JPH0314517A - うつ状態の治療のためのクロモン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、うつ病と闘うための薬学的組成物の調製の
ためのクロモン誘導体の使用、前記クロモン誘導体を使
用したうつ状態の冶゛療方法、およびうつ病治療用の薬
学的組成物に関する。

ここ数年の欧州特許出願第７６　０７５号　，第９１　
７４８号．第９３　５３５号，第１２０　４２０号およ
び第２７３　２８２号は、抗高血圧活性を共有するクロ
モン−３−オール誘導体および２Ｈ−クロモン誘導体類
を開示している。

この発明は、うつ病を患っている補乳動物におけるうつ
状熊を治療するためのクロマノールまたはクロモン誘導
体の使用に関する。

この発明に従って、以下の一般式（Ｉ）の化合物および
それらの薬剤学的に許容可能な塩を、うつ病の治療に使
用することができる。

（式中で、Ｒ，は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基
、ニトロ基、アセチル基またはトリフルオロメチル基を
表す。

Ｒ２は水酸基を表す。この場合においてＲ３は水素原子
を表すか、またはＲ２およびＲ，が共に、それらが結合
している炭素原子間の追加の結合を表す。

Ｒ４は、２−オキソピロリジンーｌ−イル若しくは２−
オキソビペリド−１−イル基または次の群から選択され
る複素環を表す。＝１１｛−ビリドー２−オン−１一イ
ル、ＩＩＩ−ピリダジン−６−オン−１−イル、１Ｈ−
ビリミジン−２−オン−１−イル、ｉｌｌ−ピリミジン
−６−オン−ｉ−イル、ｌｌ＋−ピラジン−２−オン−
１−イル、およびｉｌ１−チオピリド−２−オンーｌ−
イル裁の未置換体、一置換体および二置換体であって、
これらの置換基がＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子
若しくは水酸基、ニトロ、アミノ若しくはカルボキンル
基であるもの） このような化合物の例は、上記の公開された欧州特許出
願の中に開示されている。

Ｒ２が水酸基である一般式（１）の化合物は不斉的であ
り、そのため光学異性体の形で存在し得る。この発明は
、異性体の混合物またはラセミ化合物と同様に、個々の
異性体に関する。

一般式（Ｉ）の化合物を、経口、舌下、経皮および直腸
投与することができる。

うつ病の治療のために投与される活性成分の量は、治療
される病気の性質および激しさ或いは患者の体重次第で
ある。

しかしながら、投与単位は、薬剤学的賦形剤と混ぜ合わ
せて、普通は活性成分５〜５００■を含んでいる。

結果として、１日投与量が２５〜２５００ａ＋ｇ，好ま
しくは５０〜１　５　０　０　ｔａｇになるように、単
位投与量を一日当り１〜５回投与することができる。

この発明の経口、舌下、筋肉内、静脈内または直腸投与
のための薬剤学的組成物において、上記一般式（Ｉ）の
活性成分、または必要ならばそれらの塩を、上記の不調
および病気の予防および治療のための単位投与量形悪（
薬剤学的賦形剤と共に混合されている）でヒトに投与す
ることができる。適当な単位投与量形態は、錠剤、カプ
セル、散剤、顆粒剤および経口的に服用される液剤また
は懸濁剤のような経口投与用形態、舌下投与用形態、皮
下、筋肉内、静脈内投与用形態および直腸投与用形態を
含んでいる。

固体性組戊物が錠剤の形態で調製される場合に、主要な
活性或分はゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、アラビアゴム等のような薬剤学的
賦形剤と泥合される。錠剤を、シヨ糖、セルロース誘導
体またはその他適当な物質でコーティングすることがで
き、また活性を持続化または遅延化し、且つ予め定めら
れた活性成分の量を連続的に放出するような方法で処理
することができる。

カプセルの形態の調剤は、活性成分を賦形剤と混合し、
得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに充填す
ることにより得られる。

シロップまたはエリキシル剤の形態の調剤またはドロッ
プの形態で投与するため調剤は、甘味剤（好ましくはカ
ロリーがないもの）、防腐剤としてメチルパラベンおよ
びプロビルパラベン、着香料および適当な色素と混合し
た活性成分を含み得る。

水溶性顆粒または散剤は、分散剤または懸濁化剤（ポリ
ビニルピロリドンのようなもの）、甘味料および矯味剤
を混合した活性物質を含み得る。

直腸投与は坐剤を使用して行われる。この坐剤は、例え
ば、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような直
腸温度で溶解する結合剤を用いて調製される。

非経腸的な投与は、水性懸濁剤、等張食塩液または薬剤
学的に許容可能な可溶化剤および／または分散剤（例え
ば、プロピレングリコールまたはブチレングリコール）
を含む滅菌注射用溶液を使用して行われる。

上記活性或分は、必要ならば、１以上の賦形剤または添
加剤を使用し、マイクロカプセルとしても調剤すること
ができる。

以下に報告された薬理学的試験結果は、ある化合物がう
つ状態の治療において使用可能であるか否かを示すため
の試験における、一般式（１）の化合物の活性を例示し
ている。

試験された化合物は、次の通りである。：化合物１：　
トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−
オキソビ口リジン−１−イル）クロマン−３−オール 化合物２：　トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−（ｉｌ＋−２−オキソピリド−１−イル）クロマ
ン−３−オール 化合物３：　トランス−６−シアノ−２．２−ジメチル
−４−（４−クロロ−１Ｈ−２−オキシビリドーｔ−イ
ル）クロマン−３−オール 化合物４；　トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−（１Ｈ−Ｇ−オキソピリダジンー卜イル）夕ロマ
ン−３−オール 化合物５：　トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル
−４−（３−ヒドロキシ−Ｌ　Ｈ　−　６−オキソピリ
ダジンーｌ−イル）クロマン−３−オール 化合物６：　トランス−２，２−ジメチル−４−（口１
−２−オキソピリド−｛−イル）クロマン−３−オール
化合物７：６−シアノ−２．２−ジメチル−４−（［１
−２オキソピリド−１−イル）−２Ｈ−クロメン化合物
８：６−アセチルー２，２−ジメチル−４−（Ｉｌ１−
２−オキソービリドーｌ−イル）−２Ｈ−クロメン化合
物９：６−ブロモー２，２−ジメチル−４−（ｌｌ＋−
２−オキソーピリド−１−イル）−２Ｈ−クロメン化合
物１０：６−アミノー２．２−ジメチル−４−（ｌＩ＋
−２一オキソーピリド−１−イル’）　−２Ｈ１−クロ
メン化合物１１：　トランス−６−シアノ−２．２−ジ
メチル−４−（１１ｉ２−オキソピリド−１−イル）夕
ロマン−３ーオール左旋性異性体 化合物１３：６−ブロモー２，２−ジメチル−４−（１
．２−ジヒドロ−２−オキソピリド−ｔ−イル）クロメ
ン化合物１１は、既知の方法を使用して対応するラセミ
体（化合物２）から調製された。この既知の方法とは、
欧州特許出願第１２０　４２８号に開示されている方法
により、中間体として光学活性カルバミン酸エステルを
調製することである。

化合物１１の調製： ？合物２　　６．５Ｋ，　　Ｉ−ルエン１８０ｍｌおよ
びＳ　＜−＞　−α−メチルベンジルイソシアネート６
ｇを含む混合物を２４時間還流加熱した。これを減圧濃
縮し、残渣をエチルエーテル３００ｍｌで取りだした。

不溶性物質を濾別し、次いで酢酸エチル１８０ｍｌから
結晶させて、生成物１ｇを得た。ついでこの生成物を酢
酸エチル／ペンクン混合液（　１／ｌ）から２回再結晶
させ、α−メチルベンジル　カルバメート０．８ｇを得
た。

融点；２８０℃ α２３，−８．５（アセトン、Ｃ−１）Ｏ 得られた化合物０．７ｇ，クロロホルム３ｍｌ，ｌ■リ
エチルアミン１．５ｍｌおよび９５％ｌ・リクロロシラ
ンを含む混合物を２４時間撹拌した。このｄ合演を氷上
にあけ、ついでクロロホルムで抽出し、不溶性物質を濾
別し、得られた生成物を温メタノールで処理した。この
有機層を減圧下濃縮し、０、９ｇの固体を得た。展開液
としてメチレンク口ライド／酢酸エチル混合液（　７／
３）を使用して、この固体をシリカ力ラム上でクロマト
グラフにかけ、予期された生成物０．４　ｇを得た。

融点：２６０〜２６５゜Ｃ α２３：−４３．０（クロロホルム、Ｃ−１）Ｄ ＩＲおよびＮＭＩ？スペクトル分析により、得られた生
戊物の構造を確認した。

ボーソルト拭験（Ｐｏｒｓｏｌｔ’ｓ　ｔｅｓｔ）この
発明の生成物ついて、ポーソルト等（Ａｃｈｉｖｅｓ　
Ｉｎｔｅｒｎａｔｌｏｎａｌｅｓ　ｄｅ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎａｍｉｅ．１９７７，２２９．３２７−３３
８）の強制水泳試験（　ｔｈｅ　ｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍ
ｍｉｎｇ　ｔｅｓｔ）を行った。

体重２２〜２４ｇの雌マウス（　Ｉｒｒａ　Ｃｒｅｄｏ
）を、２４±ｌ９Ｃの水８００　ｍｌの入ったビーカー
に６分間浸けた。

治療しなかった場合には、活性を生じる短い期間の後に
、その動物は特徴的な不動姿勢を取る。

この不動性は、抗うつ活性を示す物質によって減少する
が、精神安定剤はこの作用を有ｌ７ない。

この試験する生戊物を、投与量あたり動物１０匹の割合
で腹腔内投与し、３０分後、その動物を試験する。試験
開始から第２分〜第６分の４分間に亘っで不動時間を測
定する。

試験結果は、未治療のコントロール動物群と比較した不
動時間変化量の百分率として表される。

得られた結果は、次の表で対照される。

スチューデントＴ検定 ”　　ｏ　＜ｏ．ｏｓ ”　　ｐ＜ｏ．ｏ＋ １°ｏ　＜０．００１

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）うつ状態の治療用薬剤の調製のための下記一般式
   の化合物の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中で、Ｒ＿１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ
   基、ニトロ基、アセチル基またはトリフルオロメチル基
   を表す。 Ｒ＿２は水酸基を表し、この場合においてＲ＿３は水素
   原子を表すか、またはＲ＿２およびＲ＿３が共に、それ
   らが結合している炭素原子間の追加の結合を表す。 Ｒ＿４は、２−オキソピロリジン−１−イル若しくは２
   −オキソピペリド−１−イル基、または次の群から選択
   される複素環を表す。：１Ｈ−−ピリド−２−オン−１
   −イル、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−１−イル、１Ｈ
   −ピリミジン−２−オン−１−イル、１Ｈ−ピリミジン
   −６−オン−１−イル、１Ｈ−ピラジン−２−オン−１
   −イル、および１Ｈ−チオピリド−２−オン−１−イル
   基の未置換体、一置換体および二置換体であって、これ
   らの置換基がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハロゲン原子
   若しくは水酸基、ニトロ、アミノ若しくはカルボキシル
   基であるもの）
2. （２）Ｒ＿２が水酸基を表し、Ｒ＿３が水素原子である
   請求項１記載の使用。
3. （３）Ｒ＿２およびＲ＿３が一緒になって結合を形成す
   る請求項１記載の使用。
4. （４）一般式（ I ）の化合物が、トランス−６−シア
   ノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−ク
   ロロ−１Ｈ−２−オキソピリド−１−イル）クロマンお
   よび６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−２−
   オキソピリド−１−イル）−２Ｈ−クロメンから選択さ
   れる請求項１記載の使用。
5. （５）下記一般式で示される化合物またはその薬剤学的
   に許容可能な塩を活性成分として含有するうつ状態の治
   療に有用な薬剤学的組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中で、Ｒ＿１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ
   基、ニトロ基、アセチル基またはトリフルオロメチル基
   を表す。 Ｒ＿２は水酸基を表し、この場合においてＲ＿３は水素
   原子を表すか、またはＲ＿２およびＲ＿３が共に、それ
   らが結合している炭素原子間の追加の結合を表す。 Ｒ＿４は、２−オキソピロリジン−１−イル若しくは２
   −オキソピペリド−１−イル基、または次の群から選択
   される複素環を表す。：１Ｈ−ピリド−２−オン−１−
   イル、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−１−イル、１Ｈ−
   ピリミジン−２−オン−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−
   ６−オン−１−イル、１Ｈ−ピラジン−２−オン−１−
   イル、および１Ｈ−チオピリド−２−オン−１−イル基
   の未置換体、一置換体および二置換体であって、これら
   の置換基がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハロゲン原子若
   しくは水酸基、ニトロ、アミノ若しくはカルボキシル基
   であるもの）
6. （６）活性成分が薬剤学的に許容可能な賦形剤と混合さ
   れる請求項５記載の薬剤学的組成物。
7. （７）Ｒ＿２が水酸基を表し、Ｒ＿３が水素原子である
   請求項５または請求項６のいづれか記載の薬剤学的組成
   物。
8. （８）Ｒ＿２およびＲ＿３が一緒になって結合を形成す
   る請求項５または請求項６のいづれか記載の薬剤学的組
   成物。
9. （９）一般式（ I ）の化合物が、トランス−６−シア
   ノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−ク
   ロロ−１Ｈ−２−オキソピリド−１−イル）クロマンお
   よび６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−２−
   オキソピリド−１−イル）−２Ｈ−クロメンから選択さ
   れる請求項５または請求項６のいづれか記載の薬剤学的
   組成物。