PL153429B1 - Method of obtaining novel derivatives of avermectine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of avermectine Download PDF

Info

Publication number
PL153429B1
PL153429B1 PL1986260806A PL26080686A PL153429B1 PL 153429 B1 PL153429 B1 PL 153429B1 PL 1986260806 A PL1986260806 A PL 1986260806A PL 26080686 A PL26080686 A PL 26080686A PL 153429 B1 PL153429 B1 PL 153429B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
double bond
formula
group
compound
positions
Prior art date
Application number
PL1986260806A
Other languages
English (en)
Other versions
PL260806A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449680&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL153429(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858518999A external-priority patent/GB8518999D0/en
Priority claimed from GB858520069A external-priority patent/GB8520069D0/en
Priority claimed from GB868610063A external-priority patent/GB8610063D0/en
Priority claimed from GB868610862A external-priority patent/GB8610862D0/en
Application filed filed Critical
Publication of PL260806A1 publication Critical patent/PL260806A1/xx
Publication of PL153429B1 publication Critical patent/PL153429B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 153 429
Patent dodatkowy do patentu nr--- Int. Cl.5 C12P 17/02 C07D 493/22
Zgłoszono: θθ θ7 2θ /p · 260806/ C07H 17/08
URZĄD PATENTOWY Pierwszeństwo θθ θ7 27 zastrz. i, 2 Wielka Brytania B5 08 09 dla zastrz. 3, 4, 5 Wielka Brytania 86 04 24 dla zaetrz. 6, 7 Wielka Brytania 86 05 02 dla zaetrz. B, 9 Wielka Brytania Zgłoszenie ogłoszono: 87 li 16 twa»'* gG6t**
RP Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30
Twórcy wynalazku: Stephen P. Gibson» Kelvln S. Hołdo·, Alexander C. Goudle, □ohn D. Bu'Lock
Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Colon /Panama/ 1 Pfizer Corporation, Bruksela /Belgia/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH AWERMEKTYNY
Przedmiotem wynalazku jeat sposób wytwarzania nowych pochodnych aweraektyny, a zwłasz cza związków pokrewnych aweraektynle 1 milbemycynie zawierających w pozycji 25 nowy podstawnik, wykazujących działanie przeciwpaeożytnlcze.
Aweraektyny, zwane poprzednio związkami C-076, są grupą związków o szerokim spektrum działania przeciwpasożytniczego. Wytwarza slą je przez fermentację przy użyciu szczepu drobnoustrojów Streptomyces avermltills ATCC 31267, 31271 lub 31272 w warunkach aerobowych w pożywce wodnej zawierającej sole nieorganiczne i źródła przyswajalnego węgla i azotu. Właściwości morfologiczne i hodowlane szczepów ATCC 31267, 31271 i 31272 opisano szczegółowo w brytyjskim opisie patentowym nr 1 573 955, w którym opisano także wyodrębnianie i budowę chemiczną ośmiu indywidualnych składników, tworzących kompleks C-076. Melbemycyny są pod względem budowy pokrewne antybiotykom makrolidowym z tym, że brak im w pozycji 13 reszty cukrowej. Wytwarza się je przez fermentację, np. tak jak opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1390336 i w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0170006.
Obecnie stwierdzono, że dodając do środowiska fermentacji prowadzonej przy użyciu drobnoustroju wytwarzającego awerraektynę pewne określone kwasy karboksylowe lub ich pochodne można uzyskać nowe związki o budowie pokrewnej awermektynom lecz zawierające w pozycji 25 nienaturalną grupę podstawnikową zamiast zwykle występującej grupy izopropylowej lub II-rzęd. butylowej. Te nowe związki wykazują silne działanie przeciwpasożytnicze i znajdują zwłaszcza zastosowanie jako środki przeciw robakom, środki przeciw pasożytom zewnętrznym, środki owadobójcze 1 roztoczobójcze.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne awermektyny o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23 oznacza ewentualną obecność wiązania podwójnego, R^ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, gdy brak
153 429
153 429 wiązania podwójnego, a gdy występuje wiązanie podwójne, to wówczas brak podstawnlka R1, R oznacza ot.rozgałęzioną grupę C^-Cg-alkilową, C^-Cg-alkenylową lub C3-CQ-alkilotloalkllową, grupę C5-CQ-cykloalkiloalkilowę, w której alkil etanowi oc-rozgałęziony C2-C5-alkil, grupę Cj-Cg-cykloalkilową lub C^-Cg-cykloalkenylowę, przy czym każdy z tych podstawników jest ewentualnie podstawiony grupę metylenową albo 1 lub 2 grupami C-C.-alkiłowymi lub atomami chlorowca, względnie R2 oznacza grupę tlenylową lub furyIową, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R oznacza grupą 4*-/ oC-L-oleandrozylo/-θί-oleandrozyloksylowę o wzorze 2, przy czym gdy R oznacza grupę alkilową, to ma ona znaczenie Inne niż grupa izopropylowa lub Il-rzęd. butylowa.
Wymienione wyżej grupy alkilowe zawierające 3 lub większą liczbę atomów węgla mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione· Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu· Określenie *°C-rozgałęziona* oznacza, że atom węgla przyłączony w pozycji 25 pierścienia jest drugorzędowym atomem węgla połączonym z dwoma dalszymi atomami węgla· Gdy R oznacza grupą alkilową o 5 lub większej liczbie atomów węgla, pozostała część łańcucha alkilowego może być prosta lub rozgałęziona.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę C^- lub ϋθ-cykloalkilową lub cykloalkenylową, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 grupami C^-C^-alkilowymi, zwłaszcza grupą cyklopentylową, a także grupą cyklobutylową. Korzystne są również związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza pierścień tlenylowy lub furylowy, a ponadto R2 oznacza grupą C^-Cg-alkilotioalkllową, zwłaszcza 1-metylotloetylową·
Sposób wytwarzania nowych pochodnych awermektyny o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że prowadzi sią fermentacją przy użyciu drobnoustroju Streptomyces avermitills NCIB 12121 w obecności kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R2C09H, w 2 którym R ma wyżej podane znaczenie, albo jego soli, estru lub amidu względnie jego prekursora oksydacyjnego, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową przy braku wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23, lub w przypadku występowania wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23 brak jest podstawnlka R1 i ewentualnie redukuje eię związek, w którym występuje wspomniane wiązanie podwójne i brak jest podstawnlka R1 z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i brak jest wspomnianego wiązania podwójnego.
Kwas dodaje się do środowiska fermentacji w czasie inokulacjl albo w określonych odstępach czasu podczas fermentacji· Produkcję związków o wzorze 1 można śledzić, pobierając próbki brzeczki fermentacyjnej, ekstrahując je rozpuszczalnikiem organicznym i wykrywając następnie obecność związku o wzorze 1 metodą chromatografii, np. stosując cieczową chromatografię ciśnieniową. Inkubację kontynuuje eię aż do uzyskania związku o wzorze 1 z maksymalną wydajnością, zwykle w ciągu 4-6 dni.
Korzystnie kwas karboksylowy lub jego pochodną dodaje się w ilości 0,05-1 g/litr. Związki o wzorze 1 otrzymuje się z najlepszą wydajnością, dodając kwas stopniowo do środowiska reakcji, np. dodając codziennie kwas lub jego pochodną w ciągu kilku dni. Kwas korzystnie dodaje się w postaci eoli, takiej jak sól sodowa lub amonowa, lecz można go też dodawać w postaci estru, takiego jak ester metylowy lvb etylowy, bądź w postaci amidu. Alternatywnymi substratami, które można stosować podczas fermentacji, są pochodne będące prekursorami oksydacyjnymi kwasów karboksylowych. I tak, np. odpowiednimi substratami są aminokwasy o wzorze R CH/NHp/C09H, kwasy glioksalowe o wzorze
2 Z R COCOgH, pochodne metyloaminy o wzorze R CH2NH2, podstawione niższe kwasy alkanokarboksylowe o wzorze R2/CH2/nC02H, w którym n oznacza liczbę 2, 4 lub 6, pochodne metanolu o wzorze R CH20H lub aldehydy o wzorze R CHO, przy czym we wzorach tych R ma wyżej podane znaczenie. Pożywka używana do fermentacji może być znaną pożywką kompleksową, zawierającą przyswajalne źródła węgla, azotu i pierwiastków śladowych. Stwierdzono jednak, że dla uzyskania lepszych wyników należy stosować szczep drobnoustroju pochodzący od Streptomyces avermitilis ATCC 31271, który zapewnia lepszą wydajność procesu wytwarzania związku o wzorze 1, gdy hodowlę prowadzi 8lę w połowicznie zdefiniowanej
153 429
153 429 pożywce. Ma to tę zaletę, że surowe ekstrakty rozpuszczalnikowe zawierają znacznie mniej niepożądanej substancji, co znacznie upraszcza następne operacje wyodrębniania 1 oczyszczania. Taki szczep zdeponowano w National Collectlon of Industrlal Bacterla /NCIB/ 19 lipca 1985 1 Jest on dostępny pod nr NCIB 12121· Właściwości morfologiczne i hodowlane tego szczepu są zasadniczo takie jak opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1 573 955 dla szczepu ATCC 31267.
o
Po fermentacji w ciągu kilku dni w temperaturze korzystnie w granicach 24-33 C, brzeczkę fermentacyjną odwirowuje się lub sączy, 1 placek osadu grzybni przemywa się acetonem lub metanolem. Zatęża się ekstrakt rozpuszczalnikowy, po czym ekstrahuje się żądany produkt rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak chlorek metylenu, octan etylu,chloroform, butanol lub keton aetylowoizobutylowy. Ekstrakt rozpuszczalnikowy zatęża się, a surowy produkt zawierajęcy zwlęzkl o wzorze 1 oczyszcza się dalej w razie potrzeby chromatograficznie, np. etosuJąc preparatywnę cieczową chromatografię clśnleniowę z odwróconymi fazami.
Produkt otrzymują elę zwykła w postaci mieszaniny zwlęzków o wzorze 1, w którym R oznacza grupę 4*-/ oć -L-oleandrozylo/-oC-L-oleandrozylokaylową, R1 oznacza OH przj braku więżenia podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23 lub brak Jest R 1 występuje wspomniana wiązanie podwójna, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę CH^, jednak proporcje tej mieszaniny mogą zmieniać aię w zależności od użytego kwaau 1 stosowanych warunków.
Stwierdzono, że aby otrzymać awermaktyny z nowę grupę podetawnikowę w pozycji 25 do środowiska reakcji można dodawać wiele kwaaów o wzorze R CO2H. Oo przykładowych kwasów, które można stosować, należą kwas 2-metylowalarłanowy, kwas l-matylobutano-3-karbokaylowy-l, kwas 2-matylotloproplonowy, kwas 2-cyklopropyloproplonowy, kwas cyklobutanokarboksylowy, kwas cyklopentanokarbokaylowy, kwas cykloheksanokarbokeylowy, kwas cykloheptanokarbokaylowy, kwas 2-metylocyklopropanokarboksylowy, kwas cyklohekeeno-3karboksylowy-l 1 kwas tiofenokarboksylowy-3.
Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu według wynalazku fermentację prowadzi się w obecności eoli sodowej kwaau cyklopentanokarboksylowego, otrzymując głównie związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową 1 brak jest wspomnianego wiązania podwójnego, R oznacza cyklopentyl, R oznacza CH^, a R oznacza grupę 4*-/oć-L-oleandrozylo/-oć-4-oleandrozyloksylową.
Zgodnie z Innym wariantem sposobu według wynalazku fermentację prowadzi aię w obecności soli sodowej kwasu tiofenokarboksylowego-3, otrzymując głównie związek o wzorze l, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową i brak Jest wspomnianego wiązania podwójnego,
R2 oznacza tienyl-3-, R3 oznacza CH^, a R4 oznacza grupę 4*-/0ć-L-oleandrozylo/-oć-4oleandrozyloksylową.
Zgodnie z kolejnym korzystnym wariantem sposobu według wynalazku fermentację prowadzi się w obecności soli sodowej kwasu 2-metylotiopropionowego, otrzymując głównie związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową przy braku wspomnianego
3 4 wiązania podwójnego, R oznacza l-metylotioetyl, R oznacza CH^, a R oznacza grupę *-/csL-L-oleand rozylo/-c>ó-4-oleand rozyloksylową.
Związki o wzorze 1, w którym zamiast podstawnika R1 występuje wiązanie podwójne, można alternatywnie wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową i brak Jest wspomnianego wiązania podwójnego, w reakcji odwodnienia. Reakcję prowadzi się zabezpieczając najpierw selektywnie grupy hydroksylowe w pozycjach i 4H, np. wytwarzając pochodne Ill-rzęd.butylodwumetylosililoksyacetylowe, następnie poddając tak zabezpieczony związek o wzorze 1 reakcji z podstawionym halogenkiem tiokarbonylu, takim jak chlorek /4-metylofenoksy/tiokarbonylu i ogrzewając w rozpuszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia, np. w trójchlorobenzenie, w celu przeprowadzenia reakcji odwodnienia. Powstały produkt pozbawia się grup zabezpieczających, otrzymując związek nienasycony. Etapy te prowadzi się stosując reagenty 1 warunki reakcji opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 328 335.
153 429
153 429
Związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, można także wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza CH^ przez demetylowanie. Reakcją tę prowadzi się działając na związek 5-metoksylowy lub jego odpowiednio zabezpieczoną pochodną octanem rtęciowym i hydrollzując powstały 3-acetokeyenoloeter rozcieńczonym kwasem, otrzymując 5-ketozwiązek· Związek ten redukuje się przy użyciu np· borowodorku sodowego, otrzymując 5-hydroksypochodną. Odpowiednie reagenty i warunki reakcji dla tych etapów opisano w opisie patentowy· St. Zjedn· Am· nr 4 423 209·
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru przy braku wspomnianego wiązania podwójnego, można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze'1, w którym występuje wspomniane wiązanie podwójne a brak jest podetawnlka R1, przez selektywne katalityczne uwodornianie przy użyciu odpowiedniego katalizatora· Np· redukcję można prowadzić stosując chlorek trie/trójfenylofisfino/rodu /1/, tak jak to opisano w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 00016Θ9.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują silne działanie przeciwpeeożytnicze i eą szczególnie użyteczne Jako środki przeciw robakom, przeciw pasożytom zewnętrznym, środki owadobójcze 1 roztoczobójcze.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku eą skuteczne w leczeniu różnych chórów powodowanych przez pasożyty zewnętrzne, zwłaezcza robaczycy,powodowanej najczęściej przez grupę pasożytniczych robaków opisanych Jako nicienie, a które powodują poważne straty wśród świń, owiec, koni i bydła, jak również atakują zwierzęta domowe 1 drób· Związki te eą także bardzo skuteczne wobec innych nicieni, atakujących różne gatunki zwierząt, takich jak np· Olrofilarla u psów i wobec różnych pasożytów mogących atakować ludzi, włócznie z takimi pasożytami przewodu żołądkowo-jelltowego jak Ancyloetoma, Necator, Ascarie, Strongyloldes, Trlchinella, Caplllaria, Trichurue, Enterobius 1 pasożytów znajdowanych we krwi lub w innych tkankach i organach, takich jek nitkowce, powodujące fllarlozę i pozajelitowe etapy Strongyloldes 1 Trlchinella·
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku eą również cenne w leczeniu zakażeń pasożytami zewnętrznymi, zwłaszcza należącymi do stawonogów, pasożytami zewnętrznymi atakującymi zwierzęta 1 ptaki, takimi jak kleszcze, roztocza, wszy, pchły, muchy plujki, owady gryzące i wędrujące, larwy owadów dwuskrzydłych, które mogą zakażać bydło i konie·
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują również działanie owadobójcze wobec szkodników występujących w gospodarstwach domowych, takich jak karaczany, mole, mrzyki, muchy domowe, jak również są przydatne wobec owadów będących szkodnikami niszczącymi przechowywane ziarna zbóż 1 rośliny uprawne, takich jak roztocza, mszyce, gąslennice i wobec wędrownych owadów prostoskrzydłych, takich jak szarańcza.
Związki o wzorze 1 podaje się w postaci preparatów, odpowiednich do konkretnego przewidywanego zastosowania i rodzaju traktowanego zwlerzęcia-gospodarza, a także rodzaju pasożyta lub owada· Przy użyciu przeciw robakom związki te można podawać doustnie w postaci kapsułek, tabletek, tabletek szkieletowych lub korzystnie w postaci preparatów ciekłych dla zwierząt lub alternatywnie można je podawać przez wstrzykiwanie lub jako wszczepy· Preparaty takie sporządza się w zwykły sposób zgodnie ze standar dową praktyką weterynaryjną. I tak, kapsułki, tabletki lub tabletki szkieletowe można sporządzać mieszając substancję czynną z odpowiednim rozdrobnionym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, zawierającym dodatkowo środek dezintegrujący i/lub więżący, taki Jak skrobia, laktoza,talk, stearynian magnezowy i podobne· Preparaty w postaci ciekłej można sporządzać dyspergując substancję czynną w roztworze wodnym razem ze środkami dyspergującymi, zwilżającymi i podobnymi e preparaty do wstrzykiwania można sporządzać w postaci jałowego roztworu mogącego zawierać inne substancje, np. wystarczającą ilość soli lub glukozy aby uczynić roztwór izotoniczny z krwią. Preparaty te różnią się pod względem wagowej zawartości substancji czynnej zależnie od traktowanego nimi zwierzęcia-gospodarza, ostrości i rodzaju zakażenia oraz ciężaru ciała zwlerzęcia-gospodarza.
153 429
153 429
Zwykle przy podawaniu doustnym zadawalająco stosuje się dawkę 0,001-10 mg na kg ciężaru ciała zwierzęcia w postaci dawki pojedyńczej lub w dawkach cząstkowych, w ciągu 1-5 dni, ale oczywiście mogą być przypadki, gdy wskazane są wyższe lub niższe zakresy dawek.
Ciekły preparat do podawania zwierzętom wytwarza się np· następująco· Związek otrzymany w którymkolwiek z przykładów rozpuszcza się w glikolu polietylenowym /o śred niej masie cząsteczkowej 300/ otrzymując roztwór, zawierający 400 mlkrogramów substancji czynnej na mililitr, do stosowania jako ciekły preparat do podawania zwierzętom·
Alternatywnie, związki wytwarzane sposobem według wynalazku możha podawać zwierzętom z peszą. W tym celu można oporządzać stężone dodatki paszowe lub przedmieszki do mieszania z normalną paszą zwierzęcą.
Do stosowanie jako insektycydy 1 do traktowania szkodników niszczących uprawy rolne związki te stosuje eię w postaci cieczy opryskowych, pyłów, emulsji i podobnych preparatów, zgodnie ze standardową praktyką rolniczą.
Oziałanie przeclwrobacze
Działanie przeclwrobacze ocenia eię wobec Caenerhabdltis elegans, stosując test skrinlngowy in vitro, opisany w publikacji K.G. Simpkina i G.L. Coleea Parasitology, 1979, 79, 19. Związki wytworzone w przykładach I, VII i IX-XVI zabijają 100% robaków przy stężeniu 0,1 mlkrograma substancji czynnej na mililitr.
Działanie owadobójcze
Działanie wobec dorosłych osobników muchy domowej /Musca domestica/ ocenia eię stosując standardowy sposób postępowania testowego zgodnie z którym muchy znieczula się dwuglenkiem węgla 1 na tułowiu każdego żeńskiego osobnika muchy umieszcza aię 0,1 mikrolltra acetonu zawierającego badany związek. Związki wytworzone w przykładach I, VII i IX-XVI zabijają 100% much traktowanych nimi w dawce 0,01 mlkrogramów na muchę·
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady·
Przykład I· Wytwarzanie 25-cyklopentyloawermektyny A2. Zawiesinę hodowli
S.avermltilis NCIB 12121 na skosie agarowym zaszczepia się 600 ml pożywki zawierającej 12,0 g laktozy, 8,0 g rozpuszczalnych odpadów gorzelnianych i 3,0 g ekstraktu drożdżowego, znajdującej aię w kolbie o pojemności 3 litrów i inkubuje w ciągu 3 dni w temperaturze 28°C. Otrzymane inokulum używa się do zaszczepienia 16 litrów pożywki zawierającej 640 g skrobi rozpuszczalnej, 32 g siarczanu amonowego, 16 g fosforanu dwupotasowego, 16 g chlorku sodowego, 16 g MgS04.7H20, 32 g węglanu wapniowego, 64 g rozpuszczalnego ekstraktu drożdżowego, 0,016 g siarczanu żelazowego ‘7H20, 0,016 g ZnS04*7H20 1 0,016 g chlorku manganowego .4H20, w fermentatorze o pojemności 20 litrów. Zawartość fermentatora Inkubuje się w temperaturze 28°C mieszając z szybkością 250 obą/mlnutę i napowietrzając z szybkością 15 litrów powietrza na minutę. Po 24 godzinach inkubacji a następnie po 48 1 72 godzinach inkubacji dodaje się 1,6 g soli sodowej kwasu cyklopentanokarboksylowego i kontynuuje się fermentację w ciągu 120 godzin. Następnie grzybnię usuwa się przez odsączenie 1 ekstrahuje ją mieszaniną aceton-ln kwas solny /100:1, 3x7 litrów/· Ekstrakt zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 2 litrów i ekstrahuje chlorkiem metylenu /2x5 litrów/· Ekstrakt w chlorku metylenu zatęże się do sucha, otrzymując surowy produkt w postaci ruchliwego oleju, który rozpuszcza się w eterze etylowym i podaje na kolumnę zawierającą 1 kg żelu krzemionkowego Kolumnę eluuje się eterem etylowym, zbierając frakcje po 100 ml. Łączy się frakcje 20-40 i odparowuje z nich rozpuszczalnik otrzymując substancję częściowo oczyszczoną. Produkt rozpuszcza się w mieszaninie metanolu z wodą /4:1/ 1 poddaje chromatografii na kolumnie C18 Micro -Bondapack /50 mm x 50 cm/ w chromatografie Waters Prep 500 do cieczowej chromatografii ciśnieniowej, stosując ten sam rozpuszczalnik przy szybkości przepływu 100 ml/minutę. Łączy się frakcje 35-50 zawierające żądany produkt i poddaje ponownie chromatografii na kolumnie C18 Zorbax ODS /produkcji firmy Dupont/ /21 mm x 25 cm/, eluując mieszaniną metanolu z wodą /4:1/ przy szybkości przepływu 9 ml/minutę.
153 429
153 429
Łączy się odpowiednie frakcje i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując związek o wzorze lf w którym R1 oznaczę grupę hydroksylową i brak Jeat przy niej wiązania podwójnego,
R2 oznacza cyklopentyl, R3 oznacza CH^, a R4 oznacza grupę 4*-/OĆ-L-oleandrozylo/-OC-Loleandrozyloksylową, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 150,5-151°C. Budowę produktu potwierdza widmo masowe 1 widmo Ci3 magnetycznego rezonansu jądrowego.
Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trójetylenowego ze stałym chlorkiem sodowym,/M+Na/* obserwuje elę przy m/e 939 /wartość teoretyczna 939/.
Spektrometrię masową elektronową prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070F. Wartości m/e dla zasadniczych fragmentów wynoszą: 335, 317, 275, 257, 251, 233, 205, 181, 179, 145, 127, 113, 111, 95 i 87.
Dane dotyczące widma 13C magnetycznego rezonansu jądrowego uzyskuje elę na spektrometrze Brucker-Model WM-250 przy stężeniu próbki 20 mg/ml w deuterochloroformie. Przesunięcia chemiczne wyrażone w częściach na milion /ppm/ w odniesieniu do czterometylosilanu wynoszą: 14,1, 15,3, 17,8, 18,5, 19,9, 20,3, 24,6, 25,9, 26,2, 29,3, 34,4 /2C/,
34.7, 36,7, 37,8, 39,8, 40,5, 41,0, 41,3, 45,8, 56,4, 56,6, 57,8, 67.4, 67.6, 68,0, 68,3, 68,7, 69,9, 70,5, 76,0, 77,6 /20/, 78,3, 79,5, 80,7, /20/, 81,8, 94,9, 98,7,
99.8, 117,7. 118,5, 119.8, 125,0, 135,8, 136,3, 137,8, 140.1 i 173,8.
Przykład II. Zawiesinę hodowli S.avermltilie ATCC 31271 na skosie agarowym zaszczepia eię 50 ml pożywki zawierającej 1,0 g laktozy, 2,75 g rozpuszczalnych odpadów gorzelnianych 1 0,24 g ekstraktu drożdżowego, znajdującej elę w kolbie o pojemności 350 ml i inkubuje w ciągu 3 dni w temperaturze 28°C. Otrzymane inokulum stosuje się w ilości 4 ml do zaszczepienia każdej z 50 kolb o pojemności 350 ml, przy czym w każdej kolbie znajduje się 50 ml pożywki, zawierającej 2,0 g skrobi kukurydzianej, 0,35 g mączki sojowej i 0,25 g ekstraktu drożdżowego, po czym kolby inkubuje się w temperaturze 28°C.
Po 24 godzinach do każdej kolby dodaje się 5 mg soli sodowej kwasu cyklopentanokerboksylowego i kontynuuje się knkubację w ciągu dalszych 5 dni, po czym zawartość kolb łączy się razem i oddziela grzybnię przez odwirowanie. Grzybnię ekstrahuje się mieszaniną aceton-ln kwas solny /100:1/ i ekstrakt acetonowy zatęża się do sucha. Analiza ekstraktu metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej /HPLC/ wykazuje, źe zawiera on produkt identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie I.
Przyk ład III. Przygotowuje się inokulum jak opisano w przykładzie I i używa się go do zaszczepienia 50 ml porcji pożywki takiej jak stosowana w przykładzie I, znajdujących się w kolbach o pojemności 350 ml. Po inkubacji w ciągu 24 godzin dodaje się 5 mg kwasu 2-aminocyklopentylooctowego /cyklopentyloglicyny/ i fermentację kontynuuje się w ciągu dalszych 5 dni. Produkt wyodrębnia się przez ekstrahowanie grzybni acetonem i chlorkiem metylenu. Analiza ekstraktu metodą HPLC wykazuje, że zawarty w nim produkt jest identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie I.
Przykład IV. Postępuje się jak w przykładzie III z tą różnicą, że jako subat stosuje się cyklopentylometanol, uzyskując podobne wyniki.
Przykład V. Postępuje się jak w przykładzie III z tą różnicą, źe jako substrat stosuje się ester metylowy kwasu cyklopentanokarboksylowego, uzyskując podobne
P rzyk ł a
st rat stosuje się
P rzyk ł a
strat stosuje się
wyniki •
P rzyk ł a
Przykład VI. Postępuje się jak w przykładzie III z tą różnicą, że jako substrat stosuje się kwas cyklopentanokarboksylowy rozpuszczony w metanolu, uzyskując podobne wyniki.
Przyk ład VII. Wytwarzanie 25-/tienylo-3/awermektyny.
Zawiesinę hodowli S.avermitilis NCIB 12121 na skosie agarowym zaszczepia się 600 ml pożywki zawierającej 12 g laktozy, 8,0 g rozpuszczalnych odpadów gorzelnianych i 3,0 g ekstraktu drożdżowego, znajdującej się w kolbie o pojemności 3 litrów i inkubuje w ciągu 3 dni w temperaturze 28°c. Otrzymanym Inokulum zaszczepia się 16 litrów pożywki, zawierającej 640 g skrobi rozpuszczalnej, 32 g siarczanu amonowego, 16 g fosforanu dwupotasowego, 16 g chlorku sodowego, 16 g MgS04.7H20, 32 g węglanu wapniowego, 6,4 g
153 429
153 429 rozpuszczalnego ekstraktu drożdżowego, 0,016 g sledmiowodnego siarczanu żelazowego, 0,016 g ZnCl2.7H20 1 0,016 g MnCl2.4H20, znajdującej się w fermentatorze o pojemności 20 litrów. Fermentację prowadzi się w temperaturze 28°C, mieszając z szybkością 250 obrotów/mlnutę i napowietrzając z szybkością 15 litrów powietrza na minutę. Po 24 godzinach a następnie po 48 1 72 godzinach Inkubacji, dodaje się 1,6 g soli sodowej kwasu tlofenokarboksylowego-3 1 fermentację kontynuuje się w cięgu 120 godzin. Po upływie tego czasu grzybnię usuwa się przez odsączenie 1 ekstrahuje ję mieszaniną aceton-ln kwas solny /100:1, 3x7 litrów/· Ekstrakt zatęże się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 2 litrów 1 ekstrahuje chlorkiem metylenu /2x5 litrów/·
Ekstrakt w chlorku metylenu zatęże się do sucha, otrzymujęc surowy produkt w postaci ruchliwego oleju, który rozpuszcza się w eterze etylowym 1 podaje na kolumnę zawierającą 1 kg żelu krzemionkowego. Kolumnę eluuje się eterem etylowym, zblerajęc frakcje o objętości 200 ml. Łęczy alę frakcja 32-45 1 odparowuje z nich rozpuszczalnik, otrzymujęc substancję częściowo oczyszczonę. Produkt rozpuszcza się w mieszaninie metanolu z wodę/3:l/ i poddaje chromatografii na kolumnie C18 Micro-Bondapack /50 mm x 50 cm/ w chromatografia do cieczowej chromatografii ciśnieniowej typu Waters Prap 500, etosu j ęc ten sam rozpuszczalnik przy szybkości przepływu 100 ml/olnutę. Łęczy alę frakcje 27-36 zawierajęce pożądany produkt 1 poddaje alę ja ponownie chromatografii na kolumnie C1B Zorbax OOS /Oupont/ /21 ma x 25 ca/, eluujęc mieszaniną metanolu 1 wody /3:1/ przy szybkości przepływu 9 ml/minutę. Łęczy alę odpowiednia frakcje 1 odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujęc zwięzek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydrokaylowę
3 4 przy której brak jest podwójnego wiązania, R oznacza tlenyl-3, R oznacza CH^, a R oznacza grupę 4*-/cx -L-oleandrozylo/-oC-L-olaandrozyloksylowę, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 167°C. Budowę produktu potwierdzają wyniki spektrometrii masowej·
Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trójetylenowego ze stałym chlorkiem sodowym /M+Na/* obserwuje się przy wartości m/e 953 /wartość teoretyczna 953/.
Spektrometrię masową elektronową prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070F. Wartości m/e dla zasadniczych fragmentów wynoszą: 349, 331, 275, 265, 257, 247, 237, 219, 195, 145, 127, 113, 95 i 87.
Przykład VIII. Zawiesiną komórek wegetatywnych S.avermltllis NCIB 12121, przechowywaną w temperaturze -6OUC w 2 ml wodnego roztworu zawierającego 10% objętościowych gliceryny, zaszczepia 6ię 50 ml pożywki, zawierającej 1,0 g laktozy, 0,25 g rozpuszczalnych odpadów gorzelnianych i 0,25 g ekstraktu drożdżowego, znajdującej się w kolbie stożkowej o pojemności 300 ml 1 inkubuje, wstrząsajęc, w ciągu 24 godzin w temperaturze 28°C. Otrzymane inokulum dodaje się do kolby o pojemności 3 litrów, zawierającej 600 ml pożywki o składzie podanym powyżej i mieszaninę inkubuje się, wstrząsając, w ciągu 24 godzin w temperaturze 28°C. Otrzymany produkt stosuje się do zaszczepienia nim 10 litrów pożywki o składzie podanym wyżej, w fermentatorze o pojemności 16 litrów i zawartość fermentatora inkubuje się w ciągu 24 godzin w temperaturze 28°C mieszając z szybkością 350 obrotów/mlnutę i napowietrzając z szybkością 10 litrów powietrza na minutę. Produkt tej fermentacji /600 ml/ stosuje się do zaszczepienia 16 litrów pożywki, zawierającej 640 g częściowo zhydrolizowaej skrobi, 32 g siarczanu amonowego, 16 g fosforanu dwupotasowego, 16 g chlorku sodowego, 16 g MnS04. 7H20, 32 g węglanu wapniowego, 6,4 g rozpuszczalnego ekstraktu drożdżowego, 0,016 g FeS04.7H20, 0,016 g ZnS04.7H20 i 0,016 g MnCl2,4H20, znajdującej się w fermentatorze o pojemności 20 litrów. Całość Inkubuje się w temperaturze 28°C mieszając z szybkością 350 obrotów/minutę i napowietrzając z szybkością 15 litrów powietrza na minutę. Po 24 godzinach, a następnie ponownie po 48 i 72 godzinach inkubacji dodaje elę 1,6 g soli
153 429
153 429 sodowej kwasu cyklobutanokarboksylowego i fermentację kontynuuje się w ciągu 120 godzin, po czym usuwa się grzybnię przez odsączenie 1 ekstrahuje acetonem/3x7 litrów/. Ekstrakt zatęże się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 2 litrów i ekstrahuje chlorkiem metylenu /2x5 litrów/. Chlorek metylenu zatęża się do suche, otrzymując surowy produkt w postaci ruchliwego oleju. Olej ten roztwarza się w 150 ml Izooktanu i roztwór ekstrahuje elę mieszaniną 95 ml metanolu i 5 ml wody. Po odparowaniu ekstraktu metanolowego otrzymuje się»3ubstancję częściowo oczyszczoną, którą rozdziela się na poszczególne składniki metodą cieczową chromatografii ciśnieniowej, postępując następująco: Pozostałość rozpuszcza aię w niewielkiej ilości * metanolu 1 poddaje chromatografii na kolumnie C18 Micro-Bondapack /50 mm x 50 cm/ w chromatografie Waters Prep 500 do cieczowej chromatografii ciśnieniowej stosując mieszaninę metanol-woda /4:1/ z szybkością przepływu 100 ml/minutę. Frakcje 1-4 łączy aię 1 stosuje w przykładzie IX, frakcja 5-9 łączy aię 1 stosuje w przykładzie X, frakcje 10-19 łączy elę i stosuje w przykładzie XI, a frakcje 20-35 łączy aię i stosuje w przykładzie XII*
Przykład IX. Wytwarzania 25-cyklobutyloawermektyny B2. Połączona frakcja 1-4, otrzymana w przykładzie VIII, odparowuje się do sucha, a pozostałość poddaje aię ponownej chromatografii na kolumnie C18 Zorbax OOS /Oupont/ /21 mm x 25 ca/, eluujęc mieszaniną metanolu z wodę /3:1/ przy szybkości przepływu 9 ml/minutę. Łączy aię odpowiednia frakcje, odparowuje rozpuszczalnik a produkt poddaje aię ostatecznemu oczysz czanlu na kolumnie /10,5 na x 25 ca/ wypełnionej krzemionkę Sillca SpherlaorbAtośowanę do HPLC/ o uziemieniu 5 alkroaatrów, eluujęc mieszaniną chlorku aatylanu z metanolem /98 : 2/ przy szybkości przepływu 4 ml/minutę. Łączy się odpowiednie frakcje i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową przy której brak jeat wiązania podwójnego, R2 oznacza cyklobutyl, R^ *
oznacza atom wodoru a R oznacza grupę 4 -/oC-L-oleandrozylo/-L-oleandrozyloksylową, o w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 110-112 C. Budowę produktu potwierdzają wyniki spektrometrii masowej.
Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trójetylenowego ze stałym chlorkiem sodowym»/M+Na/* Obserwuje się przy wartości m/e 911 /wartość teoretyczna 911/.
Spektrometrię masową elektronową prowadzi się na spektrometrze VG Model 7070F. Wartości m/e zasadniczych fragmentów: 321, 303, 261, 257, 237, 219, 209, 191, 179,
167, 145, 127, 113, 111, 95 i Θ7.
Przykład X. Wytwarzanie 25-cyklobutyloawermektyny A2. Połączone frakcje
5-9, otrzymane w przykładzie VIII, odparowuje się do sucha 1 pozostałość poddaje się ponownie chromatografii na kolumnie C18 2orbax OOS /Oupont/ /21 mm x 25 cm/, eluując mieszaniną metanolu z wodą /77 :23/ przy szybkości przepływu 9 ml/minutę. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, przy której brak jest wiązania podwójnego, R oznacza cyklobutyl,
4,
R oznacza CH^ a R oznacza grupę 4 -/oC-L-oleandrozylo/-L-oleandrozyloksylowę, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 135-140°C.
Budowę produktu potwierdzają wyniki spektrometrii masowej. Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi elektronami prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trój etylenowego ze stałym chlorkiem sodowym. /M + Na/* obserwuje się orzy wartości m/e 925 /wartość teoretyczna 925/. Spektrometrię masową elektronową prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070F. Wartości m/e zasadniczych fragmentów: 596, 454, 321, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 i 87.
Przykład XI. Wytwarzanie 25-cyklobutyloawermektyny Bl. Połączone frakcje 10-19, otrzymane w przykładzie VIII, odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza
153 429
153 429 się w metanolu i poddaje chromatografii na kolumnie C18 Zorbax ODS /Dupont/ /21 mm x 25 cm/, eluując mieszaninę metanolu z wodę /4:1/ przy szybkości przepływu 9 ml/minutę. Łączy się Odpowiednie frakcje i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując produkt, który ponownie poddaje się chromatografii na kolumnie Sllica Zorbax SIL /Dupont//21 mm x 25 cm/, eluując mieszaniną dwuchlorometanu z metanolem /98,5 : 1,5/ przy szybkości przepływu 9 ml/minutę· Łączy sią odpowiednie frakcje i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując związek o wzorze 1, w którym nie występuje podstawnik R1, obecne jest wiązanie
3 podwójne pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23, R oznacza cyklobutyl, R oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę 4*-/oć-L-oleandrozylo/-L-oleandrozylokaylowę, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 135-138°C. Budowę produktu potwierdzają wyniki spektrometrii masowej·
Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi sią w spektrometrze masowym VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trójetylenowego 2e stałym chlorkiem sodowym./M+Na/* obserwuje się wartości m/e 893 /wartość teoretyczna 893/. Spektrometrię masową elektronową prowadzi sią na apektrometrze masowym VG Model 7070F. Wartości m/e zasadniczych fragmentów: 303, 261, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 i 87.
Przykład XII· Wytwarzanie 25-cyklobutyloawermefctyny Al· Połączone frakcje 20-35, otrzymane w przykładzie VIII, odparowuje sią do sucha, a pozostałość poddaje sią chromatograf11 na kolumnie C1B Zorbax OOS /Dupont/ /21 mm x 25 cm/ przy szybkości przepływu 9 ml/minutę. Łączy sią odpowiednie frakcje, odparowuje rozpuszczalnik a produkt poddaje się ponownie chromatografii na kolumnie wypełnionej krzemionką Silica Sperleorb o uziarnieniu 5 mikrometrów /technologia HPLC/ /10,5 mm x 25 cm/, eluując mieszaniną dwuchlorometanu 1 metanolem /98,5 : 1,5/ przy szybkości przepływu 4 ml/minutę. Łączy sią odpowiednie frakcje 1 następnie odparowuje, otrzymując związek o wzorze 1, w którym brak jest podstawnlka R1, występuje wiązanie podwójne pomiędzy atomami
3 4 węgla w pozycjach 22 1 23, R oznacza cyklobutyl, R oznacza CH^ a R oznacza grupę 4*-/«<-L-oleandrozylo/ -L-oleandrozyloksylowę, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 12O-124°C. Budowę produktu potwierdzają wyniki spektrometrii maeowej·
Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi sią na spektrometrze VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trójetylenowego ze stałym chlorkiem sodowym /M+Na/* obserwuje się przy wartości m/e 907 /wartość teoretyczna 907/. Spektrometrię masową elektronową prowadzi sią na spektrometrze masowym VG Model 7070F. Wartości m/e dla zasadniczych fragmentów: 578, 303, 275, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 i 87.
Przykład XIII. Wytwarzanie 25-/cykloheksen-3-ylo/-awermektyny A2. Stosuje się pożywkę i warunki fermentacji Jak w przykładzie I z tą różnicą, źe Jako substrat stosuje się sól sodową kwasu cyklohekseno-3-karboksylowego, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, przy której brak jest podwójnego więza2 3 4 f nia, R oznacza cykloheksen-3-yl, R oznacza CH^ a R oznacza grupę 4*-Λ<-L-oleandrozylo/-OC-L-oleandrozyloksylowę, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 131-135°C.
Budowę produktu potwierdzają wyniki epektrometrii masowej. Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi 9lę na spektrometrze VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trójetylenowego ze stałym chlorkiem sodowym./M+Na/* obserwuje się przy wartości m/e 951 /wartość teoretyczna 951/. Spektrometrię masową elektronową prowadzi się na spektrometrze VG Model 7070F. Wartości m/e dla zasadniczych fragmentów: 624, 480, 347, 329, 275, 263, 245, 235, 217, 205, 193, 179, 145, 127, 113, 111, 95 i 87.
Przykład XIV. Wytwarzanie 25-cykloheksyloawermektyny A2. Stosuje 9ię pożywkę i warunki Jak w przykładzie I z tą różnicą, że jako substrat stosuje się sól sodową kwasu cyklohekeanokarboksylowego, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R
153 429
153 429
3 4 oznacza grupę hydroksylową, R oznacza cykloheksyl, R oznacza CH3 a R oznacza grupę 4*-/oC-oleandroksylo/-<^-L-oleandrozyloksyIowę, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 112-117°C.
Budowę produktu potwierdzają wyniki spektrometrii masowej. Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu tró j etylenowego ze stałym chlorkiem sodowym./M+Na/+ obserwuje się przy wartości m/e 953 /wartość teoretyczna 953/. Spektrometrię masową elektronową prowadzi się, na spektrometrze masowym VG Model 7070F. Wartości m/e dla zasadniczych fragmentów: 624, 482, 349, 331, 275, 265, 247, 237, 219, 207, 195, 179, 145, 127, 113, 111, 95 i 87.
Przykład XV. Wytwarzanie 25-/l-metylotioatylo/-awermektyny A2. Stosuje się pożywkę i warunki jak w przykładzie I z tą różnicą,.że jako substrat stosuje się sól sodową kwasu 2-metylotiopropionowego, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1 ozna2 3 4 cza grupę hydroksylową, R oznacza l-metylotloetyl, R oznacza CH^, a R oznacza grupę 4*-/O<-L-oleandroksylo/-oleandroksyloksylowę, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 134-138°C.
Budowę produktu potwierdzają wyniki spektrometrii masowej. Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trójetylenowego ze stałym chlorkiem sodowym./M+Na/* obserwuje się przy wartości m/e 945 /wartość teoretyczna 945/. Spektrometrię elektronową prowadzi się, stosując spektrometr masowy VG Model 7070F. Wartości m/e zasadniczych fragmentów: 341, 323, 275, 263, 257, 239, 211, 187, 179, 145, 127, 113, lii, 95 i 87.
Pr z y k ład XVI. Wytwarzanie 25-/2-metylocyklopropylo/awermektyny A2. Stosuje się pożywkę i warunki jak w przykładzie I z tą różnicą, że jako substrat stosuje się sól sodową kwasu 2-metylocyklopropanokarboksylowego, otrzymując związek o wzorze 1,
3 w którym R oznacza grupę hydroksylową, R oznacza 2-metylocyklopropyl, R oznacza CH^, a R4 oznacza grupę 4-/oc-L-oleandrozylo/oleandrozyloksylową, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 147-150°C.
Budowę produktu potwierdzają wyniki spektrometrii masowej. Spektrometrię masową z bombardowaniem prędkimi atomami prowadzi się na spektrometrze VG Model 7070E, stosując matrycę próbki z glikolu trójetylenowego ze stałym chlorkiem sodowym./M+Na/* obserwuje się przy wartości m/e 925 /wartość teoretyczna 925/. Spektrometrię masową elektronową prowadzi się na spektrometrze masowym VG Model 7070F. Wartości m/e dla zasadniczych fragmentów: 596,454, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 i 87.
Przykład XVII. Wytwarzanie 25-cyklobutylo-22,23-dihydroawermektyny BI. Produkt otrzymany w przykładzie XI uwodornia się w benzenie w obecności chlorku tris/trójfluorofosfino/rodu /1/ sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0001689, otrzymując odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i brak jest wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23.
Przykład XVIII. Wytwarzanie aglikonu A2 13-dezoksy-25-cyklopentyloawermektyny. P odukt otrzymany w przykładzie I zadaje się w temperaturze pokojowej rozcieńczonym kwasem solnym, wyodrębnia się otrzymany produkt agllkonowy i poddaje go reakcji z chlorkiem III-rzęd.butylodwumetylosililu w dwumetyloformamidzie, otrzymując pochodną 23-0-III-rzęd.butylodwumetyloeililową aglikonu, którą rozpuszcza się w chlorku metylenu zawierającym 4-dwumetyloaminopirydynę i dwuizopropyloetyloaminę. Roztwór chłodzi się w lodzie i wkrapla doń chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu, otrzymując 13-chloro-l3-dezoksy związek. Produkt ten odchlorowcowuje się w reakcji z wodorkiem trójbutylocyny i usuwa się z niego grupy zabezpieczające metanolem zawierającym ślady kwasu p-toluenosulfonowego, postępując sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0002615.
153 429
153 429
3
Otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R IR oznaczajv atom, c’ ru, R oznacza grupę hydroksylową, brak jest wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23, a R^ oznacza cyklopentyl.

Claims (12)

  1. Za strzeżenia patentowe
    1. Sposobem wytwarzania nowych pochodnych awermektyny o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23 oznacza ewentualną obecność wiązania podwójnego, R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, gdy brak wiązania podwójnego, a gdy występuje wiązanie podwójne, to wówczas brak podstawnika
    R , R oznacza grupę C^- lub C^-cykloalkiłową albo C^- lub Οθ-cykloalkenylową, ewentual nie podstawione 1 lub 2 grupami C^-C^-alkllowyml, R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R4 oznacza grupę 4*-/ot -L-oleandrozylo/-(X-L-oleandrozyloksylową o wzorze 2, znamienny tym, że prowadzi aię fermentację przy użyciu drobnoustroju Streptomyces avermitilis NCIB 12121 w obecności kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R CO2H, w którym R ma wyżej podane znaczenie, albo jego soli, estru lub amidu względnie jego prekursora oksydacyjnego, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylowę przy braku wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23, lub w przypadku występowania wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23 brak jest podstawnika R1 1 ewentualnie redukuje się związek, w którym występuje wspomniane wiązanie podwójne 1 brak jest podstawnika R1 z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru 1 brak jeet wspomnianego wiązania podwójnego.
  2. 2. Sposób według zastrz. l,znamienny tym, że kwas stosuje się w postaci soli.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych awermektyny o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23 oznacza ewentualną obecność wiązania podwójnego, R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, gdy brak wiązania podwójnego, a gdy występuje wiązanie podwójne, to wówczas brak podstawnika
    12 3 4
    R , R oznacza grupę tienylową, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R oznacza grupę 4*-/oC-L-oleandrozylo/-ot_L-olaandrozyloksylową o wzorze 2, znamienny tym, że prowadzi się fermentację przy użyciu drobnoustroju Streptomyces avermitilis NCIB 12121 w obecności kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R CO~H, w 2 którym R ma wyżej podane znaczenie, albo jego soli, estru lub amidu względnie jego prekursora oksydacyjnego, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową przy braku wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23, lub w przypadku występowania wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23 brak jest podstawnika R1 i ewentualnie redukuje się związek, i
    w którym występuje wspomniane wiązanie podwójne i brak jest podstawnika R z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru i brak jest wspomniaego wiązania podwójnego.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że kwas stosuje się w postaci soli.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się kwas o
    2 2 wzorze R C02H, w którym R oznacza grupę tienylową-3 albo jego sól, aster lub amid względnie jego prekursor oksydacyjny.
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych awermektyny o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23 oznacza ewentualną obecność wiązania podwójnego, R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, gdy brak wiązania podwójnego, a gdy występuje wiązanie podwójne, to wówczas brak podstawnika
    12 3 4
    R , R oznacza grupę furylową, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R oznacza grupę 4* -/«O-L-oleand rozylo/-oC-L- oleandrozyloksy Iową o wzorze 2, znamien153 429
    153 429 n y tym, że prowadzi się fermentację przy użyciu drobnoustroju Streptomyces 2 avermitilis NCIB 12121 w obecności kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R C02H, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, albo jego soli, estru lub amidu względnie jego prekursora oksydacyjnego, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową przy braku wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23, lub w przypadku występowania wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23 brak jest podstawnika R1 i ewentualnie redukuje się związek, w którym występuje wspomniane wiązanie podwójne i brak jest podstawnika R1 z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i brak Jest wspomnianego wiązania podwójnego·
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że kwas stosuje się w postaci soli. .
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych awermektyny o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23 oznacza ewentualną obecność wiązania podwójnego, R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, gdy brak wiązania podwójnego, a gdy występuje wiązanie podwójne, to wówczas brak podstawnika
    1 2 3 4
    R , R oznacza grupę cyklobutylową, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R oznacza grupę 4*-/c<-L-oleandrozylo/-O(. -L-oleand rozyloksylową o wzorze 2, znamlen n y tym, że prowadzi slą fermentacją przy użyciu drobnoustroju Streptomyces avermitilis NCIB 12121 w obecności kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R2CO,,H, w któ2 rym R ma wyżej podane znaczenie, albo jego eoll, estru lub amidu względnie jego prekursora oksydacyjnego, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową przy braku wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23, lub w przypadku występowania wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23 brak jest podstawnika R1 1 ewentualnie redukuje się związek^ w którym występuje wspomniane wiązanie podwójne 1 brak jest podstawnika R1 z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru 1 brak jest wspomnianego wiązania podwójnego.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8,znamienny tym, że kwas stosuje się w postaci soli.
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych awermektyny o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 1 23 oznacza ewentualną obecność wiązania podwójnego, R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, gdy brak wiązania podwójnego, a gdy występuje wiązanie podwójne, to wówczas brak podstawnika
    R , R oznacza -rozgałęzioną grupę C^-Cg-alkilową, C^-Cg-alkenylową lub C^-Cg-alkilotioalkilową, grupę Cg-Cg-cykloalkiloalkilową, w której alkil stanowi -rozgałęziony C2-Cg-alkil, grupę Cg-Cg-cykloalkilową lub Cg-Cg-cykloalkenylową, przy czym każdy z tych podstawników jest ewentualnie podstawiony grupą metylenową albo 1 lub 2 grupami -C^-alkiłowymi lub atomami chlorowca, z wyjątkiem grupy cyklobutylowej oraz ewentualnie podstawionej 1 lub 2 grupami C^-C^-alkilowymi grupy Cg- lub Cg-cykloalkilowej albo Cg- lub Cg-cykloalkenylowej, R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a oznacza grupę 4*-/ot -L-oleandrozylo/-ct-oleandrozyloksylową o wzorze 2, przy czym gdy R oznacza grupę alkilową, to ma ona znaczenie inne niż grupa izopropylowa lub II-rzęd. butylowa, znamienny tym, że prowadzi się fermentację przy użyciu drobnoustroju Streptomyces avermitili9 NCIB 12121 w obecności kwasu karboksylowego o wzorze R C02H, w którym R ma wyżej podane znaczenie, albo jego soli, estru lub amidu względnie jego prekursora oksydacyjnego, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym r! oznacza grupę hydroksylową przy braku wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23, lub w przypadku występowania wiązania podwójnego pomiędzy atomami węgla w pozycjach 22 i 23 brak jest podstawnika R1. a R4 oznacza grupę 4*-/oć-Loleandrozylo/-Ot-L-oleandrozyloksylową i ewentualnie redukuje się związek, w którym występuje wspomniane wiązanie podwójne i brak jest podstawnika R1 z wytworzeniem
    153 429
    153 429 związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i brak j podwójnego.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, staci soli.
  12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, 2 2 wzorze R C02H, w którym R oznacza grupę l-metylotioetylową, amid względnie jego prekursor oksydacyjny.
    est wspomnianego wiązania że kwas stosuje się w poże stosuje się kwas o albo jego sól, ester lub
    R'
    CHJ3 CH30
    Wzór 2
PL1986260806A 1985-07-27 1986-07-25 Method of obtaining novel derivatives of avermectine PL153429B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858518999A GB8518999D0 (en) 1985-07-27 1985-07-27 Antiparasitic agents
GB858520069A GB8520069D0 (en) 1985-08-09 1985-08-09 Anti-parasitic agents
GB868610063A GB8610063D0 (en) 1986-04-24 1986-04-24 Antiparasitic agents
GB868610862A GB8610862D0 (en) 1986-05-02 1986-05-02 Antiparasitic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL260806A1 PL260806A1 (en) 1987-11-16
PL153429B1 true PL153429B1 (en) 1991-04-30

Family

ID=27449680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986260806A PL153429B1 (en) 1985-07-27 1986-07-25 Method of obtaining novel derivatives of avermectine

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5089480A (pl)
EP (1) EP0214731B1 (pl)
JP (1) JPH0637501B2 (pl)
CN (1) CN1007266B (pl)
AP (1) AP37A (pl)
AU (1) AU572402B2 (pl)
BG (1) BG46601A3 (pl)
CA (1) CA1339480C (pl)
CY (1) CY1719A (pl)
DE (1) DE3676396D1 (pl)
DK (1) DK169036B1 (pl)
ES (1) ES8800986A1 (pl)
FI (1) FI87367C (pl)
GR (1) GR861965B (pl)
HK (1) HK65793A (pl)
HU (1) HU195856B (pl)
IE (1) IE58640B1 (pl)
IL (1) IL79523A (pl)
LU (1) LU88788I2 (pl)
MA (1) MA20746A1 (pl)
NL (1) NL950011I2 (pl)
NO (2) NO165881C (pl)
NZ (1) NZ216980A (pl)
OA (1) OA08370A (pl)
PH (1) PH23081A (pl)
PL (1) PL153429B1 (pl)
PT (1) PT83070B (pl)
SK (1) SK278513B6 (pl)
SU (1) SU1560059A3 (pl)
UA (1) UA6345A1 (pl)
YU (1) YU44294B (pl)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8704545A1 (es) * 1984-09-14 1987-04-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para preparar un nuevo antibiotico por fer-mentacion
IL78621A (en) * 1985-04-30 1991-06-30 American Cyanamid Co Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them
JPH085893B2 (ja) * 1985-09-13 1996-01-24 アメリカン・サイアナミツド・カンパニー マクロライド抗生物質およびその製法
DE3786025T2 (de) * 1986-03-12 1993-10-14 American Cyanamid Co Makrolid-Verbindungen.
DE3750495T2 (de) * 1986-07-24 1995-02-23 Beecham Group Plc Milbemycin-Derivate mit parasitenabtötender Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
US5149832A (en) * 1986-09-12 1992-09-22 American Cyanamid Company Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds
ES2055695T3 (es) * 1986-09-12 1994-09-01 American Cyanamid Co Derivados 23-desoxi de compuestos ll-f28249.
US5019589A (en) * 1986-09-12 1991-05-28 American Cyanamid Company Δ23 -LL-F28249 compounds
US4886828A (en) * 1986-09-12 1989-12-12 American Cyanamid Company Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds
EP0260537A1 (en) * 1986-09-12 1988-03-23 American Cyanamid Company 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds
EP0284176B1 (en) * 1987-01-23 1993-08-25 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5238848A (en) * 1987-01-23 1993-08-24 Pfizer Inc Cultures for production of avermectins
US5234831A (en) * 1987-01-23 1993-08-10 Pfizer Inc Cultures for production of B avermectins
IN167980B (pl) * 1987-01-23 1991-01-19 Pfizer
US5525506A (en) * 1987-01-23 1996-06-11 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US4886830A (en) * 1987-03-06 1989-12-12 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxyl-LL-F28249 compounds
US4851428A (en) * 1987-03-06 1989-07-25 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds
US4956479A (en) * 1987-03-06 1990-09-11 American Cyanamid Company 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
NZ225364A (en) * 1987-07-20 1990-04-26 Merck & Co Inc 5,23-di-hydroxy 25-(4-methyl-hex-2-en-2-yl) milbemycin and parasiticidal compositions
JPS6431776A (en) * 1987-07-28 1989-02-02 Sankyo Co Novel macrolide compound and production thereof
GB8721647D0 (en) * 1987-09-15 1987-10-21 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5240850A (en) * 1987-10-23 1993-08-31 Pfizer Inc. Cultures for production of avermectin aglycones
ATE89604T1 (de) * 1987-10-23 1993-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von aglykonen von avermectin und sie enthaltende kulturen.
DE3888936T2 (de) * 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
PT88952B (pt) * 1987-11-09 1993-02-26 Pfizer Processo para a preparacao de avermectinas etiladas
GB8726730D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8807280D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8809232D0 (en) * 1988-04-19 1988-05-25 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5015662A (en) * 1988-10-18 1991-05-14 Merck & Co., Inc. Anthelmintic bioconversion products
MA21697A1 (fr) * 1988-12-19 1990-07-01 Dow Agrosciences Llc Composes de macrolides.
NZ231773A (en) * 1988-12-23 1992-09-25 Merck & Co Inc Avermectin derivatives, preparation and parasiticidal pharmaceutical compositions thereof
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
US4897383A (en) * 1989-02-13 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US6001822A (en) * 1989-04-11 1999-12-14 Pfizer Inc. Antiparasitic formulations
US5030622A (en) * 1989-06-02 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5057499A (en) * 1989-06-02 1991-10-15 Merck & Co. Inc. Avermectin derivatives
US5023241A (en) * 1989-07-31 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5830875A (en) * 1989-10-30 1998-11-03 Merck & Co., Inc. 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives
BR9006982A (pt) * 1989-10-30 1991-12-24 Lilly Co Eli Processo de recuperacao de a83543
US5188944A (en) * 1990-06-22 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Process for the glycosylation of avermectin agylcones
US5208222A (en) * 1991-03-28 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives
US5240915A (en) * 1991-10-15 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
AU660205B2 (en) * 1991-12-23 1995-06-15 Virbac, Inc Systemic control of parasites
GB9201505D0 (en) * 1992-01-24 1992-03-11 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB9205007D0 (en) * 1992-03-07 1992-04-22 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US6103504A (en) * 1992-03-25 2000-08-15 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5241083A (en) * 1992-07-01 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Process for converting the 13-α-hydroxy group of avermectin aglycones
US5591606A (en) * 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
DE69310539T2 (de) * 1992-11-20 1998-01-15 British Tech Group Bildrekonstruktion
US5292647A (en) * 1992-11-30 1994-03-08 Eli Lilly And Company Strain of streptomyces for producing avermectins and processes therewith
US5411946A (en) * 1993-02-24 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
EP0688332B1 (en) * 1993-03-12 1997-03-26 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
GB9315108D0 (en) * 1993-07-21 1993-09-01 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
BR9407141A (pt) * 1993-07-23 1996-09-17 Pfizer Método para a precipatação de avermectinas naturais
CZ287404B6 (en) * 1993-10-05 2000-11-15 Pfizer Process for preparing doramectin
TW327125B (en) * 1994-02-07 1998-02-21 Merck & Co Inc Composition and method for protecting against pine exhausted
DE4427766A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung flüssigkristalliner Mischungen
WO1996019920A1 (en) * 1994-12-27 1996-07-04 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Compositions for treating nematode infections in trees
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
WO1998006407A1 (en) * 1996-07-30 1998-02-19 Ashmont Holdings Limited Anthelmintic formulations
AU4139797A (en) * 1997-06-09 1998-12-30 Nauchno-Proizvodstvennoye Obiedinenie "Farmbiomed" (streptomyces avermitilis) strain, method for separating avermectin complexe s and preparations for protecting plants and animals
RU2138268C1 (ru) * 1997-09-22 1999-09-27 Мосин Владимир Александрович Средство, подавляющее пролиферацию и вызывающее гибель опухолевых клеток, при этом защищающее нормальные клетки
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
GB9825402D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
DE19913534A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Ag Avermectinderivate
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
KR20020067781A (ko) * 2001-02-19 2002-08-24 주식회사 엘지씨아이 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법
CA2460692C (en) 2001-09-17 2012-12-18 Eli Lilly And Company Pesticidal formulations
EP1731508B1 (en) 2004-03-02 2012-08-01 Adeka Corporation Weakly basic hindered amines having carbonate skeletons, synthetic resin compositions, and coating compositions
DE602005009381D1 (de) 2004-09-23 2008-10-09 Schering Plough Ltd Bekämpfung von parasiten in tieren durch verwendung neuer trifluormethansulfonanilidoximetherderivate
JP4750126B2 (ja) * 2004-11-19 2011-08-17 シェーリング−プラウ・リミテッド 殺寄生虫薬２−フェニル−３−（１ｈ−ピロール−２−イル）アクリロニトリル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御
EP1890547A2 (en) * 2005-06-09 2008-02-27 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
EP1849363A1 (en) * 2006-03-09 2007-10-31 Cheminova A/S Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
CN101605756A (zh) * 2006-12-13 2009-12-16 先灵-普劳有限公司 氟苯尼考及其类似物的水溶性前药
WO2008076256A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof
KR100831643B1 (ko) * 2007-04-10 2008-05-22 류충오 연결 조인트 및 이를 구비한 복합재료 드라이브 샤프트어셈블리
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
DK2182945T3 (en) 2007-06-27 2015-11-16 Du Pont PROCEDURE TO COMBAT PESTS WITH ANIMALS
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TWI401023B (zh) 2008-02-06 2013-07-11 Du Pont 中離子農藥
WO2010014566A2 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Intervet International B.V. Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol
TWI457347B (zh) 2008-12-04 2014-10-21 Merial Ltd 二聚合的阿佛菌素（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）及密倍脈心（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）衍生物
PL2396006T3 (pl) 2009-02-16 2013-06-28 Zoetis Llc Preparat zawierający doramektynę w dużej dawce
CN102355891A (zh) 2009-03-17 2012-02-15 英特威国际有限公司 大环内酯药物递送系统
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
EP2461684A2 (en) 2009-08-05 2012-06-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Mesoionic pesticides
UA107804C2 (xx) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Суміші мезоіонних пестицидів
AU2010279587A1 (en) 2009-08-05 2012-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides
MX2012004133A (es) * 2009-10-07 2012-05-08 Wyeth Llc Composiciones que comprenden adyuvante, macrolido y antigeno proteico y procedimientos de uso de las mismas.
BR112012009145A2 (pt) 2009-10-19 2016-08-30 Intervet Int Bv método para o controle simultâneo de parasitas internos e externos em e sobre um animal, formulação micelar aquosa, e, usos de uma formulação micelar aquosa e de uma lactona macrocíclica
US8980896B2 (en) 2009-12-17 2015-03-17 Merial, Inc. Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
EP2576523B1 (en) 2010-05-27 2016-01-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Crystalline form of 4-[5 - [3 -chloro-5 -(trifluoromethyl)phenyl] -4,5 -dihydro-5 -(trifluoromethyl)-3 - isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1- naphthalenecarboxamide
AR081970A1 (es) 2010-06-24 2012-10-31 Intervet Int Bv Formulacion inyectable de una lactona macrociclica y levamisol, formulacion y uso veterinario
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
MX379693B (es) 2011-12-02 2025-03-11 Merial Ltd Formulaciones de moxidectina inyectables de larga acción y formas de cristal de moxidectina novedosas.
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN103356687B (zh) * 2012-10-19 2016-06-01 厦门大学 一种伊维菌素及其衍生物的用途
EP2886640A1 (en) 2013-12-18 2015-06-24 Riga Technical University Process for isolation of milbemycins A3 and A4
KR101789736B1 (ko) 2017-08-30 2017-10-25 대한민국 이버멕틴을 함유하는 조피볼락의 클라비네마 마리에 감염 구제용 조성물
WO2022034226A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Universidad De Navarra Avermectin and milbemycin compositions for inhalation

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4134973A (en) * 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
PH15982A (en) * 1977-10-03 1983-05-18 Merck & Co Inc Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4171314A (en) * 1977-12-19 1979-10-16 Merck & Co., Inc. 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds
PH16612A (en) * 1977-12-19 1983-11-28 Merck & Co Inc 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds
US4200581A (en) * 1978-08-04 1980-04-29 Merck & Co., Inc. Alkyl derivatives of C-076 compounds
US4429042A (en) * 1978-09-08 1984-01-31 Merck & Co., Inc. Strain of Streptomyces for producing antiparasitic compounds
US4328335A (en) * 1979-08-13 1982-05-04 Merck & Co., Inc. Process for the interconversion of C-076 compounds
US4285963A (en) * 1980-08-07 1981-08-25 Merck & Co., Inc. Novel derivatives of C-076 compounds
US4378353A (en) * 1981-02-17 1983-03-29 Merck & Co., Inc. Novel C-076 compounds
US4333925A (en) * 1981-05-11 1982-06-08 Merck & Co., Inc. Derivatives of C-076 compounds
JPS5878594A (ja) * 1981-11-06 1983-05-12 Sankyo Co Ltd 抗生物質ｂ−４１ｄ、ｅ及びｇの製造法
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
US4427663A (en) * 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4423204A (en) * 1982-09-02 1983-12-27 The Upjohn Company Amorphous copolyamide from lactam, dicarboxylic acid and bisimidazoline
JPS5953403A (ja) * 1982-09-21 1984-03-28 Sankyo Co Ltd 殺ダニ性組成物
US4469682A (en) * 1983-01-28 1984-09-04 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use
ES8704545A1 (es) * 1984-09-14 1987-04-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para preparar un nuevo antibiotico por fer-mentacion
HUT39739A (en) * 1984-12-04 1986-10-29 Ciba Geigy Ag Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof
GB8502925D0 (en) * 1985-02-05 1985-03-06 Ici Plc Macrocyclic lactones
IL78621A (en) * 1985-04-30 1991-06-30 American Cyanamid Co Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them
NZ216908A (en) * 1985-07-29 1989-06-28 Merck & Co Inc Avermectin derivatives
JPH085893B2 (ja) * 1985-09-13 1996-01-24 アメリカン・サイアナミツド・カンパニー マクロライド抗生物質およびその製法
EP0235085A1 (de) * 1986-02-20 1987-09-02 Ciba-Geigy Ag 13-Beta-Zuckerderivate von Milbemycinen, deren Herstellung und Verwendung gegen Ekto-und Endoparasiten am Nutztier oder an der Nutzpflanze
GB8606120D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Glaxo Group Ltd Process
US4831016A (en) * 1986-10-31 1989-05-16 Merck & Co., Inc. Reduced avermectin derivatives
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
PH23081A (en) 1989-04-10
US5089480A (en) 1992-02-18
SU1560059A3 (ru) 1990-04-23
CA1339480C (en) 1997-09-30
HU195856B (en) 1988-07-28
LU88788I2 (fr) 1996-11-05
MA20746A1 (fr) 1987-04-01
IL79523A (en) 1990-02-09
CN1007266B (zh) 1990-03-21
EP0214731B1 (en) 1991-01-02
PT83070A (en) 1986-08-01
SK278513B6 (en) 1997-08-06
PT83070B (pt) 1989-02-28
DK169036B1 (da) 1994-08-01
IE58640B1 (en) 1993-10-20
AP8600040A0 (en) 1986-08-01
NL950011I1 (nl) 1995-12-01
ES556466A0 (es) 1987-12-01
JPS6229590A (ja) 1987-02-07
HUT44081A (en) 1988-01-28
NO1995009I1 (no) 1995-11-17
IE861983L (en) 1987-01-27
EP0214731A3 (en) 1987-07-22
NZ216980A (en) 1988-10-28
OA08370A (fr) 1988-02-29
JPH0637501B2 (ja) 1994-05-18
PL260806A1 (en) 1987-11-16
AP37A (en) 1989-03-11
DK353486D0 (da) 1986-07-25
NO165881B (no) 1991-01-14
CN86105218A (zh) 1987-03-04
EP0214731A2 (en) 1987-03-18
BG46601A3 (bg) 1990-01-15
UA6345A1 (uk) 1994-12-29
AU572402B2 (en) 1988-05-05
NO165881C (no) 1991-04-24
FI87367B (fi) 1992-09-15
YU134186A (en) 1987-12-31
US5451511A (en) 1995-09-19
FI863065A0 (fi) 1986-07-25
FI863065A7 (fi) 1987-01-28
DE3676396D1 (de) 1991-02-07
NO863014D0 (no) 1986-07-25
AU6056986A (en) 1987-05-14
DK353486A (da) 1987-01-28
ES8800986A1 (es) 1987-12-01
HK65793A (en) 1993-07-16
NO863014L (no) 1987-01-28
NL950011I2 (nl) 1997-03-03
FI87367C (fi) 1992-12-28
YU44294B (en) 1990-04-30
GR861965B (en) 1986-11-26
CY1719A (en) 1994-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5451511A (en) Process for the preparation of antiparasitic agents
EP0170006A2 (en) Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
US5510372A (en) Antiparasitic macrolide antiobiotics
AU603956B2 (en) Avermectin and milbemycin derivatives from streptomyces avermitiosis ATCC 31267, 31271 and 31272
US6362168B1 (en) Antiparasitic agents
US5026643A (en) Fermentation process for the preparation of novel C.25 (substituted(2-propenyl) milbemycins
US4992424A (en) Antiparasitic avermectin derivatives
IE912199A1 (en) Antiparasitic agents
US5840704A (en) Antiparasitic agents and process for their preparation
EP0674649B1 (en) Antiparasitic agents
KR890000405B1 (ko) 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체의 제조방법
CA1340678C (en) Antiparasitic avermectin derivatives
JPH0649090A (ja) アベルメクチン化合物を１４ａ−位置でグリコシル化する方法