PL155373B1 - Method of obtaining novel octahydrobenzo (g) quinolines - Google Patents
Method of obtaining novel octahydrobenzo (g) quinolinesInfo
- Publication number
- PL155373B1 PL155373B1 PL26961287A PL26961287A PL155373B1 PL 155373 B1 PL155373 B1 PL 155373B1 PL 26961287 A PL26961287 A PL 26961287A PL 26961287 A PL26961287 A PL 26961287A PL 155373 B1 PL155373 B1 PL 155373B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- compound
- octahydrobenzo
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title claims 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- -1 3-dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 8
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 8
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- VFFLQUNAMYWTLJ-UHFFFAOYSA-N carbamoyl isocyanate Chemical compound NC(=O)N=C=O VFFLQUNAMYWTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Twórca wynalazku:Inventor:
Uprawniony z patentu: Sandoz A.G.,The holder of the patent: Sandoz A.G.,
Bazylea (Szwajcaria)Basel (Switzerland)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [gT CHINOLINMETHOD OF MAKING NEW OCTAHYOROBENZO [gT CHINOLINE
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych oktahydrobenzo/g7chinolin o wzorze 1, w którym Rg oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę allilową lub 2-propynylową, jeden z podstawników R? i Rj oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla a drugi oznacza grupę o wzorze 7, w którym Rg i R?, niezależnie od siebie, oznaczają CHg lub C2H5 a n jest równe 2, 3 lub 4, Rg i Rg, niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę metoksylową, pod warunkiem, że obydwa nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem, w postaci izomeru optycznego (3R, 4aR, lOaR) lub (3s, 4aS, lOaS) lub mieszaniny tych izomerów.The subject of the invention is a process for the preparation of the new octahydrobenzo / g7quinolines of the formula I, in which Rg is an alkyl group of 1-4 carbon atoms, an allyl or 2-propynyl group, one of the substituents R and R is alkyl of 1-4 carbon atoms and the other is a group of Formula 7 wherein R and R ?, each independently, represent Chg or C 2 H 5 and n is 2, 3 or 4, R and R, each independently represent hydrogen or a methoxy group, provided that they are not both simultaneously a hydrogen atom, in the form of a free base or an acid addition salt, in the form of an optical isomer (3R, 4aR, 10aR) or (3s, 4aS, 10aS) or mixtures of these isomers.
We wzorze 1, jak również w opisie i zastrzeżeniach, wzory oktahydrobenzo/g/chinolin obejmują nie tylko pokazany pojedyńczy steroizomer, lecz również jego antypody optyczne i mieszaniny izomerów optycznych, np. racematy.In formula 1, as well as in the description and the claims, the octahydrobenzo / g / quinoline formulas include not only the single steroisomer shown, but also its optical antipodes and optical isomer mixtures, e.g. racemates.
Korzystnymi izomerami optycznymi są izomery (3R, 4aR, lOaR).The preferred optical isomers are the (3R, 4aR, 10aR) isomers.
Związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Wolną zasadę można przekształcić w znany sposób w sole addycyjne z kwasem i odwrotnie. Tak więc związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy lub z kwasami organicznymi, takimi jak kwas maleinowy.Compounds of formula 1 may exist as free base or acid addition salt form. The free base can be converted into acid addition salts and vice versa in known manner. Thus, the compounds of formula I can form acid addition salts, e.g. with inorganic acids such as hydrochloric acid, or with organic acids such as maleic acid.
We wzorze 1 korzystne są następujące indywidualne definicje oraz ich kombinacje: Rg oznacza grupę n-propylową lub allilową, R? oznacza grupę o wzorze 7, a zwłaszcza o wzorze B, Rj oznacza grupę alkillową, zwłaszcza etylową, Rg oznacza grupę OCHg, Rg oznacza wodór.In formula 1, the following individual definitions and combinations thereof are preferred: Rg is n-propyl or allyl, R is a group of formula 7, especially of formula B, Rj is an alkyl group, especially ethyl, Rg is OCHg, Rg is hydrogen.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym Rg i/lub Rj oznaczają grupę metoksylową, N-alkiluje się w położeniu 1, a następnie wytworzony związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem .The process according to the invention for the preparation of compounds of formula 1 consists in that the compound of formula 2, in which Rg and / or Rj are methoxy, is N-alkylated at position 1, and then the resulting compound of formula 1 is isolated as the free base or an acid addition salt.
Reakcję prowadzi się w sposób znany dla reakcji N-alkilowania. Można np. prowadzić reakcję ze związkiem o wzorze RgZ, w którym 2 oznacza grupę opuszczającą, korzystnie Cl, Br, j lub gru155 373The reaction is carried out in a manner known for N-alkylation reactions. For example, it is possible to react with a compound of formula RgZ in which 2 is a leaving group, preferably Cl, Br, j or Gru155 373
155 373 pę kwasową organicznego kwasu sulfonowego, np. roetanosulfonyloksylową lub p-toksyloksylową. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności środka więżącego kwas np. NaHCOj lub zasady organicznej .An acidic acid of an organic sulfonic acid, e.g., roethanesulfonyloxy or p-toxicoxy. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid scavenger, e.g. NaHCO3 or an organic base.
Wyjściowe związki o wzorze 2 można na przykład wytwarzać w następujący sposób:The starting compounds of the formula II can, for example, be prepared as follows:
1) związek o wzorze 3 izomeryzuje się w środowisku zasadowym do związku 4, z jednoczesną hydrolizą grupy estrowej do grupy karboksylowej,1) the compound of formula 3 is isomerized in a basic medium to the compound 4, with simultaneous hydrolysis of the ester group to the carboxyl group,
2) związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z karbodiimidem o wzorze 5, w którym Rg oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, w celu wytworzenia związku o wzorze 6. Reakcję prowadzi się metodami znanymi dla wytwarzania ureidów z kwasów karboksylowych i karbodiimidów.2) the compound of formula 4 is reacted with a carbodiimide of formula 5, wherein Rg is an alkyl group of 1-4 carbon atoms, to produce a compound of formula 6. The reaction is carried out according to methods known for the preparation of ureides from carboxylic acids and carbodiimides.
Korzystnie związki o wzorze 415 poddaje się reakcji w warunkach refluksu w ciągu kilku godzin, w obojętnym rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranle. Jeśli to pożądane, można dodać zasadę organiczną, taką jak N-eaylndiizopropylnamina. W reakcji tej wytwarza się zarówno związki o wzorze 6, w którym R£ oznacza grupę o wzorze 7 a Rj grupę alkilową jak i związki, w których R? oznacza grupę alkilową a Rj grupę o wzorze 7. Obydwa te związki można rozdzielić w znany sposób np. za pomocą selektywnej krystalizacji lub chromatograficznie.The compounds of formula 415 are preferably reacted under reflux for several hours in an inert solvent, e.g. tetrahydrofuranle. If desired, an organic base such as N-eaylndiisopropylamine can be added. This reaction produces both compounds of formula 6 in which R 6 is a group of formula 7 and R j an alkyl group, and compounds in which R 6 is an alkyl group. is an alkyl group and Rj is a group of the formula 7. The two compounds can be separated in a known manner, for example by selective crystallization or chromatography.
3) grupę OCHj w położeniu 1 związku o wzorze 6 rozszczepia się, otrzymując związek o wzorze 2. Rozszczepienie to korzystnie prowadzi się za pomocą redukcji, stosując cynk i kwas octowy .3) the OCHj group in position 1 of the compound of formula 6 is cleaved to give the compound of formula 2. This cleavage is preferably carried out by reduction using zinc and acetic acid.
Związki o wzorach 2, 4, 5 i 6 są nowe i również wchodzą w zakres wynalazku. W przypadkach gdy nie opisano sposobu wytwarzania jakiegoś związku, np. związków o wzorze 3, to związki te są znane lub można je wytwarzać znanymi sposobami lub sposobami analogicznymi do opisanych w literaturze lub do opisanych w przykładach.The compounds of formulas 2, 4, 5 and 6 are new and also fall within the scope of the invention. In cases where a method for producing a compound, e.g. compounds of formula III, is not described, these compounds are known or can be prepared by known methods or by methods analogous to those described in the literature or to those described in the examples.
Indywidualne izomery optyczne można wytworzyć z czystych optycznie czynnych substancji wyjściowych, np. optycznie czynnego związku o wzorze 3.Individual optical isomers can be prepared from pure optically active starting materials, e.g. an optically active compound of formula III.
Mieszaniny recemiczne można rozdzielić na indywidualne izomery optyczne np. za pomocą chromatografii stosując nośniki dla optycznie czynnych związków.Recemic mixtures can be separated into individual optical isomers, e.g. by chromatography using supports for optically active compounds.
Związki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wykazują interesujące właściwości farmakologiczne i znajdują zastosowanie terapeutyczne.Compounds of formula I in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt exhibit interesting pharmacological properties and find therapeutic use.
W szczególności, związki o wzorze 1 wykazują działanie dopaminergiczne (działanie stymulujące receptory dopaminy) oraz działanie hamujące wydzialnie prolaktyny (PRL). Działanie powyższe może być wykazane np. przez hamowanie podstawowego wydzielania prolaktyny u samców szczurów przy zastosowaniu metody E. Fliickigera i współpracowników (Exρtrienaa 34, 1330, 1970). W teście tym badane związki wykazywały aktywność w dawkach od około 0,005 do około 0,1 mg/kg podskórnie.In particular, the compounds of formula I have a dopaminergic (dopamine receptor stimulating) and prolactin inhibitory (PRL) activity. The above effect can be demonstrated, for example, by the inhibition of basal prolactin secretion in male rats using the method of E. Fliickiger et al (Exρtrienaa 34, 1330, 1970). In this test, the test compounds showed activity at doses from about 0.005 to about 0.1 mg / kg s.c..
Związek z przykładu I wykazuje E050 w dawce 0,01 mg/kg podskórnie w 4 godziny po podaniu.The compound of Example 1 shows E050 at a dose of 0.01 mg / kg s.c. at 4 hours after administration.
Związek z przykładu I w dawce 0,5 mg/kg doustnie i związek z przykładu II w dawce 0,18 mg/kg doustnie obniżają poziom surowicy prolaktyny powyżej 120 godzin w powyższym teście, podczas gdy bromokryptyna jest efektywna w ciągu około 24 godzin po podaniu podskórnym w powyższym teście.The compound of Example 1 at 0.5 mg / kg orally and the compound of Example 2 at 0.18 mg / kg orally reduced serum prolactin levels above 120 hours in the above test, while bromocriptine is effective within approximately 24 hours after dosing. subcutaneously in the above test.
Ponadto, związki podawane doustnie w dawkach około 0,03 - 0,5 mg/kg wykazują długotrwałe działanie, np. w porównaniu z bromokryptyną.Moreover, the compounds administered orally at doses of about 0.03-0.5 mg / kg show a long-lasting effect, e.g., compared to bromocriptine.
Korzystnym związkiem w postaci racematu jest związek z przykładu I, korzystnym izomerem jest izomer 3R, 4aR, lOaR.A preferred compound in the form of a racemate is the compound of Example 1, a preferred isomer is the 3R, 4aR, 10aR isomer.
Z powodu działania hamującego wydzielanie prolaktyny, związki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady luo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, są wskazane do zastosowania jako inhibitory wydzielania prolaktyny, np. w leczeniu chorób, w których pożądana jest redukcja poziomu prolaktyny, np. w leczeniu mlekotoku (g^lacasrΓhoea), zaburzeń menstruacyjnych zależnych od prolaktyny, np. braku miesiączki (amenorrhoea), w zapobieganiu laktacji, w leczeniu hyptrprslacaintmic hypsgsoadium u mężczyzn i kobiet oraz w leczeniu prolactinomas. Ponadto związki o wzorze 1 są również wskazane do stosowania w chorobie Morbus Parkinson, z powodu działania dspamiotrgicznego.Due to their inhibitory effect on prolactin secretion, compounds of formula I as a pharmaceutically acceptable acid addition salt form of the free base form are indicated for use as inhibitors of prolactin secretion, e.g. in the treatment of diseases where reduction of prolactin levels is desired, e.g. in the treatment of galactorrhea (g ^ lacasrhoea), prolactin-dependent menstrual disorders such as amenorrhoea, in the prevention of lactation, in the treatment of hyptrprslacaintmic hypsgsoadium in men and women and in the treatment of prolactinomas. In addition, the compounds of formula I are also indicated for use in Morbus Parkinson's disease due to their dspamiotrigic effect.
Korzystnym wskazaniem jest działanie inhibiaswaoia wydzielania prolaktyny.A preferred indication is the inhibition of prolactin secretion.
155 373155 373
Jak wskazano, dzienna dawka wynosi około 0,5 - 10 mg dogodnie podawana raz w ciągu dnia lub, jeśli to pożądane, raz na 5 dni.As indicated, the daily dose is about 0.5-10 mg conveniently administered once daily or, if desired, once every 5 days.
□awki jednostkowe mogą zawierać od około 0,5 do około 50 mg substancji czynnej.• The unit bins may contain from about 0.5 to about 50 mg of active ingredient.
Związki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem mogą być podawane dojelitowo (np. w postaci tabletek lub kapsułek) lub pozajelitowo (np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania). Jeśli to pożądane, związki mogą być również stosowane w postaci o powolnym uwalnianiu.Compounds of formula 1 in free base form or in pharmaceutically acceptable acid addition salt form may be administered enterally (e.g. in the form of tablets or capsules) or parenterally (e.g. in the form of injectable solutions or suspensions). If desired, the compounds can also be used in sustained release form.
Preparaty farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Preparaty te, np. roztwory lub tabletki, wytwarza się znanymi metodami, stosując znane dodatki i nośniki.Pharmaceutical preparations contain a compound of Formula 1 in free base or pharmaceutically acceptable acid addition salt form in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. These preparations, for example solutions or tablets, are prepared by known methods using known additives and carriers.
W następujących przykładach temperatury podano w *C i nie były korygowane.In the following examples, temperatures are given in * C and were uncorrected.
W przykładach racematy scharakteryzowano nazwą w systemie ot/?3 (np. 3/? , 4aot, 10a/3), a następnie oznaczeniem (racemat).In the examples, the racemates are characterized by the name ot / β 3 (eg, 3 / β, 4aot, 10a / 3) followed by the designation (racemate).
Przykład I. Wytwarzanie l-etylo-3-/3-dimetyloaminoprapylo/-3-/l-allilo-6-metoksy l,2,3,4,4ac< ,5,10,10a /}-oktahhddoobezz//g-ccinollnn-3^-karbonylo/-mocznika (racemat).Example I. Preparation of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -3- (1-allyl-6-methoxy 1,2,3,4,4ac <, 5,10,10a)} - oktahhddoobezz // g- ccinollnn-3'-carbonyl) -urea (racemate).
900 mg l-etdl/-3c-3-dlmeayloamlnopΓopylo/-3-/6-metoksy-l,2,3,4,4a Ot ,5,10,lOa ?-okaahddoobenzo/g/chinolino-3/3 -khrbondlo--moczoikh (racemat) rozpuszcza się w 9 ml dimetyloformamidu, następnie miesza z 340 mg Na?CO? i 0,10 ml bromku allilu i miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się i odparowuje, otrzymując żądany związek w postaci brązowej żywicy. Produkt ten rozpuszcza się w niewielkiej ilości CH^Cl? i od razu poddaje choomaaogoafli na zasadowym żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny CHjCj ♦ 0,5% CH?OH ♦ 5% roztworu 25% amoniaku. Oichlorowodooek produktu topnieje w 185* (z pienieniem).900 mg l-etd1 (-3c-3-dlmeayloamlnopylopyl) -3- (6-methoxy-1,2,3,4,4a Ot, 5,10,10, 10a α-caahddoobenzo / g / quinoline-3/3-chrbondlo - the urine (racemate) is dissolved in 9 ml of dimethylformamide, then mixed with 340 mg of Na-CO? and 0.10 ml of allyl bromide and stirred for 6 hours at room temperature. The mixture was then poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is dried and evaporated to give the desired compound as a brown gum. This product is dissolved in a little CH2Cl2. and immediately subjected the choomaaogoafls to basic silica gel with a mixture of CH2Cj ♦ 0.5% CHOHOH ♦ 5% solution of 25% ammonia. The hydrochloride of the product melts to 185 * (with foaming).
Związek wyjściowy można wytworzyć w następujący sposób:The starting compound can be prepared as follows:
a) l-meaoksy-3|S -karboksy-ć-metoksy-l,2,3,4,4a <o< ,5,1O,lOa /-oktahydoobenzo-g/chinolina (racemat)a) 1-meaoxy-3 | S-carboxy-β-methoxy-1,2,3,4,4a <o <5,1O, 10a) -octahydro-benzo-g / quinoline (racemate)
2,0 g lcmeaoksdc3 OC-met/ksdkarb/nylo-6cmetoksy-l, 2,3,4,4a O< , 5,10 , lOa β-oktahydoobenz/-gchloolloy (racemat), 40 ml etanolu, 5 ml wody i 2,0 g KOH miesza się razem i utrzymuje w warunkach refluksu w ciągu nocy. Rano mieszaninę zatęża się, wylewa do 2N HC1, wytrącony biały osad odsącza się i odsysa. Temperatura topnienia produktu wdn/si 215°.2.0 g lcmeaoxdc3 OC-met / xdcarb / nyl-6-methoxy-1,2,3,4,4a O <, 5,10,10a β-octahydroobenz / -gchlooloy (racemate), 40 ml ethanol, 5 ml water and 2.0 g of KOH was stirred together and refluxed overnight. In the morning the mixture is concentrated, poured into 2N HCl, the resulting white precipitate is filtered off and suction filtered. Product melting point at m / s and 215 °.
b) lceaylo-3--3-dlmeayloamin/propylo--3--l-metoksy-6cmea/ksd-l,2,3,4,4a°t,5,10,10a βc/ktahydr/benzo-g-chlnolino-3 /-CaaODozlo/-mocznik (racemat)b) lceaylo-3--3-dlmeayloamin / propyl-3 - l-methoxy-6cmea / ksd-1,2,3,4,4a ° t, 5,10,10a βc / ktahydro / benzo-g- Chlnolino-3 / -CaaODozlo / -urea (racemate)
500 mg produktu końc/weg/ z etapu a), 323 mg N-etylo-N’c/3’-dimetyloamlnopropylo-ckaobodlimidu, 0,36 ml N-eadl/diizopo/Pdloamind i 10 ml aeaoαhydo/fuoanu miesza się razem i utrzymuje w stanie wrzenia w atmosferze argonu w ciągu n/cd Rano mieszaninę zatęża się przez odparowanie. Bezbarwną żywicowatą poz/saαł/ść rozpuszcza się w Ct^Cl? i wytrząsa dwukrotnie z 2N NaOH. Następnie roztwór w Ch^l? wytrząsa się kolejno dwukrotnie z 2N HC1, warstwę kwaśną alkalizuje się stężonym NaOH i ekstrahuje za pomocą CH^Cl?. Warstwę organiczną suszy się i zatęża przez odparowanie. Otrzymana p/zosaał/ść jest bazbarwną żywicą, którą rozpuszcza się w niewielkiej ilości CHjd? i natychmiast poddaje cio/maa/goafii za pomocą CH^Clj + 4% CHjOH. Jako drugi produkt otrzymuje się izomer 3-eadlocl-/3-dimetyloaminopΓopylo/-3-/--;retoksy-6-ίπetoksy-l, 2,3,4,4aOt ,5,10,10α-3c/kaαhydo/bezzo-g-ciiz/llzo-3j3 -karbonylo/mocznika.500 mg of end-product (weg) from step a), 323 mg of N-ethyl-N'c (3'-dimethylamino-propyl-tocobodlimide, 0.36 ml of N-eadl (diisopo) Pdloamind and 10 ml of aeaoαhydo / fuoan are mixed together and boiled under argon for n / cd. In the morning the mixture is concentrated by evaporation. Colorless, resinous, soluble in Ct ^ Cl? and shaken twice with 2N NaOH. Then the solution in Ch. it was shaken successively twice with 2N HCl, the acid layer made basic with concentrated NaOH and extracted with CH 2 Cl 2. The organic layer is dried and concentrated by evaporation. The obtained material is a basal color resin which is dissolved in a small amount of CHjd? and immediately subjected to a mixture with CH 2 Cl 3 + 4% CH 3 OH. The second product is the 3-eadlocl- (3-dimethylaminopyl) -3 - / -; retoxy-6-ίπethoxy-1,2,3,4,4aOt, 5,10,10α-3c / kaαhydo / bezzo- isomer. g-ciiz / llzo-3j3-carbonyl / urea.
c) lceaylo-3--3cdlmeadl/aίninopΓopylo-3-/6-πtetoksy-l,2,3,4,4a OC ,5,10,10a d-oktahddo/benzo -g-chin/lln/-3 /3-kaΓbonyl/-cm/cznik (racemat)c) lceaylo-3--3cdlmeadl / aίninopΓopylo-3- / 6-πtethoxy-1,2,3,4,4a OC, 5,10,10a d-oktahddo / benzo-g-quin / lln / -3 / 3 -kaΓbonyl / -cm / cznik (racemate)
1,64 g produktu końc/weg/ z etapu b) zawiesza się w 20 ml kwasu oct/wego i 10 ml wody, po czym dodaje porcjami 5,3 g pyłu cynkowego w trakcie mieszania, w temperaturze p/k/j/wej. Reakcja jest egzotermiczna. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuuje się przez 6 godzin w temperaturze p/k/jowej. Mieszaninę przesącza się i przemywa wodą 1 octanem etylu. Przesącz zatęża się, miesza z roztworem NaHC- i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się raz solanką, suszy i zatęża, otrzymując żądany związek.1.64 g of the end product from step b) are suspended in 20 ml of acetic acid and 10 ml of water, and 5.3 g of zinc dust are added in portions while stirring at the temperature of the . The reaction is exothermic. After the addition is complete, stirring is continued for 6 hours at p / l temperature. The mixture is filtered and washed with water and ethyl acetate. The filtrate was concentrated, mixed with NaHC- solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed once with brine, dried, and concentrated to give the desired compound.
155 373155 373
Przykład II. Wytwarzanie l-etylo-3-/3-dimetyloaminopropylo/-3-/l-propylo-6-metoksy-1,2,3,4,4aOC ,5,10,10a|9 -oktahydrobenzo/g/-chinolino-3 /3 -karbonylo/-mocznika (racemat)Example II. Preparation of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -3- (1-propyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aOC, 5,10,10a | 9-octahydro-benzo (g) -quinoline-3 (3-carbonyl) urea (racemate)
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymuje się żądany związek o temperaturze topnienia dichlorowodorku (piana) około 140°C z rozkładem.In an analogous manner to that described in Example 1, the desired compound is obtained, with a melting point (foam) of about 140 ° C with decomposition.
Przykład III . Z izomeru optycznego (3R,4aR,10aR) związku z przykładu I wytwarza się (-) (3S,4aR,lOaR) l-metoksy-3 β-karboksy-6-metoksy-l,2,3,4,4aOt , 5,10 , lOa β-oktahydrobenzo /g/chinolinę.Example III. From the optical isomer (3R, 4aR, 10aR) of the compound from Example 1, (-) (3S, 4aR, 10aR) 1-methoxy-3β-carboxy-6-methoxy-1,2,3,4,4aOt, 5 is prepared , 10.10a β-octahydrobenzo / g / quinoline.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26961287A PL155373B1 (en) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | Method of obtaining novel octahydrobenzo (g) quinolines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26961287A PL155373B1 (en) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | Method of obtaining novel octahydrobenzo (g) quinolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL269612A1 PL269612A1 (en) | 1989-09-18 |
| PL155373B1 true PL155373B1 (en) | 1991-11-29 |
Family
ID=20039674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26961287A PL155373B1 (en) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | Method of obtaining novel octahydrobenzo (g) quinolines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL155373B1 (en) |
-
1987
- 1987-12-21 PL PL26961287A patent/PL155373B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL269612A1 (en) | 1989-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (en) | New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| US5047536A (en) | Hexahydrobenzo(A)phenanthridine compounds | |
| US4460771A (en) | Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives | |
| EP0020107A1 (en) | 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives, process for preparing them and compositions containing them | |
| NL193541C (en) | Alpha-acylaminoergolines, methods for their preparation, and preparations containing them. | |
| US4977158A (en) | Dibenzoxepinon and dibenzothiepino-pyridinol or - pyrrotol derivatives with anti-depressant action | |
| JPS5824581A (en) | Novel derivatives of 2-oxopyrid-3-yl or piperidin-3-ylindole, salts thereof, manufacture, use as drugs and composition containing them | |
| KR880002042B1 (en) | Esters of Cyproheptadine-3-carboxylic Acid and Methods for Preparing the Same | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| IL112364A (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-phenylsulphonyl-3, 7-diazabicyclo £3.3.1| nonane compounds for the treatment of cardiac arrhythmias, some new such compounds and their preparation | |
| JPH0692406B2 (en) | Xanthine derivative, method for producing the same and use thereof as a medicine | |
| IE44588B1 (en) | Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihidro-2h-benzo(b)pyran-3-ol esters | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| AU629224B2 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| JPH0670032B2 (en) | Aminopyrrolidine derivative, its ester and its salt | |
| AU604512B2 (en) | Octahydrobenzo(g)quinoline-3beta-carbonyl derivatives useful as dopamine receptor stimulating and prolactin secretion inhibiting agents | |
| CY1399A (en) | 4,5,5a-6-tetrahydrodibenz(cd,f) indoles | |
| KR940001777B1 (en) | Imidazol phenyl derivatives | |
| US4981849A (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| KR0148365B1 (en) | 4,5,5a, 6-tetrahydro-3H-isoxazolo [5,4,3-kl] acridine derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| GB2078225A (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoles | |
| US4981848A (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives |