PL153070B2 - SPOSÓB WYTWARZANIA 17^-H YD R O K S¥-aZ-M ETYLO -4,6-A N D R O STA D IEN -3-O N U - Google Patents
SPOSÓB WYTWARZANIA 17^-H YD R O K S¥-aZ-M ETYLO -4,6-A N D R O STA D IEN -3-O N U Download PDFInfo
- Publication number
- PL153070B2 PL153070B2 PL27183988A PL27183988A PL153070B2 PL 153070 B2 PL153070 B2 PL 153070B2 PL 27183988 A PL27183988 A PL 27183988A PL 27183988 A PL27183988 A PL 27183988A PL 153070 B2 PL153070 B2 PL 153070B2
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- androstadien
- formula
- reduction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- YZXVILOHAJREMH-UKSSEWCLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2-methylidene-1,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(=C)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YZXVILOHAJREMH-UKSSEWCLSA-N 0.000 claims description 3
- 241000726091 Aphanocladium album Species 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 5alpha-androst-16-en-3-one Chemical class C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- WBQHPGBBOIFJLF-GJCUDGATSA-N (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-2-(hydroxymethylidene)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class O=C1C(=CO)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WBQHPGBBOIFJLF-GJCUDGATSA-N 0.000 description 1
- -1 2-methylene-4,6-androstadien-3-one Chemical compound 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCDAGMWZJSGVPG-HVTWWXFQSA-N C=C1CC=C2C=C[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(C1)C Chemical compound C=C1CC=C2C=C[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(C1)C YCDAGMWZJSGVPG-HVTWWXFQSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
SPOSÓB WYTWARZANIA 17^3-HYDROKS¥-a>ć-METYLO-4,6-ANDROSTADIEN-3-ONU , Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 17/a-hydroksy-2 0(-metylo-4,6-androstad.ien-3-onu, który może znaleźć zastosowanie w farmacji, zwłaszcza jako środek o działaniu anabolicznym i anty nowotworowym. Znane są dwa sposoby wytwarzania 2 -metylopochodne j szeregu androstenonu /H. Ringold, E. Batrese, Ó.Halpem, E.Necoechea - 2-Methyl and 2-hydro xym et byle ne-androstanę derivativesn, Journal of the American Society vol. 81, str. 428, 1959/· Według pierwszego sposobu 2-etoksalilowa pochodna testosteronu w reakcji z metalicznym sodem w etanolu daje 2ot-metylopochodną testosteronu· 0 małej użyteczności tego sposobu decyduje niska wydajność procesu otrzymywania substratu do tej reakcji. Według drugiego sposobu inny związek wspomnianego szeregu 2-hydroksymetyleno-17^ -hydroksy-4-androsten-3-on poddaje się redukcji wodorem pod ciśnieniem 3·1,013ΊΟ^ Pa, w obecności palladu jako katalizatora i otrzymuje się 17/3-hydroksy-2 ot-metylo-4-androstan-3-on, z wydajnością co najmniej 5096. Metoda ta jest stosunkowo droga z uwagi na stosowanie palladu jako katalizatora.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2oć-metylopochodnej szeregu androstenonu to jest 11β-hydroksy-2e£-metylo-4,6-androstadien-3-onu o wzorze 2, w którym jako substrat stosuje się albo 2-metyleno-4,6-androstadien-3»17-dion o wzorze 1 albo 17yS -hydroksy-2-metyleno-4,6-androstadien-3-on o wzorze 3.
Istota wynalazku polega na tym, że substrat poddaje się mikrobiologicznej redukcji kulturą szczepu z gatunku Aphanocladium album. Korzystne jest prowadzenie procesu redukcji w temperaturze od 22°C do 28°C, co zapewnia szybki wzrost mikroorganizmów. Ponadto korzystne jest stosowanie kultury wodnej szczepu i równoczesne wstrząsanie reagentów, co daje lepszy kontakt substratu z komórkami mikroorganizmów.
153 070
153 070
W sposobie według wynalazku, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w żywych komórkach kultury szczepu następuje,w obu użytych substratach, redukcja egzocyklicznej grupy metylenowej na węglu drugim do grupy metylowej eąuatorialnej, to jest 2o6 . W przypadku stosowania 2-metyleno-4,6-androstadien-3-onu /wzór l/ następuje równolegle redukcja na węglu siedemnastym do alkoholu 17/3 . Dzięki temu, niezależnie od stosowanego substratu, otrzymuje się 17/3 -hydroksy-20C-metylo-4,6-androstadien-3-on /wzór 2/. Produktowi 2oC-metylo może towarzyszyć jego izomer 2β -metylo, w ilości kilku procent ale przez przepuszczenie mieszaniny poreakcyjnej przez warstwę alkalicznego tlenku glinu uzyskuje się konwersję izomeru 2 β w izomer 2o6 .
Zasadniczą zaletą sposobu według wynalazku w porównaniu ze sposobami znanymi jest całkowite przereagowanie substratu do 17/3 -hydroksy-2oc-metylo-4,6-androstadien-3-onu /wzór 2/ oraz obniżenie kosztów wytwarzania produktu. Obniżenie kosztów osiągnięto w wyniku wyeliminowania operacji redukcji metalicznym sodem lub redukcji wodorem na katalizatorze palladowym.
Przedmiot wynalazku jest objaśniony w przykładach wytwarzania 17/3 -hydroksy-2 oć -metylo-4,6-androstadien-3-onu /wzór 2/ z 2-metyleno-4,6-androstadien-3,17-dionu /wzór l/ i z 17/5-hydroksy-2-metyleno-4,6-androstadien-3-onu /wzór 5/.
Przykład I. 20 g wyciągu słodowego, zawierającego około 72% wagowych maltozy, rozpuszcza się w 1 dm^ wody i tak przygotowaną pożywkę poddaje się sterylizacji.
dm^ sterylnej pożywki maltozowej umieszcza się w kolbie o pojemności 2 dm\ zamontowanej na wstrząsarce. Następnie pożywkę zaszczepia się kulturą szczepu z gatunku Aphanocladium album. Po uruchomieniu wstrząsarki całość pozostawia się na okres 4 dni, utrzymując temperaturę 28°C. Po 4 dniach dodaje się 200 mg 2-metyleno-4,6-androstadien-3,17-dionu /wzór l/, rozpuszczonego w 3 cm^ acetonu. Reakcję prowadzi się przez 14 dni, przy ciągłym wstrząsaniu, w temperaturze 22°C do 28°C. Następnie roztwór ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem. Po osuszeniu ekstraktu siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 200 mg suchej pozostałości zawierającej głównie 17/3 -hydroksy-2oC-metylo-4,6-androstadien-3-on /wzór 2/ i niewielkie ilości izomeru 17/3 -hydroksy-2 y3 -metylo-4,6-androstadien-3-onu. Mieszaninę tę eluuje się benzenem przez warstwę alkalicznego tlenku glinu, co powoduje konwersję izomeru 2β-metylo w izomer 2OĆ-metylo. W wyniku tego uzyskuje się 190 mg 17/3 -hydroksy-2oC-metylo-4,b-androstadien-3-onu /wzór 2/. Octan tego związku charakteryzują następujące dane fizykochemiczne i spektralne: temperatura topnienia 13O-132°C, 04 3° = +46°/chf, c «= 3/, IRlI^01 1745, 1678, 1629, 1598 cm-1; υνΛ 283 nm /lg£4.38/; PRM <fl,15 /d,3H,CH5~2ot /, 2.02 /s,3H,CH3COO/, 5.64 /s.1H,C-4/, 6.08 /s,2H,C-6 i C-7/ϊ MS m/e 342 /46,M+/.
Przykład II. Sposób postępowania jest analogiczny jak opisano w przykładzie pierwszym, z tą różnicą, że jako substrat stosuje się 17 β -hydroksy-2-metyleno4,6-androstadien-3-on /wzór 3/. Otrzymuje się 185 mg 17/3-hydroksy-2 o£-metylo-4,6-androstadien-3-onu /wzór 2/. Produkt ten prżeprowadzony w octan ma dane fizykochemiczne i spektralne identyczne jak podane w przykładzie pierwszym.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania 17 /3 -hydroksy-2 oć-metylo-4,6-androstadien-3-onu o wzorze 2, znamienny tym, że 2-metyleno-4,6-androstadien-3,17-dion o wzorze 1 albo 17/3-hydroksy-2-metyleno-4,6-androstadien-5-on o wzorze 3 poddaje się mikrobiologicznej redukcji kulturą szczepu z gatunku Aphanocladium album.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że procesaredukcji mikrobiologicznej prowadzi się w temperaturze od 22°C do 28°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wodną kulturę szczepu, a proces redukcji prowadzi się przy wstrząsaniu reagentów.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27183988A PL153070B2 (pl) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | SPOSÓB WYTWARZANIA 17^-H YD R O K S¥-aZ-M ETYLO -4,6-A N D R O STA D IEN -3-O N U |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27183988A PL153070B2 (pl) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | SPOSÓB WYTWARZANIA 17^-H YD R O K S¥-aZ-M ETYLO -4,6-A N D R O STA D IEN -3-O N U |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL271839A2 PL271839A2 (en) | 1988-12-22 |
| PL153070B2 true PL153070B2 (pl) | 1991-03-29 |
Family
ID=20041623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL27183988A PL153070B2 (pl) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | SPOSÓB WYTWARZANIA 17^-H YD R O K S¥-aZ-M ETYLO -4,6-A N D R O STA D IEN -3-O N U |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL153070B2 (pl) |
-
1988
- 1988-04-13 PL PL27183988A patent/PL153070B2/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL271839A2 (en) | 1988-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0602597B1 (en) | Process for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| EP0528030B1 (en) | Antitumor be-13793c derivative | |
| JPWO1991018003A1 (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ―１３７９３ｃ誘導体 | |
| US5437996A (en) | Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| EP0339681B1 (en) | Antitumor antibiotic substance | |
| US5478813A (en) | Antitumor substance BE-13793C derivatives | |
| US20080167463A1 (en) | Process for Preparation of Gemcitabine Hydrochloride | |
| PL153070B2 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA 17^-H YD R O K S¥-aZ-M ETYLO -4,6-A N D R O STA D IEN -3-O N U | |
| SONODA et al. | A simplified synthesis of 32-oxygenated lanosterol derivatives | |
| EP0083019A2 (en) | Process for optically active anthracycline glycosides, the novel 4-deoxy-aclacinomycins A and B and pharmaceutical preparations | |
| JP4334194B2 (ja) | エクチナサイジン７８６およびその取得方法 | |
| US20020035260A1 (en) | 4-aza-steroids | |
| JPH05148292A (ja) | ６−ｏ−アルキルエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| KR860000602B1 (ko) | 마크로라이드 항생물질의 제조방법 | |
| JP4443740B2 (ja) | アントラサイクリン抗生物質 | |
| JPS61143394A (ja) | 新マクロライド誘導体 | |
| JPH02188597A (ja) | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 | |
| JP2879394B2 (ja) | ベンズアントラセン誘導体、該誘導体を含有する抗腫瘍剤及びその製造方法 | |
| JPH0362717B2 (pl) | ||
| JPH0362718B2 (pl) | ||
| JPH0576387A (ja) | １４α− ヒドロキシ−４− アンドロステン−３，６，１７−トリオンの新規製造方法 | |
| JPS6219158B2 (pl) | ||
| JPS59166094A (ja) | 生理活性物質ｍｌ−２３６ｂの製造法 | |
| JPS62270527A (ja) | ４１８１−２物質及びその誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| JPS634833B2 (pl) |