PL154777B1 - Sposób wytwarzania nowego fenylokarbaminianu - Google Patents
Sposób wytwarzania nowego fenylokarbaminianuInfo
- Publication number
- PL154777B1 PL154777B1 PL27100988A PL27100988A PL154777B1 PL 154777 B1 PL154777 B1 PL 154777B1 PL 27100988 A PL27100988 A PL 27100988A PL 27100988 A PL27100988 A PL 27100988A PL 154777 B1 PL154777 B1 PL 154777B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- brain
- ach
- acid
- phenyl carbamate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 8
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 8
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- NHHRWDXMIFJGFT-UHFFFAOYSA-N CC(=O)CC([Na])=O Chemical compound CC(=O)CC([Na])=O NHHRWDXMIFJGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 di-O Chemical class 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004781 supercooling Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VUOALROPAIMXGN-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-propoxyethyl)azanium Chemical class CCCOCC[N+](C)(C)C VUOALROPAIMXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | OPIS PATENTOWY | 154 777 |
| Patent dodatkowy do patentu nr--- | Int. Cl.5 C07C 271/44 | |
| w | Zgłoszono: 88 03 04 /P. 271009/ Pierwszeństwo ——- | gnuwu |
| URZĄD PATENTOWY | Zgłoszenie ogłoszono: 89 09 18 | |
| RP | Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31 |
Twórca w<nalezku
Uprawniony z patentu: Sandoz A.G.,
Bazylea /Szwajcaria/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWEGO FENYLOKARBAMINIANU
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowego fenylokarbaminianu o aktywności antycholinoesterazy.
W szczególności wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania /S/-N-etylo-3-//l-mirnetylomrnino/ etylo/NNminetylofnnylkkabbaminianu o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci soli addycyjnej z kwasem. 3ak widać ze wzoru, związek przedstawiony na rysunku w postaci wolnej zasady ma znak obrotu /-/. Oednakże w postaci soli addycyjnej z kwasem może być /+/ lub /-/. Na przykład znak obrotu wodorowinianu Jest /♦/. Wynalazek obejmuje postać soli addycyjnej z kwasem, niezależnie od znaku obrotu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że enancjomer /-/ związku o wzorze przedstawionym na rysunku i jego farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, określane dalej Jako związki wytwarzane sposobem według wynalazku, wykazują wyraźne i selekfwne hamowanie acetylocholinoesterazy.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nie były dotychczas ujaWnione w literaturze.
Sposób według wynalazku wytwarzania przedstawionego no rysunku związku w postaci soli oddycyjnej z kwasem, polega na tym, że rozdziela sią enancjomery /+/-N-etylo-3-//l-diraetylo/ omino/etyli/-N-mftylofenyiokabbaminianu za pomocą tworzenia soli, stosując np. kwas di-O,O’-p/ tiluoiiowinowy lub 3-blomokam0oro/1O-su0looowy i nastąpnie frakcjonowanej krystalizacji, po czym otrzymany związek przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem.
Racemat w postaci wolnej zasady otrzymuje sią przez amidowenie oć-m—lydroksyfenyloetylodimetyloaiiny odpowiednim halogenkiem kkrbomollu. Sole addycyjne z kwasem wolnej zasady o wzorze przedstawionym na rysunku moZna ^^i^^^zoć z wolnej zasady w znany sposób. Obejmują one na przykład wodorowinian.
154 777
154 τη
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazuję działanie farmakologiczne, jak wykazano w standardowych testach i są stosowane Jako środki farmaceutyczna. Szybko docierają do centralnego układu nerwowego po podaniu szczurom podskórnie, dootrzewnowe lub doustnie. Wywwerają wpływ na seleki^ne hamowwnle działania acetylocholinoasterazy w obszarze mózgu, przy czym hipokampowy i korowy enzym jest bardziej hamowany niż acetylocholinoesteraza pochodząca z rdzenia ciała prążkowanego i mostu. Ponadto mają długi czas działania.
Następujące wyniki ilustrują przykładowo farmakologiczny profil związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w porównaniu z odpoweedniil izomerami 1 ^cenetami. Związek A Jest związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku w postaci wodorowwnianu. Związek B Jest izomerem optycznym tej soli. Symbol C oznacza mieszaninę racemiczną związku wytwarzanego sposobem według wynalazku 1 jago izomeru optycznego w postaci chlorowodorku. Elektrycznie wywołane ^βΟΙιιΙζ H-ecetylocholiny ze skrawków hipokampu szczurów. Ulewania nie elektrycznie 3 3
H-ecetylocholiny / H-ACh/ ze skrawków hipokampu szczurów stanowi funkcjonalny model ln vltro do badania presynaptycznych auskarynowych autoreceptorów agonistów i antagonistów. Ten model można również stosować Jako pośrednią metodą oceny leków, które hamują łcetylocholinoztterłzą /AChE/. Hłioweaił aktywności AChE prowadzi do ^emulowania endogennej ACh, która wówczas wzajemnie oddziaływuje z prasynaptycznyml muskarynowymi autoreceptor^a^^ i dalej hamuje uwa^ienie H-ACh.
Skrewki hipokampu szczura Wistar, 180 - 200 g/ otrzymuje sią przez poprzeczne pocięcie zdrowych skrawków hipokampu w odstępie 0,4 mm nożem do tkanek /cllwaine. Skrewkl hipokampu otrzymane z szczurów inkubie się przez 30 minut w temperaturze 23°C w S ml medium Krebsa-Singera zawierającym 0,1 uCi H-choliny i przenosi do komory do przechładzania przechładza z medium Krebsa zawierającym 10 yu/ hθmichoSinium-3 z szybkością 1,2 al/rnin.
w tempera turze 30°C. Zlzieranie 5 minutow^h frakcji przechodzonej substancji rozpoczyna się po 60 minutach przechadzania. Owa okresy elektrycznej stymula^i /2Hz impulsy prostokątne msec, 10 mA, 2 min/ stosuje się po 70 min. /S^/ i po 125 min. /Sg/ przechadzania. Badane substancje są dodawane 30 min. przed Sg 1 są obecne w medium przechładzającym aż do 145 min. przechadzania. Na koniec eksperymentów skrawki roztwarza się w stężonym kwasie mrówkowym i oznacza zawartość trytu w tub8tancji przechodzonej i roztworzonych skrawkach. Wypływ trytu wyraża się jako frakcyjna szybkość wypływu trytu na minutę. Elektrycznie wywołany wypływ trytu oblicza się przez odejmowanie ekstrapoSowanegs głównego wypływu trytu od całkowitego wypływu trytu podczas dwóch minut elektrycznej stymu^ac^ i następujących 13 minut i wyraża jako procentową zawartość trytu w momenie rozpoczęcia zbierania próbki. Wpływ leku na wypływ trytu wywołany stymulacją wyraża się stosunkiem S^/S^. Wszystkie próby przeprowadzano podwójnie stosując 12 kanałowy system przechodzenia. Dla obliczeń stosuje się program kompo^Towy.
W tym teście związek A hamuje elektrycznie wywołane lwełniłnie H-ACh ze skrawków hipokampu w przybliżeniu 40% /100yuM/, podczas gdy racemit C /lOOyu// hamuje w przybliżeniu 25%. Hamuj ce działanie związku A i racematu C może być antagonizowane atropiną. Te wyniki są porównywał ne z hamującym działaniem AChE. Związek B jest w tym modelu nieaktywny.
Haiowenie acetylochslinoettzrazy w różnych obszarach mózgu szczurów. W tym teście są stosowane preparaty AChE różnych obszarów mózgu szczurów /kora, hipokampus, ciało prążkowane/ i oznaczane Jest IC5q /stężenie hamujce wyuM/. Preparaty enzymu są uprzednio inklbowanz z inhibisozim 15 minut przed oznaczaniem.
Aktywność AChE mierzy się według metody opisanej przez Eimmana /Arch. Biochem. Biophys 82, 70, 1959/. Tkankę mózgu szczura hsimsezizuje się w zimnym buforze fosfo^ownym o pH 7,3 /0,25 mM/ zawierającym 0,1% Rioomi Χ-100. Po odwirowaniu podwwelokrotności przezroczystego nadsączu stosuje się juko źródło enzymu. Enzym inkubuje się wstępnie z różnymi stężeniami inhibitora. Po różnych czasach dodaje się substrat /acetylotSochslinoSodek 0,5 mM/ i oznacza się pozostającą aktywność.
Wyniki są podane w tabeli.
154 777
Tabela
| • ^C50 ' | Kora i | ||
| zwięzek A 1 | 2,8 | 1 l | |
| zwózek 8 i | 16,1 | a | |
| rac^^^t C ________ i_ | 3,2 | I 1 |
r
| Hipokamp | a - u - | Ciało prężkow^e |
| 3.7 | a | | 3,0 |
| 14,5 | 13.8 | |
| 3.9 | a - U · | 3.2 |
□ak wynika z tabeli ham^»^an^e AChE związkiem A jest nieznacznie większe niż recemetem C, podczas gdy zwięzek 8 jest znacznie anlej aktywny.
Hamowwnle ecetylocholinoesterezy ex vivo w różnych obszarach Mózgu szczurów.
minut po podaniu różnych dawek zwięzku A mierzy się aktywność AChE w różnych obszarach mózgu szczurów ex vivo. Metoda jest opisana poi^yaj. Uzyskano wartości IC^g 7yummll/kg dla ciała prążkowanego przy podawaniu doustnym, 4 yjamla/kg dla hipokampu przy podawaniu doustnym i 2 ^imoj/kg dla kory przy podawaniu doustnym. Wartości ICgQ otrzmmane po podaniu racematu C sę dla wszystkich badanych obszarów 2-3 krotnie wyższa. Sześć godzin po podaniu zwięzku A /10yummH/kg douetnia/ AChE w ciele prążkowanym jest Jeszcze hamowane w 16%, podczas gdy w tym samym czasie aktywności w korze i hipokampie sę hamowane kolejno w 39% i 44%.
Próby in vivo. Oddziaływanie na metabolizm dopem.ny
W eksperymentach ostrych 1 subchronicznych stosowano szczury płci męskiej OPA o wadze 150 - 200 g. Zwierzęta utrzymywano w 12-godzinnych okresach światła i. ciemności. Zwierzęta zabijano zawsze między godzinę 11,00 a 13,00. Mózgi wycinano natychalast, preparowano na lodzie według metody Głowińskiego i Iversena, 3. Neurochem. 13, 655 /1966/, zaarażano na suchym lodzie i próbki tkanek przechowywano w temperaturze -80°C aż do analizy·
Dopaminę i jej metabbHty DOPAC /kwas 3.4-dίhydfoksyfenylolctowy/ i HVA /kwas hoιyywanlllnowy/ oznacza się w ekstraktach tkanki Bózgowej , które otrzymuje się przez homooenizację przecho wywanych próbek tkanki w 0.1 N HCl zawierający 0.05 aM kwasu askorbinowego, a następnie odwirowaniθ· Stosuje się tkanki ciała prężkowanego i kory.
Oznaczanie meeebolitów prowadzi się stoeujęc technikę chrommtoogafU gazowej /fragmentografii yasowat//GCMS/ opisanę przez Karoum i in., 0. Neuronem. 25, 653 /1975/ i Catabeni i in.. Science 178, 166 /1972/ lub metodę fJ^uoi^omti^^^z^nę opisanę przez Waldemynef i Matre, Analyt. Biochem. 51, 474 /1973/. Ekstrakty tkanek dla metody GCMS otrzyuje się przez dodanie znanych ilości deuterowniych monoamin i ich poszczególnych aetabolit<to Jako wzorców wewaitrznych.
Metabolizm dopaminy w ciele prężkowany zwiększa się po podaniu zwięzków A i 8 i racmatu C. Ta właściwość Jest konsekwencję akumylaαJi acetylocholiny ^^wo^^^j przez te związki. Jednakże zwięzek A jest bardziej aktyny niż zwięzek B i raceaat C w zwiększaniu stężenia metabolitu dopaminy ciała prążkowanego. Wpływ auskaryny i nikotyny na wykorzystanie glukozy w mÓZgU.
Zalany w funkcjonowaniu aktywności CNS sę zwięzane z odmienny wykorzystaniem deokeyglukozy /OO^/ w mózgu, które noże być uwidocznione jednocześnie w kilku obszarach mózgu przy zastosowaniu rudίograflczinJ ^^tody Sokoloff i in., 3.Neurochem. 28, 897 /7977/. Podawanie laków cholinergicznych bezpośrednio /agonisty ^skary^^e/ lub pośrednio /akumulacja acetylocholiny/ wyc^Je w tym modelu charakterystyczny wzór “odcisku* moOyZikując regionalny metabolizm glukozy.
Stosuje się szczury Wistar płci męskiej o wadze ISO - 200 g. Laki podaje się w różnych dawkach i różnym i drogami /dożylnie, doustnie, ófó-otΓzewiowo/ zwierzętom. ^^^--deoksyglukozę /125^/*9/ wstrzykuje się 45 minut przed zrbicney zwierząt. Mzgl natychmiast wycina się. zwr^a -o tny^βr^turz ^i°OC. a następnie tnle na skrawki o ^uboścl 20Minrzz się gęstości optyczne obrazów radiograficznych według yoO-ZlkacJl Sokoooff i innych.
Po doustnym podaniu zwięzków A i 8 /7,5 ^imola/kg/ obserwuje się znaczne zmiany w wykorzystaniu OOG w różnych obszarach aózgu szczurów. Wpływ zwięzku A jest silniejszy niż wpływ zwięzku 8 podczas poczętkowych 30 ainut. Najbardziej wyraźne zmiany znajduję się w widzialnych
154 777 obszarach 1 wzgórzu wybrzuszonym,jak również w Jądrze z poprzeczną mdą.
Poziomy acetylocholiny w różnych obszarach mózgu szczurów.
Działanie związków A i B i racematu C jako inhibitorów in vlvo oznacza się przez pomiar poziomów ACh w różnych obszarach mózgu szczurów w różnych czasach po podaniu leku.
Stosuje się szczury OFA o wadze 200 - 230 g. Zwierzęta zabija się przez napromieniowanie mikrofalami zogniskowane na głowie /moc robocza 6 kw, napromieniowanie 2450 MHz, czas 1,7 s, Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Bremaa/. Mózgi usuwa się,preparuje według Glowins^ego 1 Iversena /1966/ 1. przechowuje w temperaturze -70°C aż do analizy. Części mózgu htmotee/zuja się w 0,1 M kwasie nadchlooowym zawierającym wewnntrzne deuterowane wzorce ACh-d^ 1 ^/οΠοΗ/»/^^ Po odwirowaniu endogenne ACh 1 Ch razem z ich dauterowa/ymi wariantami ekstrahuje się dipikryooaminę /2,2*,4,4',6,6* -hak8anitrtdifenyloaminą/ w dichlooometanie jako parę jonową. Częóci Ch pochodzące z chlorku propionylu 1 uzyskaną mieszaninę ACh i pochodnych propylochollny demmtyluje sią benzenotioOβnem sodu i poddaje analizie metodę fragmentografU masowej według 3adnano 1 in. Anal. Blochem., 55, 438 - 448 /1973/.
Pojedyncze podawania doustne 25 yjamol/kg zwiększa stężanie ACh w ciele prążkowanym, korze i hipo^i^ie. Maksymalny afekt osiąga się około 30 minut po doustnym podaniu i zanika on przez następne 3-4 godziny. W korze i hipokampie poziomy ACh sę jednak znacznie wyższe po 4 godzinach w porównaniu z próbami kontrolnymi. Efekty sę zależna od dawkk. Wpływ związku B jest znacznie słabszy niż wywołany przez racemat C i wpływ racemat C jest znacznie słabszy niż wywołany przez związek A. Ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku sę dobrze toJ^eo^wane 1 aktywne doustnie i maję długi czas działania, na przykład w powyższym i innych testach standardowych. Zwięzki wytwarzana sposobem według wynalazku nadają się do leczenie otępienia starczego, choroby Alzheimera, plęsawicy Huntingtona, zwolnionej dyskinezy, hiperkinezy, mani, ostre zaburzenia dezorientacji, zespołu Downa 1 atakaj! Friedricha. Dawka dzienna wynosi od około 0,1 do około 25 mg, na przykład około 0.1 do około 5 mg związku wytwarzanego sposobem według wynalazku, razem ze stałym lub ciekłym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem Związki wytwarzane sposobem według wynalazku służę na przykład do leczenia otępienia starczego choroby Alzheimera, plęsawicy HungtΙ^^/β, zwolnionej dyskinezy, hiperki/azł, mani, ostrych zaburzeń dezotiθntaaJ1, zespołu Downa 1 ataksji Fridricha. Stosowane órodki farmaceutyczne zawierają związek wytwarzany sposobem według wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Takie kompooycJa mogą być wytwarzane w ko/Wθn/Jonθlny sposób.
Wynalazek ilustruje następujący przykład, w którym temperatury sę /ieskorygowα/e i są wyrażone w stopniach Celsjusza.
Przyk ład. Sposób wytwarzania wodorowinianu /S/-N-etylo-3-//l-miΓełylammint/ γ tyloZ-N-metylo fenyloka rbamin ianu.
130 g /+-/-!'l--etyto-3-//l-diιnetylia/tno/łtylo/-m-mettlo/entiokarbamlnOanu i 210 g monohydratu kwasu /'«‘/-di-0.0'-pttoltilo/tnowego rozpuszcza się ogrzewając w 1,3 1 mieszaniny metanolu i wody w stosunku 2:1. Sól wytrąconą po ochłodzeniu odsącza się i krystalizuje trzykrotnie z mieszaniny metanolu i wody w stosunku 2:1. Enanccomme-/S/ jest wydzielany przez rozdzielenie między 1 - -aOH i eter. //^θη · -32,1° /c « 5 w eranolu/. Wodooowinian tytułowego związku /z etanolu/ topnieje w temperaturze 123-125 . /^6/ d +4,7 je = 5 w etanolu/.
Claims (1)
- Zastrzeżenie iαtentoweSposób wytwarzania nowego /S/-N-etytO3^-//l-mΓmłty0omm/oo/eetylo-·-m-Γełylof/łytokarbaminianu o wzorze przedstaw^n^ na rysunku w postaci soli addycyjnej z kwasem, znamienny t y m, że rozdziela się Γ/Γ/Jjtmerł /+/—-ełyto33-//l-mimetylomm/no/ełyto/-NimΓtłlofenylokarbaiinia/u za pomocą tworzenia soli i frakcjonowanej krystalizacci, po czym otrzymany związek przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27100988A PL154777B1 (pl) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | Sposób wytwarzania nowego fenylokarbaminianu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27100988A PL154777B1 (pl) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | Sposób wytwarzania nowego fenylokarbaminianu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL271009A1 PL271009A1 (en) | 1989-09-18 |
| PL154777B1 true PL154777B1 (pl) | 1991-09-30 |
Family
ID=20040918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL27100988A PL154777B1 (pl) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | Sposób wytwarzania nowego fenylokarbaminianu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL154777B1 (pl) |
-
1988
- 1988-03-04 PL PL27100988A patent/PL154777B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL271009A1 (en) | 1989-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89165B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenylkarbamat | |
| Jolas et al. | Central pre-and postsynaptic 5-HT1A receptors in rats treated chronically with a novel antidepressant, cericlamine. | |
| AU682029B2 (en) | Prodrugs with enhanced penetration into cells | |
| KR100188504B1 (ko) | 뇌 글루타메이트의 과다 방출의 억제에 유용한 제형 | |
| Xi-Can et al. | Comparison of the effects of natural and synthetic huperzine-A on rat brain cholinergic function in vitro and in vivo | |
| OKUYAMA et al. | The mode of action of analgesic drugs in adjuvant arthritic rats as an experimental model of chronic inflammatory pain: possible central analgesic action of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs | |
| White et al. | Effect of the calcium antagonist nimodipine on contractile responses of isolated canine basilar arteries induced by serotonin, prostaglandin F2a, thrombin, and whole blood | |
| JP2000500786A (ja) | エーテルムスカリン様アンタゴニスト | |
| Lorrio et al. | Novel multitarget ligand ITH33/IQM9. 21 provides neuroprotection in in vitro and in vivo models related to brain ischemia | |
| SK279907B6 (sk) | 1r-cis,1'r-cis-2,2'-(3,11-dioxo-4,10-dioxotridecyl | |
| KR20230174211A (ko) | 물질 사용 장애의 치료를 위한 옥사-이보게인 유사체 | |
| EP1930308A1 (en) | Pharmaceutical agents for the treatment of cerebral amyloidosis | |
| Köppen et al. | Synergistic effect of nicotinamide and choline administration on extracellular choline levels in the brain. | |
| EP3723746B1 (en) | Phenoxy acids for the treatment of neuromuscular disorders | |
| EP0253173B1 (en) | A cerebral dysfunction therapeutic agent, which comprises a dihydropyridine compound | |
| JP2007506784A (ja) | 双極性障害およびその他の認知障害の治療における、ケレリトリン、その類似体およびそれらの使用 | |
| Jones et al. | The anticonvulsant effects of the enantiomers of losigamone | |
| Moscat et al. | Membrane fluidity and thromboxane synthesis in platelets from patients with severe atherosclerosis | |
| EP0587577A1 (en) | Compounds and method for protection of cells and tissues from irreversible injury due to lactic acidosis | |
| Du et al. | Design, synthesis and biological evaluation of indoline derivatives as multifunctional agents for the treatment of ischemic stroke | |
| JPH0314517A (ja) | うつ状態の治療のためのクロモン誘導体の使用 | |
| ES2378896T3 (es) | Combinación de fármacos que contiene Probucol y un derivado de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo con efectos inhibidores del superóxido | |
| NL195081C (nl) | Fenylcarbamaat. | |
| McElroy et al. | Contractility of intrarenal arteries in Goldblatt hypertensive rabbits. | |
| Musson | Chemical and Biological Studies on 3-(2, 4, 5-trihydroxyphenyl)-2-methylalanine (6-hydroxy-[alpha]-methyldopa) |