato de sódio parece ser a quantidade preferida.
Exemplo 27: Investigação do efeito da variação do equilíbrio hidrofílico/lipofílico dos tensoativos na formulação
[0263] A Tabela 33 abaixo descreve várias formulações de octreotídeo. A primeira coluna, formulação (a), é a formulação básica preparada essencialmente como descrito acima, onde a fração hidrofílica foi simplificada para omitir MgCl2 e MC400 e o composto de carga é octreotídeo. Os tensoativos são Span 40, lecitina e mono-oleato de glicerila e pelo cálculo o HLB é aproximadamente 5-6. Em outras formulações (formulações b, c e d) o HLB foi alterado como indicado (para 3,5, 6,7 e 14), substituindo Span 40 e lecitina por diferentes quantidades de Tween 80 e variando a quantidade de mono-oleato de glicerila. Tabela 33
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Continuação...
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[0264] As formulações descritas acima na Tabela 33 foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 34 abaixo. Tabela 34
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[0265] Os resultados apresentados acima na Tabela 34 demonstram que todas as três novas formulações que substituem Span 40 e lecitina por Tween 80 [b, c e d] tiveram atividade muito melhor do que a formulação básica [a], mesmo apesar do HLB em [b] ser menor, em [c] foi um pouco maior e em [d] foi muito maior do que o HLB dos tensoativos em (a). Além disso, as atividades de todas as novas formulações [(b, c e d] foram estatisticamente muito semelhantes. Assim, o HLB isolado dos tensoativos não parece afetar a atividade, mas as características dos tensoativos parecem desempenhar um papel importante. Em particular, a substituição de Span 40 e lecitina por Tween 80 é vantajosa para a atividade destas formulações de octreotídeo.
Exemplo 28: Formulações de octreotídeo com diferentes proporções de tricaprilato de glicerila para óleo de rícino.
[0266] Com base na acumulação de resultados descritos acima, incluindo os resultados de dose-resposta para PVP-12, os resultados de dose-resposta para octanoato de sódio e os resultados para tensoativo nomeadamente, uma série de formulações de octreotídeo foi preparada com 10% de PVP-12 e 15% de octanoato de sódio e variando a proporção de tricaprilato de glicerila para de óleo de rícino. Além disso, mono-oleato de glicerila e tributirato de glicerila foram substituídos (se usados) por monocaprilato de glicerila e tricaprilato de glicerila (ambos fornecidos pela Abitec). Isto é para manter o motivo C8 na formulação. Assim, a fração hidrofílica contém um sal de um ácido C8 (octanoato) e o meio hidrofóbico contém monoglicerídeos e triglicerídeos que incorporam o mesmo ácido C8. Os inventores acreditam que o uso de compostos C-8, tanto na fração hidrofílica como no meio hidrofóbico pode ser vantajoso para a biodisponibilidade. As quantidades de Tween 80 e monocaprilato de glicerila também foram variadas nas formulações. As formulações foram preparadas como mostrado na Tabela 35A abaixo. As formulações I, II, V e VI eram semissólidas (aparentemente suspensões) e as formulações III e IV eram as suspensões líquidas usuais. Tabela 35ª
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Continuação...
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[0267] As formulações descritas acima na Tabela 35A foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 35B abaixo. Tabela 35B
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[0268] Os resultados apresentados acima na Tabela 35B demonstram que as formulações I e IV têm a maior atividade. Como o óleo de rícino está ausente da formulação IV, isso demonstra que o óleo de rícino não é essencial para atividade. Parece que uma alta proporção de GTC: óleo de rícino, por exemplo, 6:4 é benéfica para atividade. Além disso, como a formulação V (que tem baixa atividade) tem a mesma proporção GTC: óleo de rícino como a formulação I, parece que adicionalmente GMC (ou outro monoglicerídeo) é desejável para a atividade. Além disso, uma formulação semelhante à formulação I da Tabela 36 foi elaborada, mas o octanoato de sódio foi omitido. Esta formulação não apresentou virtualmente qualquer atividade, rBA = 0,1%.
[0269] O produto de matéria-prima da formulação IV (melhorada, sem óleo de rícino) foi moída com uma tela de 150 mícrons, e depois o tamanho de partículas foi determinado utilizando a tecnologia de difração de laser Malvern. Resultados preliminares indicaram que 90% (v/v) das partículas estavam abaixo de 130 mícrons e 50% (v / v) das partículas estavam abaixo de 45 microns.
[0270] Experimentos preliminares usando formulações semelhantes para a formulação I, mas com diferentes quantidades aumentadas de octreotídeo, deram todos BA semelhante, isto é, havia aproximadamente exposição linear independente da carga de API. Um experimento preliminar, utilizando uma formulação semelhante à formulação IV com carga de octreotídeo ainda maior - 1,5% (p/p) - também deu BA semelhante.
[0271] Uma formulação semelhante melhorada para a formulação I acima foi preparada usando FD4 como carga, em vez de octreotídeo, e foi comparada a uma formulação básica. Estas formulações são descritas na Tabela 36A abaixo. Tabela 36 A
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Continuação...
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[0272] As formulações descritas acima na Tabela 36A foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de FD4 no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. Os resultados são apresentados na Tabela 36B abaixo Tabela 36B
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[0273] Os resultados apresentados acima na Tabela 36B demonstram que a formulação melhorada tem atividade muito maior que a formulação básica.
Exemplo 29: Processo de produção detalhado para uma formulação de octreotídeo selecionada (melhorada)
[0274] A formulação de octreotídeo no Exemplo 28 (Tabela 6, na primeira coluna) foi elaborada essencialmente como descrito nos Exemplos acima. Abaixo segue o processo de produção detalhado para esta formulação.
Produção da fração hidrofílica:
[0275] Para 150 mL de água os seguintes ingredientes foram lentamente adicionados e misturados: 24,05 g de octanoato de sódio, 16,04 g de PVP-12 e 92,4 g de 10 mg/mL de solução aquosa de octreotídeo. A solução resultante foi liofilizada.
Produção do meio hidrofóbico:
[0276] 3,25 g de Tween 80, 6,47 g de monocaprilato de glicerila, 65,25 g de tricaprilato de glicerila e 43,50 g de óleo de rícino foram misturados. Produção do produto de matéria-prima:
[0277] 26,08 g da fração hidrofílica foram adicionados lentamente a 73,92 g do meio hidrofóbico a 20 ± 2 0C durante a mistura. Após a adição da fração hidrofílica inteira, a velocidade de mistura foi aumentada. A desgaseificação a vácuo foi em seguida aplicada e a suspensão resultante foi armazenada a 2-8°C.
[0278] Para permitir que maiores quantidades de octreotídeo fossem dissolvidas o seguinte método foi criado: 1. A quantidade de água da preparação da fração hidrofílica foi a mesma que o volume calculado do produto de matéria-prima final.
[0279] 2. A PVP-12 foi dissolvida em metade da quantidade acima da água.
[0280] 3. O octanoato de sódio foi dissolvido na segunda metade da quantidade de água.
[0281] 4. O octreotídeo foi dissolvido na solução de PVP-12 (do parágrafo 2). 5. A solução de octanoato de sódio foi adicionada à solução de octreotídeo e PVP-12.
[0282] Nesta fase houve alguma precipitação, mas ela tornou-se solúvel após a mistura.
Exemplo 30: Experimentos em porcos utilizando cápsulas
[0283] Para testar a atividade das formulações da invenção quando administradas em cápsulas, um modelo animal que permite a administração de cápsula a porcos (porcos domésticos) foi estabelecido. A fim de desviar do estômago e permitir a administração direta de cápsulas ao intestino delgado do porco, um modelo bem estabelecido em cães ("Nipple Valve model"; Wilsson-Rahmberg &O. Jonsson, Laboratory Animals (1997), 31, 231 -240) foi adaptado para o porco comercial.
[0284] As duas formulações de octreotídeo mostradas abaixo na Tabela 37 foram preparadas. A formulação de octreotídeo (x) foi preparada essencialmente como descrito acima para a formulação básica, onde a fração hidrofílica foi simplificada para omitir MgCh e MC400. A formulação de octreotídeo (y) foi preparada essencialmente como descrito acima para a formulação de octreotídeo melhorada. As formulações preencheram cápsulas de gelatina (da Capsugel), formulação básica (x) em 0,42 mL/cápsula e a formulação melhorada (y) em 0,44mL/cápsula, resultando em 5mg de peso líquido de octreotídeo em ambos os tipos de cápsulas preenchidas. As cápsulas não receberam revestimento entérico, isto é, eram não revestidas. Tabela 37
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[0285] As formulações acima descritas na Tabela 37 foram administradas diretamente ao intestino delgado dos porcos não anestesiados através do desvio gástrico descrito acima, e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. A % de BA foi calculada em relação à exposição a octreotídeo após administração subcutânea. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 38 abaixo. Tabela 38
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[0286] Os resultados acima na Tabela 38 mostram que havia biodisponibilidade no modelo suíno para formulações encapsuladas, para ambas as formulações, básica e melhorada. A biodisponibilidade de Octreotídeo da formulação melhorada foi cerca de três vezes o nível de biodisponibilidade da formulação básica.
[0287] Os resultados aqui apresentados para biodisponibilidade estão subestimados porque o tempo de amostragem não foi suficiente para os níveis de octreotídeo voltarem à linha de base (0 ng/mL). Isto foi devido ao tempo de exposição inesperadamente mais longo em porcos em relação ao que tinha sido previamente medido em ratos. A forma do gráfico foi alterada em comparação com os resultados de ratos mostrando mais tempo para atingir os níveis de pico máximo e tempo prolongado em que o octreotídeo é residente no sangue. Isso pode ser vantajoso, já que permite que o octreotídeo tenha ação prolongada no organismo. Assim, a biodisponibilidade real em porcos deve ser maior que os números apresentados.
[0288] Com base nos resultados em ratos, o nível de biodisponibilidade em porcos de octreotídeo administrado em solução aquosa é extrapolado para ser cerca de 0,1%. Este nível de biodisponibilidade está abaixo do nível de sensibilidade do bioensaio utilizado para porcos.
Exemplo 31: Resultados de dose-resposta para PVP na Formulação Melhorada.
[0289] Além dos resultados para PVP no Exemplo 24, o efeito sobre a atividade do aumento da quantidade de PVP-12 na formulação melhorada foi estudado. As formulações melhoradas, feitas essencialmente como descrito acima, continham octreotídeo como composto de carga e diferentes doses de PVP-12 como mostrado na Tabela 39 abaixo. As doses de PVP-12 testadas foram de 7,5%, 10,0% e 15,0% de PVP-12. As formulações contendo 10% e 15,0% de PVP eram semissólidas, isto é, eram aparentemente suspensões semissólidas - e a formulação contendo 7,5% de PVP era uma suspensão viscosa. Tabela 39
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[0290] As formulações descritas acima na Tabela 39 foram administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de octreotídeo no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as três formulações. Esses resultados são apresentados na Tabela 40 abaixo. Tabela 40
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[0291] Ergui pag 88 linha 13Os resull tados apresentados acima na Tabela 40 demonstram que a absorção de octreotídeo foi a maior quando a PVP na formulação era 10% e aumentando a quantidade para 15% resulta em diminuição significativa da atividade. Isto confirma a escolha de 10% de PVP na formulação melhorada.
Experimento 32: Atividade da API embalado na formulação em relação ao API administrado em concomitância com a formulação
[0292] Três diferentes formulações básicas de três compostos de carga diferentes foram preparadas (dextrano, gentamicina e exenatídeo), essencialmente como descrito acima (em que a formulação básica é a fração hidrofílica não simplificada básica). Cada uma dessas três formulações foi administrada diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de carga no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para as formulações. Além disso, uma formulação semelhante foi preparada com um composto de carga não relevante (uma formulação simulada). Separadamente, a formulação simulada foi administrada concomitantemente com dextrano, gentamicina ou exenatídeo em solução aquosa e valores de exposição, AUC, foram determinados. A administração concomitante foi atingida pela administração da carga em solução aquosa seguida imediatamente pela administração da formulação simulada através de uma cânula-jejunal implantada (desvio gástrico). Para cada composto, a exposição após a administração da carga formulada foi comparada com a exposição após a administração da carga não formulada (concomitante). Os resultados comparativos são apresentados na Tabela 41. Os resultados mostram que há maior atividade (biodisponibilidade) quando a carga é formulada em relação à não formulada (concomitante) em todos os três casos, e que o exenatídeo mostrou, decididamente, o maior aumento na atividade devido à formulação. Nota-se que dextrano e gentamicina são compostos que não são sensíveis à degradação por protease, enquanto o exenatídeo sendo um peptídio está sujeito à degradação por enzimas intestinais. A grande diferença na atividade entre o exenatídeo formulado em comparação com o exenatídeo não formulado pode ser devido ao efeito protetor da formulação contra a degradação. Tabela 41
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Exemplo 33: Avaliação da hiperpermeabilidade intestinal
[0293] A. Limitação de tamanho: A tecnologia e as formulações descritas acima têm como objetivo melhorar a permeabilidade do intestino, permitindo a distribuição específica de proteínas, peptídios e outras moléculas de outro modo impermeáveis em toda esta barreira. Um certo grau de penetração não específica do conteúdo intestinal pode resultar como um efeito colateral deste aumento da permeabilidade específica. O tamanho das moléculas que poderiam penetrar no intestino de uma forma não específica foi avaliado utilizando-se diferentes marcadores de tamanho molecular.
[0294] Para avaliar o limite de tamanho molecular da permeabilidade GI aumentada, cinco diferentes dextranos marcados com FITC de diferentes pesos moleculares foram escolhidos para servir como marcadores moleculares para testar o aumento da permeabilidade intestinal; o peso molecular médio dos cinco dextranos foi de 4,4, 10, 20, 40 e 70 kDa, equivalente a um raio de 14, 23, 33, 45 e 60 A, respectivamente. Esses marcadores de tamanho diferentes foram administrados diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados, através de uma cânula implantada no intestino e mostraram virtualmente nenhuma penetração do intestino basal quando testados isoladamente. Cada um desses marcadores foi então administrado diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados, juntamente com 300μL de formulação básica, e o seu grau de penetração foi avaliado pelo teste de níveis de dextrano no sangue.
[0295] Os níveis de dextrano no plasma foram medidos na pré- dosagem e aos 3 ', 6', 10 ', 25', 60 ', 90' minutos após a administração da formulação. valores de exposição, AUC (0-90), foram determinados e os resultados são mostrados na figura 7. Os dados são apresentados como MÉDIA ± DP, n>4.
[0296] Os resultados mostram que enquanto o menor marcador molecular testado (dextrano de PM médio = 4,4 kDa), penetra no intestino, quando administrado concomitantemente com uma formulação, conforme o tamanho da molécula aumenta, diminui o grau de penetração: uma molécula marcadora de 10 kDa penetra em uma menor medida e um marcador de 20 kDa de uma forma ainda menor. Uma molécula marcadora de 40 kDa mostra penetração mínima, enquanto uma molécula marcadora de 70 kDa não mostra penetração alguma (penetração basal). Estes resultados indicam que 40-70 kDa é um tamanho de corte para aumento de permeabilidade não específica por formulações da invenção. Assim, a administração de um grande volume de formulação (300μL) ao jejuno de ratos resultou em aumento da permeabilidade da barreira intestinal, e esta maior permeabilidade está restrita pelo tamanho molecular, apresentando um tamanho de corte de 40-70kDa e penetração mínima em 40kDa.
[0297] Valores publicados do tamanho de moléculas de risco (peso molecular e raio), que poderia estar presente no intestino são mostrados abaixo na Tabela 42. Tabela 42
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[0298] A Tabela 42 demonstra que as moléculas potencialmente perigosas presentes no intestino estão acima do tamanho de corte de aumento de permeabilidade pelas formulações testadas, como mostrado acima. Assim, estes resultados sugerem que as formulações testadas não facilitarão a penetração de moléculas perigosas através da barreira intestinal e estas formulações podem, portanto, ser consideradas seguras. Outras formulações da invenção obtêm resultados semelhantes.
[0299] B. Formulação de dosagem repetida: A fim de investigar se a dosagem repetida de formulação afeta a permeabilidade intestinal, a formulação melhorada de octreotídeo (12% de octanoato de sódio com óleo de rícino) foi administrada a ratos durante 14 dias sequenciais utilizando o modelo in vivo acima (rato implantado com duas cânulas no jejuno) . Nos dias 1, 7 e 14 de administração, um marcador de permeabilidade de dextrano (FITC-dextrano de 4,4 kDa de PM; FD4), foi administrado 60 minutos após a administração da formulação. Isto foi para avaliar a permeabilidade do intestino pela penetração do FD4 do intestino para o sangue. Nenhuma diferença significativa na exposição a FD4 após 14 dias da dosagem de formulação repetida foi encontrada. Estes resultados sugerem que não há aumento da permeabilidade intestinal após este período de dosagem repetida de formulação e que a maior permeabilidade intestinal continua a ser um processo reversível durante este período.
[0300] Os resultados sugerem que a formulação não causa dano ao tecido intestinal, mas age especificamente abrindo a barreira intestinal, não mostrando efeito de aumento de permeabilidade aditivo.
Exemplo 34: Avaliação de hiperpermeabilidade intestinal: evolução ao longo do tempo e reversibilidade
[0301] Além do estudo no Exemplo acima, um estudo foi desenvolvido a fim de definir a evolução ao longo do tempo de aumento da permeabilidade intestinal devido às formulações da invenção, e a reversibilidade deste processo, utilizando dextrano como marcador de permeabilidade.
[0302] Para definir a janela de tempo de aumento da permeabilidade intestinal, um modelo in vivo foi desenvolvido em ratos, em que uma ou duas cânulas são implantadas no jejuno dos ratos. Dextrano marcado com FITC (peso molecular médio de 4,4kDa, FD4), que não tem virtualmente nenhuma penetração no intestino basal, serviu como um marcador molecular para testar a permeabilidade intestinal. Foi delineado um experimento em que o marcador de dextrano foi administrado concomitante à formulação (por uma cânula implantada no jejuno), ou em diferentes intervalos de tempo a partir da administração da formulação (por uma segunda cânula implantada no jejuno em separado). A permeabilidade intestinal foi avaliada pelo teste de penetração de FD4 no sangue. Aos ratos foi administrada uma formulação básica concomitantemente com o marcador de dextrano, ou a formulação básica e, em seguida, o marcador de dextrano em diferentes intervalos de tempo (10, 30 e 60 minutos). Amostras de sangue foram analisadas para a pré-administração da concentração de dextrano e aos 3, 6, 10, 25, 60 e 90 min após a administração de dextrano. Os resultados são mostrados na figura 8. Os dados são apresentados como Média ± DP, n>=5.
[0303] A figura 8 demonstra que o marcador de dextrano penetra no intestino na maior magnitude, quando administrado em conjunto com a formulação. Um intervalo de 10 minutos entre a administração da formulação e a administração do marcador de dextrano resulta em quantidade significativamente menor de penetração do marcador, e aumentando adicionalmente o intervalo resulta em redução exponencial da penetração do marcador.
[0304] Estes resultados mostram que, embora haja algum grau de intensificação de permeabilidade não específica pela formulação, ela está restrita a um período curto de tempo após a administração da formulação. A permeabilidade do intestino diminui drasticamente com o tempo e 60 minutos a partir da administração da formulação não há mais penetração do marcador. Assim, a administração da formulação ao intestino de ratos resulta em um período muito curto de hiperpermeabilidade da barreira intestinal. Outras formulações da invenção obtêm resultados semelhantes.
Exemplo 35: Administração oral de octreotídeo para macacos
[0305] A fim de testar a farmacocinética de octreotídeo após a administração oral de octreotídeo formulado a macacos, cinco macacos cinomolgos receberam doses por via oral com cápsulas contendo uma formulação de óleo de rícino melhorada de octreotídeo (similar à formulação I da Tabela 35 - mas com maior carga de octreotídeo) . As cápsulas utilizadas foram cápsulas gelatinosas de tamanho 1 revestidas com 6,7% do revestimento entérico Acryl-EZE®; este revestimento impede a desintegração da cápsula no estômago e permite a abertura das cápsulas no intestino delgado dos animais tratados. A dose de octreotídeo utilizada foi de 5mg/cápsula.
[0306] Macacos foram mantidos em jejum durante a noite anterior à administração da cápsula. Após a administração oral, amostras de sangue foram retiradas por um período de 9,75 horas, processadas para plasma e analisadas quanto ao teor de octreotídeo pelo método LC/MS/MS: veja a figura 9.
[0307] Experimentos semelhantes foram realizados com a formulação de nenhum óleo de rícino/GTC melhorada (semelhante à formulação IV da Tabela 35, mas com maior carga da API) e resultados similares foram obtidos. Experiências semelhantes também foram realizadas com diferentes revestimentos entéricos e resultados semelhantes foram obtidos. A fim de comparar a farmacocinética de octreotídeo após a administração da formulação de octreotídeo melhorada, com a farmacocinética de octreotídeo injetado, solução de acetato de octreotídeo (0,1 mg/macaco) foi administrada por via subcutânea a dois macacos do grupo acima para servir como referência. Amostras de sangue foram retiradas por um período de quatro horas, processadas para plasma e analisadas quanto ao teor de octreotídeo pelo método LC/MS/MS.
[0308] As farmacocinéticas de octreotídeo posterior ao octreotídeo oral e solução de octreotídeo injetada por via subcutânea foram comparadas (veja as figuras 9 e 10). Os resultados da formulação oral apresentaram absorção ao longo de um período de poucas horas. A forma do gráfico foi modificada em relação ao subcutâneo, apresentando liberação mais lenta, porém mais longa de octreotídeo no sangue. Isto pode ser vantajoso já que isso permite a persistência de octreotídeo por mais tempo no sangue potencialmente prolongando a janela de atividade.
[0309] Uma dose aprovada para o acetato de octreotídeo injetado em seres humanos é de 0,1mg/paciente. Os resultados acima nos macacos sugerem que a formulação melhorada contendo cerca de 10 mg de octreotídeo por dose irá gerar exposição terapêutica em seres humanos.
Exemplo 36: Dados de estabilidade
[0310] Formulações de octreotídeo básicas e melhoradas da invenção foram mantidas tanto em 40C como em 250C e foram testadas pelo conteúdo de octreotídeo periodicamente. Descobriu-se que ambas as formulações eram estáveis.
Exemplo 37: Formulações incorporando vancomicina, interferon-alfa e terlipressina
[0311] A. Vancomicina: A Tabela 43 abaixo descreve uma formulação melhorada de vancomicina, contendo 10% de PVP e 15% de octanoato de sódio na fração hidrofílica, e contendo tricaprilato de glicerila como o principal constituinte do meio hidrofóbico. A vancomicina foi obtida a partir de Gold Biotechnology. Tabela 43
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[0312] Em um experimento preliminar, a formulação descrita acima na Tabela 43 foi administrada diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados e os níveis de vancomicina no plasma foram medidos após a administração da formulação. Valores de exposição, AUC, foram determinados para a formulação. Os resultados são aqueles em que a BA absoluta é de cerca de 5% (comparada a IV, n = 6). Quando a vancomicina em solução solução salina foi administrada ao jejuno de ratos não anestesiados, nenhum BA foi detectado.
[0313] Interferon-alfa: A Tabela 44 abaixo descreve uma formulação melhorada de interferon-alfa, contendo 10% de PVP e 15% de octanoato de sódio na fração hidrofílica, e contendo tricaprilato de glicerila como o principal constituinte do meio hidrofóbico. O interferon- alfa é fornecido em um tampão (da Intas Biopharmaceuticals) e os ingredientes do tampão de interferon-alfa na formulação são marcados com um asterisco (*). Tabela 44
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Continuação...
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[0314] A formulação acima descrita na Tabela 44 é administrada diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados. Os níveis plasmáticos de interferon-alfa são medidos após a administração da formulação.
[0315] C. Terlipressina: A Tabela 45 abaixo descreve uma formulação básica de terlipressina e uma formulação melhorada de terlipressina contendo 10% de PVP e 15% de octanoato de sódio na fração hidrofílica, e contendo tricaprilato de glicerila como o principal constituinte do meio hidrofóbico. A terlipressina foi obtida a partir de Bambio. A formulação básica foi elaborada essencialmente como descrito acima e a formulação melhorada também é elaborada essencialmente como descrito acima. Tabela 45
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[0316] As formulações acima descritas na Tabela 45 são administradas diretamente ao jejuno de ratos não anestesiados. Os níveis plasmáticos de terlipressina são medidos após a administração da formulação.
Exemplo 38: Inibição do hormônio de crescimento in vivo por octreotídeo
[0317] Um dos melhores efeitos caracterizados de octreotídeo é a inibição da liberação de hormônio do crescimento. A fim de testar a eficácia de uma formulação de octreotídeo da invenção sobre a inibição do hormônio do crescimento, um modelo em ratos foi usado em que os níveis do hormônio do crescimento endógeno de rato (rGH) foram monitorados após a administração da formulação de octreotídeo ao jejuno do modelo de rato não anestesiado (descrito acima). Demonstrou-se que a administração de uma formulação básica de octreotídeo (contendo 12% de octanoato de sódio) ao jejuno de ratos reduz níveis de rGH em 87,4% em relação à administração de um controle de solução salina.
[0318] Este resultado demonstra que as formulações de octreotídeo aqui descritas permitem a distribuição de octreotídeo em sua forma ativa a partir do lúmen intestinal para a corrente sanguínea.
Exemplo 39: Estudos de toxicologia
[0319] Um estudo de administração de toxicidade de 28 dias do controle de formulação (excipientes apenas, sem carga) foi realizado em ratos Wistar. Os animais do grupo teste foram administrados diariamente por via retal com a dose máxima viável de formulação (100 μL/animal/dia) durante 28 dias consecutivos. O grupo teste foi comparado a dois grupos controle: um grupo naive (sem tratamento) e um grupo ao qual foi administrado solução salina, (n= 15 / grupo).
[0320] Observações clínicas gerais foram feitas duas vezes por dia, e detalhadas observações clínicas foram realizadas semanalmente. Peso corporal e consumo de alimentos foram medidos semanalmente. Patologia clínica e patologia bruta foram realizadas um dia após o último tratamento. O exame histológico foi realizado no reto, cólon, fígado e rins, e não foram detectados efeitos tóxicos. Houve histopatologia limpa com nenhum GI local ou descobertas sistêmicas, nenhuma descoberta clínica relacionada à formulação, nenhuma alteração nos parâmetros químicos sanguíneos e hematológicos, nenhuma descoberta macroscópica na necropsia e nenhuma mortalidade. Em conclusão, este experimento demonstrou que não houve toxicidade observada durante uma dosagem diária por via retal de formulação de ratos durante 28 dias consecutivos.
[0321] Tendo assim descrito diversos aspectos de pelo menos uma modalidade, é para ser apreciado que várias alterações, modificações e melhorias ocorrerão prontamente para aqueles versados na técnica. Tais alterações, modificações e melhorias são destinadas a fazer parte dessa divulgação e destinam-se a estar dentro do escopo da invenção.
[0322] Assim, a descrição e desenhos precedentes são a título de exemplo apenas, e o escopo da invenção deve ser determinado a partir da construção adequada das reivindicações anexadas e seus equivalentes.

Claims (18)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensão compreendendo uma mistura de um meio hidrofóbico e uma forma sólida, sendo que a forma sólida compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polipeptídeo, e pelo menos um sal de um ácido graxo de cadeia média, sendo que o sal de ácido graxo de cadeia média está presente na composição em uma quantidade de 10% a 50% em peso, 11% a 40% em peso, ou 12% a 18% em peso, ou em que o sal de ácido graxo de cadeia média está presente na forma sólida em uma quantidade de 50% a 90% em peso ou 70% a 80% em peso.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é octreotídeo.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a forma sólida compreende uma partícula e/ou um pó.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o teor de água na composição farmacêutica é inferior a 6% em peso ou inferior a 2% em peso, ou o teor de água na forma sólida é inferior a 6% em peso ou inferior a 2% em peso.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o sal de ácido graxo de cadeia média apresenta um comprimento de cadeia de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, ou o sal de ácido graxo de cadeia média é hexanoato de sódio, heptanoato de sódio, octanoato de sódio, nonanoato de sódio, decanoato de sódio, undecanoato de sódio, dodecanoato de sódio, tridecanoato de sódio ou tetradecanoato de sódio, ou um sal de potássio ou lítio ou amônio correspondente ou uma combinação dos mesmos.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um polímero formador de matriz, presente na composição em uma quantidade de 3% ou mais em peso.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o polímero formador de matriz é selecionado do grupo que consiste em: dextrano, polivinilpirrolidona (PVP), polissacarídeos iônicos ou neutros, poli(ácido acrílico), derivados de ácido poli metacrilato ou poli(vinil álcool).
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a polivinilpirrolidona está presente na composição em uma quantidade de 2% a 20% em peso, 5% a 15% em peso ou 10 % em peso.
9. Composição de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a polivinilpirrolidona é PVP-12 e/ou a polivinilpirrolidona tem um peso molecular de cerca de 3000.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o meio hidrofóbico compreende óleo de rícino ou tricaprilato de glicerila ou tributirato de glicerila ou uma combinação dos mesmos.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o componente principal em peso do meio hidrofóbico é tricaprilato de glicerila, ou o meio hidrofóbico consiste essencialmente em tricaprilato de glicerila.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o meio hidrofóbico compreende um composto alifático, olefínico, cíclico ou aromático, ou sendo que o meio hidrofóbico compreende um óleo mineral, uma parafina, um ácido graxo como o ácido octanoico, um monoglicerídeo, um diglicerídeo, um triglicerídeo, um éter ou um éster, ou uma combinação dos mesmos, sendo que, preferencialmente, o meio hidrofóbico compreende um triglicerídeo que é um triglicerídeo de cadeia longa, um triglicerídeo de cadeia média, um triglicerídeo de cadeia curta ou uma mistura dos mesmos.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o meio hidrofóbico compreende ainda um tensoativo iônico ou um tensoativo não-iônico.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é lecitina ou um sal de bile ou um detergente, ou o tensoativo é um monoglicerídeo, um cremóforo, um éter de álcool graxo de polietileno glicol, um éster de ácido graxo de sorbitano, um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico, ou um poloxâmero ou uma combinação dos mesmos, sendo que, preferencialmente, o monoglicerídeo é monocaprilato de glicerila, mono-octanoato de glicerila, monodecanoato de glicerila, monolaurato de glicerila, monomiristato de glicerila, monopalmitato de glicerila ou mono-oleato de glicerila ou monoestearato de glicerila ou uma combinação dos mesmos, ou o éster de ácido graxo sorbitano compreende monolaurato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano ou monopalmitato de sorbitano ou uma combinação dos mesmos, ou o éster de ácido graxo sorbitano de polioxietileno compreende mono-oleato de polioxietileno sorbitano, monoestearato de polioxietileno sorbitano ou monopalmitato de polioxietileno sorbitano ou uma combinação dos mesmos.
15. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o meio hidrofóbico contém ainda óleo de rícino e/ou monocaprilato de glicerila.
16. Processo para produzir uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende prover uma forma sólida de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polipéptídeo e uma forma sólida que compreende um sal de ácido graxo de cadeia média, e suspender as formas sólidas em um meio hidrofóbico, para produzir uma suspensão que contém na forma sólida o octreotídeo e o sal de ácido graxo de cadeia média, produzindo assim a composição farmacêutica, sendo que a composição farmacêutica contém 10% ou mais em peso do sal de ácido graxo de cadeia média.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 10% a 20%, preferencialmente 12% a 21%, preferencialmente 15%, de sal de ácido graxo de cadeia média, preferencialmente octanoato de sódio, 5% a 10%, preferencialmente 10%, de PVP-12, em que o meio hidrofóbico compreende 20% a 80%, preferencialmente 30% a 70%, de triglicerídeo, preferencialmente tricaprilato de glicerila ou tributirato de glicerila ou óleo de rícino ou uma mistura dos mesmos, 3% a 10% de tensoativos, preferencialmente 6%, de monocaprilato de glicerila e mono-oleato de polioxietileno sorbitano e 1% de água, sendo que o octreotídeo está presente em uma quantidade de menos de 33%, ou menos de 25%, ou menos de 10%, ou menos de 1% ou menos de 0,1%.
18. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato de que contém a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 17, que pode ser opcionalmente uma cápsula e pode ser um gel rígido ou gel macio e pode opcionalmente ser de revestimento entérico.
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