PL154143B1

PL154143B1 - Agent enhancing productivity of healthy animals

Info

Publication number: PL154143B1
Application number: PL1989277049A
Authority: PL
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-01-05
Filing date: 1989-01-04
Publication date: 1991-07-31
Also published as: HU203324B; US4960783A; PH26142A; KR890011858A; DK2489A; NZ227460A; CS9589A2; EP0325802A1; HUT49588A; DK2489D0; DE3800096A1; AU2752888A; BR8900024A; JPH02138264A; PL277049A1; IL88847A0; ZA8941B

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 143 POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu rn-Zgłoszono: 89 01 04 (P. 277049)

Pierwszeństwo: 88 01 05 Republika Federalna Niemiec

Int. Cl.⁵

g ^o %

Zgłoszenie ogłoszono: 89 09 18

Opis patentowy opublikowano: 1991 11 29

Twórca wynalazkk-Uprawniony z patentu: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT,

Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) r

Środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt

Przedmiotem wynalazku jest środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt zawierający pochodne benzimidazolu jako substancję czynną.

Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1559915 znany jest l-(5-benkimidazolilo)-2-aminoetanol i -2-izopropyloaminoetanol. Nic jednak dotychczas nie było wiadomo o ich właściwościach wzmagających produkcyjność zwierząt.

Środek według wynalazku zawierający jako substancję czynną, oprócz znanych substancji pomocniczych pochodne benzimidazolu o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R² oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R³ oznacza atom wodoru, R⁴oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach C, R⁵ oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach C, R⁶ oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach C, ewentalnie podstawioną przez grupę arylową, która z kolei może być podstawioną grupą -O-alkilen-OH oraz ich tautomery i fizjologicznie dopuszczalne sole nadaje się do wzmagania produkcyjności i wzrostu zdrowych zwierząt.

Nowymi są pochodne benzimidazolu o wzorze 1, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, oraz ich tautomery i fizjologicznie dopuszczalne sole, z wyjątkiem związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, R⁵ oznacza rodnik metylowy i R6 oznacza rodnik metylowy oraz ich tautomerów i soli.

Powyższa znana grupa związków o wzorze 1 wykazywała działanie rokszckerzające oskrzela i obniżające ciśnienie wewnątrz oka.

Niespodziewanie stwierdzono, że związki o wzorze 1 wykazują działanie wzmagające produkcyjność zdrowych zwierząt, zwłaszcza wzrost zdrowych zwierząt.

Związki o wzorze 1 mogą też występować w postaci racematów, jak również w postaci mieszanin postaci diastereomerycznych lub enancjomerycznych.

Związki o wzorze 1 mogą tworzyć fizjologicznie dopuszczalne sole z następującymi kwasami: kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas nadchlorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas

154 143 metanosulfonowy, kwas benzoesowy, podstawione kwasy benzoesowe, kwas mrówkowy, kwas toluenoslufonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas ftalowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas nikotynowy, kwas palmitynowy, kwas ambonowy.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę OH, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R³ oznacza atom wodoru, R⁴ oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R⁵ oznacza rodnik metylowy, R® oznacza rodnik metylowy, ewentualnie podstawiony grupą fenylową,ewentualnie podstawioną przez rodnik hydroksyetoksylowy.

Oprócz związków podanych w przykładach szczególnie korzystne są niżej podane związki o wzorze la:

R¹	R2	R3	R⁴	R5	n	R®
H	H	H	H	CH3	1	H
H	H	H	ch₃	CH3	1	OH
OH	H	H	H	CH3	1	H
OH	Cl	H	CH3	CH3	1	H
H	H	H	H	CH3	1	C₆Hs

Środki według wynalazku zawierające substancje czynne o wzorze 1, wykazujące korzystny współczynnik toksyczności dla ciepło krwistych, nadają się do stosowania jako środki wzmagające produkcyjność zdrowych zwierząt hodowlanych i użytkowych. Nadają się one do wzmagnia i przyspieszania wzrostu, produkcji mleka i wełny oraz do polepszania wykorzystania paszy, jakości mięsa, jak również do przesuwania stosunku mięso-tłuszcz na korzyść mięsa.

Do zwierząt hodowlanych i użytkowych zalicza się ssaki, takie jak woły, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, np. norki, szynszyle, ptaki, np. kury, gęsi, indyki, kaczki, ryby słodkowodne i morskie, np. pstrągi, karpie, węgorze.

Środki według wynalazku można stosować niezależnie od płci zwierząt w ciągu wszystkich faz ich wzrostu i produkcyjności. Korzystnie stosuje się substancje czynne w fazie intensywnego wzrostu i produkcyjności. Intensywny okres wzrostu i produkcyjności trwa w zależności od rodzaju zwierząt od 1 miesiąca do 10 lat. Szczególnie korzystnie stosuje się w/w substancje czynne w hodowli zwierząt młodych i tuczników.

Substancje czynne stosuje się bezpośrednio albo w postaci nadających się dla zdrowych zwierząt preparatów dojelitowo lub pozajelitowo. Dojelitowo stosuje się substancje czynne np. per os w postaci proszków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulatów, pigułek, roztworów, emulsji lub zawiesin, a także w paszy i w wodzie pitnej. Pozajelitowo podaje się substancje czynne np. w postaci injekcji (domięśniowo, podskórnie, dożylnie lub jako implantaty).

Szczególnie korzystne są preparaty do podawania w paszy lub w wodzie pitnej, przy czym substancje czynne można dodawać do paszy bezpośrednio, albo w postaci premiksów lub koncentratów paszowych.

Jako pasze wymienia się pasze jednostkowe pochodzenia roślinnego, takie jak siano, buraki, zboże i uboczne produkty zbożowe, melasa, kiszonki, pasze jednostkowe pochodzenia zwierzęcego, takie jak mięso, tłuszcz, produkty mleczne, mączka kostna, produkty rybne, pasze jednostkowe, takie jak witaminy, proteiny, cukry, skrobia, mączki, aminokwasy, np. DL-metionina, sole np. wapno i sól kuchenna. Do pasz zalicza się również pasze uzupełniające, pasze gotowe i mieszanki paszowe. Zawierają one pasze jednostkowe w składzie zapewniającym odżywianie wyważone pod względem zaopatrzenia w energię i białko oraz zaopatrzenie w witaminy, sole mineralne i pierwiastki śladowe.

Premiksy i koncentraty paszowe są mieszaninami substancji czynnej z nośnikami i ewentualnie dalszymi substancjami pomocniczymi. Do nośników zalicza się tu wszystkie pasze jednostkowe lub mieszaniny.

Substancje czynne mogą występować w preparatach same lub mogą być łączone z innymi substancjami czynnymi wzmagającymi produkcyjność, z paszami mineralnymi, związkami pierwiastków śladowych, witaminami, zawierającymi azot związkami niebiałkowymi, barwnikami, przeciwutleniaczami, substancjami aromatyzującymi, emulgatorami, substancjami ułatwiającymi płynięcie, substancjami konserwującymi oraz ułatwiającymi prasowanie. Jako inne substancje

154 143 3 czynne wzmagające produkcyjność można stosować zwłaszcza antybiotyki, takie jak tylozyna i wirginamycyna.

Jako pasze mineralne stosuje się zwłaszcza fosforan dwuwapniowy, tlenek magnezu i chlorek sodu.

Jako związki pierwiastków śladowych można stosować zwłaszcza fumaran żelaza, jodek sodu, chlorek kobaltu, siarczan miedzi, tlenek cynku, związki selenu.

Z witamin można stosować zwłaszcza witaminę A, witaminę D3 i witaminę E.

Jako zawierające azot związki niebiałkowe można stosować zwłaszcza biuret, mocznik.

Jako barwniki można stosować zwłaszcza karotenoidy, takie jak kantaksydyna, zeaksantyna, kapsantyna albo barwniki dopuszczalne do barwienia środków spożywczych.

Spośród przeciwutleniaczy wymienia się zwłaszcza etoksykinę, butylohydroksytoluen, kwas askorbinowy. Substancją aromatyzującą jest zwłaszcza wanilina.

Jako emulgatory stosuje się zwłaszcza estry kwasu mlekowego, lecytynę.

Jako substancje ułatwiające płynięcie wymienia się zwłaszcza stearynian sodu, stearynian wapnia, kwasy krzemowe, bentonity, ligninosulfoniany.

Jako substancje konserwujące wymienia się zwłaszcza kwas propionowy, propionian wapnia, kwas sorbowy, kwas askorbinowy.

Substancjami ułatwiającymi prasowanie są zwłaszcza ligninosulfoniany, etery celulozy.

Stężenie substancji czynnych w paszy wynosi zazwyczaj około 0,001-500 ppm, korzystnie 0,l-50ppm. Stężenie substancji czynnych w premiksach lub koncentratach paszowych wynosi około 0,5-50% wagowych, korzystnie 1-20% wagowych.

Ilość substancji czynnej, którą należy podawać zdrowym zwierzętom w celu uzyskania żądanego efektu, może ze względu na korzystne właściwości substancji czynnej zmieniać się w szerokim zakresie. Wynosi ona korzystnie około 0,001-50 mg/kg, zwłaszcza 0,01-5 mg/kg wagi ciała dziennie. Właściwa ilość substancji czynnej oraz właściwy okres podawania zależą zwłaszcza od rodzaju, wieku, płci oraz sposobu hodowania i karmienia zwierząt i są łatwe do określenia przez fachowca.

Substancje czynne podaje się zwierzętom zwykłymi metodami.

Substancje czynne można podawać jednorazowo albo też w ciągu całego lub w ciągu części okresu wzrostu i produkcyjności okresowo lub w sposób ciągły. Przy podawaniu ciągłym stosować można je raz lub kilka razy dziennie w odstępach regularnych lub nieregularnych.

Pochodne benzimidazolu o wzorze 1, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, oraz ich tautomery i fizjologicznie dopuszczalne sole, stanowiące substancję czynną środka według wynalazku, otrzymuje się w ten sposób, że a) chlorowcometyloketony o wzorze 2, w którym R¹ i r2 mają znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji i z aminami o wzorze 3, w którym R-R⁶ mają znaczenie wyżej podane, i następnie redukuje się grupę karbonylową, albo b) związki β-chlorowcoetylowe o wzorze 4, w którym R¹-R3 mają znaczenie wyżej podane, a Ha 1 oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R⁴-R6 mają znaczenie wyżej podane, albo c) w przypadku, gdy we wzorze 1, R4 oznacza atom wodoru, związki o wzorze 5, w którym R -R mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 6, w którym R⁵ i R6 mają znaczenie wyżej podane, w warunkach redukujących, albo d) związki o wzorze 7, w którym R1 i R² mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R4-R6 mają znaczenie wyżej podane, w warunkach redukujących.

Substraty stosowane w tym sposobie wytwarza się następująco: Związki o wzorze 2, w którym R¹ oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy i atom chlorowca, a Hal oznacza atom chlorowca, otrzymuje się poddając pochodne acetylowe o wzorze 8, w którym R¹oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub atom chlorowca, reakcji a) z elementarnym chlorowcem, albo b) z halogenkami miedzi o wzorze CuHal2.

Związki o wzorze 8, w którym R¹ oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub atom chlorowca, otrzymuje się poddając 3,4-dwuaminoacetofenon o wzorze 9, w którym R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub atom chlorowca, reakcji z kwasem mrówkowym w obecności kwasów nieorganicznych. Związki o wzorze 4a, w którym R¹ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, alkilową i chlorowcoalkilową, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupę CN i grupę chlorowcoalkilową, otrzymuje się przez redukcję związków o wzorze 2, w którym R¹ i R2 mają znaczenie wyżej podane. Związki o wzorze 5a, w którym R¹ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy i chlorowcoalkilowy, a R² oznacza rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupę cyjanową i chlorowcoalkilową, otrzymuje się przez redukcję ^zwią^zków o wzorze 10, w którym ^r1 i ^r2 maj^ą znaczenie w^yżej ^po^dane, za ^pomoc^ą wo^doru w obecności katalizatorów. Związki o wzorze 7, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, alkilową i chlorowcoalkilową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, atom chlorowca, grupę cyjanową i chlorowcoalkilową, otrzymuje się przez utlenianie a) związków o wzorze 2, w którym Ri i r2 mają znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, albo b) związków o wzorze 8, w którym Ri i r2 mają znaczenie wyżej podane. Powyższe związki 8,4a, 5a i 7 są również nowymi związkami.

W przypadku, gdy do wariantu a) jako związek o wzorze 2 stosuje się 4-chlorobenzimidazoilo-6-bromometyIoketon, a jako aminę o wzorze 3 ΠΙ-rzęd. butyloaminę, przebieg reakcji przedstawia schemat 1.

Jako środki redukujące w wariancie a) stosuje się wodór w obecności katalizatora jak np. PtO2, Pd osadzony na węglu aktywnym; a także stosuje się kompleksowe wodorki metali, jak np. LiAIHą, NaBHą, NaBHaCN, korzystnie NaBH i NaBHaCN.

Reakcję według wariantu a) prowadzi się łącząc związki o wzorze 2 i 3 w rozcieńczalniku w stosunku w przybliżeniu równomolowym i następnie redukuje, korzystnie w temperaturze -20°C do + 100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.

Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne.

W przypadku, gdy w wariancie b) jako związek o wzorze 4 stosuje się l-(5-benzimidazoiio}-l-hydroksy-2-chloroetan, a jako aminę o wzorze 3 stosuje się 3-(4-karbometoksyfenylo)-2 — propyloaminę, przebieg reakcji przedstawia schemat 2.

Proces według wariantu b) prowadzi się w ten sposób, że związek J-chlorowcoetylowy o wzorze 4 poddaje się reakcji z nadmiarem aminy o wzorze 3, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika. Reakcję prowadzi się w temperaturze 20-150°C, pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym.

W przypadku, gdy do wariantu c) jako związek o wzorze 5 stosuje się l-(5-benzimidazoilo)-2-aminoetanol, a jako związek o wzorze 6 stosuje się 4-(dwumetyloaminometylo)-fenyloaceton, przebieg reakcji przedstawia schemat 3.

Proces według wariantu c) prowadzi się łącząc w przybliżeniu równomolowe ilości związków o wzorze 5 i 6 w rozcieńczalniku i mieszaninę redukuje. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-150°C, korzystnie pod normalnym ciśnieniem.

Jako środki redukujące stosuje się wodór w obecności katalizatora, jak np. PtO2, jak również kompleksowe wodorki metali, np. L1AIH4, NaBH4, NaBHaCN.

W przypadku, gdy do wariantu d) jako związek o wzorze 7 stosuje się 5-benzimidazoiloglioksal, a jako aminę o wzorze 3 stosuje się 3-(4-metoksyfenylo)-2-propyloaminę, przebieg reakcji przedstawia schemat 4.

Proces według wariantu d) prowadzi się w ten sposób, ża do związku o wzorze 7 w rozcieńczalniku wprowadza się w przybliżeniu równoważną ilość aminy o wzorze 3 i następnie redukuje. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-100°C, korzystnie pod normalnym ciśnieniem.

Jako środki redukujące stosuje się wodór w obecności katalizatora, jak np. PtO2 i Pd osadzony na węglu; jak również kompleksowe wodorki metali, jak LiAlH4 i NaBH4.

Jak już wyżej wspomniano, nowe związki o wzorze 2 otrzymuje się według dwóch wariantów

a) i b).

W przypadku, gdy do procesu według wariantu a) jako związek o wzorze 8 stosuje się 5-acetylobenzimidazol, a jako chlorowiec stosuje się brom, przebieg reakcji przedstawia schemat 5.

Reakcję według wariantu a) prowadzi się w ten sposób, że do związku o wzorze 8 w rozcieńczalniku wprowadza się równoważną ilość chlorowca, ewentualnie rozpuszczoną w rozcieńczalniku. Proces prowadzi się w temperaturze 20-150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozcieńczalnika, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.

154 143

Jako rozcieńczalniki stosuje się alifatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory.

W przypadku, gdy do reakcji według wariantu b) jako związek o wzorze 8 stosuje się

4-chloro-6-acetylobenzimidazol, a jako związek o wzorze CuHala bromek miedziowy, przebieg reakcji przedstawia schemat 6.

Proces prowadzi się w ten sposób, że równoważne ilości związku o wzorze 8 i związku CuHab ogrzewa się w rozcieńczalniku pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1-24 godzin, korzystnie 6-12 godzin. Pozostałe parametry oraz rozcieńczalniki są takie, jak dla wariantu a).

Jak już wspomniano, nowe związki o wzorze 8 otrzymuje się przez reakcję związków o wzorze 9 z kwasem mrówkowym.

W przypadku, gdy jako związek o wzorze 9 stosuje się 3,4-dwuaminoacetofenon, przebieg reakcji przedstawia schemat 7.

Związki o wzorze 9 są znane /JACS/ 80 (1958), 1657/, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych sposobów. Podstawnik R2 korzystnie oznacza atom wodoru, rodnik Cw4-alkilowy, zwłaszcza metylowy, atom chloru lub bromu. Jako przykłady związków o wzorze 9 wymienia się 3-bromo-4,5-dwuaminoacetofenon i 3-chIoro-4,5-dwuaminoacetofenon. Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 9 w obecności nieorganicznego kwasu poddaje się reakcji z kwasem mrówkowym. Jako kwasy nieorganiczne wymienia się kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy. Proces prowadzi się w temperaturze 20-120°C. Reakcję prowadzi się korzystnie w wodnym roztworze kwasu nieorganicznego, pod ciśnieniem normalnym.

Jak już wspomniano, nowe związki o wzorze 4 można otrzymywać przez redukcję związków o wzorze 2. W przypadku, gdy jako związek o wzorze 2 stosuje się (2-hydroksy-5-benzimidazoUo)- chlorometyloketon, przebieg reakcji przedstawia schemat 8.

Jako środki redukujące stosuje się wodór w obecności katalizatora, jak np. PtC>2, Pd osadzony na węglu; dalej stosuje się kompleksowe wodorki metali, jak np. LiAlH4, NaBPU, NaBHaCN, korzystnie NaBEU i NaBHsCN. Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 2 w rozcieńczalniku poddaje się reakcji ze środkiem redukującym. Proces prowadzi się w' temperaturze -20°C do + 100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.

Jak już wspomniano, związki o wzorze 5 są po części znane (np. z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 559 915). Nowe związki o wzorze 5 są wyżej opisane. Wytwarza się je analogicznie do sposobu opisanego w brytyjskim opisie patentowym.

Jak już wspomniano, nowe związki o wzorze 7 otrzymuje się według dwóch wariantów a) i b).

W przypadku, gdy w wariancie a) jako związek o wzorze 2 stosuje się (4-chloro-6-benzimidazoiloj-chlorometyloketon, przebieg reakcji przedstawia schemat 9. Jako chlorowcometyloketony o wzorze 2 stosuje się korzystnie wyżej omówione związki.

Proces według wariantu a) prowadzi się w ten sposób, że związki o wzorze 2 utlenia się ewentualnie w obecności rozcieńczalnika. Reakcję prowadzi się w temperaturze 20-100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym. Jako środek utleniający korzystnie stosuje się sulfotlenek dwumetylowy (N. Kornblum i inni, JACS 79, 6562 /1957/).

Jako rozcieńczalniki można stosować wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne.

W przypadku, gdy w wariancie b) jako związek o wzorze 8 stosuje się 4--bromo-6-acetylobenzimidazol, przebieg reakcji przedstawia schemat 10. Proces prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 8 utlenia się za pomocą dwutlenku selenu w obecności rozcieńczalnika (Org. React. 5 /1949/, 331).

Poniższe przykłady I-III ilustrują składy pasz dla zwierząt zawierających substancję czynną o wzorze 1, przykład IV ilustruje działanie środka według wynalazku, zaś przykłady V-lX ilustrują syntezę substancji czynnych. Przykłady te ilustrują wynalazek bez ograniczenia jego zakresu.

Przykład I. Skład paszy dla kurcząt. Z 200g pszenicy, 340g kukurydzy, 361 g śrutu sojowego, 60 g łoju wołowego, 15 g fosforanu dwuwapniowego, 10 g węglanu wapnia, 4 g jodowanej soli kuchennej, 7,5 g mieszaniny witaminowomineralnej o niżej podanym składzie i 2,5 g premiksu substancji czynnej o niżej podanym składzie otrzymuje się po dokładnym zmieszaniu 1 kg paszy.

W 1 kg mieszanki witaminowo mineralnej zawarte jest 600 I.E. witaminy A, 100 LE. witaminy D3, 10 mg witaminy E, 1 mg witaminy K3, 3 mg ryboflawiny, 2 mg pirydoksyny, 20 mcg witaminy

154 143

Β₁₂, 5 mg pantotenianu wapnia, 30 mg kwasu nikotynowego, 200 mg chlorku choliny, 200 mg MnSO₄ X H20,140mgZnSO₄ X 7H2O, I00mgFcSO₄ X 7H2O i 20 mg CuSO₄ X 5H₂0wmące zbożowej jako nośniku.

kg premiksu substancji czynnej zawiera 100 g substancji czynnej, 900 g mąki pszennej.

Przykład II. Skład paszy dla świń. Z 630 g paszowego śrutu zbożowego (składającego się z 200 g kukurydzy, 150 g śrutu jęczmiennego, 150g śrutu owsianego i 130g śrutu pszennego), 80 g mączki rybnej, 60 g śrutu sojowego, 60 g mączki tapiokowej, 38 g drożdży piwnych, 50 g mieszanki witaminowo-mineralnej (skład jak w paszy dla kurcząt), 30 g zmielonego makuchu lnianego, 30 g glutenu kukurydzianego, 10 g oleju sojowego, 10 g melasy z trzciny cukrowej i 2g premiksu substancji czynnej otrzymuje się po dokładnym zmieszaniu 1 kg paszy.

kg premiksu substancji czynnej zawiera 200 g substancji czynnej, 20 g oleju roślinnego, 780 g sproszkowanego węglanu wapnia.

Przykład III. Skład paszy dla wołów. Pasza dla wołów zawiera 69,95% paszowego śrutu sojowego, I0%o zmielonych kolb kukurydzy, 8% mączki sojowej, 5% mączki z lucerny, 5% melasy, 0,6% mocznika, 0,5% fosforanu wapnia, 0,5% węglanu wapnia, 0,3% soli kuchennej, 0,15% mieszanki witaminowo-mineralnej i 0,2% premiksu substancji czynnej o składzie podanym przy omawianiu paszy dla świń.

Mieszanka witaminowo-mineralna zawiera na kg 70000 I.E. witaminy A, 70^^0 I.E. witaminy D3, 100 mg witaminy E, 50 mg MnSO₄ X H₂O, 30 mg ZnSO₄ X 7H₂O w mączce zbożowej jako nośniku.

Premiks substancji czynnej miesza się w żądanej ilości z mieszanką witaminowo-mineralną, po czym uzyskaną mieszaninę miesza się dokładnie z pozostałymi składnikami.

Przykład IV. Test na karmienie szczurów.

Samice szczurów laboratoryjnych typu SPF Wistar (hodowla Hagemanu) o wadze 90-110 g karmi się ad libitum standardową paszą dla szczurów zawierającą żądaną ilość substancji czynnej. Każd j serię doświadczeń prowadzi się przy użyciu paszy z tej samej skarży, tak, aby różnice w składzie paszy nie mogły wpływać na porównywalność wyników. Szczury otrzymują wodę ad libitum.

Grupę doświadczalną tworzy każdorazowo 12 szczurów i karmi się je paszą zawierającą żądaną ilość substancji czynnej. Grupa kontrolna otrzymuje paszę bez substancji czynnej. Grupy doświadczalne dobiera się tak, aby średnia waga ciała oraz rozrzut wagi ciała szczurów w każdej grupie były jednakowe, tak, aby zapewnić porównywalność wyników.

Na 2 dni przed rozpoczęciem testu zwierzęta przyzwyczajają się do nowych warunków i w tym czasie podaje się im paszę bez dodatku substancji czynnej. Następnie szczury otrzymują wciągu 13 dni paszę zawierającą substancję czynną. Określa się względny przybór wagi w stosunku do nietraktowanej grupy kontrolnej. Wyniki podane są w tabeli.

Tabela

Test na karmienie szczurów

Substancja czynna (nr kodowy związku)	Stężenie substancji czynnej w ppm	Względny przybór wagi w %
1	50	25
2	50	11
3	50	22

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania substancji czynnej.

Przykład V. l-(5-benzimidazoiIo)-2-IITrz.butyloaminoetanoI (nr kodowy 1).

Wytwarzanie według wariantu a).

Do roztworu 2,5 g (34 mmoli) III-rz.-butyloaminy w 50 ml metanolu wprowadza się w temperaturze pokojowej 1,5 g (4,7 mmoli) bromowodorku 5-benzimidaiio-bromoinetyloketonu wjednej porcji, ogrzewa się do temperatury około 40°C i miesza w ciągu 30 minut. Następnie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje 300 mg (7,9 mmoli) NaBH4 i miesza w ciągu 30 minut. Następnie odparowuje się, rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę, oddziela fazę organiczną, suszy nad Na₂SO4 i odparowuje. Otrzymuje się 950 mg (87%) produktu o temperaturze topnienia 70°C.

154 143

Wytwarzanie według wariantu d)

500 mg (2,3 mmoli) 5-benzimidazoliloglioksalu i 730 g (10 mmoli) III-rz.-butyloaminy w 50 ml absolutnego metanolu po dodaniu niewielkiej ilości sita molekularnego miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje 180 mg (5 mmoli) NaBH.». Po upływie 30 minut odparo wuje się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Otrzymuje się 375 mg (70%) produktu o temperaturze topnienia 70°C.

Przykład VI. l-(4-bromo-6-benzimidazolilo)-2-III-rz.-butyloaminoetanol (nr kodowy 2).

Związek ten wytwarza się według wariantu d) w sposób opisany w przykładzie V. Wydajność wynosi 71%, temperatura topnienia 68°C.

Przykład VII. l-(5-benzimidazoilo)-2-/2-{3--[4/2-hydroksyetoksy/-fenylo]propylo}-amino/etanol (nr kodowy 3).

Związek ten wytwarza się według wariantu d) w sposób opisany w przykładzie V. Wydajność wynosi 70%, temperatura topnienia 112°C.

Przykład VIII. l-(2-hydroksy-5-benzimidazoilo)-2-III-rz.butyloaminoetanol.

Związek ten wytwarza się według wariantu a) w sposób opisany w przykładzie V. Wydajność wynosi 75%, temperatura topnienia 85°C.

Przykład IX. 5-acetylobenzimidazol.

Mieszaninę 2g (13,3 mmoli) 3,4-dwuaminoacetofenonu, 0,92 g (20 mmoli) kwasu mrówkowego i 15 ml 4N wasu solnego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 15 minut chłodzi się, rozcieńcza 50 ml wody i trzykrotnie przemywa porcjami po 25 ml octanu etylu. Fazę wodną alkalizuje się stężonym amoniakiem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad NaSO4 i odparowuje. Otrzymuje się 2g (94% wydajności teoretycznej) czerwono-brązowego oleju.

¹H-NMR/DMSO-da,ó(ppm): 2,65 (s,3H),7,65(m, lH),7,85(d, lH),8,3(m, lH),8,45(s, 1H), 12,8 (s, 1H).

Przykład X. Bromowodorek 5-bromoacetylobenzimidazolu.

Do roztworu l,2g (7,5 mmoli) 5-acetylobenzimidazolu i 1,35g 48% wodnego roztworu HBr (= 8 mmoli HBr) w 15 ml lodowatego kwasu octowego wprowadza się w temperaturze pokojowej 1,21 g (7,6 mmoli) bromu w 5 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 40°C, chłodzi i odsysa produkt. Wydajność wynosi 1,5 g (63% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia >250°C.

¹H-NMR (CDaOD), <5 (ppm): 4,8 (s, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt, zawierający substancją czynną i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodne benzimidazolu o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R² oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R⁵ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R⁶ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, ewentualnie podstawiony przez grupę arylową, która z kolei może być podstawiona przez rodnik -O-alkilen-OH, jak również ich tautomery i fizjologicznie dopuszczalne sole.

Or3

O WZÓR 5Q

R5-C-R6 WZÓR 6

WZÓR 8 wzór 3

R⁴

H2N—C — r6 R⁵ or3

OH

WZÓR W

SCHEMAT 1

SCHEMAT 2

OH

O

N-^CH2 ^NH2 )' f,-Λ

CaJI * ch₃-c- ch₂_CH₂NICH₃)₂

H red.

SCHEMAT 3

O O II II

N_C H * h₂n-ch-ch₂—¢3¼ och₃λ ch₃

OH i red. N --> li ch-ch₂~nh- ch-ch₂—^-och₃ch₃ “

SCHEMAT A

N ci

O

II c-ch₃ o

II

CuBr₂ N -* <

Cl

HC^Br

SCHEMAT 6

Ο

II

-C^CI

SCHEMAT 8

OH

I

CH-CHjCI «-Cł+J-Cf

SCHEMAT 9 _ytieniar>i'p schemat iq

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł