PL155373B1 - SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [ g] CHINOLIN - Google Patents
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [ g] CHINOLINInfo
- Publication number
- PL155373B1 PL155373B1 PL26961287A PL26961287A PL155373B1 PL 155373 B1 PL155373 B1 PL 155373B1 PL 26961287 A PL26961287 A PL 26961287A PL 26961287 A PL26961287 A PL 26961287A PL 155373 B1 PL155373 B1 PL 155373B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- compound
- octahydrobenzo
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title claims 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- -1 3-dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 8
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 8
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- VFFLQUNAMYWTLJ-UHFFFAOYSA-N carbamoyl isocyanate Chemical compound NC(=O)N=C=O VFFLQUNAMYWTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
| RZECZPOSPOLITA | OPIS PATENTOWY | 155 373 |
| POLSKA | Patent dodatkowy do patentu nr-- | Int. CI.5 C07D 221/08 |
| Zgłoszono: 87 12 21 (P. 269612) | «mu» | |
| Pierwszeństwo - | ||
| URZĄD | Zgłoszenie ogłoszono: 89 09 18 | |
| PATENTOWY | ||
| RP | Opis patentowy opublikowano: 1992 02 28 |
Twórca wynalazku:
Uprawniony z patentu: Sandoz A.G.,
Bazylea (Szwajcaria)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [gT CHINOLIN
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych oktahydrobenzo/g7chinolin o wzorze 1, w którym Rg oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę allilową lub 2-propynylową, jeden z podstawników R? i Rj oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla a drugi oznacza grupę o wzorze 7, w którym Rg i R?, niezależnie od siebie, oznaczają CHg lub C2H5 a n jest równe 2, 3 lub 4, Rg i Rg, niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę metoksylową, pod warunkiem, że obydwa nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem, w postaci izomeru optycznego (3R, 4aR, lOaR) lub (3s, 4aS, lOaS) lub mieszaniny tych izomerów.
We wzorze 1, jak również w opisie i zastrzeżeniach, wzory oktahydrobenzo/g/chinolin obejmują nie tylko pokazany pojedyńczy steroizomer, lecz również jego antypody optyczne i mieszaniny izomerów optycznych, np. racematy.
Korzystnymi izomerami optycznymi są izomery (3R, 4aR, lOaR).
Związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Wolną zasadę można przekształcić w znany sposób w sole addycyjne z kwasem i odwrotnie. Tak więc związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy lub z kwasami organicznymi, takimi jak kwas maleinowy.
We wzorze 1 korzystne są następujące indywidualne definicje oraz ich kombinacje: Rg oznacza grupę n-propylową lub allilową, R? oznacza grupę o wzorze 7, a zwłaszcza o wzorze B, Rj oznacza grupę alkillową, zwłaszcza etylową, Rg oznacza grupę OCHg, Rg oznacza wodór.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym Rg i/lub Rj oznaczają grupę metoksylową, N-alkiluje się w położeniu 1, a następnie wytworzony związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem .
Reakcję prowadzi się w sposób znany dla reakcji N-alkilowania. Można np. prowadzić reakcję ze związkiem o wzorze RgZ, w którym 2 oznacza grupę opuszczającą, korzystnie Cl, Br, j lub gru155 373
155 373 pę kwasową organicznego kwasu sulfonowego, np. roetanosulfonyloksylową lub p-toksyloksylową. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności środka więżącego kwas np. NaHCOj lub zasady organicznej .
Wyjściowe związki o wzorze 2 można na przykład wytwarzać w następujący sposób:
1) związek o wzorze 3 izomeryzuje się w środowisku zasadowym do związku 4, z jednoczesną hydrolizą grupy estrowej do grupy karboksylowej,
2) związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z karbodiimidem o wzorze 5, w którym Rg oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, w celu wytworzenia związku o wzorze 6. Reakcję prowadzi się metodami znanymi dla wytwarzania ureidów z kwasów karboksylowych i karbodiimidów.
Korzystnie związki o wzorze 415 poddaje się reakcji w warunkach refluksu w ciągu kilku godzin, w obojętnym rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranle. Jeśli to pożądane, można dodać zasadę organiczną, taką jak N-eaylndiizopropylnamina. W reakcji tej wytwarza się zarówno związki o wzorze 6, w którym R£ oznacza grupę o wzorze 7 a Rj grupę alkilową jak i związki, w których R? oznacza grupę alkilową a Rj grupę o wzorze 7. Obydwa te związki można rozdzielić w znany sposób np. za pomocą selektywnej krystalizacji lub chromatograficznie.
3) grupę OCHj w położeniu 1 związku o wzorze 6 rozszczepia się, otrzymując związek o wzorze 2. Rozszczepienie to korzystnie prowadzi się za pomocą redukcji, stosując cynk i kwas octowy .
Związki o wzorach 2, 4, 5 i 6 są nowe i również wchodzą w zakres wynalazku. W przypadkach gdy nie opisano sposobu wytwarzania jakiegoś związku, np. związków o wzorze 3, to związki te są znane lub można je wytwarzać znanymi sposobami lub sposobami analogicznymi do opisanych w literaturze lub do opisanych w przykładach.
Indywidualne izomery optyczne można wytworzyć z czystych optycznie czynnych substancji wyjściowych, np. optycznie czynnego związku o wzorze 3.
Mieszaniny recemiczne można rozdzielić na indywidualne izomery optyczne np. za pomocą chromatografii stosując nośniki dla optycznie czynnych związków.
Związki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wykazują interesujące właściwości farmakologiczne i znajdują zastosowanie terapeutyczne.
W szczególności, związki o wzorze 1 wykazują działanie dopaminergiczne (działanie stymulujące receptory dopaminy) oraz działanie hamujące wydzialnie prolaktyny (PRL). Działanie powyższe może być wykazane np. przez hamowanie podstawowego wydzielania prolaktyny u samców szczurów przy zastosowaniu metody E. Fliickigera i współpracowników (Exρtrienaa 34, 1330, 1970). W teście tym badane związki wykazywały aktywność w dawkach od około 0,005 do około 0,1 mg/kg podskórnie.
Związek z przykładu I wykazuje E050 w dawce 0,01 mg/kg podskórnie w 4 godziny po podaniu.
Związek z przykładu I w dawce 0,5 mg/kg doustnie i związek z przykładu II w dawce 0,18 mg/kg doustnie obniżają poziom surowicy prolaktyny powyżej 120 godzin w powyższym teście, podczas gdy bromokryptyna jest efektywna w ciągu około 24 godzin po podaniu podskórnym w powyższym teście.
Ponadto, związki podawane doustnie w dawkach około 0,03 - 0,5 mg/kg wykazują długotrwałe działanie, np. w porównaniu z bromokryptyną.
Korzystnym związkiem w postaci racematu jest związek z przykładu I, korzystnym izomerem jest izomer 3R, 4aR, lOaR.
Z powodu działania hamującego wydzielanie prolaktyny, związki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady luo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, są wskazane do zastosowania jako inhibitory wydzielania prolaktyny, np. w leczeniu chorób, w których pożądana jest redukcja poziomu prolaktyny, np. w leczeniu mlekotoku (g^lacasrΓhoea), zaburzeń menstruacyjnych zależnych od prolaktyny, np. braku miesiączki (amenorrhoea), w zapobieganiu laktacji, w leczeniu hyptrprslacaintmic hypsgsoadium u mężczyzn i kobiet oraz w leczeniu prolactinomas. Ponadto związki o wzorze 1 są również wskazane do stosowania w chorobie Morbus Parkinson, z powodu działania dspamiotrgicznego.
Korzystnym wskazaniem jest działanie inhibiaswaoia wydzielania prolaktyny.
155 373
Jak wskazano, dzienna dawka wynosi około 0,5 - 10 mg dogodnie podawana raz w ciągu dnia lub, jeśli to pożądane, raz na 5 dni.
□awki jednostkowe mogą zawierać od około 0,5 do około 50 mg substancji czynnej.
Związki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem mogą być podawane dojelitowo (np. w postaci tabletek lub kapsułek) lub pozajelitowo (np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania). Jeśli to pożądane, związki mogą być również stosowane w postaci o powolnym uwalnianiu.
Preparaty farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Preparaty te, np. roztwory lub tabletki, wytwarza się znanymi metodami, stosując znane dodatki i nośniki.
W następujących przykładach temperatury podano w *C i nie były korygowane.
W przykładach racematy scharakteryzowano nazwą w systemie ot/?3 (np. 3/? , 4aot, 10a/3), a następnie oznaczeniem (racemat).
Przykład I. Wytwarzanie l-etylo-3-/3-dimetyloaminoprapylo/-3-/l-allilo-6-metoksy l,2,3,4,4ac< ,5,10,10a /}-oktahhddoobezz//g-ccinollnn-3^-karbonylo/-mocznika (racemat).
900 mg l-etdl/-3c-3-dlmeayloamlnopΓopylo/-3-/6-metoksy-l,2,3,4,4a Ot ,5,10,lOa ?-okaahddoobenzo/g/chinolino-3/3 -khrbondlo--moczoikh (racemat) rozpuszcza się w 9 ml dimetyloformamidu, następnie miesza z 340 mg Na?CO? i 0,10 ml bromku allilu i miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się i odparowuje, otrzymując żądany związek w postaci brązowej żywicy. Produkt ten rozpuszcza się w niewielkiej ilości CH^Cl? i od razu poddaje choomaaogoafli na zasadowym żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny CHjCj ♦ 0,5% CH?OH ♦ 5% roztworu 25% amoniaku. Oichlorowodooek produktu topnieje w 185* (z pienieniem).
Związek wyjściowy można wytworzyć w następujący sposób:
a) l-meaoksy-3|S -karboksy-ć-metoksy-l,2,3,4,4a <o< ,5,1O,lOa /-oktahydoobenzo-g/chinolina (racemat)
2,0 g lcmeaoksdc3 OC-met/ksdkarb/nylo-6cmetoksy-l, 2,3,4,4a O< , 5,10 , lOa β-oktahydoobenz/-gchloolloy (racemat), 40 ml etanolu, 5 ml wody i 2,0 g KOH miesza się razem i utrzymuje w warunkach refluksu w ciągu nocy. Rano mieszaninę zatęża się, wylewa do 2N HC1, wytrącony biały osad odsącza się i odsysa. Temperatura topnienia produktu wdn/si 215°.
b) lceaylo-3--3-dlmeayloamin/propylo--3--l-metoksy-6cmea/ksd-l,2,3,4,4a°t,5,10,10a βc/ktahydr/benzo-g-chlnolino-3 /-CaaODozlo/-mocznik (racemat)
500 mg produktu końc/weg/ z etapu a), 323 mg N-etylo-N’c/3’-dimetyloamlnopropylo-ckaobodlimidu, 0,36 ml N-eadl/diizopo/Pdloamind i 10 ml aeaoαhydo/fuoanu miesza się razem i utrzymuje w stanie wrzenia w atmosferze argonu w ciągu n/cd Rano mieszaninę zatęża się przez odparowanie. Bezbarwną żywicowatą poz/saαł/ść rozpuszcza się w Ct^Cl? i wytrząsa dwukrotnie z 2N NaOH. Następnie roztwór w Ch^l? wytrząsa się kolejno dwukrotnie z 2N HC1, warstwę kwaśną alkalizuje się stężonym NaOH i ekstrahuje za pomocą CH^Cl?. Warstwę organiczną suszy się i zatęża przez odparowanie. Otrzymana p/zosaał/ść jest bazbarwną żywicą, którą rozpuszcza się w niewielkiej ilości CHjd? i natychmiast poddaje cio/maa/goafii za pomocą CH^Clj + 4% CHjOH. Jako drugi produkt otrzymuje się izomer 3-eadlocl-/3-dimetyloaminopΓopylo/-3-/--;retoksy-6-ίπetoksy-l, 2,3,4,4aOt ,5,10,10α-3c/kaαhydo/bezzo-g-ciiz/llzo-3j3 -karbonylo/mocznika.
c) lceaylo-3--3cdlmeadl/aίninopΓopylo-3-/6-πtetoksy-l,2,3,4,4a OC ,5,10,10a d-oktahddo/benzo -g-chin/lln/-3 /3-kaΓbonyl/-cm/cznik (racemat)
1,64 g produktu końc/weg/ z etapu b) zawiesza się w 20 ml kwasu oct/wego i 10 ml wody, po czym dodaje porcjami 5,3 g pyłu cynkowego w trakcie mieszania, w temperaturze p/k/j/wej. Reakcja jest egzotermiczna. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuuje się przez 6 godzin w temperaturze p/k/jowej. Mieszaninę przesącza się i przemywa wodą 1 octanem etylu. Przesącz zatęża się, miesza z roztworem NaHC- i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się raz solanką, suszy i zatęża, otrzymując żądany związek.
155 373
Przykład II. Wytwarzanie l-etylo-3-/3-dimetyloaminopropylo/-3-/l-propylo-6-metoksy-1,2,3,4,4aOC ,5,10,10a|9 -oktahydrobenzo/g/-chinolino-3 /3 -karbonylo/-mocznika (racemat)
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymuje się żądany związek o temperaturze topnienia dichlorowodorku (piana) około 140°C z rozkładem.
Przykład III . Z izomeru optycznego (3R,4aR,10aR) związku z przykładu I wytwarza się (-) (3S,4aR,lOaR) l-metoksy-3 β-karboksy-6-metoksy-l,2,3,4,4aOt , 5,10 , lOa β-oktahydrobenzo /g/chinolinę.
Claims (1)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych oktahydrobenzo/g/chinolin o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę allilową lub 2-propynyIową, jeden z podstawników R£ i Rj oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla a drugi oznacza grupę o wzorze 7, w którym Rg i R?, niezależnie od siebie, oznaczają CHj lub a n jest równe 2, 3 lub 4, R^ i R^, niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę metoksylową pod warunkiem, że obydwa nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem, w postaci izomeru optycznego (3R, 4aR, lOaR) lub (3s, 4aS, lOaS) lub mieszaniny tych izomerów, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rj i/lub Rj oznaczają grupę metoksylową, N-alkiluje się w położeniu 1, a następnie wytworzony związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.* 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-etylo-3-/3-dimetyloaminopropylo/-3-/l-allilo-6-metoksy-l,2,3,4,4a ot ,5,10,10a /3-oktahydrobenzo/g/ chinolino-3 #-karbonylo/-mocznika w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem 1-etylo/ -3-/3-dimetyloaminopropylo/-3-/6-metoksy-l,2,3,4,4a Ot ,5,1O,lOa /)-oktahydrobenzo/g/-chinolino-3β-karbonylo/-mocznik poddaje się N-alkilowaniu za pomocą bromku allilu, po czym wyodrębnia produkt w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.Wzór 1Wżór 2155 373COOHWzór 4Rg-N=C = N-(CH2)n-N<^Wzór 5RCO-NHR3Wzór 6155 373- (CH2)n -NR.Wzór 7-ich2 )3-n /CH3 ^CH3Wzór 8Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26961287A PL155373B1 (pl) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [ g] CHINOLIN |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26961287A PL155373B1 (pl) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [ g] CHINOLIN |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL269612A1 PL269612A1 (en) | 1989-09-18 |
| PL155373B1 true PL155373B1 (pl) | 1991-11-29 |
Family
ID=20039674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26961287A PL155373B1 (pl) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [ g] CHINOLIN |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL155373B1 (pl) |
-
1987
- 1987-12-21 PL PL26961287A patent/PL155373B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL269612A1 (en) | 1989-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| US5047536A (en) | Hexahydrobenzo(A)phenanthridine compounds | |
| US4460771A (en) | Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| JPS5824581A (ja) | ２―オキソピリド―３―イル又はピペリジン―３―イルインドールの新誘導体及びそれらの塩、これらの製造法並びにそれらを含有する薬剤組成物 | |
| KR880002042B1 (ko) | 사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| IL112364A (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-phenylsulphonyl-3, 7-diazabicyclo £3.3.1| nonane compounds for the treatment of cardiac arrhythmias, some new such compounds and their preparation | |
| PL155373B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [ g] CHINOLIN | |
| JPH0692406B2 (ja) | キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途 | |
| IE44588B1 (en) | Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihidro-2h-benzo(b)pyran-3-ol esters | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| AU629224B2 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| JPH0670032B2 (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU604512B2 (en) | Octahydrobenzo(g)quinoline-3beta-carbonyl derivatives useful as dopamine receptor stimulating and prolactin secretion inhibiting agents | |
| CY1399A (en) | 4,5,5a-6-tetrahydrodibenz(cd,f) indoles | |
| KR940001777B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US4981849A (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| GB2078225A (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoles | |
| US4981848A (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
| EP0036773B1 (en) | 2,3-dihydrobenzofurans, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |