PL156484B1 - The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid - Google Patents
The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acidInfo
- Publication number
- PL156484B1 PL156484B1 PL1987287459A PL28745987A PL156484B1 PL 156484 B1 PL156484 B1 PL 156484B1 PL 1987287459 A PL1987287459 A PL 1987287459A PL 28745987 A PL28745987 A PL 28745987A PL 156484 B1 PL156484 B1 PL 156484B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- group
- fluoro
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 94
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- -1 methyl ion Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical group Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 73
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 49
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 41
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MBQIAXJKVVWCEP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,8-naphthyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)O)CC=CC2=C1 MBQIAXJKVVWCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDFTVHVPMKAQAE-UHFFFAOYSA-N (1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methanamine Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 SDFTVHVPMKAQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOUPGWGAPDMYFM-UHFFFAOYSA-N (1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 SOUPGWGAPDMYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-2-yl)methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PXAZOFUOBLKJPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1NCC2CCC1N2C(=O)C(F)(F)F PXAZOFUOBLKJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAQSVEHQDFSDCR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 YAQSVEHQDFSDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFLFXQQKGGYKBW-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCC1N(CC2=CC=CC=C2)CCN(CC2=CC=CC=C2)C1)=O Chemical compound CCOC(CCC1N(CC2=CC=CC=C2)CCN(CC2=CC=CC=C2)C1)=O VFLFXQQKGGYKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJPNCMOUEXEGBL-RZFWHQLPSA-N [(3r)-pyrrolidin-1-ium-3-yl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CCNC1 NJPNCMOUEXEGBL-RZFWHQLPSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-QWWZWVQMSA-N cis-4-hydroxy-D-proline Chemical compound O[C@H]1C[NH2+][C@@H](C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANVYTUWEYPVUNT-UUSAFJCLSA-N ethyl (2r)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)OCC)C(OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ANVYTUWEYPVUNT-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 2
- CZAUMAMCRWLIQO-GLGOKHISSA-N ethyl (2r)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CC(O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CZAUMAMCRWLIQO-GLGOKHISSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJGUJIKEABZDW-UHFFFAOYSA-N n-[(1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(CNC(=O)C(F)(F)F)CN1CC1=CC=CC=C1 BTJGUJIKEABZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QDBBANYSNDUKRI-UHFFFAOYSA-N (1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methanol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCC1CN(Cc2ccccc2)CCN1Cc1ccccc1 QDBBANYSNDUKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- KPXBMEKTAFSEQX-LLVKDONJSA-N (3r)-3-azido-1-benzylpyrrolidine Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])CCN1CC1=CC=CC=C1 KPXBMEKTAFSEQX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCNC21 SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPECDQDHFCOVSK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzyl-2-(chloromethyl)piperazine Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 LPECDQDHFCOVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEMZAXQOIWPPI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzyl-2-(fluoromethyl)piperazine Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(CF)CN1CC1=CC=CC=C1 SDEMZAXQOIWPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYWAKUYOVOSKW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-2,2,2-trifluoroethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C(=O)N1C(C2)CCC1CN2CC1=CC=CC=C1 WIYWAKUYOVOSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNKNBYFIOCDQO-UHFFFAOYSA-N 1-(fluoromethyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FCN1CCNCC1 ALNKNBYFIOCDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJNPSUCRYKKDJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-hydroxypyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(O)C(C(=O)N)CN1CC1=CC=CC=C1 FBJNPSUCRYKKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDZPYWEVCSREP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopent-2-en-1-ylpiperazine Chemical compound C1=CCCC1N1CCNCC1 XKDZPYWEVCSREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQCRNYORFBFHR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LKQCRNYORFBFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSEJADLCFCHIGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 ZSEJADLCFCHIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUHFKDKQAMMJE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylsulfanylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CSC1=CC=CC=C1 YAUHFKDKQAMMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPJXBMQZCYYHT-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-7-ethylsulfanyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1N=C(SCC)C(F)=C2 APPJXBMQZCYYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGXGJGPFUUWAX-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-7-ethylsulfonyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1N=C(S(=O)(=O)CC)C(F)=C2 ATGXGJGPFUUWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 16-Ketoestradiol Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](C(=O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 0.000 description 1
- CMZSIQCZAFAEDH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-pyrrolidin-3-ylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C(=O)NC1CCNC1 CMZSIQCZAFAEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHLLRVGXNGPBX-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FCC1CNCCN1 SOHLLRVGXNGPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRMIQAALKHOOTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 FRMIQAALKHOOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEBZYUMUNDKIS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-oxo-3h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C(F)=NC2=N1 KGEBZYUMUNDKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZJKFTPOETPLINY-UHFFFAOYSA-N 2-n',2-n'-dimethylpropane-2,2-diamine Chemical compound CN(C)C(C)(C)N ZJKFTPOETPLINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUQKNNIOPKKTE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(N2)CCC2CN1CC1=CC=CC=C1 KJUQKNNIOPKKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- LPSWJRSLXCPGBK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocyclopentene Chemical compound ClC1CCC=C1 LPSWJRSLXCPGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOWOSXVPSBDEY-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCNC1 WGOWOSXVPSBDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXPQRHKDEJUSLS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)C(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 FXPQRHKDEJUSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEJAPHAIVZBWHW-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)pyrrolidin-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1CNCC1O WEJAPHAIVZBWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(chloromethyl)morpholine Chemical compound C1COC(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKBDQUODOBSHW-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(C(O)=O)C(O)=NC2=C1 UDKBDQUODOBSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEWPIKIKBRRSKM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-piperazin-1-yl-1h-quinolin-2-one Chemical class FC1=CC=2C=CC(=O)NC=2C=C1N1CCNCC1 AEWPIKIKBRRSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMOLTXUJKLJTD-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N RAMOLTXUJKLJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHXSZDXMSRXWJV-QFWZMSBNSA-N Cl.C(C)OC([C@@H]1NCC(C1)O)=O Chemical compound Cl.C(C)OC([C@@H]1NCC(C1)O)=O HHXSZDXMSRXWJV-QFWZMSBNSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAZGGSCOYCPXGS-CYBMUJFWSA-N [(3r)-1-benzylpyrrolidin-3-yl] acetate Chemical compound C1[C@H](OC(=O)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 WAZGGSCOYCPXGS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VQRFXOBYURQTDE-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C(CO)C1 VQRFXOBYURQTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- SZTOOPQPYOUHEY-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCN SZTOOPQPYOUHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform;methanol Chemical compound N.OC.ClC(Cl)Cl OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JFWURCREFDQUTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)OCC)=CN=C21 JFWURCREFDQUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVKIYHGRNAVTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[1-(benzenesulfinyl)propan-2-yl]-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C(C)CS(=O)C1=CC=CC=C1 GLVKIYHGRNAVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWMGGMMYKJEKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-tert-butyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(C(C)(C)C)C2=N1 DHWMGGMMYKJEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CBr OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OTTDACPMYLDVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)OCC)=CN=C21 OTTDACPMYLDVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BUQMHUKZYMREQT-UHFFFAOYSA-N n-(pyrrolidin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCC1CCNC1 BUQMHUKZYMREQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003032 phytopathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAFUIWDKLIXSAZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium dichloride Chemical compound Cl.N1CCCC1.N1CCCC1.Cl UAFUIWDKLIXSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(CH3)3, grupę o wzorze -C(CH3)2CH2CH3, grupę o wzorze -C(CeHs) (CH3)2, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C(CH3) = CH2 lub grupę o wzorze 5, przy czym podstawniki R1 mogą być podstawione 1-3 atomami chlorowca, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, X' oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3, CCI3 lub organiczną grupę odszczepiającą się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych lub jon amonowy.
Związki o wzorze 1 są cennymi związkami wyjściowymi do wytwarzania związków o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(CH3)3, grupę o wzorze -C(CH3)2CH2CH3, grupę o wzorze -C(C6Hs) (CH3)2, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C/CH3 = CH2 lub grupę o wzorze 5, przy czym podstawniki R1 mogą być podstawione 1-3 atomami chlorowca, X oznacza atom fluoru, atm chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 7, w którym R2 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil ewentualnie podstawiony 1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę trójfluoroacetyloaminową i fenyl, C3-C6-cykloalkil lub C3-Ce-cykloalkenyl, a A, B, C i D niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil ewentualnie podstawiony 1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę trójfluoroacetyloaminową i
156 484 fenyl, grupę aminową, hydroksyl, atom fluoru, atom chloru lub grupę fenylową, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 8, w którym n oznacza zero, 1, 2 lub 3, podstawniki R2 są jednakowe lub różne i mają wyżej podane znaczenie, a A, B, C i D mają wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 9, w którym W oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupę o wzorze NR2, w którym r2 ma wyżej podane znaczenie, a n i podstawniki R2, które są jednakowe lub różne, mają wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 10,11 lub 12, w których to wzorach r2 i n mają wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 13, w którym n ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy w ugrupowaniu R 2N- każdy z podstawników R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas te podstawniki R2 niezależnie oznaczają metyl lub etyl, zaś gdy R1 oznacza grupę o wzorze 3, to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa o wzorze 14, w którym R2 i n mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli będących addycyjnymi solami z kwasami lub solami z zasadami. Związki o wzorze 6 mają silne działanie przeciwbakteryjne i nadają się szczególnie do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków.
W publikacji R. Albrechta w Progress in Drug Research, 21, 9-104 (1977) opisano szereg związków przeciwbakteryjnych będących pochodnymi kwasu nalidyksowego (kwasu l-etylo-1,4-dihydro-7-metylo-4-keto-l ,8-naftyrydynokarboksylowego-3) o wzorze 15. Jedną z grup tych związków, nazywaną pochodnymi chinoliny, a dokładniej kwasu 1,4-dihydro-4-ketochinolinokarboksylowego-3, są związki o ogólnym wzorze 16. Podano, że związki o wzorze 16 niepodstawione w pierścieniu B (R oznacza atom wodoru) wykazują jedynie niewielkie działanie przeciwbakteryjne. Ujawniono liczne związki o wzorze 16, w których pierścień B jest podstawiony, między innymi atomem chlorowca, alkilem, cykloalkilem, ewentualnie podstawionym fenylem, pirydylem, piperydynylem lub piperazynylem, zwłaszcza w pozycji 7 (patrz str. 12-15). Ujawniono także liczne pochodne chinoliny o wzorze 16, w których pierścień A jest podstawiony w pozycji 1 takim podstawnikiem jak niższy alkil -ewentualnie podstawiony np. atomami chlorowca, hydroksylami, niższym alkenylem, alkinylem lub ewentualnie podstawionym fenylem. Ujawniono przy tym, że badania porównawcze aktywności tych pochodnych chinoliny, w których w pozycji 1 znajdował się rodnik alkilowy, wykazały, że najkorzystniejsze są rodniki mniejsze, przy czym z reguły najwyższą aktywność wykazywały związki zawierające w pozycji 1 etyl (patrz str. 25, wiersze 1-5).
Inną grupą związków opisanych przez Albrechta są pochodne naftyrydyny, to jest 1,8-naftyrydy, a dokładniej kwasu l,4-dihydro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3, przedstawione wzorem 17. Wśród tych pochodnych ujawniono związki zawierające piperazynyl lub pirodynyl w pozycji 7 i etyl w pozycji 1 (patrz str. 51-56). Ujawniono, że badając wpływ podstawników w pozycji 1 na aktywność związków stwierdzono, iż wśród podstawników wymienionych wyżej w przypadku pochodnych chinoliny najkorzystniejszy wpływ mają etyl i propyl (aktywność maksymalna), podczas gdy wszystkie inne mniejsze lub większe grupy alkilowe, względnie grupy zawierające dodatkowo wiązana podwójne lub grupy funkcyjne obniżają aktwyność (patrz str. 60, wiersze 8-19).
K. P. Wentland i J. B. Cornett w Annual Reports in Medicinal Chemistry, 20, 145-154 (1985) opisują modyfikacje i rozwój w dziedzinie chinolonowych środków przeciwbakteryjnych, które nastąpiły po publikacji Albrechta, ze szczególnym uwzględnieniem rozwoju wiedzy o 6-fluoro-7-piperazynylochinolonach i zwiększaniu ich działania przeciw bakteriom Gram-dodatnim i anaerobowym oraz bakteriom Gram-ujemnym. Jako związek porównawczy służył tu kwas nalidyksowy. Wśród tego typu związków ujawnionych ostatnio znajdują się norfloksacyna(kwas 1 -etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(piperazynylo-l)-4-ketochinolinokarboksylowy-3) i cyprofloksacyna (kwas 1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(piperazynylo-1 )-4-ketochinolinokarboksylowy-3).
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 590 036 ujawniono liczne 1-podstawione kwasy 1,4-dihydro-4-keto-'l ,8-naftyrydynokarboksylowe-3 i ich pochodne o wzorze 15, w tym wspomniany wyżej kwas nalidyksowy, w którym podstawnikiem w pozycji 1 może być alifatyczny rodnik węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, w tym alkil, alkenyl lub alkinyl, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-butyl, izoamyl, alkil, 2-metylo-2-propenyl, 3-butenyl, itp. Podstawnikami w pierścieniu pirydynowym, to jest w pozycjach 5, 6 i 7 układu naftyrydynowego, mogą być niższy alkil, atom chlorowca i niższa grupa cykloalkiloaminowa.
156 484
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4284629 ujawniono wytwarzanie pewnych kwasów pirydyno-4-karboksylowych-3 i ich pochodnych o ogólnym wzorze 18, w którym R1a oznacza alkil, cykloalkil, aralkil, aryl lub grupę aminową, R2a oznacza atom wodoru, alkil, aralkil lub aryl, R3a oznacza grupę będącą pochodną karboksylu, takąjak ugrupowanie nitrylu lub estru, a wśród symboli A, B, D i E co najwyżej trzy z nich znaczą atom azotu, zaś pozostałe z symboli A, B, D i E oznaczają ewentualnie podstawiony atom węgla, a także ich soli. Jakkolwiek w opisie tym ujawniono, że szczególnie korzystnymi alifatycznymi rodnikami R^ są etyl i t-butyl, wśród 35 rzeczywistych przykładów tylko jeden ilustruje związek zawierający t-butyl jako R1a, a mianowicie kwas l-t-butylo-l,4-dihydro-7-metylo-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 (Przykład 25). Dla związku z tego przykładu nie przedstawiono jednak jakichkolwiek danych biologicznych.
W opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4 359 578 i 4 352 803 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 19, w którym X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru, Ri oznacza etyl lub winyl, a R2 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, a także ich nietoksyczne sole.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki ujawniono kwas l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(piperazynylo-l)-4-ketochinolinokarboksylowy-3 (norfloksacynę) oraz jego wodziany i sole addycyjne.
W opisie patentowym RFN nr DE 3 142854 ujawniono kwasy l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-7-piperazynylochinoIinokarboksyIowe-3, w tym określony związek, w którym w pozycji 7 znajduje się niepodstawiony piperazynyl, (cyprofloksacyna), a także 4-podstawiony piperazynyl, w którym podstawnikiem jest metyl, etyl lub 2-hydroksyetyl.
W europejskim opisie patentowym nr 153 163 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 20, w którym X oznacza CH, C-Cl, C-F, C-OH, C-O-Ci-C3-alkil, C-NH-Ci-C3-alkil, lub N, Y oznacza H, F, Cl lub Br, Z oznacza grupę o wzorze 21 lub 22, w których R3 oznacza H, CH3, C2H5 lub propyl-1 lub -2, R1 oznacza H, Ci-C4-alkil, winyl, Ci-Ce-alkil lub kation, a R2 oznacza Ci-C4-alkil, winyl, chlorowcoalkil, C2-C4-hydroksyalkil lub C3-Ce-cykloalkil. Wśród licznych rzeczywistych przykładów ujawniono wytwarzanie dwóch związków, w których R2 oznacza Ill-rz. alkil, a mianowicie 1-metylocyklopropyl (Przykłady 61-68). Dla związków tych nie ujawniono jednak żadnych danych odnośnie ich działania biologicznego.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4571 396 (analog europejskiego opisu patentowego nr 059 174) ujawniono pewne kwasy naftyrydyno- i chinolinokarboksylowe o działaniu przeciwbakteryjnym, a mianowicie związki o ogólnym wzorze 23, w którym Z oznacza podstawnik aminowy, taki jak grupa o wzorze 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 (R w tych grupach oznacza atom wodoru, Ci-C3-alkil, Ci-C3-hydroksyalkil, benzyl lub p-aminobenzyl), R' oznacza atom wodoru lub Ci-C3-alkanoil, X oznacza CH, CF lub N, Y oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę aminową, R1 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub kation, a R2 oznacza Ci-C4-alkil, winyl, chlorowcoalkil, C2~C4-hydroksyalkil lub C3-C6-cykloalkil, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i sole zasad.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 556 658 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 31, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają Ci-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, grupą metyloaminową lub grupą dwumetyloaminową, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą 5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, zawierający dodatkowo jako człon atom tlenu, atom siarki, grupę SO, grupę SO2 lub grupę o wzorze 32. Podano, że opatentowane związki wykazują niską toksyczność i rozszerzone spektrum działania przeciw bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, zwłaszcza przeciw Enterobacteriaceae, a szczególnie przeciw bakteriom odpornym na różne antybiotyki, takie jak penicyliny i cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, itp.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4578473 ujawniono ulepszony sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 33, w którym A oznacza podstawioną grupę aminową, R1R2N-, X oznacza H lub F, a R2 oznacza Ci-C3-alkil lub Ci-Ce-cykloalkil.
Opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 4 559 341 i 4 559 342 ujawniają pochodne wspomnianej wyżej cyprofloksacyny, to jest związki o ogólnym wzorze 34.
W europejskim opisie patentowym nr 0166939 ujawniono przeciwbakteryjne kwasy 1-cyklopropylo-6-ffuoro-1,4-dihydro-4-keto-7-(3-ketopiperazynylo-1 )chinolinokarboksylo we-3 o ogólnym wzorze 35.
156 484
W europejskim opisie patentowym nr 0 167 763 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 36, w którym X1 i X2 niezależnie oznaczają Cl lub F, przy czym nie są one równocześnie atomami fluoru, a R i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają 5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, który dodatkowo może zawierać -O-, -S-, -SO-, -SO2-, grupę o wzorze 32 lub -CONR3.
W hiszpańskim opisie patentowym nr 8 504 767 ujawniono związki o ogólnym wzorze 37, w którym Rn oznacza atom wodoru lub niższy alkil, np. metyl, etyl lub izopropyl, a R2 oznacza metyl lub etyl. Związki te wytwarza się poddając 3-chloro-4-fluoro-N-alkiloanilinę reakcji z etoksymetylenomalononitrylem, cyklizując powstały związek pośredni w warunkach reakcji Friedela-Craftsa i poddając powstały związek reakcji z odpowiednią piperazyną.
W opublikowanym zgłoszeniu patentowym RPA nr 853954 ujawniono przeciwbakteryjne związki o wzorze 38.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 563 448 ujawniono sposób zwalczania fitopatogenicznych bakterii za pomocą pochodnej kwasu cyklopropylo-1,4-dihydro-4-ketochinolinokarboksylowego-3 o wzorze 39.
W brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2 160 519A ujawniono przeciwbakteryjne chinolony o ogólnym wzorze 40, w którym Ri oznacza atom wodoru lub alkil.
W europejskim opisie patentowym nr 0 132845 ujawniono przeciwbakteryjne pochodne 1,8-naftyrydyny o ogólnym wzorze 41, w którym R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-Cs-alkil.
W europejskim opisie patentowym nr 0134165 ujawniono działające przeciwbakteryjnie 7-(pirolilo-l)- pochodne kwasu l-etylo-l,4-dihydro-4-ketOchinolinokarboksylowego-3 i kwasu 1-etylo-l,4-dihydro-4-k.eto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 o ogólnym wzorze 42, w którym X oznacza atom węgla lub azotu, a R oznacza H lub F.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 341 784 ujawniono przeciwbakteryjne kwasy 7-(3-aminopirolidynylo-1)-1 -etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowe-3 o wzorze 43.
Mimo znacznego postępu w dziedzinie środków przeciwbakteryjnych, to znaczy opracowania środków o szerszym spektrum działania, zwiększonej mocy działania, polepszonej wchłanialności, przedłużonym okresie działania i zwiększonej trwałości, nadal istnieje zapotrzebowanie na związki łączące w sobie wszystkie te korzystne cechy, a także wykazujące inne pożądane właściwości. Takimi korzystnymi związkami są właśnie nowe pochodne kwasu naftyrydyno- lub chinolinokarboksylowego o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że związek o ogólnym wzorze 44, w którym X, X', Y i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ugrupowanie estrowe, poddaje się hydrolizie.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 oraz związków o wzorze 6 ilustruje schemat, na którym R oznacza C2H5 (Et) lub C6H5CH2 (PhCH2), Χ-χ1 i oznacza atom fluoru lub chloru, a Y oznacza CH, CF lub N.
Zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na schemacie wielochlorowcokwas aromatyczny (1) przeprowadza się z użyciem chlorku sulfurylu w chlorek kwasowy (2), którym acyluje się dwuester kwasu malonowego w obecności etanolanu magnezu, z wytworzeniem aroilomalonianu (3). Po jego częściowej hydrolizie i dekarboksylacji w wodnym środowisku, z użyciem katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymuje się związek (4), na który działa się ortomrówczanem trójetylu i bezwodnikiem octowym. Otrzymuje się związek (5), który poddaje się reakcji z t-butyloaminą i etanolem, otrzymując mieszaninę izomerów związku (6), którą cyklizuje się stosując niewielki nadmiar wodorku sodu w dioksanie. Z otrzymanego związku (7) można wytworzyć związek (10) dwojako: albo ester (7) poddaje się hydrolizie zasadowej i powstały kwas karboksylowy (8) poddaje się reakcji z odpowiednią aminą, z wytworzeniem związku (10), albo ester (7) przeprowadza się związek (9) działaniem odpowiedniej aminy, po czym ten związek (9) poddaje się hydrolizie zasadowej z wytworzeniem związku (10).
Należy wziąć pod uwagę, że zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie związków o wzorze 1 w postaci wszelkich możliwych izomerów tych związków i mieszanin tych izomerów, np. izomerów
156 484 optycznych i racematów. Dotyczy to także związków o wzorze 44 stosowanych w sposobie według wynalazku.
Bakteriobójcze związki o wzorze 6 wytwarza się działając na związek o wzorze 1 związkiem o ogólnym wzorze Z-H, w którym Z ma wyżej podane znaczenie.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót 11. oznacza temperaturę topnienia, skrót tle oznacza chromatografię cienkowarstwową, a określenie „refluksowanie odnosi się do operacji ogrzewania w temperaturze wrzenia ogrzewanej substancji pod chłodnicą zwrotną.
Przykład I. Metanosulfonian kwasu l-(l,--dwumetyloetyło--l,4-dihydro-6-fluoro-7-piperazynylo-4-ketochinolinokarboksylowego-3.
Sposób 1. Zawiesinę 17,7 g (59,4 mmoli) kwasu l-(lll-dwumetyloetylo)-l ,4-dihydro-6-fluoro-7-chloro-4-ketochinolinokarboksylowego-3 i 20,49 g (238 mmoli) piperazyny w 53 ml pirydyny ogrzewano w 100°C i atmosferze azotu przez 18 godzin. Zawiesinę ochłodzono do 5°C, a wytrącony osad odsączono, przemyto 5 ml pirydyny i zimnym eterem, a potem roztworzono w 100 ml wody i wartość pH doprowadzono do 7,2 za pomocą 6n HC1. Wytrącony osad odsączono i przemyto zimną wodą. Otrzymano 14,16 g produktu, który zdyspergowano w 823 ml 95% wodnego roztworu izopropanolu. Zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i dodano 3,20 ml (49,3 mmola) kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a potem przesączono i odsączony produkt wysuszono. Otrzymano 8,12 g tytułowego związku o 11. powyżej 270°C.
Sposób 2. Mieszaninę 0,3g (1,01 mmola) kwasu l-(llld^wi^n^^y/kec:ylk))-^f)-fluoro-7-chloro-l ^-dihydroto-ketochinolinokarboksylowego© i 0,3g (3,48 mmoli) piperazyny w 1ml pirydyny refluksowano przez 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wlano do 10 ml 10% kwasu octowego. Po odsączeniu niewielkiej ilości nierozpuszczonej substancji wartość pH roztworu doprowadzono do 6,5 i roztwór nasycono solanką, a potem wyesktrahowano trzykrotnie dwuchlorometanem. Substancję stałą otrzymaną po odparowaniu oczyszczono w wodzie i otrzymano 0,15g kwasu 1-(1,1-dwumetyloetylk)-1,4-dihydrk-6-Ωuorkl7-piperazynylo-4-ketochinklinkkarboksylkwegOl3, który oczyszczono jak w Sposobie 1.
Postępując jak powyżej wytworzono następujące związki:
a) Chlorowodorek kwasu 7-[4-(cyk!opentyto-3)pίperazynylo-l]-1~(1,1ldwumetyloetylk)-1,4ldihydro-6lflukrkl4lkeekchinklinkkarboksylowegkl3
b) Chlorowodorek kwasu 7-(8-metylo-3.8-diiłzabicykilk3.2.11-oktylo-3']-l-ll,lldwumeeykll etylo)-l,4ldihydrk-6--ΊuorOl4lketkchinklinokarbkksylc)wegkl3 o 1 1. 308°C
c) Metanosulfonian kwasu 7l(3-fenylopiperazynylo-1)l1l( 1,1ldwumetylketylo)l1,4-dihydroll fluorkl4lketkchinolinkkarbkksyIowegkl3 o t. t. ponad 300°C
d) Kwas 7-(3-aminOl3-metylopirolidynylo-1)-1-(1,1 ldwumetylketylk)-1,4ldihydrk-4lketOl6l lflukrkci]inoliπokarboksylowyl3 o t. t. powyżej 260°C.
Przykład II. Chlorowodorek kwasu l-( 1,1 -dwumetyloetylo)- l ,4-dihydro-6lfhloro-7l(4-mel tylopiperazynylo-1 ^-ketochinolinokarboksylowego©.
Mieszaninę 1,4g (4,7 mmola) kwasu l-(l ,l-dwumetyloetγlo)-l,4-dihydro-6,7-dwuΠuoro-4-keeochinklinkkarboksylkwego i 2,08 ml (18,8 mmola) N-metylopiperazyny ogrzewano w 100°C i atmosferze azotu przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i wartość pH roztworu doprowadzono do 6,5-7,0 za pomocą 5n HC1. Wytrącony osad odsączono i przemyto dwukrotnie wodą i raz etanolem. Otrzymano 0,63 g surowego materiału, który w postaci chlorowodorku poddano rekrystalizacji z etanolu. Otrzymano 0,54 g związku tytułowego o 11. powyżej 270°C.
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
a) Kwas 7-(2,5-diazabicyklol2.2.2]oktelo-2)-l-ll ,l-dwlImetylketylo)-l ,4ldihydro-6^lfluoro-4l lketochinklinokarbkksylkwegkl3 o 11. 164°C
b) Kwas 7-(lS, 4S-2,5-diazabicyklo[2.2.11heptyto-2))l-ll,l-dwumetyloetylk)ll,4-dihydrkl6l -fluorkl4lketkchinolinokarbkksylowyl3 o t. t. 243°C; [a]D = -188°C (C = 0,25, 0,1 n HC1)
c) Kwas 7-(3-a m i noe ty lo pirolidy nyl o- 1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydrkl6l-lukrOl4lketkl chinolinokarboksylowy-3 o 11. 231°C
d) Kwas 7-(3^-^ t^ ;^yco^ ^i^ome^y^ «opiroli^ynyl 1)-1-(1,1ldwumetyloetylo)-1,4ldihydrk-6-fluoro^-ketochinolinokarboksylowy^
156 484 7
e) Kwas 7-(3-metylopiperazynylo-1)-1-(1, l-dwumetyloetylo)-l ,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3
f) Kwas 7-(3,5-dwumetylopiperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3 o 11. 197°C
g) Kwas 7-(4-d wumciyloamiiiopiperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3 o 1 1. 226°C
h) Kwas 7-(lR, 4R-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptylo-2)-l--(,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3 o 1 1. 250°C, [<f]D= + 172°(c = 0,25, 0,1 n HC1).
Przykład III. Kwas 7-4-( 1,1 -dwumetyloetylo)piperazynylo-1)-1-( 1,1 -dwumetyloetylo)-1 A-dihydro^-fluoro^ketochinolinokarboksylow}^.
Mieszaninę 0,45 g( 1,51 mmola) kwasu ll(lll-dwumelyloetylo)-l,4-dihydro-7-chloro-6-fluoro^-ketochinolinokarboksylowego© i 0,65g (4,56 mmola) -l(lll-dwumelyloetylo)-pίperazyny w 2 ml N-metylopirolidyny ogrzewano przez 5 godzin w 100°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto w wodzie. Wytrącony osad poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 0,136 g tytułowego związku o 1 1. 270°C.
Przykład IV. Kwas 7l(piperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydrOl6,8ldwufluoro4lkρtochinolinokarboksylowyl3.
W ciągu 15 minut do refluksowanego roztworu 0,87 g (10 mmoli) piperazyny w 15 ml acetonitrylu dodano porcjami 1,10 g (3,36 mmola) -l(-ll-dwumelyloetylo)-l,4-dihydro-6,7,8ltrójfluorOl4l lketochmolinokarboksylanu-3 etylu. Mieszaninę refluksowano przez 7 godzin, a potem ochłodzono ją i odparowano do sucha. Pozostałość poddano obróbce dwuchlorometanem i solanką i otrzymano 0,89 g krystalicznego produktu, który wykorzystano bez oczyszczania.
W ciągu 2 godzin prowadzono hydrolizę 0,805 g (2,04 mmola) 7-(piperazynylo-1 )-1-( 1,1ldwumetyloetylo)--,4ldieydrOl6,8-dwufluoro-4-ketochinolinokarboksylanUl3 etylu za pomocą 1,05 ml 2n NaOH. Roztwór odparowano do sucha i zobojętniono za pomocą 5% kwasu octowego (pH 7,0). Substancję stałą odsączono i otrzymano 0,585 g tytułowego związku.
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
a) Kwas 7-(3-e i^^me^yllop i ^oli<dynyll^^ 1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1 ^-dihydro^^-dwuf'luorOl4-ketoceinoiinokarboksyl.owy-3
b) Kwas 7-(lR, 4Rl),5-dizabicyklo[2.2.1]heptylo-2)-l--l,--dwumetyloetylo)--,4ldieydro-6,8-dwufluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3 o 11. powyżej 260°C.
PrzykładV. Chlorowodorek kwasu 7-(3-aminoptrolidynylo-l)-l-(l,l-dwumetyloetylo)-1,4-dieydro-6-fluoro-4-ketochmo-inokarboksyloweg(:>-3.
Mieszaninę 600mg (2,13 mmola) kwasu -l(-ll-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6,7-dwufluoro-4-ketoceinolinokarboksy-owego-3,700 mg (3,2 mmola) chlorowodorku 3-trójfluoroacetyloaminOl pirolidyny i 1,3ml (8,5 mmola) -,8-diazabicyklo[5. 4. 0]undecenu-7 w 3 ml pirydyny mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość dodano do wody. Wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocą ln HC1. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 430 mg kwasu 7-(3--rójffuoroacetyloaminoptrolldynylo-l)--l(-,l-dwume'tylo)-ł,4-dihydro-6-f'luoro~4-ketoceinolinokarboksylowego-3 o 11. 200°C (rozkład). 409 mg (0,92 mmola) tego związku zdyspergowano w 2 ml ln NaOH i refluksowano przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono i rozcieńczono wodą, wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocą 10% kwasu octowego i wytrąconą substancję odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 180 mg tytułowego związku o t. t. powyżej 270°C.
Przykład VI. Kwas 7-(piperazynylo-l)-(l,l-dwumetyloptylo)--,4-dihydro-6lfluorOl4lketo-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.
Do refluksowanego roztworu 487 mg (5,65 mmola) piperazyny w 30 ml acetonitrylu dodano stopniowo, w ciągu 10 minut, 612mg (1,87 mmola) --(lll-dwumelyIoetylo)2l,4-dihydro-6-f-uoro-7-chloro-4-keto--,8lnaftyrydynokarboksylanUl3 etylu. Roztwór refluksowano przez 30 minut, a po odparowaniu go do sucha pozostałość roztworzono w wodzie i przesączono. Otrzymano 435 mg 7-(piperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)^ 1^^hydro^-fluoro^-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu. 400 mg (1,06 mmola) tego estru zdyspergowano w 1ml wody i dodano 1,9 ml ln wodnego roztworu NaOH. Zawiesinę refluksowano przez 30 minut. Powstały roztwór ochłodzono i wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocą ln HC1. Wytrąconą substancję odsączono i
156 484 przemyto wodą. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z wody i otrzymano 248 mg tytułowego związku o t. t. powyżej 270°C.
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
a) kwas -1-( 1,1-dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-ffuoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3,
b) Kwas 7-(lS, 4S-2,5-diazabicyklo[2.2.11heptyro-2)----(,l-dwumetyloetylo)-l,3-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 250°C, [a]D = -196° (c = 0,25, 0,ln HC1),
c) Kwas 7-(lS, 4S-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktyro-2)-l-((,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 268°C,
d) Kwas 7-[4-(cyklopentyl o-3)piperazynylo-1]-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 222°C,
e) Kwas 7-(3-aminometylopirolidynylo-1)-1-(1,1 -d wu m ety y oe tyło)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 254°C,
f) Kwas 7-(3-e tyloaminometylopirolidyny 1 o-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8lnaftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 254°C,
g) Kwas 7-(3-metyIopiperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o 1 1. 205°C,
h) Kwas 7-(3 t^l l^^ ^i^^ ^^izy ny lo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8-naftyiydlynokarboksylowy-3 o 1 1. 204°C,
i) Kwas 7-(3-fenylopiperazynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-d i hydro-6-ffuoro-4-ke to-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3 w postaci metanosulfonianu.
Przykład VII. Kwas 7-(lR, 4R-2,5-diazabicyklo-[2.2.1]hept.ylo-2)-l-( l,l-dwumetyloetylo)-1,4-dihydrOl6-fluoro-4-keto-1 ^-naftyrydynokarboksylowy©.
Do zawiesiny 440 mg (1,60 mmola) dwubromowodorku IR, 4Rl2,5ldiazabicyklo[2.2.1]-heptanu i 418 mg (1,28 mmola) 1-(1,1 ldwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6lfluorol7lchlorol4-keto-1,8l -naftyrydynokarboksylanu^ etylu w 8 ml pirydyny dodano 0,67 g (4,4 mmole) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]lundecenul7. Roztwór refluksowano przez 4 godziny, a potem odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość roztworzono w zimnej wodzie. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 193mg 7-(lR, 4Rl2,5-diazabicyklo-[2.2.11heptyro-2)-l-(l,1ldwumetyloetylo)- 1,4-0^0^-6^ uoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu. 193 mg tego estru, bez dalszego oczyszczania, zdyspergowano w 1,96 ml ln NaOH i refluksowano przez 30 minut. Roztwór ochłodzono i wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocą 6n HC1. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto trzykrotnie wodą i dwukrotnie eterem. Otrzymano 170 mg tytułowego związku o 11. 250°C i [a]D= + 173° (c = 0,25, 0,ln HC1). Metanosulfonian tego związku miał 11. 304°C i [ff]D= + 158,6° (c = 0,25, 0,ln HC1).
Postępując w podobny sposób wytworzono także:
a) Kwas 7-( 1R, 4Rl5lmetylOl2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptylo-2)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-ó-fluoro^-keto-l ,8-naftyrydynokarboksylo wy-3.
Postępując podobnie, lecz prowadząc etap kondensacji przez 24 godziny, wytworzono także:
b) Kwas 7l(8-metylol3,8-diazabicyklo[3.2. l]oktylo-3)-1-(1,1-dwumetyloetylo)-1,4-dihydrol6lfluorol4lketoll,8lnaftyrydynokarboksylowyl3.
Przy kład VIII. Metanosulfonian kwasu 7l(3,8-dίazabicyklo[3.2.11o0tyro-l)-ll(l,1ldwumetyloetylo)- 1,4^11^^-6-1^0^-6^610-1 ^-naftyrydynokarboksylowego^.
Mieszaninę 653mg (2 mmoli) l-(l ll-dwumeryloetyło)-l,4-dihydro-6-fluoro-7-chlorΌl4lketOl -l^-naftyrydynokarboksylanu^ etylu, 732g (2 mmole) chlorowodorku 8-trójfluoroacetylo-3,8l -diazabicyklo[3.2. IJoktanu i 985 mg (6,48 mmola) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undecenul7 w 30 ml acetonitrylu ogrzewano w 60°C przez 72 godziny. Roztwór ochłodzono i odparowano do sucha. Pozostałość poddano obróbce dwuchlorometanem i wodą, warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano, a otrzymany olej poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym. Otrzymano 220g 7-(8-trójffuoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2.11oOtyro-3)-l-ll,l-dwUl mety4oetylo)-k4ldihydrOl6-fiuoro-4-keto-l,8lnaftyrydynokarboksylanu-3 etylu o t. t. 205°C. 200 mg tego estru zdyspergowano w 1,64 ml ln NaOH i po 3 godzinach roztwór ochłodzono, a jego pH doprowadzono do 7,4 za pomocą 2n HC1. Wytrąconą substancję odsączono, rozpuszczono w 25 ml metanolu, dodano 27 μΐ kwasu metanosulfonowego i zawiesinę ogrzano do temperatury
156 484 9 wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przesączono na gorąco i ochłodzono. Wytrąconą substancję przesączono i otrzymano 100 g tytułowego związku o t. t. 300°C.
Postępując jak powyżej, lecz odparowując do sucha przesączony roztwór otrzymany po hydrolizie i zakwaszeniu do pH 7,4, a potem rekrystalizując pozostałość z mieszaniny izopropanolu z etanolem (60:40), otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych:
a) Kwas 7-(2-amiriometylomorfolinyk)-4))ll-(l,l--dwumetyloetylo)-l,4-dihydiO-6-nuoro-4-keto-l,8-naftyiydynokarboksylowy-3. Postępując podobnie wytworzono także:
b) Kwas 7-(3-amino-3-metyIopirolidyny 1 o-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naf'tyrydynokarboksylowy-3 o 1.1. powyżej 260°C.
Przykład IX. Kwas 7-(3-aminopirolidynylo-1)-1-( 1,1 -dwumetyloetylo)©,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-na.ftyrydynokarboksylowy-3.
Do zawiesiny 327 mg(l mmol) 1-(1,1 -dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-7-chloro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 33 ml acetonitrylu dodano stopniowo 615 mg chlorowodorku 3-trójfluoroacetyloaminopirolidyny i 415 mg (3 mmole) bezwodnego K2CO3. Zawiesinę mieszano przez noc, a potem odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 7 ml wody. Po przesączeniu, trzykrotnym przemyciu 5 ml wody i rekrystalizacji z etanolu otrzymano 400 mg 7-(3-t rój ifuoroacet y!oa minopirolidyny lo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu o t. t. 240°C. 370mg (0,78 mmola) tego estru zdyspergowano w 3,1 ml ln NaOH i refluksowano tę zawiesinę przez 1 godzinę. Powstały roztwór ochłodzono i jego pH doprowadzono do 7,8 za pomocą ln HC1. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 250 mg tytułowego związku o t. t. 260°C (rozkład).
Przykład X. Kwas 7-(3-Ωuorometylopiperazyyylo-4)---((,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4- keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.
Tytułowy związek wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych stosując tok postępowania z przykładu VIII, z tym jednak wyjątkiem, że reakcja trwała 1 godzinę.
Przykład XI. Kwas 7-(3-aminometylopiperazynylo-4)---(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,7-naftyrydynokarboksylowy-3.
Tytułowy związek wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych stosując tok postępowania z przykładu VII.
Przykład XII. Kwas 7-(3-Ωuorometylopiperazynylo-4))--(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.
Tytułowy związek wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych stosując tok postępowania z przykładu V.
Przykład XIII. Kwas 7-(l,4-diazabicyklo[3.2.1]-oktylo-4)---(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-ff uoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.
Tytułowy związek wytworzono z odpowiednich związków wyjściowych stosując tok postępowania z przykładu IX. Wyjściową aminę wytworzono sposobem opisanym przez P. A. Sturm'a i M. Córy, D. W. Henry'ego, J. W. McCalfa i J. B. Zieglera w J. Med. Chem., 20, 1333 (1977).
Przykład XIV. Kwas 7-(3,8-diazabicyklo)3.2.1]-oktyl(l-8)---(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3.
a) Postępując jak w przykładzie VIII, drogą kondensacji dwuchlorowodorku 3-benzylo-3,8-diazabicyklo-[3.2.1]oktanu i odpowiedniej HlJ-dwumetyloetylojnaftyrydyny w obecności 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecenu-7, w acetonitrylu, otrzymano 7-(3-benzylo-3,8-diazabicyklo[3.2.1]-oktylo-8))--( 1, l-dwumetyloetylo)-l ,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylan-3 etylu.
b) Otrzymany 7-(3,8-benzylo-3,8--.iazabicyklo[3.2.1]o0tylo-8)-l--lll-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-ffuoro-4-keto-l.8-naf'tyrydynokarboksylan-3 etylu uwodorniono w metanolu, w obecności 10% Pd/C i otrzymano 7-(3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktyk>-8)-l-(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylan-3 etylu, który zhydrolizowano metodą z przykładu VIII. Otrzymano związek tytułowy.
Przykład XV. Mieszanina izomeru cis i trans kwasu 7-(3-amino-4-metylopirolidynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1 ,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3.
Postępując jak w przykładzie IX otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych związek tytułowy o 11. 270°C.
156 484
Przykład XVI. Chlorowodorek kwasu 7-(4-aminometylo-3-hydroksypirolidynylo-l)-l-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-ffuoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowy-3.
Postępując jak w przykładzie VIII otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych związek tytułowy.
Przykład XVII. Kwas 7l(4-aminometylo-3-hydro0sypirolidryylo-ll)l--l,l-dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochinolinokarboksylowy-3.
Postępując jak w przykładzie V otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych związek tytułowy.
Przy kład XVIII. Wytwarzanie dwubromowodorku lR-4R-2,5-diazabicyklo[2.2.1]-heptanu.
A. Wytwarzanie l-(4-toluenosulfonylo)-4-hydroksy-D-prolinianu etylu.
Do zimnego roztworu 10 g (50 mmoli) chlorowodorku 4-hydroksy-D-prolinianu etylu (wytworzonego sposobem opisanym przez G. L. Bakera, S. J. Fritschela, J. R. Stille i J. K. Stille w J. Med. Chem., 46, 2954 (1981) w 100 ml bezwodnej pirydyny dodano w temperaturze 5°C porcjami, 10,66 g (56 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu. Powstały ciemny roztwór mieszano przez 24 godziny w 5°C, a potem odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 2000 ml dwuchlorometanu i przemyto 2n HC1, a potem wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSCj przesączono i odparowano do sucha. Oleistą pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano 13,70g tytułowego związku o 11. 78°C i [a]20 = +79,-9° (c = 1,8, CH-OH).
B. Wytwarzanie l-(4-toluenosulfonylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)-D-prolinianu etylu.
Do zimnego roztworu 11,85 g (38 mmola) l-(4-toluenosulfonylo)-4-hydroksy-D-prolinianu etylu w 37 ml pirydyny dodano porcjami w ciągu 15 minut, w temperaturze pokojowej, 8,0g (41 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu. Zimny roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Po wkropleniu 100 ml wody do roztworu ochłodzonego do 0°C mieszano go w tej temperaturze przez 30 minut. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto zimną wodą i eterem. Otrzymano 15,55 g tytułowego związku o t. t. 122°C i [c = 2, chloroform).
C. Wytwarzanie l-(4-toluenosulfonylo)-4l(4-toluenosulfonyloksy)-2-hydroksymetylopirolidyny.
W 0°C do poddawanego mieszaniu roztworu 4,67 g (10 mmoli) l-(4-toluenosulfonylo)-4-(4toluenosulfonyloksy)-D-prolinianu etylu w 45 ml tetrahydrofuranu dodano 0,77 g (35 mmoli) borowodorki litu. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a potem przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano jeszcze 0,15 g (6,9 mmoli) borowodorku litu i mieszanie kontynuowano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Powstałą zawiesinę ochłodzono do 0°C i wkroplono do niej 5n HC1 do ustania wywiązywania się gazu. Zawiesinę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w wodzie i octanie etylu. Warstwę organiczną przemyto niewielką ilością wody i solanki, wysuszono nad MgSo4 i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,16g tytułowego związku o 11. 95°C [a]D = + 14° (c = 2, CH-OH).
D. Wytwarzanie l-(4-toluen-sulfonylo)-2-(4-toluenosulf'onyl-ksymetylo)-4-(4-toluenosull'onyloksy)pirolidyny.
W 10°C do roztworu 1,83 g (9,6 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu i 10 ml pirydyny dodano 3,40 g (8 mmoli) l-(4-toluenosulfonylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)-2-hydroksymetylopirolidyny i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Otrzymany roztwór wlano do 50 ml chłodzonego lodem 2n HC1. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto wodą i eterem. Krystaliczny produkt oczyszczono przy użyciu wrzącego etanolu i otrzymano 3,94 g tytułowego związku o t. t. 153°C i [a]D= +46,7° (c = 1,9, aceton).
E. Wytwarzanie IR, 4R-2-(4ltoluenosulfonylo)-5-fenyiometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1] heptanu.
Mieszaninę 3,6g (6,2 mmola) l+Atoluenosulfonyloj^-^-toluenosulfonyloksymety^A-^toluenosulfonyloksy)pirolidyny i 1,99 g (18 mmoli) benzyloaminy w 12 ml toluenu refluksowano przez 72 godziny. Mieszaninę chłodzono i odsączono toluenosulfonian benzyloaminy. Przesącz odparowano do sucha i poddano chromatografii rzutowej z użyciem dwuchlorometanu z octanem etylu (70:30). Otrzymano 0,79 g tytułowego związku o t. t. 118°C i [cr]D= + 13,9° (c=0,4, chloroform).
F. Wytwarzanie dwubromowodorku lR,4R-5-fenylometylo-2,5—diazabicyklo[2.2.1]heptanu.
156 484
Do gorącego roztworu 17 ml 33%. roztworu HBr w kwasie octowym dodano w 70°C 1 g (2,9 mmola) dwubromowodorku lR,4R-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu. Roztwór mieszano przez 12 godzin w 70°C. Powstałą zawiesinę ochłodzono i zatężono do 1/3 objętości, a potem ochłodzono ją do 10°C. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto kwasem octowym i acetonem i otrzymano 0,9 g tytułowego związku o t. t. 275°C i [a]D = -0,38° (c= 1, H2O).
G. Wytwarzanie dwubromowodorku lR,4R-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu.
Zawiesinę 6,6 g (18,8 mmola) dwubromowodorku lR,4R-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo-[2.2. ljheptanu i 3,0 g 10% Pd/C uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym. Reakcja dobiegła końca po 4 godzinach. Katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto w etanolu i odsączono. Otrzymano 4,34 g tytułowego związku o [cr]D = -20,4° (c = 1,2, 0, ln HC1).
Przykład XIX. Wytwarzanie chlorowodorku 2-(N-trójfluoroacetyloamino)metylomorfoliny.
A. Wytwarzanie 2-ftalimidometylo-4-fenylometylomorfoliny.
Zawiesinę 6,42 g (28,4 mmola) 2-chlorometylo-4-fenylometylomorfoliny (wytworzonej sposobem podanym przez F. Loftusa w Synth. Comm., 10/1), 59 (1980) i 5,18 g (28,0 mmoli) ftalimidku potasu w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu (DMF) mieszano przez 48 godzin w 120-130°C. Zawiesinę ochłodzono, wlano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu wodą i wysuszeniu nad MgSO4 przeprowadzono krystalizację z izopropanolu i otrzymano 6,54 g tytułowego związku o t. t,133°C.
B. Wytwarzanie 2-aminometylo-4-fenylometylomorfoliny.
Zawiesinę 3,36 g (10 mmoli) 2-ftalimidometylo-4-fenylometylomorfoliny i 1,25 g (25 mmoli 85% wodzianu hydrazyny w 50 ml etanolu refluksowano przez 2 godziny, a potem ochłodzono ją i przesączono. Przesącz odparowano do sucha, roztworzono w eterze, ponownie przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 2.05 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
C. Wytwarzanie 2-(N-trójfluoroacetyloamino)metylo-4-fenylometylomorfoliny.
Mieszaninę 6,18 g (30 mmoli) 2-aminometylo-4-fenylometylomorfoliny i 20 ml bezwodnika trójfluorooctowego refluksowano przez 15 minut, a potem ochłodzono i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w octanie etylu, przemyto ochłodzonym lodem ln NaOH, wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do sucha. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru i otrzymano 7,84 g tytułowego związku o t. t. 118°C.
D. Wytwarzanie chlorowodorku 2-(N-trójfluoroacetyloamino)metylomorfoliny.
Zawiesinę 7,92 g (26,2 mmoli) 2-(N-trójfluoroacetyloamino)metylo-4-fenylometylomorfoliny i 1,7 g 10% Pd/C uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym. Reakcja dobiegła końca po około 3 godzinach. Katalizator odsączono i przesącz odparowano do sucha, po czym do oleistej pozostałości w 50 ml etanolu dodano 4,92 ml 5n etanolowego roztworu HC1. Roztwór odparowano do sucha i poddano krystalizacji z eteru (zapoczątkowanej przez potarcie ścianki naczynia). Otrzymano 4,19 g surowego produktu. Po jego rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 2,82 g tytułowego związku o 11. 186°C.
Przykład XX. Wytwarzanie 8-trójfluoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktanu.
A. Wytwarzanie 3-benzylo-2,4-dwuketo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu.
Mieszaninę 1,05 g 3-benzylo-2,4-dwuketo-8-metylo-3,8-diazabicvklo[3.2. ljoktanu (opis patentowy St. Zj. Ameryki nr 3 328 396) i 5 g chlorowodorku pirydyny ogrzewano na łaźni olejowej w 220°C przez 25 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny roztworzono ją w 30 ml wody i wyesktrahowano eterem. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano, a otrzymany surowy produkt (0,45 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dwuchlorometanu z octanem etylu (80:20). Otrzymano krystaliczny związek tytułowy o 11. 72°C.
B. Wytwarzanie 3-benzylo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu.
Roztwór 2.05 g (8,91 mmola) 3-benzylo-2,4-dwuketo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu w 100 ml bezwodnego glinowodorku litu, refluksowano przez 1 godzinę, a następnie poddano hydrolizie za pomocą kolejno 50 ml nasyconego wodą eteru i 10 ml wody. Powstałą mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymano surowy produkt stosowany dalej bez oczyszczania.
C. Wytwarzanie chlorowodorku 3-benzylo-8-trójfluoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2.ljoktanu.
156 484
4,6 ml bezwodnika trójfluorooctowego dodano do ochłodzonego lodem 3-benzylo-3,8-diazabicyklo[3.2.1 joktanu (1,4 g, 6,9 mmola). Powstałą mieszaninę refluksowano przez 15 minut, po czym ochłodzono ją, rozcieńczono 20 ml etanolu, zadano 2 ml 5n etanolowego roztworu HC1 i odparowano do sucha. Otrzymaną substancję stałą roztworzono w eterze, odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 1,6 g tytułowego związku o 11. 176°C.
D. Wytwarzanie 8-trójfluoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2.1joktanu.
Roztwór chlorowodorku 3-benzylo-8-trójfluoroacetylo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu w 50 ml metanolu uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 0,5 g 10% Pd/C do chwili wchłonięcia teoretycznej ilości wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do sucha. Otrzymano 1,08 g tytułowego związku jako białą substancję stałą o 1 1. 224°C (rozkład).
Przykład XXI. Wytwarzanie l-(cyklopenten-3-ylo)-piperazyny.
W temperaturze -13°C 36,9 g (306 mmoli) 3-chlorocyklopentenu wkroplono do roztworu 36,9 g (496 mmoli) bezwodnej piperazyny w 350 ml bezwodnego metanolu. Powstały roztwór mieszano w -13°C przez 15 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość roztworzono w chloroformie i odsączono wytrąconą substancję, którą odrzucono. Po odparowaniu chloroformu z przesączu otrzymano 10 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
Przykład XXII. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-fluorometylopiperazyny.
A. Wytwarzanie 2-karboetoksyetylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny.
W 40°C do roztworu 43,29 g (166 mmoli) 2,3-dwubromopropionianiu etylu w 145 ml benzenu wkroplono roztwór 40 g (166,0 mmoli) Ν,Ν'-dwubenzyloetylenodwuaminy i 46,2 ml (166,0 mmoli) trójetyloaminy w 40 ml benzenu. Intensywnie mieszaną zawiesinę refluksowano w ciągu nocy, a potem ochłodzono ją i przesączono. Warstwę benzenową przemyto wodą (3 X 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu otrzymano 58,95 g gęstego oleju, który oczyszczono chromatograficznie z użyciem dwuchlorometanu z octanem etylu (90:10). Otrzymano 50,4 g (89,7%) związku tytułowego.
B. Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-l ,4-dwu(fenylometylo)piperazyny.
W suchej kolbie umieszczono ostrożnie 5,67 g (150 mmoli) glinowodorku litu, do którego dodano 110 ml absolutnego eteru. Zawiesinę przepłukano azotem i ochłodzono do -5°C. Po wkropleniu roztworu 25 g (73, 0 mmole) 2-karboetoksyetylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w 110 ml absolutnego eteru refluksowano zawiesinę przez 3 godziny, stosując chłodzenie na łaźni lodowej. Nadmiar glinowodorku litu rozłożono ostrożnie dodając 6,3 ml wody. Nierozpuszczalne substancje odsączono i warstwę eterową przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 18,85 g (86%) tytułowego związku o 11. 77°C.
C. Wytwarzanie 2-fluorometylo-l,4-d\vu(fenylometylo)piperazyny.
Roztwór 1g (3,4 mmola) 2-hydroksymetylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w 5 ml dwuchlorometanu wkroplono w -78°C i atmosferze azotu do roztworu 0,6 g (3,7 mmola) dwuetyloaminotrójfluorku siarki w 5 ml dwuchlorometanu. Pozwolono, by roztwór ogrzał się do -50°C w ciągu 30 minut, a potem do 0°C w ciągu 1,5 godziny. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a potem ochłodzono do 5°C. Do roztworu wkroplono wodny nasycony roztwór NaHCC>3 do uzyskania odczynu zasadowego. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad MgSO4, po czym usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano 1,10 g oleju, który oczyszczono chromatograficznie (dwuchlorometan: octan etylu, 95:5). Otrzymano 0,46 g (42%) związku tytułowego.
D. Dwuchlorowodorek 4-fluorometylopiperazyny.
Roztwór 0,44 g (1,47 mmola) 2-fluorometylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w 20 ml etanolu uwodorniono nad 0,2 g 10% Pd/C w ciągu 4 godzin. Katalizator odsączono przez ceglit i przemyto wodą. Do przesączu dodano 3,2 ml ln HC1, roztwór odparowano do sucha i pozostałość roztworzono dwukrotnie w absolutnym etanolu, a potem poddano krystalizacji z bardzo małą ilością etanolu. Otrzymano 0,22 g (69%) tytułowego związku w postaci białych kryształów o 11. 232°C.
Przykład XXIII. Wytwarzanie 2-chłorometylo-l,4-dwufenylometylo)piperazyny.
Zawiesinę 23 g (62,3 mmola) dwuchlorowodorku 2-hydroksymetylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny refluksowano w ciągu 4 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w chlorku tionylu. Roztwór ochłodzono i odparowano nadmiar chlorku tionylu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z etanolu i suszono acetonem, otrzymując 19,5 g dwuchlorowodorku tytułowego związku o 1 1 234°C (rozkład).
156 484 13
Zawiesinę otrzymanego dwuchlorowodorku w 160 ml ln wodnego roztworu wodorotlenku sodowego mieszano z 75 ml dwuchlorometanu i warstwę wodną przemywano ponownie trzykrotnie 75 ml dwuchlorometanu. Gromadzono warstwy organiczne i suszono nad MgSO4, otrzymując po odparowaniu 15,44g (78%) tytułowego związku.
B. Wytwarzanie 2-ftalimidometylo-1,4-dwu(fenyIometylo)piperazyny.
Zawiesinę 15 g (47,6 mmola) 2-chlorometylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny i 8,81 g (47,6 mmola) ftalimidku potasowego w 7 ml bezwodnego dwumetyloformamidu mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 110°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną roztworzono w 100 ml octanu etylu, odsączono sól nieorganiczną, usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w 150 ml octanu etylu, przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono nad MgSC>4, otrzymując krystaliczny produkt, który przekrystalizowano z eteru izopropylowego, otrzymując 6,67 g (33%) tytułowego związku o 11. 124°C.
C. Wytwarzanie 2-aminometylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny.
Roztwór 4,25 g (10 mmoli) 2-ftalimidometylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny i 1,25 g (25 mmoli) jednowodzianu hydrazyny w 50 ml etanolu refluksowano, mieszając w ciągu 2 godzin. Warstwę etanolową odparowano do sucha, a pozostałość roztworzono w 20 ml eteru etylowego, przesączono i ponownie odparowano, otrzymując 3,0 g tytułowego związku w postaci oleju.
D. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-trójfluoroacetyloaminometylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny.
Zawiesinę 2,9g (10 mmoli) 2-aminometylo-l,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w lOml bezwodnika trójfluorooctowego refluksowano w ciągu 15 minut, ochłodzono i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 40 ml etanolu i w 5 ml 5n roztworu kwasu solnego w etanolu. Roztwór odparowano do sucha a pozostałość roztarto w 30 ml eteru etylowego i odsączono i wysuszono kryształy, otrzymując 3,98 g surowego produktu, który oczyszczano przez rozpuszczanie zanieczyszczeń w gorącym acetonie, otrzymując 3,11 g tytułowego związku.
E. Wytwarzanie 2-trójnuoroacetyloaminometylopiperazyny.
Do roztworu 3,1 g (6,7 mmola) dwuchlorowodorku 2-trójfluoroacetyloaminometylo-1,4-dwu(fenylometylo)piperazyny w 100 ml metanolu dodano zawiesinę 0,5 g palladu na węglu w 2 ml wody. Mieszaninę uwodorniono w ciągu 30 minut, odsączono kryształy i usunięto rozpuszczalnik, po czym kryształy roztworzono w 10 ml absolutnego etanolu, odparowano i krystalizowano z eteru, otrzymując tytułowy związek (72%) w postaci białego proszku.
Przykład XXIV.
A. Wytwarzanie 3-benzylo-2,4-dwuketo-3,8-diazabicyklo[3.2.1loktanu.
W suchej kolbie zmieszano 15 g suchego chlorowodorku pirydyny i 3,15 g (130 mmoli) 3-benzylo-2,4-dwuketo-8-metylo-3,8-diazabicyklo33.2. ljoktanu, wytworzonego jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3328398. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 20 minut na łaźni olejowej, ogrzanej wcześniej do temperatury 220°C, ochłodzono na łaźni lodowej, rozpuszczono w 90 ml wody i czterokrotnie ekstrahowano 100 ml eteru etylowego. Warstwy organiczne zbierano i suszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dwuchlorometan/octan etylu(80:20) i uzyskano 1,5 g tytułowego związku o 11. 72°C.
B. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3-benzylo-3,8-diazabicyklo33.2. ljoktanu.
W suchej kolbie umieszczono ostrożnie 1,5 g (39,5 mmoli) glinowodorku litu, do którego dodano 100 ml absolutnego eteru etylowego. Zawiesinę przedmuchiwano azotem i ochłodzono do temperatury 0°C, po czym w ciągu 15 minut dodano porcjami 1,7 g (7,4 mmola) 3-benzylo-2,4-dwuketo-3,8-diazabicyklo[3.2. ljoktanu. Mieszaninę refluksowano w ciągu 3 godzin, ochłodzono i przemyto wodą, po czym przesączono przez sączek celutowy. Usunięto rozpuszczalnik, a oleisty produkt przekształcano w dwuchlorowodorek, otrzymując 1,54 g (59%) tytułowego związku o 1.1. 158°C.
Przykład XXV.
A. Wytwarzanie 3-hydroksy-4-aminokarbonylo-l-(fenylometylo)piperazyny.
Roztwór 11,0 g (44,0 mmola) 3-hydroksy-4-etylokarbonylo-l-(fenylometylo)pirolidyny [wytworzonej jak opisano w publikacji E. Jaeger i J. H. Biel, J. Org. Chem., 1965, 30 (740)] w 40 g 25% roztworu amoniaku w metanolu ogrzewano w ciągu nocy pod ciśnieniem, w temperaturze 100°C. Następnie roztwór ochłodzono i odparowano do sucha, a oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografowanie, stosując mieszaninę dwuchlorometan-metanol (85:15) i otrzymując 2,14g (22%) tytułowego związku o 11. 128°C.
156 484
B. W suchej kolbie w 20 ml suchego tetrahydrofuranu oziębionego do temperatury -5°C umieszczono l,34g (35,0 mmola) glinowodorku litu. Do zawiesiny tej wkroplono 2,58g (11,7 mmola) 3-hydroksy-4-aminokarbonylo-l-(fenylometylo)pirolidyny. Po zakończeniu wkraplania zawiesinę refluksowano w ciągu 2 godzin, a następnie ochłodzono i kolejno dodano 35 g dwuchlorometanu, 50 ml tetrahydrofuranu i 2,3 ml wody. Zawiesinę przesączono przez sączek celitowy i usunięto rozpuszczalnik, otrzymując 2,19 g (90,8%) związku tytułowego w postaci oleju.
C. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3-hydroksy-4-aminometylopirolidyny.
Roztwór 2,19 g (10,6 mmola) 3-hydroksy-4-aminometylo-l-(fenylometylo)pirolidyny w 60 ml bezwodnego metanolu i 5,3 ml 5n HC1 w etanolu uwodorniono w ciągu 17 godzin nad 1,83 g palladu osadzonego na węglu. Odsączono katalizator i usunięto rozpuszczalnik otrzymując 1,39 g (70%) tytułowego związku.
Przykład XXVI. Wytwarzanie 3-(2,4-dwuch!oro-5-ffuorofenylo)-3-keto-2--l,l-dwumetyloetylo)aminometylenopropionianu etylu.
Do 3,02 g (9 mmoli) 3-(2,4-dwuchloro-5-fluorofenylo)-3-keto-2-etoksymetylenopropionianu etylu w 10 ml suchego etanolu dodano w temperaturze -5°C roztwór 95 ml ΙΙΙ-rzęd. butyloaminy (9 mmoli) w 2 ml suchego etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Odsączono pozostały osad i przemyto go 3 ml etanolu i 5 ml eteru naftylowego, otrzymując 1,35 g tytułowego związku o 11. 87°C.
Pozostały przesącz odparowano do sucha. Otrzymaną mieszaninę (olej plus ciało stałe) krystalizowano z 3 ml izopropanolu, otrzymując dodatkowe 1,06 g produktu o 1 1. 88-89°C.
Przykład XXVII. Wytwarzanie 3-(2,3,4,5-czteroΠuorofenylo)-3-keto-2-(l,l-dwumetyloetylo)aminoetylenopropionianu etylu.
Roztwór 1,77 g (24,2 mmola) III- rzęd.-butyloaminy w 2 ml etanolu dodano do mieszaniny 7,05 g (22 mmole) 3-(2,3,4,5-czterofluorofenylo)-3-keto-2-(etoksymetyleno)propionianu etylu i 9 ml etanolu, ochłodzonej w łaźni, zawierającej lód i sól. Dodano więcej etanolu (2,3 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C odsączono powstały osad i przemyto go etanolem, otrzymując 3,72g tytułowego związku o t. t. 112°C.
Przykład XXVIII. Wytwarzanie 3-(2,4,5-trójjfuorofenylo)-3-keto-2--l, 1-dwumetyloetylo)aminoetylenopropionianu etylu.
Do roztworu 13,15 g (43,5 mmoli) 3-(2,4,5-trójfluorofenyIo)-3-keto-2-(etoksymetyleno)prOpionianu etylu w 19 ml suchego metanolu w temperaturze -15°C dodano III-rzęd.- butyloaminę (6,2 ml, 84,7 mmoli). Po utrzymywaniu w tej temperaturze w ciągu 5 minut, mieszaninę mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha. Surową pozostałość (10,87 g) krystalizowano z 25 ml heksanu, otrzymując 7,22 g tytułowego związku.
Przykład XXIX. Wytwarzanie 6,7,8-trójff uoro-l-(l -keto-3-chinolinokarboksylanu etylu.
Mieszaninę 3,5g (11 mmoli) 3-l2,3,4,5-czterofluorofenylo)-3-keto-2-(l,l-dwumetyloetylo)l aminometylopropionianu etylu, 35 ml dioksanu i 0,512 g (12,7 mmoli) 60% wodorku sodu mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, a następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze 40-50°C, po czym usuwano dioksan o pozostałości roztworzono w zimnej wodzie,odsączono pozostałe ciało stałe i suszono, otrzymując mieszaninę, którą chromatografowano na 200 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę toluen - octan etylu (80:20). Zbiera się 1,54 g tytułowego związku o 11. 146°C.
Przykład XXX. Wytwarzanie 6,7-dwuffuoro-l ,4ldlhydro-ll(lll-dwumetyloetylo)-4l
-keto-3-chinolinokarboksylan etylu.
W temperaturze 18-22°C do zawiesiny 7,22 g (21,9 mmoli) 3-(2,4,5-trójΠuorofenylo)-3lketo-2-(lj-dwumetyloetylo^minometylenopropionianu etylu w 73ml bezwodnego dioksanu dodano porcjami 1,1 g (27 mmoli) 60% wodorku sodu. Nastąpiła egzotermiczna reakcja. Po mieszaniu w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, powstałą mieszaninę odparowano do sucha i roztworzono w CH-C1- (150 ml) i H2O (200 ml). Po dekantacji warstwę organiczną suszono nad MgSO4. Po odparowaniu dwuchlorometanu otrzymano 6,41 g amorficznego stałego produktu, który przemyto dwukrotnie wodą, otrzymując 6,08 g tytułowego związku.
Przykład XXXI. Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-chloro-(l,l-dwumetyloetylo)ll,4ldil hydro-4lketo-chinolmokarboksylowegol3.
156 484 15
Do roztworu 3-(2,4-dwuchloro-5~fluoro)-3-keto-2-(l,l-dwumetyloetylo)aminometylenopropionianu etylu w 10 ml dioksanu dodano porcjami w atmosferze azotu w temperaturze 7°C 0,34 g (8.45 mmoli) 60% wodorku sodu. Podczas dodawania, aby ułatwić mieszanie, dodano dodatkowo 9 ml dioksanu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie refluksowano w ciągu 2,25 godzin. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, otrzymując surowy ester etylowy tytułowego kwasu. Do produktu tego dodano 10 ml wody i 0,6 g wodorotlenku potasowego. Mieszaninę refluksowano w ciągu 1,5 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono do pH 1-2 6n kwasem solnym. Odsączono powstały osad, przemyto go wodą i przekrystalizowano z mieszaniny wody (3 ml- z dioksanem (60 ml), otrzymując 0,8g kwasu 6-fluoro-7-chloro-(. 1,1-dwumetyloety!o)-l,4-dihydro-4-eetochinolinokarboksylowego-3 o 11. 247°C (rozkład). Odparowanie ługu macierzystego dało pozostałość, którą roztworzono w 15 ml wrzącego dioksanu. Po ochłodzeniu i odsączeniu otrzymano dalsze 0,4 g tytułowego kwasu karboksylowego o 1 1. 272-273°C (rozkład).
Przykład XXXII. Wytwarzanie kwasu 6,7-dwufluoro-1-(1,1(dwumetyloetylo)(1,4-dihydro-4(eetochinolinoearboesyl-weg-)(3.
Mieszaninę 6,08g (19,7 mmoli) 6,7-dwufluoro-l-(l,l-dwumetyloetylo)(l4^dihydrO(4-ketO( chinolinokarboksylanu-3 etylu i 19,7 mmoli 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w 80 ml etanolu mieszano w ciągu nocy. Powstałą mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, roztworzono w 200 ml wody i esktrahowano dwuchlorometanem. Do warstwy wodnej dodano około 8 ml 2n HC1, aby nastawić pH na wartość 3. Odsączono osad, przemyto go wodą i wysuszono, otrzymując 4,47 g tytułowego związku o t. t. >260°C.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie 3-(2,6-dwuchloro-3-(fuoro-5-pirydynylo-)3-keto-2-(lll-dwumetyloetylo)aminoietylenopropionianu etylu.
Roztwór 10,8 g (148 mmoli) III rzęd. -butyloaminy w 50 ml suchego etanolu wkroplono w ciągu około 30 minut w temperaturze -5°C w atmosferze azotu do zawiesiny 50 g (148 mmoli) 3-('2.6-dwuchlo-o-3-fluo-o-5-pirydynylo-)3-keto-2-(ll l(dwumetyloetylo)aminometylenopropio( nianu etylu w 125 ml suchego etanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano rozpuszczalnik, a powstały olej (54,3g) mieszano w ciągu 0,5 godziny, chłodząc, w 100 ml eteru naftowego. Odsączono wytrącony żółty osad, przemyto eterem naftowym i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pięciotlenkiem fosforu, otrzymując 47,7 g tytułowego związku 11. 78°C.
Przykład XXXIV. Wytwarzanie 7-fluoro-6-chloro-1,4-dihydro-^^(1,1 -dwumetyloetylo)4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanU(3 etylu.
W atmosferze azotu w temperaturze pokojowej do roztworu 10 g (27,5 mmoli) 3-(2,6-dwuchloro-3-fluoro-5-pirydynylo)(3-ketO(2(( 1, l-dwumetyloetylo)aminometylenopropionianu etylu w 34 ml suchego dioksanu dodano stopniowo 1,3 g (32,4 mmole) 60% wodorku sodu. Temperatura wzrosła samorzutnie do 60°C. Po mieszaniu w ciągu 15 minut usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Otrzymane ciało stałe roztworzono w 100 ml dwuchlorometanu i mieszaninę chłodzono w łaźni lodowej. Po dekantacji, warstwę organiczną przemyto zimną wodą i suszono nad MgSO4, otrzymując 8,2 g tytułowego związku o 1.1. 155°C. (Próbka przemyta heksanem topnieje w temperaturze 158°C).
Przykład XXXV. Wytwarzanie 6-fluorO(7-etylotio-1,4-dihydro- 1-(1,1 -dwumetyloetylo)^-keto-1 ,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu.
Do mieszaniny l,96g (6 mmoli) 6-fluoro-7-chlolΌ-1-(1,1-dwumetyloetylo)-l,4-dihydrO(4( (ketO(l,8-naftyrydynoearboesylanu-3 etylu i 2,5 g (18 mmoli) bezwodnego węglanu potasowego dodano aceton (90 ml). Do zawiesiny tej dodano 1,33 ml (18 mmoli) etanotiolu. Po refluksowaniu w ciągu 2,5 godziny, usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono octanem etylu i wodą. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją wodą i solanką i suszono nad MgSO4. Otrzymany stały produkt traktowano eterem, otrzymując 1,67 g tytułowego związku o 1 1. 159-160°C.
Przykład XXXVI. Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-etylo-)o-(l4-dihydro---(l,l-dwume( tyloetylo)-4-keto-1,8-naftyrydynoearboksylowego-3.
Zawiesinę 0,23g (0,65 mmoli) 6-fluor^-7-etylo-io-(l,l-dwumetyloetylo)-l,4-dihydro-4-'eeto(l,8(naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 1ml wody zadano 1,3 ml ln wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszaninę refluksowano w ciągu 45 minut. Powstały osad zakwaszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 0,196g tytułowego związku o t. t. 215°C.
156 484
Przykład XXXVII. Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-etylosulfonylo-l-(l,l-dwumetyloetylo)-l ,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3.
Zawiesinę 1,34 g(4,1 mmoli) kwasu 7-etylotio-6-fluoro-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-4-keto-1,8- naftyrydynokarboksylowego-3 w 20 ml kwasu octowego oziębiono do temperatury 5°C, po czym wkroplono 2,5 ml 30% nadtlenku wodoru. Po wkropleniu, zawiesinę ogrzano ostrożnie w temperaturze 45°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Następnie mieszaninę utrzymywano w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Odsączono osad i przemyto go wodą i eterem, otrzymując 0,90 g tytułowego związku o 1 1. 207°C (rozkład).
Przykład XXXVIII. Wytwarzanie a) metanosulfonianu kwasu 7-(R-3-aminopirolidynylo-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-nafty rydynokarboksylowego-3 i b) metanosulfonianu kwasu 7-(S-3-aminopirolidynylo-1)-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboks ylowego-3.
A-b. Wytwarzanie S-[3-(4:oluenosulfonyloksy)-1 -fenyfometylopirolidyny.
Do roztworu 16,4 g (92,5 mmola) S-3-hydroksy-1Tenylometylopirolidyny (wytworzonej sposobem podanym przez Y. Kojimę i T. Takenakę w J. Med. Chem., 1986, 29, 2504) w 164 ml pirydyny, ochłodzonego do 5°C, dodano 19,35 g (101,7 mmola) chlorku 4-toluenosulfonylu. Mieszaninę mieszano przez 48 godzin w 10°C. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie z użyciem dwuchlorometanu z acetonem (95:5). Otrzymano 18,80 g (63%) związku tytułowego o 11. 68°C i [σ]°2ο = -30°C (x = 5, CH3OH).
A-a. Wytwarzanie R-[3-(4-toluenosulfonyloksy)- --ferlylometyk-pirolidyny.
Związek ten wytworzono sposobem z części A-b, z użyciem kwasu jabłkowego jako związku wyjściowego. Otrzymano produkt o 11. 62°C [ff]D2o= +31,2° (c = 5, CH3OH).
Alternatywnie izomer R można otrzymać z S-[3--4--o-uenosull'onyk-ksy)-l-fenylometylopirolidyny, poddając ją reakcji z octanem czteroetyloamoniowym w octanie etylu [a]D2o — +21,9° (c = 5, CH3OH), a następnie hydrolizując stopniowo powstałą R-3-acetoksy-l-fenylometylopirolidynę wodnym roztworem NaOH i tosylując produkt hydrolizy w 5°C w pirydynie.
B-a, wytwarzanie R-3-azydo-1-fenylometylopirolidyny.
Do roztworu 17,1 g (51,6 mmola) SG-^-tolueno-sulfonyloksyH-fenylometylopirolidyny w 200 ml bezwodnego DMF, ogrzanego do 60°C, dodano 33,5 g (516 mmoli) azydku sodowego. Mieszaninę mieszano przez 7 godzin w 60°C. Nierozpuszczalną substancję odsączono i rozpuszczalnik usunięto w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad MgSOi Otrzymano 7,95 g (76,5%) związku tytułowego w postaci oleju o [ćr]D2o — -7,2°C (c = 5, CH3OH). Widmo IR: 2100 cm 1
B-b. Wytwarzanie S-3-azydo-1-fenylometylopirolidyny.
Izomer S wytworzono zasadniczo tak samo jak izomer R, stosując jako związek wyjściowy R-tosylo-pirolidynę. Otrzymano związek o [α]°2^:= +(),9° (c = 5, CH3OH).
C-a. Wytwarzanie dwuchlorowodorku R-3-aminopirolidyny.
Do roztworu 7,05 g (34,8 mmola) R-3-azydo-1-l'enylometylopirolidyny i 34,8 ml ln wodnego roztworu HC1 w 254 ml etanolu dodano 3,5 g 10% Pd/C. Mieszaninę uwodorniono przez 30 minut, po czym dodano jeszcze 3,5 g katalizatora i uwodornianie kontynuowano przez 2 godziny. Katalizator odsączono przez celit, a do przesączu dodano 34,8 ml ln HC1. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono trzykrotnie w 75 ml etanolu, usuwając za każdym razem rozpuszczalnik. Produkt poddano krystalizacji z bardzo małej ilości etanolu i otrzymano 4,45 g (80,5%) związku tytułowego o [σ]°2ο = -1,2° (c = 5, 0,1 n HC1).
C-b. Wytwarzanie dwuchlorowodorku S-3-aminopirolidyny.
Związek ten wytworzono identycznie jak izomer R, wychodząc z S-3-azydo-l-fenylometylopirolidyny. Otrzymano produkt o [σ]°2ο— + 1° (c = 5, 0,ln HC1).
D-a. Wytwarzanie 7-(R-3-aminopi-oiidyny-o-1)-1-(1,1 d^v^t^n^<tylo^<ttyk))-1,4-dihydoo-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu.
Do zawiesiny 0,48 g (3,02 mmola) dwuchlorowodorku R-3-aminopirolidyny i 0,76 g (2,30 mmola) 1-(1,1 -dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-7-chloro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 15 ml acetonitrylu dodano 1,40g (9,26 mmola) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undecenu-7. Roztwór ogrzewano przez 1 godzinę w 65°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, a wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,77 g (89,5%) tytułowego związku o 11. 257°C i [a]°2o= +73,5° (c = 2, 0,ln HC1/ i CH3OH - 50:50).
156 484 17
D-b. Wytwarzanie 7-(S-3-aminopirolidynylo-1)- l—l, 1-dwumetyloetylo)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-l ,8-naftyrydynrkarbrksylanu-3 etylu.
Izomer S otrzymano tak samo jak izomer R. Produkt miał 1 1. 257°C i [a]D2r = -8,1°.
E. a. 'Wywar/ame metanosulfonianu kwasu 7---R)-armnooiic0liidtlntco))-)--l etylo)-1 ,4-dihydro-6-fluoro-4-keto- 1,8-naftyrydynokarboksyk)wego-3.
Zawiesinę 6,60g -17,5 mmola) 7-(R-3-aminopirolldynntor))))-(l,l-dwumetyloetylo))l,4-dihydro-ó-fluoro-ł-keto-l^-naftyrydynokarboksylanu^ etylu w 70ml ln wodnego roztworu NaOH refluksowano przez 20 minut. Roztwór ochłodzono i wartość jego pH doprowadzono do 6,5 za pomocą 12n HC1. Wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. Otrzymano 5,95 g aminokwasu o 256°C i [« ]D2o — 24,4° -c = 1,0,1 n HC1). Aminokwas zdyspergowano w 60 ml metanolu i w trakcie refluksowania dodano 1,28 ml -19,8 mmola) kwasu metanosulfonowego, a potem 100 ml metanolu dla umożliwienia refluksowania roztworu. Roztwór zatężono do 100 ml i włożono na 30 minut do lodówki. Wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. Otrzymano 5,9 g -75,9%) związku tytułowego o 1 1. 255°C i [α]°2ο — -18,6° -c= 1, 0,ln HC1).
E. b. Wytwarzanie metanosulfonianu kwasu 7-S-3-aminopirc0ldyyyto~))-)-(l, 1-dwumetyloetylo)- 1,4~dihydro-6-fluoro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-.3.
Postępując jak w punkcie E-a wytworzono związek tytułowy o t. t. 253-254°C i [cr]D2o = + 21,4° -c = 1, 0,1 n HC1).
Przykład XXXIX. Postępując jak w przykładzie XV wytworzono następujące związki:
a) Metanosulfonian kwasu 7-(cis-3-)lmino-4-metylopirolidynyło--')-—-(-,1-dwumetyloetylo) -1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto-1 ^-naftyrydynokarboksylowego^
b) Metanosulfonian kwasu 7-(trans-3-amino-4-metytopirolldynntor))-)-(l,l-dwumetyloetylo)-l ,4)dihydro)6-fluoro)4)keto-l ,8-naftyry dyno karboksylowego©.
Przykład XL. Wytwarzanie dwubromowodorku IR, 4R)2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu.
A. Wytwarzanie chlorowodorku allo^-hydroksy-D-proliny.
Związek tytułowy o [ćz]d = +19,81° -c = 2, H2O) wytworzono w sposób podany przez D. L. Bahlera, S. J. Fritschela, J. R. Stille'a i J. K. Stillera w J. Org. Chem. -1981) vol. 46, str. 2954-2960.
B. Wytwarzanie chlorowodorku allo^-hydroksyd-prolinianu etylu.
Zawiesinę 240 g -lm432 mola) chlorowodorku allo-4-hydroksy-D-proiiny w 1,2 litra absolutnego etanolu poddano działaniu bezwodnego HC1 do uzyskania jednorodności. Roztwór refluksowano przez 5 godzin, potem pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 212,1 g -75%) tytułowego związku o t. t. 148°C i [a]o = +20,37° -c = 2, H2O).
C. Wytwarzanie allo-l-fA-toluenosulfonylo^-^-toluenosulfonyloksyj-D-prolinianu etylu.
Do zimnego roztworu 74 g -0,377 mola) chlorowodorku allod-hydroksyd-prolinianu etylu i
38,1 g -0,377 mola) trójetyloaminy w 740 ml pirydyny dodano porcjami w-5°C 158,2 g -0,83 mola) chlorku 4-toluenosulfonylu. Zimny roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę i pozostawiono na noc w lodówce. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a potem wlano ją do 550 ml wody z lodem. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 131 g -74,2%) związku tytułowego o 11. 125°C i [α]ϋ = +26,48° -c = 2, CHCI3).
D. Wytwarzanie 4-acetoksy-l--4-toluenosulfonylo)-D)prolinianu etylu.
W atmosferze azotu do 350 ml toluenu dodano 20 g -0,150 mola) bezwodnego octanu czterometyloamoniowego i 54,8 g -0,117 mola) allo-l-(4-toluenosulίo)nylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)) -D-prolinianu etylu. Mieszaninę refluksowano przez noc, a potem ochłodzono. Warstwę organiczną przemyto wodą -2X 100 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość -40 g) roztworzono w 80 ml izopropanolu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C, a powstały krystaliczny produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 30,3 g -74%) tytułowego związku o 11. 81°C i [c]d = +82,64° -c = 2, CHCU).
E. Wytwarzanie 4-hydroksy-l-(4)toluenosulfonylo)-D-prolinianu etylu.
Do zawiesiny 1665 g 4-acetoksy-l)-4-toluenosulfonylo)-D-prolmianu etylu w 20 litrach metanolu dodano 8 litrów wody destylowanej. Wartość pH doprowadzono do 11-11,5 za pomocą około 45 g NaaCO3, a po 4 godzinach do 7 za pomocą około 22,5 ml kwasu octowego. Mieszaninę
156 484 pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie pH doprowadzono do 7 za pomocą jeszcze 2,5 ml kwasu octowego i roztwór odparowano na wyparce obrotowej do połowy jego objętości. Po dodaniu 20 litrów wody mieszaninę wyekstrahowano 15, a potem 3 litrami dwuchlorometanu. Połączone ekstrakty przemyto 5 litrami wody, wysuszono nad MgSC>4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1444,4 g (98%) oleistego produktu o M = + 100,35° (c = 1,8, CH3OH). K. F. - 6,55%.
G. Wytwarzanie 2R, 4S-l-(4-toluenosuHonylo)-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)pirolidyny.
Do ochłodzonego lodem roztworu 219,2 g (0,808 mola) 2R, 4S -l-(4-toluenosulfonylo)-2-hydroksymetylo-4-hydroksypirolidyny w 1 litrze pirydyny dodano w jednej porcji 539,2 g (2,828 mola) chlorku 4-toluenosulfonylu. Temperatura wzrosła do 50°C. Mieszaninę ochłodzono do 10°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny, a potem w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wlano do 5 litrów 2,4n HC1 i ochłodzono. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie roztworzono w 1 litrze etanolu, odsączono, przemyto zimnym etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 406 g (86%) związku tytułowego o 11. 134°C i [α)ο = +57,13° (c= 1,9, aceton).
H. Wytwarzanie IR, 4R-2-(4-toluenosulfonylo)-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1jheptanu.
Mieszaninę 2697 g (4,653 mola) 2R, 4S-l-(4-toluenosulfonylo)-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-4-(4-toluenosulfonyloksy)pirolidyny i 1640g (15,304 mola) benzyloaminy w 15 litrach toluenu refluksowano przez 6 godzin, po czym dodano 100 g benzyloaminy i refluksowano przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono i przesączono i odsączoną substancję przemyto 51 toluenu. Połączone warstwy organiczne odparowano do sucha i stałą pozostałość roztworzono w 2 litrach izopropanolu. Po ochłodzeniu odsączono produkt, przemyto go zimnym izopropanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1434 g (90%) związku tytułowego o 11. 124°C i [ffjo = -15,72° (c= 1,6, aceton).
I. Wytwarzanie dwubromowodorku IR, 4R-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.11heptanu.
Do gorącego roztworu 2,85 litra 33% roztworu HBr w kwasie octowym i 14 litrów kwasu octowego dodano w 70°C 1428 g (4,17 mola) IR, 4R-2-(4-toluenosulfonylo)-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2. Ijheptanu. Roztwór mieszano przez 12 godzin, a powstałą zawiesinę ochłodzono do 18-20°C. Wytrąconą substancję odsączono, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1294 g (89%) tytułowego związku o t. t. 276°C i [α]ο = -0,38° (c=1,H2O).
J. Wytwarzanie dwubromowodorku IR, 4R-2,5-diazabicyklo[2.2. Ijheptanu.
Zawiesinę 76 g (0,217 mola) dwubromowodorku lR-4R-5-fenylometylo-2,5-diazabicyklo[2.2. Ijheptanu i 37 g 10% Pd/C w 1,2 litra wody uwodorniono w ciągu 8 godzin w 40°C pod ciśnieniem atmosferyczym. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w etanolu, a wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 51,4g (91%) tytułowego związku o 11. 285°C i [«Id = -19,83° (c = 1,2, 0, ln HC1).
Przykład XLI. Wytwarzanie dwuchlorowodorku kwasu 7-(3R,N', N'-dwumetylohydrazynopirolidynylo-1)-1-(1, l-dwumetyloetylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-1,8-n-afty ry dy n okarboksylowego-3.
A. Wytwarzanie 4-toluenosulfonianu 3R-(N', N'-dwumetylohydrazyno)-l-fenylometylopirolidyny.
Do roztworu 3,96 g (12 mmoli) 3S-(4-to 1 ue n osulfonyloksy)-1 -fenylometylopirolidyny w 40 ml bezwodnego metanolu dodano 2,15 g (36 mmoli) Ν,Ν-dwumetylohydrazyny i roztwór refluksowano przez 9 godzin, a potem odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono w dwuchlorometanie i solance, po czym warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4. Otrzymano 2,4 g surowego produktu, który poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 1,61 g (36%) tytułowego związku.
B. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3R-N', N'-dwumetylohydrazynopirolidyny.
Zawiesinę 0,82g (2,1 mmola) 4-toluenosulfonianu 3R-(N', N'-dwumetylohyrdazyno)-l-fenylometylopirolidyny i 700 mg 10% Pd/C w 20 ml etanolu poddano w ciągu 1 godziny hydrogenolizie pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono i z przesączu odparowano rozpu156 484 szczalnik, a pozostałość roztworzono w 4 ml izopropanolu i dodano 750 ml 5n etanolowego roztworu HC1. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 440 mg (97%) związku tytułowego.
C. Wytwarzanie dwuchlorowodorku kwasu 7-(3R-N', N'-dwumetylohydrazynopirolidynylo-1)-1-(1, l-dwumetyloetylo)-6-fluoro-1 ,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3.
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie VII z wydajnością 76,7%. Miał on 11. powyżej 270°C i [α]°20 = -14,97° (c = 0,2, H2O).
Przykład XLII. Wytwarzanie jednowodzianu chlorowodorku kwasu 7-[3R-(4-metylopiperazynylo-1)- 1 -feny !o pi rolidyny.
Do roztworu 3,31 g (10 mmoli) 3S-(4-metylofenylosulfonyloksy)-1 -fenytometyłopiroll—yny w 13 ml bezwodnego metanolu dodano 2,0 g (20 mmoli) N-metylopiperazyny. Roztwór refluksowano przez noc, a następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość roztworzono w 20 ml bezwodnego eteru. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz odparowano i otrzymano 1,68 g oleju, który przeprowadzono w izopropanolu w dwuchlorowodorek działając etanolowym roztworem HC1. Otrzymano 1,25 g (38%) tytułowego związku o 11279-280°C (rozkład) i [α]°2ο —1,76° (c — 5, CH3OH).
B. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3R-(4-metyIopiperazynylo©)pirolidyny.
Zawiesinę 1,55 g (0,46 mmola) dwuchlorowodorku 3R-(4-mety!opiperazynylo©)- 1©enylometylopirolidyny i 0,48 g 10% Pd/C w 20 ml wody uwodorniono w ciągu 4 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono i przesącz odparowano, a pozostałość roztarto w etanolu i otrzymano 0,85 g (75%) tytułowego związku.
C. Wytwarzanie jednowodzianu chlorowodorku kwasu 7-[3R-(4-meiytopipera/ynyto-l)pirolidynylo-1]-1-(1,1 -dwumetyloetylo)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3.
Tytułowy związek o 1.1. 259-260°C i [σ]°2ο — 14,3° (c = 0,2, H2O) wytworzono z wydajnością 65% sposobem z przykładu VII.
Przykład XLIII. Wytwarzanie kwasu 7-piperazynylo-6-fiuoro©'4- -^-π-Ι-Ο-π^ϊ!©etenylo)-4-keto-1 '8^naftyrydynorarborsylowego-3.
A. Wytwarzanie 3-(2,6-dwuchloro-3-fiuoropirydynylo-5)-3-reto-2-(2©enytotio©-metyloetyloaminometyleno)propionianu etylu.
W -8°C i atmosferze azotu 2,09 g (12,5 mmola) 2-amino-l-fenylotiopropanu dodano do zawiesiny 4g (12 mmoli) 3-(2,6-dwuchloro-3-fiuoropirydynylo-5)i3-reto-2-(etorsymetyleno)propionianu etylu w 10 ml bezwodnego eteru. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym wytrącony produkt odsączono, przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,93 g związku tytułowego o 1 t. 69-70°C.
B. Wytwarzanie 7-fiuoro-6-chll.oΌ©'4-dihydro©-(2-fenylotio©-metyloetylo)-4-reto©'8inaftyrydynokarboksylanui3 etylu.
Stosując zewnętrzne chłodzenie dla utrzymania temperatury poniżej 40°C do roztworu 3,92 g (8,55 mmola) 3-(2,6~dwuchlolΌ-3-fiuoropirydynylo-5)-3-keto-2-(2-fenylotio- 1 -metyloetyloaminometyleno)propionianu etylu dodano stopniowo, w atmosferze azotu, 0,4 g (10 mmoli) 60% NaOH. Całość mieszano przez 25 minut w temperaturze pokojowej, po czym usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Powstałą mieszaninę roztworzono w 50 ml dwuchlorometanu i 10 g lodu. Po dekantacji warstwę nieorganiczną wyekstrahowano dwuchlorometanem (3X10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 10 ml wody i wysuszono nad MgSO» Otrzymano 3,5 g produktu, który roztarto w 50 ml tlenku dwuizopropylu. Otrzymano 2,75 g tytułowego związku o 11. 70°C.
C. Wytwarzanie 7-fluoro-6-chloro©'4-dihydro©-(2-fenylosulfinylo-l-metyloetylo)-4-ketoi1'8-naftyrydynokarboksylanui3 etylu.
W 5°C do roztworu 2,88g (5,25 mmola) 7ifiuoro-6-chlolro©'4-dihydro©-(2-fenylotiolmetyloetylo)-4-keio©'8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu dodano stopniowo 1,03g (6 mmoli) kwasu m-chloronadt^enzoesowegO' po czym całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 25 ml 10% Na2CO3. Fazę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem (2X 10 ml), po czym połączone fazy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad MgSCh. Pozostałość (2,26 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu jako eluent i otrzymano 1,5 g tytułowego związku o 11. 170©72°C.
156 484
D. Wytwarzanie 7-piperazynylo-6-fluoro-l,4-dihydro-l-(2-fenylosulfinylo-l-metyloetylo)-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu.
Do zawiesiny 2,47g (5,65 mmoli) 7-fluoro-6-chloro-l,4-dihydro-l-(2-fenylosulfinylo-l-metyloetylo)-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 70ml acetonitrylu dodano 1,92g (22,6 mmola) piperazyny, powstałą mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a potem odparowano ją do sucha. Pozostałość roztworzono w wodzie i wyesktrahowano dwuchlorometanem (3 X 40 ml). Fazę organiczną przemyto 15 ml wody i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu dwuchlorometanu otrzymano 2,66 g produktu, który roztarto w 50 ml eteru etylowego. Otrzymano 2,46 g związku tytułowego, którego czystość sprawdzano metodą tle (metanol - dwuchlorometan, 20:80).
E. Wytwarzanie kwasu 7-piperazynylo-6-ffuoro-l,4-dihydro-l-(l-metyloetylo)-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3.
Mieszaninę 0,63g (1,58 mmola) chlorowodorku 7-piperazynylo-6-fluoro-l,4-dihydrOfl(2f fenylosulfinylo-l-metyloetylo)-4-keto-l,8fnaftyrydynokarboksylanu etylu i 4 ml 2n NaOH refluksowano przez 1 godzinę i 40 minut, a potem ochłodzono. Wartość pH doprowadzono do 7,3 za pomocą 2n HC1, wytrąconą substancję odsączono, przemyto wodą i roztworzono w 10 ml wrzącego metanolu i powstałą mieszaninę ochłodzono i przesączono. Odsączoną substancję poddano krystalizacji z 15 ml DMF z wodą (10:5) i otrzymano 0,18 g tytułowego związku o t. t. 234°C.
Przykład XLIV. Wytwarzanie kwasu 7-piperazynyIo-6-fluoro-f,·4-dihydro--^keto-l-(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylowegof3.
A. Wytwarzanie 3-(2,4-dwuchlαro-5-fluorofenylo)-3-keto-2--2-dwumetyloamino-l-metylOf etylojaminometylenopropionianu etylu.
W -8°C w ciągu 10 minut dodawano roztwór 1,29 ml (10 mmoli) 1-metylo-l-dwumetyloaminoetyloaminy w 5 ml etanolu do roztworu 3,35 g (10 mmoli) 3-(2,4-dwuchlorOf5f -fluorofenylo)-3-keto-2-etoksymetylenopropionianu etylu w 10 ml etanolu. Mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, a potem odparowano do sucha i otrzymano 3,98 g tytułowego związku w postaci oleju.
B. Wytwarzanie 7-chloro-6-Ωuoro-l,4-dihydro-l-(2-dwumetyloamino-l-metyloetylo)-4fkttochinolinokarboksylanu-3 etylu.
Do roztworu 10 mmoli 3-(2,4-dwuchloro-5-Ωl.lorofenyllr)-3-keto-2--2--lwumetyloaminΰ-lf -metyloetylojaminometylenopropionianu etylu w 40 ml dioksanu dodano w jednej porcji 0,5 g (12 mmoli) 60% NaOH. Mieszaninę refluksowano przez 2 godziny, odparowano do sucha i roztworzono w eterze etylowym i wodzie. Z warstwy organicznej otrzymano 3,3g surowego produktu, który rozpuszczono w 29 ml acetonu. Do tego roztworu dodano nadmiar 5n etanolowego roztworu HC1. Powstały chlorowodorek odsączono i przemyto acetonem. 1,77 g tego chlorowodorku rozpuszczono w 35 ml wody i dodano tyle NaOH by uzyskać pH powyżej 11. Po nasyceniu roztworu chlorkiem sodowym wyekstrahowano go eterem etylowym. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 1,22 g tytułowego związku jako bezpostaciową substancję stałą.
C. Wytwarzanie kwasu 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydrOfl-(2-dwumetyloamino-l-metyloetylo)-4-ketochinolinokarboksylowego-3.
Zawiesinę 1,8 mmola 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydro-l-(2fdwumetyloamino-l-metyloetylo)-4-ketochmolinokarboksylanuf3 etylu w 2,5 ml roztworu NaOH refluksowano przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i przemyto octanem etylu (2X2 ml), po czym pH doprowadzono do 6-6,5 za pomocą HC1. Wytrącony związek odsączono, przemyto 2 ml wody, 2 ml octanu etylu i eterem naftowym (2X5 ml). Otrzymano związek tytułowy (0,31 g) o t. t. 238°C.
D. Wytwarzanie jodku trójmetylo-[2-(3-etoksykarbonylo-7-chloro-6-fluoro-4-keto-l,4fdihydrochinolinylo-l)-propylo]amoniowtgo.
Do roztworu 1,2 g (3,35 mmola) kwasu 7-chloro-6-fluoro-l ,4-dihydrOfl-(2-dwumetyloamino-l-metyloetylo)-4fketochinolinokarboksylowego-3 w 10 ml acetonu dodano 2,1 ml (33,5 mmola) jodku metylu. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dla ułatwienia wytrącania dodano 5 ml eteru etylowego. Wytrąconą substancję odsączono i przemyto eterem etylowym . Otrzymano 1,80 g tytułowego związku o t. t. 210°C.
E. Wytwarzanie 7-chloro-6-Ωuoro-l,4-dihydro-4-keto-lf(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylanu-3 etylu.
156 484 21
Na gorący roztwór 2,4 g jodku trójmetylo-[2-(3-cltoksykarbonylo-7-chloro-6-fluoro-4-keto-l,4-dihydrochinolinylo-l)propylo]amoniowego podziałano dwukrotnie żywicą Dowex 1 (postać OH) wytworzoną z 9,6g żywicy Dowex 1 (postać Cl). Żywicę przemyto 30 ml metanolu, metanol odparowano pod próżnią i pozostałość utrzymywano pod próżnią w 190°C przez 1 godzinę. Powstały produkt poddano chromatografowaniu na żelu krzemionkowym z użyciem chloroformu z metanolem (97:3). Surowy ester roztarto we wrzącym eterze izopropylowym. Po ochłodzeniu roztworu przesączono go i otrzymano 0,3 g tytułowego związku o Rf= 0,41 (chloroform-metanol 97:3).
F. Wytwarzanie kwasu 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-l-(I-metyloetenyIo)chinolinokarboksylowego-3.
Mieszaninę 0,3g (1,08 mmola) 7-chloro-6-fłuoro-l,4-dihydro-4-keto-l-(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylanu-3 metylu, 1 ml metanolu i 2,14 ml (2,14 mmola) NaOH refluksowano przez 1,5 godziny. Dodano jeszcze 1 ml NaOH i ogrzewanie kontynuowano przez 30 minut. Powstały roztwór rozcieńczono 2 ml wody, zakwaszono 6n HC1, nasycono NaCl, wyekstrahowano octanem etylu i wysuszono nad MgSO4. Otrzymano 0,25 g tytułowego związku o 11. 229°C.
G. Wytwarzanie kwasu 7-piperazynylo-<6nuoro-l,4-dihydro-4-keto-l-(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylowego-3.
Mieszaninę 0,25g (0,89 mmola) kwasu 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-l-(l-metyloetenylo)chinolinokarboksylowego-3,0,38 g (4,45 mmola) piperazyny i 2,1 ml N-metylopirolidyny ogrzewano w 100°C przez 3,5 godziny. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono 16 ml eteru etylowego. Wytrącony produkt poddano krystalizacji z 3,5 mł metanolu, otrzymano 0,17 g tytułowego związku o RF = 0,3 (metanol - chloroform - amoniak, 4:6:1).
W tabeli podano listę dodatkowych związków o wzorze 6, które można otrzymać sposobem podanym w przykładzie VII, lecz z użyciem odpowiednich związków o wzorze Z-H. Gwiazdką oznaczono związki, które wytworzono.
Tabela
| Numer przykładu | R1 | Y | Z |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| XLV | C(CH3)3 | N | 3-aminome^ylo-^-^fll^i^iropirolidynyl-l (cis i trans) |
| XLVIX | C(CHo)3 | N | 3-aminometylo-4--fuoropirolidynyl- 1(cis) |
| XLVH* | C(CH3)3 | N | 3--aminometylo-4^lf^^ropirołidynyl-l (trans) |
| XLVIII | C(CH3)3 | N | 3-amino-4--fuoropirolidynyl-l (cis i trans) |
| XLIX | C(CH3)3 | N | 3-amino-4-fluoropirolidynyl-1 (cis) |
| L | C(CH3)3 | N | 3-amino-4-fluoropirolidynyl-1 (trans) |
| LI | C(CH3)3 | N | 3-metyloaminopirolidynyl-1 |
| LIP | C(CH3)3 | N | 3-etyloaminopirolidynyl-l |
| LIII | C(CH3)3 | N | 3-dwumetyloaminopirolidynyl-1 |
| LIVX | C(CH3)3 | N | 3(R)-(4-metylopiperazynylo-1 )pirolidynyl-1 |
| LVX | C(CH3)3 | N | 3(R)-N,N'-dwumetylohydrazynopirolidynyl-l |
| LVI | C(CH3)3 | N | 3--minometyloaminopirolidynyl-1 |
| LVir | C(CH3)3 | N | 3-iminopirolidynyl-1 |
| LVIII | C(CH3)3 | N | 3-aminoiminometyloaminopirolidynyl-l |
| LIX | CtCHak | N | 2-metylo-4-aminopirolidynyl-l (cis i trans) |
| LX | C(CH3)3 | N | 2-metylo-4-aminopirolidynyl-1 (cis) |
| LXI | C(CH3)3 | N | 2-me ty lo--4 am i no piroJidynyJ-1 (trans) |
| LXII | C(CH3)3 | N | 3-hydroksyaminopirolidynyl-1 |
| LXIII | C(CH3)3 | N | 3-hydroksyiminopirolidynyl-1 |
| LXIV | C(CH3)3 | N | 3-(N-cyianoamino)pirolidynyl-1 |
| LXV | C(CH3)3 | N | 2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepty1-6 |
| LXVI | C(CH3)3 | N | 2-metylo-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptyl-6 |
| LXVII | C(CH3)3 | N | 3R-amino-4R-etylopirolidynyl-1 |
| LXVIII | C(CH3)3 | N | 3R-amino-4S-etylopirolidynyl-1 |
| LXIX | C(CH3)3 | N | 3S-amino-4R-etylo pirolidy nyl-1 |
| LXX | C(CH3)3 | N | 3S-amino-4S-etylopirolidynyl-1 |
| LXXI | C(CH3)3 | N | 2R-metylo-3R-aminopirolidynyl-1 |
| LXXII | C(CH3)3 | N | 2R-metylo-3S-aminopirolidynyl-1 |
| LXXIII | C(CH3)a | N | 2S-metylo-3R-aminopirolidynyl-1 |
| LXXIV | C(CH3)3 | N | 2S-metylo-3S-aminopirolidynyl-1 |
156 484
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| LXXV | C(CHa)3 | X | 3R-amino-4R-fenylopirolidynyl-l |
| LXXVI | C(CH3)3 | N | 3R-amino-4S-fenylopirolidynyl-l |
| C(CH3)3 | N | 3S-amino-4R-fenylopirolidynyl-1 | |
| LXXVI1 | -C(CH3)2CH2F | s | 3S-aminopirolidynyl-l |
| LXXVIII | -C(CH3)2CH2F | N | trans-3-aminometylo-4-fluoropirolidynyl-I |
| LXXIX | -C(CH3)2CH2F | N | trans-3-amino-4-metylopirolidynyl-l |
| LXXX | -C(CH3)2CH2CH2 | N | piperazynyl-1 |
| LXXX( | -C(CH3)CH2CH2 | N | piperazynyl-1 |
156 484
Schemat tstr 2)
Fy^yCOOH Fy^yCOCl χΧγλχ1 x\Ą<1 (1) (2)
F^^yCOCH(COOR)2 'kĄA/ (3) coch2coor
Χ^γ^Χ1 (4)
F^^COCCOOR (5) OEt
F^yCOCCOOR *X\IX·. CH .
(6)
NHC(CH3)3
Schemat lstr.1)
Wzór 27
R- N'/',N RWzor 25 Wzór 25
O
>NR3
Wzór 3 2
RWzcJr 24
156 484
«C-Hn--- ./χτχ..
R-N (ccu>Wzór 10 'z;r z.
Wzór 11
R2HN(CH2!n-^N-
-C(C6H5)CHRCH2
Wzór 2
-C(CH3)CHRCH2
Wzór 3
-C(CH3)CH2CH2CH2
Wzór Z
Wzór 5 xXórC00HA z ir™
R
Wzór 6
A B
AD C
Wzór 7 ab R2N-(CH2)n Ή_
W N—
R;N-(CH)„
Wzór 9
D C
Wzór 8
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -C(CH3)3, grupę o wzorze -C(CH3)2CHaCH3, grupę o wzorze -C(CeHs) (CH3Y, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C(CHs) — CH3 lub grupę o wzorze 5, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, X' oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3, CCI3 lub organiczną grupę odszczepiającą się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, jon metylu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych lub jon amonowy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 44, w którym X, X', Y i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ugrupowanie estrowe, poddaje się hydrolizie.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze -C(CH3)3, grupę o wzorze -C(CH3)2CH2CH3, grupę o wzorze -C(C-H5) (CH3)2, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C(CH3) = CH2 lub grupę o wzorze 5, przy czym podstawniki Ri są podstawione 1-3 atomami chlorowca, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, X' oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3, CCI3 lub organiczną grupę odszczepiającą się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem akalicznych lub jon amonowy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 44, w którym X, X', Y i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ugrupowanie estrowe, poddaje się hydrolizie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91675286A | 1986-10-08 | 1986-10-08 | |
| US9923187A | 1987-09-25 | 1987-09-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL156484B1 true PL156484B1 (en) | 1992-03-31 |
Family
ID=26795810
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987287459A PL156484B1 (en) | 1986-10-08 | 1987-10-07 | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid |
| PL1987268098A PL154473B1 (en) | 1986-10-08 | 1987-10-07 | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987268098A PL154473B1 (en) | 1986-10-08 | 1987-10-07 | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0266576A3 (pl) |
| CN (1) | CN87106925A (pl) |
| CS (1) | CS270597B2 (pl) |
| IE (1) | IE872696L (pl) |
| IL (1) | IL84105A0 (pl) |
| NZ (1) | NZ222047A (pl) |
| OA (1) | OA08688A (pl) |
| PL (2) | PL156484B1 (pl) |
| PT (1) | PT85886B (pl) |
| YU (2) | YU46079B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| AU5123690A (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents |
| DE3910920A1 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren |
| ES2147721T3 (es) | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
| CA2100242A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-15 | Soon K. Moon | Quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| JPH06509792A (ja) * | 1991-01-14 | 1994-11-02 | ハンミ藥品工業株式會社 | 新規なキノロン化合物及びその製造方法 |
| KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| DE69509442T2 (de) * | 1994-06-16 | 1999-09-02 | Lg Chemical Ltd. | Chinolincarbonsäurederivate mit 7-(4-Amino-methyl-3-oxim)-pyrrolidin-Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| MA24500A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| US6316488B1 (en) * | 1999-06-17 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic compound |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| WO2003031441A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | Multiple action compounds |
| WO2003031443A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| JP4805139B2 (ja) | 2003-04-30 | 2011-11-02 | モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー | 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用 |
| DE10340485B4 (de) | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
| US8158797B2 (en) | 2003-12-18 | 2012-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| BRPI0417193B8 (pt) | 2003-12-18 | 2021-05-25 | Morphochem Ag Fuer Komb Chemie | antibióticos híbridos de oxazolidinona-quinolona, seus sais monossódicos, dissódicos ou trissódicos e seus pró-fármacos, composições farmacêuticas, e seu uso |
| US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| RU2420524C2 (ru) * | 2005-05-19 | 2011-06-10 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Производные три- или тетра-замещенного-3-аминопирролидина |
| AR069126A1 (es) | 2007-10-31 | 2009-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa |
| MY157597A (en) | 2008-04-11 | 2016-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase |
| US8399465B2 (en) | 2009-05-14 | 2013-03-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
| ES2383857B1 (es) * | 2010-11-23 | 2013-05-13 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Haptenos e inmunoreactivos y su uso en la obtención de anticuerpos de familia e inmunoensayos para quinolonas |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH408036A (de) * | 1960-02-17 | 1966-02-28 | Lepetit Spa | Verfahren zur Herstellung von 3,8-Diazabicyclo-(3,2,1)-octan-2,4-dionen |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| GB2093018B (en) * | 1979-08-22 | 1984-09-12 | Kyorin Seiyaku Kk | 6,8-difluoro-quinoline carboxylic acid derivatives |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
-
1987
- 1987-10-05 NZ NZ222047A patent/NZ222047A/xx unknown
- 1987-10-06 IL IL84105A patent/IL84105A0/xx unknown
- 1987-10-07 PL PL1987287459A patent/PL156484B1/pl unknown
- 1987-10-07 PL PL1987268098A patent/PL154473B1/pl unknown
- 1987-10-08 EP EP87114686A patent/EP0266576A3/en not_active Withdrawn
- 1987-10-08 OA OA59206A patent/OA08688A/xx unknown
- 1987-10-08 CN CN198787106925A patent/CN87106925A/zh active Pending
- 1987-10-08 YU YU186887A patent/YU46079B/sh unknown
- 1987-10-08 IE IE872696A patent/IE872696L/xx unknown
- 1987-10-08 PT PT85886A patent/PT85886B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 CS CS877295A patent/CS270597B2/cs unknown
-
1988
- 1988-07-05 YU YU131088A patent/YU46112B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0266576A3 (en) | 1989-03-22 |
| IL84105A0 (en) | 1988-03-31 |
| PL154473B1 (en) | 1991-08-30 |
| CS729587A2 (en) | 1989-11-14 |
| PT85886B (pt) | 1990-07-31 |
| PT85886A (en) | 1987-11-01 |
| CN87106925A (zh) | 1988-09-14 |
| YU46112B (sh) | 1992-12-21 |
| NZ222047A (en) | 1991-01-29 |
| YU46079B (sh) | 1992-12-21 |
| EP0266576A2 (en) | 1988-05-11 |
| IE872696L (en) | 1988-04-08 |
| OA08688A (fr) | 1989-03-31 |
| YU131088A (en) | 1988-12-31 |
| YU186887A (en) | 1988-12-31 |
| CS270597B2 (en) | 1990-07-12 |
| PL268098A1 (en) | 1988-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL156484B1 (en) | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid | |
| DE3705621C2 (de) | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate | |
| FI80453C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| HU196986B (en) | Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4843070A (en) | Substituted thiazetoquinoline-3-carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| SK282971B6 (sk) | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej | |
| CZ667886A3 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained | |
| DK160276B (da) | 7-(3-aminosubstitueret-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater, salte eller hydrater deraf | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| JPH07173160A (ja) | ナフチリジン誘導体 | |
| KR0148277B1 (ko) | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US4954507A (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents | |
| DK168439B1 (da) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| AU8158187A (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| Araki et al. | Quinolone antimicrobial agents substituted with morpholines at the 7-position. Syntheses and structure-activity relationships | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| US5089621A (en) | Diazabicyclo amine compounds which are intermediates for anti-bacterial compounds | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| SK280877B6 (sk) | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| EP0347851A1 (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| Yoon et al. | Synthesis, pharmacokinetics, and biological activity of a series of new pyridonecarboxylic acid antibacterial agents bearing a 5‐fluoro‐2‐pyridyl group or a 3‐fluoro‐4‐pyridyl group at N‐1 | |
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 |