PL154473B1 - The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid - Google Patents
The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acidInfo
- Publication number
- PL154473B1 PL154473B1 PL1987268098A PL26809887A PL154473B1 PL 154473 B1 PL154473 B1 PL 154473B1 PL 1987268098 A PL1987268098 A PL 1987268098A PL 26809887 A PL26809887 A PL 26809887A PL 154473 B1 PL154473 B1 PL 154473B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen
- defined above
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 159
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- -1 C1-C1-alkyl Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 57
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical group [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208983 Arnica Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OQMBBFQZGJFLBU-UHFFFAOYSA-N Oxyfluorfen Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 OQMBBFQZGJFLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFZHPFOXAAIUMB-UHFFFAOYSA-N Phenylethylmalonamide Chemical compound CCC(C(N)=O)(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 JFZHPFOXAAIUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- GLLQXJNHQBYBCR-UHFFFAOYSA-N 10-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]phenothiazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 GLLQXJNHQBYBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NNDGWIOJJXUONO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CNCC1F NNDGWIOJJXUONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000117129 Atylus Species 0.000 description 1
- 101100488107 Bacillus subtilis (strain 168) ydaJ gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 101100214814 Escherichia coli (strain K12) abgA gene Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 241000271317 Gonystylus bancanus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101150094768 Mcam gene Proteins 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- PAUNTZYHSPZJSC-UHFFFAOYSA-N O.Cl.[Ti] Chemical compound O.Cl.[Ti] PAUNTZYHSPZJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N O[Cl]F Chemical group O[Cl]F FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 1
- 241001507534 Zora Species 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform;methanol Chemical compound N.OC.ClC(Cl)Cl OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150018266 degP gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GOMCKELMLXHYHH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;phthalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O GOMCKELMLXHYHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GLVKIYHGRNAVTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[1-(benzenesulfinyl)propan-2-yl]-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C(C)CS(=O)C1=CC=CC=C1 GLVKIYHGRNAVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 101150007310 htrA gene Proteins 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N lithium aluminate Chemical compound [Li+].[O-][Al]=O YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003032 phytopathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAFUIWDKLIXSAZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium dichloride Chemical compound Cl.N1CCCC1.N1CCCC1.Cl UAFUIWDKLIXSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy do patentu nr
Zgłoszono: 87 10 07 /P. 268098/
Pierwszeństwo® 10 08 dla zast rz.l-8
Stany Zjednoczone Ameryki
09 26 dla zastrz.9-17 Stany Zjednoczone Ameryki
Zgłoszenie ogłoszono:
09 01
Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31
154 473
Int. Cl.s C07D 401/04 C07D 471/04
Twórcy wynalazku: Pierre Di Cesara, Munir Essiz, 3ean-Pierre 3acquet, Philippe Remuzon, Abraham Weber, Daniel Bouzard
Uprawniony z patentu: Bristol-Myars Squibb Company,
Nowy 3ork /Stany Zjednoczone Arnaeykk/
SPOSÓB WYTWARZA IA NOWYCH POCHODNYCH KWASU NAFTYRYDYNO- LUB CHINOLINOKARBOWSYIOWEGO
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydynolub cłiinolinokarboksylowego o ogó1nym wzorze l, w ktorym R1 oznacza grupę o wzorze -C/CH-^^, grupę o wzorze -C/CHg/2CHgCH.g, grupę o wzorze -C/CgHg /CH.g/g, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma w^^iej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C/CHg/aCHg lub grupę o wzorze 5, przy czym podstowniki R mogę byc podstowi-one 1-3 atomami chtorowca, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3 lub CCI3, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a Z oznacza grupę o ogólnym wzcrze w Ittorym r2 oznacza atom wodoru, Cj-Cg- alki1 ewentualnie podst8wilny 1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmuuęcej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, grupę aminową, grupę alkUomminową, grupę trójf lloroceetylomπ!toową i fenyl, C3-Cθgcyklollkil lub Cg-Cg-cykloalkenyl, o A, B, C i D niezależnie oznaczaję atom wodoru, Cj-C^-alkil twentualnit podstawiony 1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmujęcej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, grupę aminową, grupę alkilamminową, grupę trójfllOlaceetyloamtlową i fenyl, grupę aminową, hydroksyl, atom fluoru, atom chloru lub grupę fenylową, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 7, w którym n oznacza zero, 1, 2 1^ub 3, podstawntoi r2 sę jednako^ lub różne i maję wyżej podane ztaczenie, a A, B, C i D maję wyżej podane znic^^r^i.e, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 8, w którym w oznacza atom 2 2 siarki., arom tlenu lub grupę o wzorze NR , w którym R ma wyżej podane znaczenie, ani pod. 2 stawniki R , które sę jednakowe lub różne, maję wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 9, 10 lub 11, w których to wzorach Rć i n maję wy^^j podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 12, w którym n ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy w ugrupowaniu R 2^- każdy z podstawników R ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas to p^stowntoi R2 i^^atototo oznaczaję lub etyl, zaó gdy R1 oznacza grupą o ««zora 3,
154 473
154 473 p
to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa o wzorze 13, w którym RŁ i n maję wyżej podane znaczenie, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli będęcych addycyjnymi solami z kwssam. lub solami z zasadami, p
W związkach o wzorze 1, w których występuje ugrupowanie R 2N-, ** którym każdy z
2 podstawników R ma znaczenie inne niż atom wodoru, podstawniki R niezależnie oznaczają lub etyl.
Związki o wzorze 1 mają działanie przeciwbakteryjne i można je podawać ciepłokrwistym ssakom dla zwalczenia infekcji bakteryjnych.
Korz^ro^i związtarni o wzorze 1 są te związki^ w których R1 oznacza grupę o wzorze -C/CH3/3, grupę o wzorze -C/CH3/2CH2CH3, grupę o wzorze 14, grupę o wzorze 15 lub grupę o wzorze -C^CH^^CHi· X oznacza atom fluoru, Y oznacza CH, CF lub N, a 2 oznacza grupę o wzorze 9 lut> 10, w których to grupach r1 niezależnie oznacza atom wodoΓu, Mt^l, etyl, t-butyl lub grupę o wzorze 16, A, B, C i O niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl lub etyl, a i oznacza zero, 1 lub 2.
Jeszcze korzystniejsze eą związki o wzorze w których R1 oznacza grupę o wzorze
-O/CH^/g· -C/CH2F//CHh/2, -C/CH2F/2CH3 lub -C/CF3//CH3/2, X oznacza atom fluoru, Y oznacza CH lub N, a Z oznacza grupą o wzorze 6, 7 lub 10.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze w których R* oznacza grupę o ^^orze
-C/CH3 3, X oznacza atom fluoru, Y oznacza CH, a Z oznacza grupę o wzorze 17 lub 18.
Innymi szczególnie tcorzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których R1 oznacza grupę o wzorze -C/CH^g, X oznacza atom fluoru, Y oznacza N, a Z oznacza grupę o wzorze 19, grupę o wzorze 20 lub grupę o wzorze 21 /izomer ^, 4S i ^, ^^/, w których to grupach R1 oznacza atom wodoru lub Najkorzystniejsze są związki o wzorze w których R1 oznacza grupę o wzorze
-C/CH^3, x oznacza atom fluoru, Y oznacza N, a Z oznacza grupę o wzorze 22 /zoomer IR, 4R/, grupę o wzorze 23 /racemat, izomer R i izomer S/ lub grupę o wzorze 24 /racemat, izomer cis i izomer trans/. Określenie izomer cis* i izomer trans oznacza w tym przypadku, że grupy metylowa i aminowa są odpowiednio po tej samej stronie lub po przeciwnych stronach płaszczyzny pierścienia pirolidlzowego. Ze względu na istnienie dwóch asymetrycznych węgli w grupie o wzorze 24, toteż istnieją dwa izomery cis 1 dwa izomery trans tej grupy.
W publikacji R. Albrechta w Progress in Drug Research, 21, 9-104 /1977/ opisano szereg związków przeclwbakteryjnych będących pochodnymi kwasu nalidykswego /kwasu 1-etylo1 ·4-dihyyrz-7-iatdlo-4-keto-l·8-naftyrydynokarbzksylowegoz3/ o wzorze 26. jedną z grup tych związków, nazywaną pochodnymi chinoliny, a dokładniej kwasu l,4ddirydzo-4yeθtochinolonokarboksylowego-S, są związki o ogólnym wzorze 27. Podano, że związki o wzorze 27 niepodstawione w pierścieniu B /R oznacza atom wodoru/ wykazują jedynie niewielkie działanie przeciwbakteryjne. Ujawniono liczne związki o wzorze 27, w których pierścień B jest podstawiony, między innymi atomem chlorowca, alkieem, cykloelkilem, ewernualnie podstawionym fenylem, pirydylem, piperydyny^»! lub piperezynylem, zwłaszcza w pozycj 7 /patrz str.12-15/. Ujawniono także lcczne pochodne chinoliny o wzorze 27, w których pierścień A jest podstawiony w pozycj 1 takim podstawnikiem jak niższy alkil ewentualnie podstawiony np. atomami chlorowca, hydroksylami, niższym alkeny!^, alkinyeem lub ewenluallie podstawionym fenylem. Ujawniono przy tyra, że badania porównawcze aktywności tych pochodnych chinoliny, w których w pozycj 1 znajdował się rodnik alkiZowd· wykazały, że najkorzystniejsze są rodniki mniejsze, przy czym z reguły najwyższą aktywność wykazywały związki zawierające w pozycj 1 etyl /patrz str.25, wiersze 1-5/.
Inną grupą związków opisanych przez Albrechta są pochodne naftyryddny· to jest 1,8^^ftyr^ydy, a dokładniej kwasu l,4idirydzo-4kteto-l,lanaftyrdlzr,okarZokryZowago-3· przedstawione wzore^m 28. Wśród tych pochodnych ujawniono związki zawierające piperazyny! lub piyolidynyl w pozycj 7 1 etyl w pozycj 1 /patrz str. 51 - 56/. Ujawniono, że badając wpływ podstawników w pozycci 1 na aktywność związków stwierdzono, iż wśród podstawników wymienionych wyżej w przypadku pochodnych chinoliny najkorzystniejszy wpływ mają etyl i propyl /aktwrπość maksyma a na/, podczas gdy wszystkie ilna mnlejsza lub większe grupy alkiZowa, względnie grupy
154 473 zawierające dodatkowo wiązania podwójne lub grupy funkcyjne obniżają aktywność /patrz str.O. wiersze 8-15/.
M.P. Wentland i 3.8. Cornett w Annual Reports in Madicinal Chernistry, 20, 145-154 /1985/ opisują ioodfikacje i rozwój w dziedzinie chlnolonowych środków przeciwbakteryjnych, które nastąpiły po pubbikacji Albrechta, ze szczególnym uwzględnieniem rozwoju wiedzy o 6-fłuoro-7-pipeaezynyoochnnooonach i zwiększaniu ich działanie przeciw bakteriom Gramdodatniminaeerboowym oraz bakteroom Gram-ujet^tym. Jako związek porównawczy służył tu kwas nalidykeowy. wśród tego typu związków ujawnionych ostatnio znajduję się norfooksecyna /kwas l-etylo-6-fluoro-1,4-dihydri-7-/plpθrβzynylO“l/44kkθtochtnolliokarboksylowy-3/ i cyprofloksacyna /kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/piperazynyloo-Z^-katochinolinokarboksylow-3/.
W opisie patθntowym Stanów Zjadn. Ammryki nr 3 590 036 ujawniono liczne 1-podstewione
Itwasy l,4-dlhydi044-rθt--8,8tnaftyr^ynokartoksytawe-3 i i.ch ^ctadne o wzorze 26°. w tym wspomniany wyżej kwas nalldyksowy, w którym podstawnikiem w pozycji 1 może być aliaatyczny rodnik węglowodorowy o 1-10 atomach węgla, w tym alkil, alkeny! lub alkinyl, taki jak me^l, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-butyl, izoamyl, allil, 2-iθtylo-2-propenyl, 3-butenyl itp.
Podstawnikami w pierścieniu pirydynowym, to jest w pozycjach 5, 6 1 7 układu naftyrydynowego, mogą być niższy alkil, atom chlorowca i niższa grupa cykloalOitairainowa.
W opisie patant<3wym Stanów Zjedn. Arniki nr 4 284 629 ujawniono wytwarzanie pewnych la kwasów pirydono-^t-karboksylowych-3 1 ich pochodnych o ogólnym 29, w którym R oznacza alkil, cykloaakil, arelkil, aryl lub grupę aminowi, R oznacza atom wodoru, alkil, aralkil lub aryl, R oznacza grupę będącą pochodną karboksylu, taką jak ugrupowanie nitrylu lub estru, a wśród symbol A, B, O i E co najwyżej trzy z nich znaczą atom azotu, zaś pozostałe z symboi A, B, O 1 E oznaczają ewan^e^le podstawiony atom węgla, a także ich soli. 3akla kolwiek w opisie tym ujawniono, że szczególnie korzystnymi alitθryzznymi rodnikami R sę etyl i t-butyl, wśród 35 rzeczywistych przykładów tylko jeden ilustrują związek zawierający a
t-butyl Jako R , a miεtowOcie kwas l--rbutyto-l,4-dirydtO77-mrtrlo-4-kθto-l,8nαafryrydynokarboksylowy^ /przykład 25/. Ola związku z tego przykładu nie przedstawiono jednak Jakichkolwiek danych biologicznych.
W opisach patentowych Stanów Zjedn. Arnmeyki nr 4 359 578 i 4 352 803 ujawniono przeciwbakteryjne związki o ogólnym wzorze 30, w którym X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru, R oznacza etyl lub winyl, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, a także ich nietoksyczne sole.
W opisie patenoowym Stanów Zjedn. Ameryki ujawniono kwas l-etylo-6-fUutro-l,4dihydro-7-/piperazynylo-l/-0-kotochinottnokarOkksytooy-3 /norfooksacynę/ oraz jego (^dziany i sole addycyjne.
W opisie patentowym RFN nr 3 142 854 ujawniono kwasy l-cyklopropylo-6-fluoro-l^dihrdro-4-Oeto-7ppirθtzrynytochtnoltookarboksrlooθ-3, w tym określony związek, w którym w pozycji 7 znajduje się niepodstawiony piperazyny! /cyprofloksacyna/, także ś-podstawiony piperazyny!, w którym podstawnikiem jest meeyl, etyl lub 2-hrdΓoksyeryl.
W europejskim opisie patentowym nr 153 163 ujawniono przrciwbaktrrrjne związki o ogólnym wzorze 31, w którym X oznacza CH, C-Cl, C-F, C-OH, C-O-Cc-Cc~aakkl, C-NH-C^^C^c“ί^ak01·, lub N Y oznacza H, F, Cl lub B·, Z oznacza grupę o wzorze 32 lub 33, w Itterych Rd oznacza H,
2
CH3' C-H- lub propyl-1 lub -2, R oznacza H, Cj-C^-akil, winyl, C^-Cgg-akil lub kation, a R oznacza Cj-C^-alkil, winyl, chlorowcottk01, C2-C4-hyrrotoyrαkOl lub Cg-Cθ--yrkotakOi. Wśród licznych rzecz^istych przykładów ujawniono wytwarzanie dwóch zwięzoów, w których R^ oznacza III-rz. alkil, a ϋίθηοιόο^ 1-matylocy01oprtpyl /przykłady 61-68/. Dla związków tych nie ujawniono jednak żadnych danych odnośnie ich działania biologicznego.
W opisie patentowym Stanów Zjedn. Arniki nr 4 571 395 /analog europejskiego opisu patentowego nr 159 i.74/ ujawniono pewne kwasy na^y^ó^o- i chinolnookarboksytowr o działaniu przrciwrakterrjnym, a mianowicie związki o ogólnym wzorze 34, w którym Z oznacza podstawnik aminowy, taki jak grupa o wzorze 35, 36, 37, 38, 39, 40 lub 41 /R. w tych grupach oznacza atom wodoru, Cj-Cg-alkil, Cj-C-j- hydrokkyyakkl, benzyl lub p-am.n^t^θπzyr, r oznacza atom wodoru
154 473 lub C -C_-alkanoil, X oznacza CH, CF, lub N, Y oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę aminową, RA oznacza atom wodoru, Cj-Cg-alkil lub kation, a R oznacza C^-CC-alkil, winyl, chlorowccolkil, C2-C4-hydrok9yaHil lub C^-Cgg-ykiooakil, a taile lch farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z i^^^am. i sole zasad.
W opiyle patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 556 658 ujawniono przeclwbakferyjna
2 związki o ogólnym wzorze 42, w itórym R 1 R nlezależnle oznaczają Οι-^-ιΙ^Ι ewentualnie podstawlony hadroisalem, grupa aminowę, grupę mataloaminowę lub grupę dwumntylolninGwę, względnie R lR razem z atomem azotu, z itórym sę zwięzane tworzę 5- lub 6-eztonook pierścień heterocykliczny, zawierajęcy dodatkowo Jaio człon atom tlenu, atom siaril, grupę SO, grupę S0£ lub grupę o wzorze 43. Podano, że opatentowane zwięzki wykazuję nlsię toisyczność i rozszerzone speitrum działanla przeciw b^toroma. Gram- dodatnim i Gram- ujemnym, zwłaszcza przeciw Entβrobactθrilyeaθ, a szczególnie przeciw bakteroom opornym na różne antybiotyki, taile Jai penicyliny i cefalosporyny, aminogliiozydy, sulfonamidy ltp.
W opisle patenrowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 578 473 ujawniono ulepszony sposób wytwarzania zwięzków o ogólnym wzorze 44, w itórym A oznacza podstawlonę grupę aminowę, r!r2N-, X oznacza H lub F, a r2 oznacza Cj-Cg-alkil lub Ol-Og-cykioallkl.
Opisy patentowe Stanów Zjedn. Ammryki nr 4 559 341 l 4 559 342 ujawniaję pochodne wspomnąnaj wyżej yyprofloksacyty, to Jest zwięzki o ogólnym wzorze 45.
W europejsimm opisle patenoowym nr 0 166 939 ujawnlono przeć^bakteryjna iwaey 1-yaklopropyyo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-7-/3kketopipeazzynylo-l/chinotinolar0ok8ytowe-3 o ogólnym wzorze 46.
W europejsi^ opisle patattowyn nr 0 167 763 ujawnlono przeciwbakterajna zwięzki o 1 2 ogólnym wzorze 47, w itórym X l X nlezależnle oznaczaję Cl lub F, przy czym nie sę one
2 równocześnie atomami fluoru, a R l R razem z atomem azotu, do itórego sę przyuczone, oznaczaję 5- lub 6-czGonowa pierścień heterocykliczny, itóry dodatkowo może zawierać -0-,
-S-, -SO-, -S02~, grupę o wzorze 43 lub -CONR .
W hlyzpańsklm opisle paten^nym nr 8 504 767 ujawnlono zwięzki o ogólnym wzorze 48, w itórym R- oznacza atom wodoru lub niższy aliil, np. metyl, etyl lub lzopropyl, a Rg oznacza metyl lub etyl.. Zwięzki te wytwarza slę poddajęc 3-chloro-4-fluoro-N-alkiloanilinę reakcjl z etoisymetyletomnlononttrylen, cykllzujęc powasały zwięzei pośredni w waruniach reakcji Frledall-Oraftsl l poddajęc powoyała zwięzei reakcji z odpowiadnię piperazynę.
W oprblktowanym zgłoszenlu patanoowym RPA nr 853 954 ujawnlono przeclwbakteryjne zwięzii o wzorze 49.
W opisie p^an^wym Stenów Zjedn. Ameryki nr 4 563 448 ujawnlono sposób zwalczanla fitopatogθnicznych bakterii za pomocę pochodnej iwasu cyklopropyyo-1,4-dihydro-4-kβtochinolinoklrboiyalooago-3 o wzorze 50.
W brytyjska zgłoszenlu paten^Nym nr 2 160 519A ujawnlono przeclobaktθryjta chlno^ny o ogólnym wzorze 51, w itórym R- oznacza atom wodoru lub alkil.
W europejsil^m opisle pat^^o^w^^^m nr O 132 845 ujawnlono przayiobakteryjne pochodne
1,8-nafkykydyny o ogólnym wzorze 52, w itórym R2 l R3 niezależnle oznaczaję atom wodoru lub C^-Cc-alkil.
X o
W europejs^m opisle pate^ONym nr O 134 165 ujawnlono działające p rzec lwbakte ryjne 7-/piΓolilo-l/tpoc0ddnθ iwasu l-etyoo-l,4-hkdy0-o-kekθyhcntnoltilkatboSkytowθgo-3 l iwasu l-θkyto-l,4-dkhydro-4-kθto-l,8-nkfkyrydokokarboSkylowθgo-3 o ogólnym wzorze 53, w itórym X oznacza atom węgla lub azotu, a R oznacza H lub F.
W opisle pltentowym Stanów Zjedn. Amθtyki nr 4 341 784 ujawnlono przeclwbakteryjne iwasy 7-/3-aminopirolidynylo-l/-leθkylo-6-fouoro-l,4-dihydrl-kektto-l,tanaftyrydytklarboisylowe-3 o wzorze 54.
Mlmo znacznego postępu w dziedzinle środków puzaciobakteryjnyyh, to znaczy opracowanla środiów o szerszym spe^um działania, zwięiszonaj mocy działania, polepszonej wchłanialności, przeduużonym okresle działania i zwiękyzonej trwałości, nadal istnleja zapotrzebowanie na zwięzki łęczęce w sobie wszystkle te ^rzys^e cechy, a taiże wykazujęce lnne pożędane właściwości. Tailmi iGrzys^ymi zoięzkami sę właśnie nowe pochodne iwasu naftarydytG- lub
154 473 chinolinokarboksylowego o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku.
Cechę sposobu według wynalazku Jest to, że zwięzek o ogólnym wzorze 25, w którym
R1 oznacza grupę o wizorze -C/CH^-j, grupę o rn^t^irze -/CHg/gCHgCHg, grupę o wzorze -C/CgHg/ /CH-g/g, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom rn^t^oru lub metyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -/CHi/CHg lud grupę o wzorze przy czym podstawniki R1 mogę ryć podstawiona i - 3 atomami chtorbwia,
X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CFg lub CClg, X' oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CFg. CCI3 lub organicznę grupę odszczeplajęcę się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkii, jon metalu alkalicznego, Jon metalu ziem alkalicznych lub Jon amonowy, poddaje się reakcji ze zwięzkiem o ogólnym wzorze Z-H, w którym Z ma wyżej podane znaczenie.
Korzystnymi organicznymi grupami odszczepiajęcymi się X* sę alkUosulfonyl /np. aatylbsulfbnyll', arylosulfonyl /np. fenylosulfonyl/ i aralkilosulfonyl /np<> 4-toluezosulfozyl/.
Niektóre zwięzki o wzorze Z-H, a miazowOcie zwięzek o wzorze 55 /zoomer 1R,4R/, związek o wzorze 56, zwięzek o wzorze 57 /i wolza amiza będęca produktem Jego hydrolizy/ oraz związek o wzorze 56, sę zoięzkamί nowymi.
Związki o wzorze 25 sę zwięzkami nowymί. Wytwarzanie ich polega na tym, że zwięzek o ogólnym wzorze 59, w ktorym X, X\ Y i. R* maję wyżej podene zzaczθnia, a R oznacza grupę tworzęcę ugrupowanie estrowa, poddaje się hydrooizie.
Wytwarzanie zwięzków o wzorze 1 oraz zwięzków o wzorze 25 ilustruje schemat, za krórym R C2H5 /4t/ lub CgH5CHg /phC^,H/, χβχ1 i oznacza atom fluoru lub chloru, a γ oznacza CH, CF lub N.
Zgodnie z sekwencję reakcji przedstawionę na schemacie oiatochbobowcokwat aromatyczny /1/ przeprowadza się z użyciem chlorku sulfurylu w chlorek kwasowy /2/, którym acaluje się dwuester kwasu melonowego w obecności etanolazu magnezu, z wytworzeniem aroioomalonianu /3/. Po Jego częściowej hydrooizie i dθkarbokkytacji w wodnym środowisku, z użyciem katalitycz nej ilości kwasu p-toluenosufbonooago, otrzymuje się cwięctk /4/, na który działa się OΓbomΓÓwczanei trójetylu i bezwodnikiem octowym. Otrzymuje się zwięzek /5/, który poddaje się reakcji z t-butytoaminę i etanolem, otrzymujęc mieszaninę izomerów zwięzku /6/, którę cyklizuje się stosujęc niewielki nadmiar wodorku sodu w dioksanie. Z otrzymanego zwięzku /7/ można wytworzyć cwięctk /10/ dwooako: albo ester /7/ poddaje się hydrolizie zasadowej i potootały kwas karboksylowy /8/ poddaje się reakcji z odpowwednię amizę, z wytworzeniem zwięzku /10/, albo ester /7/ przeprowadza się w zwięzek /9/ działantem odpowóedniej aminy, po czym ten zwięzek /9/ poddaje się hydroOicit zasadowej z wytworzeniem zwięz^ /10/.
Do konkretnych korzystnych zwięzków o wzorze 1 zależę: meeanosulfozian kwasu 1-/1,l-dwummtylootytob-l,4-dihydrb-6-fluoro-7-piperazyzylb-4-kttbihizolinokarbokszlowtgb , chlorowodorek kwasu 7-£ 4-/cyklbptntenylo-3/piperαcznylo-l J-l/1,l-dwommtyloetylo/-l,4-dihydroo6-fluoro-4-keoochinolibokarboksytowego, chlorowodorek kwasu 7-/'8-yetyto-3,8-diαzbbiiykto/' 3.2.1_/-oktylo-3 Z-l-/l,lodwymttylottyto/-l,4-diZydro-6-fluorb4-ktbochZnokarboksytowt50} m ei^r^tjsuufoniaz kwasu 7-/3-fenztopiperazynzZobl/-l-/11lodwimetytoetyloZ-l,4-dihzdro-6-fluoro-4-kebochinolibokrrOoksyboot50; chlorowodorek kwasu 7-/4-mttzlopiperraynylo-o/-l-/l,l-dwumytatoetytob-l,4-dihzdro-6-flubrb-4-kttbchinbliπokarboktytowt5O; kwas 7-/2,S-diazobicyklo/- 2.2.2_’oktyto-2/-l“/l,lodwymetytoetyto/-l,4-dihydrb-6-fUuorb-4ketochinolinokarboktztooy; kwas 7-/1S,4S-2,5-diazortozkto/' 2.2.1yheptylo-2/-li/l,lodwymetyto- etytoZ-l,4-dihzdro-6-flbObo-4ktebohhlbolinokrrboksytooz; kwas 7-/3-ayinomytytooirobidynltobl/ -1-/1,1-dwumm et-ye ty to/-l ,4- dihydro-6- f luo ro-ą-ke bochin li no karboksylowy; kwas 7-/3-4tyloamynnpiroliddπyto-b/-l-/1, l-dwumytylobtylob-l,4·-dillzdro-6-flubro-4-kttochizollookarboksytowy: kwas 7-/3-^ tytooto>°Γazyczlozlb-;l-y-l, 1-dwummbetoUeto/ol ,4-dihydrOo6-fluoro-4-ketochizolinokarboksylowy; kwas 7-/3^-dworomtytooipetazzzyto-1/-1-/1,1-dwuιπytytob-1,4-dihydro-S-fluoro“4katbihizb/lnokaΓboktztowy; kwas 7-/4-dwuyytytoaainzpipertzyczto”O/-l-/l,1-dwummylobtytob-1,4dihzdro-6-fUbObo-4ktθbcchiooliookar0oksytooz; kwas 7-£ 4-/l,l-doumytytoβtyto/piptrazynyto-1J-1-/1,1-dumm tyloetylo/-l,4-dihzdro-6-fluoro-4-kttOihizblinokarboksytowy; kwas 7-piparθzynytool6
154 473 /1,1-dwuiityloetylo/-l,4-dihydro-6-fluoro-4-ketochino lmokar boksy Iowyj kwas 7-/3-etyloaminometylopiroiidynylo-1/-1-/1,1-dwuittylootyyo/-1,4-dihydro-6-flioro-4-kelochinolinokarboksylowy, chlorowodorek kwasi 7-/3-aιtinnoiroliddoylo-t/-l-/l.1-dwumety0o/ty0o/-l,4dihodro-6-fliO tO44-yatcchO/otonokr boksytowego i kwas 7-pi0θrazyoyto-l-/l,1-dwumetyyootyło/
-1,4-dihydro-6-fll/ro-4-keto-l,8-naf0yoddynokarboksytowy-3s kwas 7-/3-eetylooioerazynoyool/ -1-/1,1-dwuletyloβtyto//l,4-dihydro-6-fll/r/-4-ket/-l,-oaaftyrydo/okabboksolowo-3j kwas /1S.4S-2,5-mazabicyklo/' 2.2.1 _heety0oo2/-l/-l,n-dwueθtyloetylo/-l,4-dihydr/-6-fto/r/-4kelOl1,8nnaloyrdOoook8bboksotowy-3s kwas 7-/2,5-diazabicykto/' 2.2.2 _okty0oo2/-i-/l,l-dwloβt-loetyl//-l,4-di-dd/068-ltooro-4-kθto-8,8-aaftyr-nynokβr/oksylowy-3j kwas 7-/ 4-/c-klO8 OenOennl3l00o^/oioerazynoOoolΫ-1-/1,1-dwuietylooty0o/-1,4-nih-dro-6-Fto/r/-4-ket/-1,8-naFt-r-d-n/karb/k8yl/wy-3j kwas 7-/3-aeino/etylypiool/dnnyny-//-l/l-l-dwuraaty0oety0o/-l,4-dhhydr/l6 Ftooro-4-keto-l,n-aaOtyn-dynokrrOoksylowy-3s kwas 7-/3-etytoamino/itylyptootodyn-no-/-/-l/
1.1- dwuletylyetyly/-l,4-dihodro-6-alu/r/-4-keto-l,8-nafoyondynokaΓb/ksol/wy-3] kwas 7-/3ylOl/Oioerazyoolo-l/-l-/l>l-dwueetyOootyOo/-l(4-dihodro-6-alu/r/-4-kat/-l,8onal0yondyn/l karboksylowy-^j kwas 7-/3,4-dwuBletytopiperezynyto-l/-l/l-lddwl^nety0o/ty0o/-l,4-dihydr/-6l aluoro-4-kθtO/-,8-naaoyondynokarboksotowy-3s metanosuto/nian kwasi 7-/3atenyloolperazynyyo-l/ 8l-/lnl-dwiβιet-loyt-lo/-l,4ddihynr/-6-Fto/r/-4-ket/-l,8oaa0t-nydyookar/oksytoweg/-3s kwas 7~/lR,4R-2,5-diazabieyklo/ 2.2.1ybeepylo-lZ-l,1-dwulθtyl-βtyay//l,4-dihydroo6-Fto/r/-4-keto1,8-naf-yod-O'tokarb/ks-lowy-3i metanotsto/nian kwasi 7-/8-iθt-l/-3,8-diazabicyklo/’ 3.2.1J/ktylo-3/-1-/1,1-dwuletyloβtylo/-l,4-dhhydr/-6-ftoo/l-4-keto-8,0-aaftyr-0/πokar0oS-y0owθgOl3j eetano8uto/niao kwasi 7-/3,8ldiazabic-klo/' 3.2.1 _7/ty0o/8/-1-/1,1-nwulityloθtylo/-l,4-dih-dro-6-fto/r/-4-kyto-l,8-naOr-n-dynoaabOoksytoweg/-3j kwas 7-/2-a«inoeβty-o/mrtol0nyly-4/-l-/
1.1- nwuletylyβtylo//l,4-nlhydro-£6fto/r/-4-kβt0ol,8-n8Ftyrydyookarb/k8yl/wy-3j kwas 7-/3aDino/OΓo/ldyoolo-l/-l-/l,n-dlueetyloβtylo/-l>4-dihynr/-6-fto/r/-4-kyto-to-naattyryyonokarboksytowy-3j kwas 7-/S-3-aίtinnpiooltdynyno-l/-l-/l,1-dwuletylyθtylo//l,4-nih-dro-6-fto/ro-4kβl/ll,8naaft-rydoookabboks-low--3j kwas 7-/3-aminoo44|litylyp/ιotodyd-lo-l/-l-/l,1-dwuraityloet-l//-l,4ddhhydro-6-ftoor/-4-keto-l,8naaftyryyo/okabtoks-towy-3j kwas 7-/tbon8-3-aein/-4>oibolidynyOo-l/-l-/l,1-dwulβtylyθtylo//l,4-nihydro-6-Fto/ro-4-kθtO/l,8-oaFtyyydyo/karb/ks-l/wy-3 i kwas 7-/cls-3-aιainoo448mtylypiootodynyno-t/-l-/l,lndwlmmtyOo/tylo/--,4-dihydΓO-6-Ftoor/-4-kat/-l,8naaftyry-oookarboks-lowy-3.
Należy wzięć pod iwagę, że zakresem wynalazki jest objęte wytwarzanie zwięzków o wzorze 1 w postaci wszelkich eo/liw-ch izomerów tych zwięzków i mieszanin tych izomerów, np. izomerów optycznych i racematów. Dotyczy to lakże zwięzków o wzorach 25, Z-H i 59 st/s/wao-ch w sposobie wedłig wynalazki.
Zwięzki o wzorze 1 eogę występować w postaci Farmakologicznie dopuszczaln-ch soli będęcych addycyjnymi solami z kwasami lib solami zasad. Sę to sole, w których odpowiednio amton lib kation nie wyowotoje znaczęcej toksyczności danej soli. Sole takie muszę nadawać się do st/s/wania wespół ze znanymi FaΓmacelt-cznymi nośnikami, zaróbkaei i sibetancjami pomotnicz-ei stos/waoymi powszechnie przy wytwarzanii preparatów pomm/cOcz-ch do podawania d/lstnygo lib pozajetotoweg/.
Addycyjne sole z kwasami wytwarza się znanym sp/sobee, to jest w reakcji zwięzki o wzorze 1 z kwasem mineralnym, takie Jak np. kwas solny, brotowodorowy, Fosforowy lib siarkowy, względnie z organicznym kwasem kar-boksytowym lib 8ιΗογιο«ι-μ, takim jak np. kwas octowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, benzoesowy, winowy, askorbinowy, ^^tao(^^ι^ί.fon/w-, etanoeitoonowy, 28h-dr/ksyytaoosllfonowy, p-toiuenosi tomowy itp.
Sole z zasadami wytwarza się w reakcji zwięzki o wzorze 1 z zasadami zawierającymi kationy meal^ alkalicznych, /Na, K/ i Meali ziem alkalicmych /Ca, Ba, Zn, Mn/, korzystnie z zasadami z8wi.eraj¢^(^o^mi kationy meali alka tocznych, np. z rozcieńczonym roztworem NaOH lib KgCOg. Sole zasad można także wytwarzać w reakcji z aminę, np. z lrójetytoaeinę, nwubeenyl/atinę, lrójetanoloaminę, etanoloatinę, Ν,Ν*8dwlbenzyl/etyynnodWlaiinę, prokainę, itp.
Zwięzki o wzorze 1 można stosować jako środki przeciwbakteryjne w postaci preparatów
Fareacellyczn-ih zawierajęcych zwięzek o wzorze 1 /substancję czynnę/ oraz stały lib ciekły
Fareakologiczniy dopuszczalny nośnik i ywθnOualnie Farmakologicznie dopuszczalne zaróbki lib
154 473 substancje pomocnicze. Do preparatów stałych należę proszki, tabletki, dyspergowalne granulaty, kapsułki, proszki w opłatkach 1 czopki. Stałym nośnikiem może być co najmniej jedna substancja, ewentualnie działajęca także Jako roecieńcnaanik, środek smakowy, solubilizator, środek poślizgowy, lepiszcze, środek dezintegrujęny tabletki i materiał kapsułkujęny· Do obojętnych stałych nośników należę węglan magnezowy, stearynian magnezowy, talk, cukier, laktoza, pektyny, dekstryna, skrobia, żelatyna, celulozy, niekotopliwy wosk, masło kakaowa itp. Do ciekłych preparatów należę roztwory, zawiesiny i emuije. Przykładowo można sporzę•dzać roztwory związków o wzorze 1 w wodzie, wodzie z glikoeem propylenowym lub wodzie z glikoeem poliθtylecowyo, swennualnie dodajęc odpowiednie berwnnkl, środki smakowe, stabilizatory i zagęszczacze.
Korzystnie środkowi zawierajęcemu zwięzek o wzorze l nadaJa się formę postaci dawkowane· Ilość związku o wzorze 1 lub Jago soli w preparacie farmaceutycznym może się zmieniać w zależności od mocy działania danego związku, żądanego stężenie i pacjenta, któremu lek się podsjs. Na ogół ilość ΒυΡβίβη^Ι czynnej wynosi 0,5-(0% wagowych w przeliczeniu na masę preparatu.
W zastosowaniach terapeutycznych, przy zwalczeniu infekcji bakteryjnych u ciepłokrwistych ssaków, zwięzek o wzorze 1 lub Jego preparat podaje się w takiej ilości, by w krwioobiegu pacjenta uzyskać przeciw^akte^r^i^jnie skuteczne stężenie suPelen^! czynnae. Na ogół taka dawka wynosi dziennie około 0,1-15, a korzystnie około 3-7 mg/kg wagi ciełe. Może się ona oczywiście zmieniać w zależności od stanu pacjenta, nasilenia choroby 1 danego stosowanego związku. 3est także możliwe stosowanie dawki początkowej wyższej niż wyżej podane górna granica, a to dla bardzo szybkiego uzyskania żądanego stężenia leku w krwioobiegu. Można także stosować niższą dawkę początkową 1 zwiększać ją stopniowo w trakcie leczenia.
Zwięzki o wzorze 1 1 ich sole korzystnie podaje się pozakelicown, to jest przez wstrzyknięcie, np. dożylna. Preparaty farmaceutyczne do podawania pozaJeH^wego zawierają na ogół związek o wzorze 1 w postaci rozpuszczalnej soli kwasu lub zasady, rozpuszczonej w farmakologicznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, np. w wodzie do iniekcji zawierającej bufor nadający izotoniczność, np. pH około 3,5-6. Do odpowiednich buforów należą np. ortol^osl^oi^^n trój sodowy, wodorowęglan sodowy, cytrynian sodowy, N-oθtylcglukamlna, L/+/-llzyne i L/+/argieina. Związek o wzorze 1 jest rozpuszczony w nośniku z^kle w takiej ilości, by jego stężenie przy wstrzyknięciu wynoolło około 1-400 og/ol roztworu. Preparat podaje się tak, by dawka wyniosła około 0,1-15, korzystnie 1,5-10, a zwłaszcza około 3-7 mg/kg wagi ciała dziennie.
Wynalazek ilustruję poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, skrót tle oznacza chmnrnicorafię cienkowarstwowe, a określenie refuuksowanie·· odnosi się do operami ogrzewanie w temperaturze wrzenia ogrzewanej substancci pod chłodnicą zwrotnę.
Przykład I. Metano8ułfcnian kwasu l-/l,l-dwuoetyloetylo/-l,4ddihydro-6fluoro-7-pieekZłenyCo--kCeccchecolicokaΓ0oksyCowerc-3.
Sposób 1. Zawiesinę 17,7 g /59,4 mmoli/ kwasu l-/l,lidwuoθtylcetylo/-1.4-dihydro-6fluoro-7-chCoco-4-CθtccheooninokarOkk8yCowego-3 i 20,49 g /238 minoli/ piperazyny w 53 ol pirydłeł ogazeianc w 100°C i atmosferze azotu przez 18 ^dzin. Zawiesinę oęhłodzceo do 5°^ a wytrącony osad odsączono, przemyto 5 ml pirydyny i zionyo eterem, a potem roztworzono w 100 ol wody i wartość pH doprowadzono do 7,2 za pomocą 6n HC1. Wytrącony osad odsączono i przemyto zioną wodę. Otrzymano 14,16 g produktu, który zdłspergowanc w 823 ml 95% wodnego roztworu izoproραeolł. Zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i dodano 3,20 ol /49,3 οα^β/ kwasu matanosulfoncwego. Mieszaninę pozostawiono na noc w tci^^ι^^l:uazc pokojowae, a poteo przesączono i odsączony produkt wysuszono. O:r^^ooano 8,12 g ty^^wego związku o t.t. powyżej 270°C.
Sposób 2. Mieszaninę 0,3 g /1,01 kwasu l-/l,lidwumθtyloθtylo-6-flucro-7chloro-l ,4-diłydco---Cetęhhecleinokar0kksyCowcgo-3 i 0,3 g /3,48 mmmli/ piperazyny w 1 ml pirydyny ^^k^owano przez 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny zatężono Ją pod zo^i.ejs^^(^r^^^o ciśnieniem, e pozostałość wlano do 10 ol 10% kwasu octowego. Po odsęczeniu niewielkiej
154 473 ilości nierozpuszczalnej substencji wartość pH roztworu doprowadzono do 6,5 i roztwór nasycono solankę, a potem wyekstrahowano trzykrotnie dwuchlorometanem. Substancję stałą otrzymaną po odparowaniu oczyszczono w wodzie i otrzymano 0,15 g kwasu l-/l,l-dwumetyloetylo/1,4-dihydro-6-fUuor-77ppip6razyyylo-4-ketochioolinokarbkssylowego-3, który oczyszczono Jak w sposobie 1.
Postępując Jak powyżej wytworzono następujące związki: a/ chlorowodorek kwasu 7-£ 4-/cyklopθntylou-/pipproaynyny-U ./-l-/l,l--wuuetyloutylob-l,4diCydrb-6-fUuou044-eeUochioollnoaorbokβyUowego-3, b/ chlorowodorek kwasu 7-/8-metylo-3,8-diazabicyklo/ 3.2.1 /okryło-3 /-1-/1,1-dwjm^^^lootylc^/1,4-dihydoo-6-fUoou-44-kθtochloonrnokaΓbosβyu-Wθgo-3 o t.t. 3°8°C, c/ iay8nb8ulfbniin kwasu 7-/3-fenylopipeaazynylo-l/-1-/1,1-dwumotyloetylo/-l,4--ihy-ob-6fluoro-4-kθUcchnoollboaOb0ok8yuowego-3 o t.t. ponad 300°C, dj kwas 7-/3-θolno-3-«otylobiroUld-nylo-l/-l-/l,l-Wwuoetyloθtylo/-l,4-dChydob-4-Uetb-6fluoroccinolibokabbok8yuowegb-3 o t.t. powyżej 26O°C.
Przykład II. Chloro-bdboek kwasu l-/l,--dwuoθtylbθtylo/-l,4-dChydrb-6fluorb-7-/4mmetyUopipθrazynylo-l/-4-kbJochinonrnokarboksyr-wego-3.
Mieszaninę 1,4 g /4,7 anda/ kwasu 1-/1,lddwumotylyotylob-l»4-dChydro-6,7-d-uflub0b4-ketocCinoliooiabboksyU-wθgo i 2,08 ml /18,8 mmmoa/ N-uθtylopipeoazyny ogrzewano w 100 C 1 atmosferze azotu przez 18 godzin. Mieszaninę b-piobwanb do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i wartość pH roztworu doprowadzono do 6,5-7,0 za pomocę 5n HC1. Wytręcony osad bdsęczono i przemyto dwukrotnie-wodę i rez etanolem. Otrzymano 0.63 g suoo-egb iBeatela^, który w postaci cClbΓO-bdbrku poddano rekrystaaizacji z etanolu. Otrzymano 0,54 g zwięzku tytutowego o t.t. ^wyżej 27OoC.
W podobny sposób ι-yywbozbno następujęca związki: a/ kwas 7-/2.S-daazobicyklo,/ 2.2.2 _/okUylo-2/-l-/l,--dwuoetyloθtylo/-l,4-dChydro-6-fluoro-4 kttbJcinblinokaΓboktylowy-3 o t.t. 164°^ bj kwas 7-/1S ,4S-2 ^-^azobi^^©/ 2.2.1 /heptylo-2/-l-/l, 1.-dwometylbetylo/-l,4ddChydrb-6flubro-4-kθrochinoliuokarbcksylowy-3 o t.t. 243°Cj /οΖ-/°β -188° /Z ·> 0,25, 0,ln HC1/, cj kwas ^^/3-imnooty;Lof^irolry’/nyL·^-1^/-1-,-1,l-dwuwθtyloθUyyoyul,4-diCydroo6-fluorb-4-keybccinollnokirboktylowy-3 o t.t. 23l°C, .
d/ kwas 7-/3-θtyUaaminometylybiroridynylool/-l-/l,l-dwuιnetylouiylob-1.4--iCydro-6-flubOb-4kttochinblinokarbbksylb-y-3 , ej kwas 7-/3-metylopiperazynyloul/-l-/l-l-d-uuβtyloutylob-1.4--iCydro-6-fluoro-4-kttochinorinoka rboksylowy-3, f/ kwas 7-/3,5-dwumetylobίpptoaznylool/-l-/l,l--wuwetyyoeryyo/ul,4-diCydrou6-fluorb-4-kttocCinolinokarbbksylo-y-3 o t.t. 197°C, g/ kwas 7-/4-d-umotyloumioonrρerazynylo-lb-l-/1,1-dwuuotyyolryyoyul,4-diCydroo6-fluboo-4keybJcinolinokarboktylowy-3 o t.t. 226°C,
Cj kwas 7-/lR,<W-2,5-diazabicyklo/' 2.2.1/Ceptylo-2/-l-/l,l-dwumttyloetylo/-l,4-dChydrb-6fluoΓo-4-keUochinoliuoiarboksylowy-3 o t.t. 25°°C, /‘ci'/0·» +172° /C » 0,25, 0,J^n HCC/.
Przykład III. Kwas 7-/4-/1,l-d-umetyloetyyo/oiperaoinylo-lb-l-/1,1-d-umetylyutylobll.4-dihy-ro-6-fluurο-4-ketochinulinokarbbksylu-y-3.
Mieszaninę 0,45 g ji,5X ιπο^θ/ kwasu 1-/1,l-dwuιnotyloutylob-1.4-dihy-ro-7-cClbro-6fluoro-4kkerochiuolinoiorboksyr-wtgo-3 i 0,65 g /4,56 mmcto/ l-/l,l-dwumttyloetyro/-pieoαazyny w 2 ml N-meeylopirolUdyny ogrzewano przez 5 godzin w 1°0OC. Rozpuusccalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto w wod-ie. Wytręcony osad poddano rekrystalizacji. z etanołu i otrzymano 0,136 g tytutowego zw^z^ o t.t. 27O°C.
Przykład IV. Kwas 7-/piptoazynyloo-/-l-/l,l-dwumttyloθtylo/-l,4-dChydro-6,8 dwufluoro-4-kttochinblinokαrbuUsyluwy-3.
W ciągu 15 minut do re^^^wanego 0bztworu 0,87 g /10 moli/ piperazyny w 15 ml acetonitrylu dodano porcjami 1,10 g /3,36 ornoto/ l-/l,l-dwumθtyloetylob-l,4--iCydΓO-6,7,8-toóJ fluoro-4-keuochinoiiuokarboktylanu-3 etylu. Mieszaninę re^u^owano przez 7 godzin, a poteo
154 473 ochłodzono Ję 1 odparowano do sucha. Pozostałość poddano obróbce dwuchlorometanem i solankę i otrzymano 0.89 g krystalcznnego produktu, który wykorzystano bez oczyszczania.
W cięgu 2 godzin prowadzono hydrolizę 0,805 g /2,04 ornola/ 7-/piperazynyly-l/-l-/
1.1-dwulytyloetylo/-l,4-dihydro-6,8rdwufUuoro-4-kθlochinoldlokarboksylanu-3 etylu za pomocę 1,05 ml 2n NaOH. Roztwór odparowano do sucha i zobojętniono za poncę 5% kwasu octowego /pH 7,0/. Substancję stałę odeęczono i otrymmano 0,585 g ty^^wego związku.
W podobny sposób wytworzono następujęca związki: a/ kwas 7-/3-etyloθminomθtyloolrolldynynool/-l-/l,l-dwumθtylyetylo/-l,4ldihydrll6,8-dwUl fluoro-4-kθlochinoinlokarboksnlody-3, b/ kwas 7-/lR,4Rl2,5-diazabicykll/' 2.2.2 .7hepiynol2/-l-/llr-dlumθtyloetylo/-l,4-dihydro-S,8dwufluoro-4-ketlChinoli.lokarbokonlody-3 o t.t. powyżej 2SO°C.
Przykład V. Chlorowodorek kwasu 7-/3-aminolirolldynylo-l/-l-/l,lddwυmetnll θtylo/ll,4-hnhydro-6-flυlr4-4eklthchlnollkokarboSnylowagl-3.
Mieszaninę S00 mg /2,13 οπιο^/ kwasu l-/l,lddwumatyllatnll/-l»4ddiyydlo-6,lddwul fluoro-4-kθlochnnolnloaabOok8ylodygo-3 , 700 og /3,2 οπιο^/ chlorowodorku 3-tróJfuuoroacetyloaoinopirolidyny i 1,3 ol /8,5 οπο^/ 1,8-dl^azabicyk^^^ 5.4.0 /undecanu-7 w 3 ol pirydyny mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę odparowano do sucha pozostałość dodano do wody. Wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocę ln HCl. Wytręconę substancję ldJęczonl i otrzymano 430 og kwasu 7-/3-tróJfluoroecθtyloaminopliolldynylo-l/---/ 1,1ldwumotyloetylol-l,4-dihydro-6-flloro-4-ketohhlloninokarlosnyldWθgO-3 o t.t· 200°C /rozkład/. 409 mg /0,92 oιnmla/ tego zwlęzku zdyspergowano w 2 ol ln NaOH i reflusoowano przez godziny. Roztwór ochłodzono 1 rozcieńczono wodą, wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocę 10% kwasu octowego i wytręconę substancję ldJączlno, przemyto wodę i wysuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzewno 180 mg t^u^weęjo związ^ o t.t. powyżej 270°C.
Przykład VI., Kwas 7-/piperazynynoll/-/l,l-dwuoetyloθtylo/-l,4-dhhydro-Sfluoro-4-kJto-1,8-nafnyrynynokarboksnlowy-3.
Do refluSlowanego roztworu 487 og /5,65 οοο^/ piperazyny w 30 ml acetonu ryłu dodano stopniowo, w ciągu 10 minut, S12 og /1,87 οοο^/ 1-/1,lddlyraαtnloβtyll/-l,4-dihydroS-fluoro-7-chlolo-4ueelo-l -Safay tyrydynokarooksylanu-3 etylu. Roztwór rJfUuSlowαno przez 30 minut, a po odparowaniu go do sucha pozostałość roztworzono w wodzie i pazJsączodo. Otrzymano 435 og 7-/piieakzynynOl-/-l-/l,l-dwufiJtnllβtylo/-l,4-dihydal-S-flulrl-4-kθto-l,8ldkf tyrndnnokarroksyladu-3 etylu. 400 og /1,06 omy^/ tego estru zryspeΓgowanl w 1 ol wody i dodano 1,9 ol ln wodnego roztworu NaOH. Zawiesinę aeflkSlowanl przez 30 minut. Powwtały roztwór chłodzono i wartość pH doprowadzono do 7,5 za pomocę ln HCl. Wytręc^ substancję odtęczono i przemyto wodę. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z wody i otry^mano 248 mg tytu^Nego zw^zta o t.t. powyżej 270°C. '
W podobny sposób wytworzono następujęce związki: a/ kwas 7-/3-oetylopipaJaαynyln/ol-/l,lrdwuyeJynolJyno/-l,4-rihydro-6-fluorl-4-Ueto-1,8-naftyrydndokarboksylowy-3, b/ kwas 7-/lS,4S-2,5-diazabicyklo/”2.2.1 yheptylo-2/-l-/llr-dlumetnllθtylo/-l,4rdihydΓO-Sfluoro-4-ketOll,8-nafnaΓrndπok8rbousylody-3 o t.t· 250°! £c£ = -19S° /c 0»25, 0,ln
HCl/.
c/ kwas 7-/1S,4S-2,5-diazoricnklo/' 2.2.2 _okUynlll/-l-/llr-dlumetyllθtylo/-l,4rdihyrro-Sl fluoro-4-ketOll,8-nafnarrndnokarboksylowy-3 o t.t. 268°^ d/ kwas 7-£ 4-/cykllpθndyno-3/pipβeraz^ly-l _/-l-/l,l-dwuoeJynoeJyno/-l,4-dihydrl-S-fluoro4-keto-l,8-nantnrydyoukarloksylown-3 o t.t. 222°c, a/ kwas 7-/3-aninooytylnpliorldynndo-l/-ll/l.l^wunyJynoltyno/-l,4-dihydro-6-fluoao-4-kJtOl
1,8-nafnanrndno·caΓboktnlodnl3 o t.t. 254°C, f/ kwas 7-/3-θtyloaminolytJlnpiiorldyπydn-l/ll-/l,lrdwuyeJynolJyno/-l,4-dihyrΓo-S-flulro-4l kJto-1 ,8-nffnyΓrndl0k8rboktnlown-3 o t.t. 254°C, g/ kwas 7-/3-oetylopiperazyndnoll/“l“/l-l“rwduenyloelylo/l 1-4-^1^ro-6-ffuorall-kuJOll,8neKyrydyn^art^^lowy-3 o t.t. 2Ο5°^
154 473 h/ kwas 7-/3,4-dwumetylopiperaaynyΙο-1/-1-/1,1-dwumetyloetylo/-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto1,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o t.t. 204°C, i/ kwas 7-/3-fenylopiiθrazynytopl/-1-/1,1-ywumytyloptynGP-1,4-dihrdro-6-fluoro-4-kθropl,8l naf tyrydrynlokarboksylowy^ w postaci aetasosulfpyianu.
Przykład VII. Kwas 7-/lR,^-2,5idiayabicyklo/' 2.2.1 J hepiynoo2/-'ii/l,li dwuίaeΐylnθPyln/-l,4-dlhndro-6-fluorp-4-kθto-l,8-nattyrydypokarboksylowy-3.
Oo zawiesiny 44o ag /1,69 neoPa/ dwubroeowodorku ll,4l-2,5-diazabicyklo/' 2.2.1_/haptanu i 418 yg /1,28 ymoPa/-l/l,i-dwuyerynoθrynoP/l,4-dihydro-6-flupyp-7-chloro-4-kerop 1.,8naft.yrydyyokarboksylayu-3 etylu w 8 el pirydyny dodano 0,67 g /4,4 ymole/ 1,8-diazabicyklo £ 5ρ4o0 J/undecanu-7. Roztwór reflkkρowanp przez 4 godziny, a potae odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość roztworzono w zimnej woddie. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 193 eg 7-/11,41-2,5-diazabicyklo/' 2.2.1 /heptylo-2/ll-/l,l-dwymetylpl etylp/ll,4ydhhydyp-6-fluoro-4-katOol,8-naftynydynpkarbpkθylanu-3 etylu. 193 rag tego estru, bez dalszego oczyszczania, zdyspergowano w 1,96 el ln NaOH i yefUuSρowasp przez 30 elnut. Roztwór pchłodypyo 1 wartość pH dpprowayypyo do 7,5 za poeocę 6n HCl. Wytrąconą substancję odsączono i prze^^to trzykrotnie wodą i dwuUkotnie eteree. Otrzyeano 170 eg tytuPowθgo związku o t.t. 2S0°C i /^7° = + 173° /c » 0,25, 0,ln HCl/. MetanosuHonl-an tego związku eiał t.t. 304°C i AC 7° = +158,6° /c 0,25;0,l^n HCl/.
Postąpując w ppypbnn sposób wytwoyypyp także: a/ kwas 7-/'1R4^-5-^^t^lo^2,5-diazabl.c^l<^li^^ 2.2.1 yheeiynoo2/-l-/l,y-dwuyθrylopryno/-l,4l dihydΓOpl6fluorOp4-kθropl,8lSaftynydynokarbokaylowy-3.
Postąpując podobnie, lecz prowadząc etap kondensacji przez 24 godziny, wytworzono także:
b/ kwas 7-/8-eetylo-3,8-diazabicykl©/’ 3.2.1.Poktylo-3/lll/·-,l-dwyιretyO<:rtylo/-l,4ydhnydro-6fluoro-4-keto-l,8-natyyyydypoαarboksnlowy-3.
Przykład VIII. Mθtano8ulfosiαs kwasu 7-/3,8-diazabicyklo/' 3.2.1 _/oPtynoo1/l
1-/1,1-dwuuetylnlPeln/pl,4-dihydroo6-fluoro-6-katOol,8-naftytynynokarbokanlowego-3.
Mieszaniną 653 eg /2 emeli/ l-/l,y-dwueetyloθtylp/-l,4ddhnydro-6-lUporo-7-chloro-4ketpl1,8-nattyrdnynokarbokanlβsul3 etylu, 732 eg /2 ymyPθ/ chlorowoyprku 8-trójf 3 ^-^azabicykio/ 3«2.1 J/oktanu i 985 eg /6.48 yoypl/ 1,8-yiazabicyklp/15.4.0 /'undacenu-7 w 30 el acetonitr^u ogrzewano w &0°C (irzez 72 godziny. 1oztwór ochłpyzpno i oypayowaso do sucłia. Pozostałość ppyyasρ obróbce ywuchlρroeetβnβy i wodą, warstwą organiczną wysuszono nad MgSOj i pyiaypwaso, a ptrzyyasy olej ppyycsp jhrpπ)yCopraCfi w koluenie z żelee kyzθyionkowny. Otrzyeαso 220 g 7-/8-rróffluopaacβtyPo-3,8ydCyaabjcyklo/ 3.2.1ypktynoo3/-l-1l,l-dwumetylootylo/--,4dihydro-6-fluprp-4-kθto-l,n-natynyydypocrrpoksylanul3 et^u o t.t. 2°5°C. 200 eg tego estru yyyapergowcsp w 1,64 el 1s NaOH i po 3 godzinach roztwór ojhłoyzρso, a jego pH ypprowαyypsρ do 7,4 za ppypją 2s HCl. Wytrąconą substancją odsączono, rozpuszczono w 25 el eeeanolu, ypyesp 27 ul kwasu eetasoaulfonowego i zawiesiną ogrzewano do teyperatuyn wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pyyraąjypsρ na gorąco i ochłoyyρso. Wytrąconą substancją przesączono i otrzyyαso 100 g t^utawego zwitku o t.t. 300°l.
Postępując jak powyżej, lecz odparowując do sucha przesączony roztwór otrzymany po hydrolizie i zakwaszaniu do pH 7,4, a potem rekrystalizujęc pozostałość z mieszaniny izopmpanolu z etanolem /60 : 40/, otrzmrnano z odpowiednich zwięzków wyjściowych:
a/ kwas 7-/2-arninnoetylomorfolinylo-4-/-1-/1,l-dwumatyloajylo/-l,4-dihydro-6-fluoro-4-keιοί ,8-naftyrydynokarboksylowy-3.
Postępując podobnie wytworzono także:
b/ kwas 7-/3-arino-3-reeylop irolddynylo-1/-1-/1-1-dwumeaelye telo/-- ,4-dihydm-6- iluom-4-ke to1,8~naftyrydynokarboksylowy-3 o t.t. pmwyżej 260°C.
Przykład IX. Kwas 7-/3-θmrnopnΓorndynrlo-l/-1-/1,l-dwuίnrtyloetylo/-l,4dihydro-6-iluoro-4-keeool,8-naityΓydynokarboksrlowy-3.
Do zawiesiny 327 eg /1 ymyP/ 1-/1,1-dwuueyelnePeln/p1,4-dihydro-6-flupyρ-7ljhloro-4ketpl1,8snattyΓdnypokarboksnlasul3 etylu w 33 el aceton^nlu yoyasp atPisiowp 615 eg chlorowodorku 3ltΓófflprpaac3tyPaayisppiyolydynn i 415 eg /3 ymyPl/ bezwodnego KgCOg. Zawiesiną
154 473 mieszano przez noc, a potem odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 7 ml wody. Po przesączeniu, trzykrotnym przemyciu 5 ml wody i rekrystalizacji z etanolu otrzymano 400 mg 7-/3-trój fluoroacθtyyooaininirolidynyto-l/lll/l,l-dwumβtyyootyyo/-l,4-dlhydro-S-fluoro-4kato-l,8nnaftyrydynokarboksylanu-3 etylu o t.t. 240°C. 370 mg /0,78 mmota/ tego estru zdyspargowano w 3,1 ml mm NeOH i rafuksm^w^ano ty zawiesiny przez 1 godzinę. Powstały roztwór ochłodzono 1 Jego pH doprowadzono do 7,8 za pomocy In HCl. Wytrycony substnycJy odsyczono i przemyto wodę. Otrzymano 250 mg tytutawago zwiyzku o t.t. 26O°C /rozpad/.
Przykład X. Kwas 7-/3afUoonometylopipeaanynyly-4/-l-/l,l-dwumβtyloetylo/1.4- dihydro-6-aluoro-4-kθtOo-,8-yaatyrydynnknrroksylowy-3.
Tytułowy zwięzak wytworzono z odpowiednich zwięzkćw wyjściowych, stosujęc tok postypowanla z przykładu VIII, z tym jednak wyjytkiam, te reakcja trwałe 1 godzinę.
Przykład XI. Kwas 7-/3-8miyoaotylooiperazynyyo-n/4l-/l,-ddwumetyloβtylo/1.4- dihydro-6-aiuoro-4-ksto-l,3-naftyrydynonarOok8ylowy-3.
Tytułowy zwiyzak wytworzono z odpowiednich zwiyzkćw wyjściowych stos^yc tok postypowanla z przykładu VII.
Przykład XII. Kwas 7-/3-1Unonoyθtylopipθeazynylę-4/-l-/l,l-iwumθtyloθtylo/1.4- dlhydro-6-fluoro-4-kato-l,e-naftyrydynonarnok8ylowy-3.
Tytułowy zwiyzek wytworzono z odpowiednich zwiyzków wyjściowych s^s^yc tok po^typ^^ wania z przykładu V.
Przykład XIII. Kwas 7-/l,-ddizzaricyklo/'3.2.1_/-oktylo-4-/-1-/1,1-dwuιηθίν^βΐγ^/-1,4^1Ι^ ro-6-allnrn-4-kato-l,8-naf tęrydynonarboksylowy-3.
Tytułowy z^^yzek wytworzono z odpowiednich zwiyzkćw wyjściowych ttotuJęc tok pn8tępowania z przykładu IX. liściowy aminy wytworzono sposobem opisanym przez P.A. Sturm*a, M.Cory, O^-Henry^ego, 3.W.Mcam'a i 3.B. Zleglem w O.Mad.Charn., 20, 1333 /1971/,
Przykład XIV. Kwas 7-/3 ^-diazaricyklo/ 3.2.1 y-okty1o-8/-l-/l,l-dwomatyloetęln/-l,4-dihydrn-6-aluoro-4-ketool,8-naffyę-yynokarbokay1owy-3.
a/ Prstępujęc jak w przykładzie VIII, droga kondansaajl dwuchlorowodorku 3-renzyfo-3,8-dinznbicyklo/ 3.2.1 -7noktanu 1 odpowiedniej l-/l,l-dwoαβtynoθtyno/naffyęydyny w obecności 1,8dlazaricyklo/* 5.4.0 -lundaJenu-7, w acetonnirylu, otrzymano 7-/3-benzylo-3,8-diazaricyklo / 3.2.1 /okty1n-8/-lll/l,lidwymety1oatyln/-l ,4-dihy-ro-6-aluoro-4-kθto-l,8-nαffyf-dynokαrroksylan-3 etylu.
r/ Otrzymany 7-/3,8-rθnnyfonl,8-diazabrcyęlon/' 3.2.1 ./oktyln-8/-l-/l,lidllJOθtyloetyfo/-l,4diiydro-6-fluoro-4-kθto-l,8-naftyrydynokarboksylny-3 etylu uwodorniono w metanolu, w orecności 10% Pd/C i otręymαyn 7-/3,8-diazabicyklo/ 3.2.1 Jnoktylon8/-l-/l,1-dwumotylontyfo/-l,4-dihydro6-f1unΓ0-<4—ketOol,8-naftyfydynnkarrnk8ylay-3 etylu, który ziydro1loowβnn metody z przykładu VIII. Otrzymano zwózek tytułowy.
Przykład XV. Mieszanina izomeru cis 1 trans kwasu 7-/3naolno-4-mθtyloplrolidynylo-l/-l-/l,lidlumetyloetylo/-l,4-dihy-ro-6-aluoro-4-ketOnl,8-nafyyf-dynnkarrnk8ylowago-3. PostfplJęJ jak w przykładzie IX otrzmmayn z odpowiednich zw^zków wyjściowych zwózek tytunowy o t.t. 270°C.
Przykład XVI. Chlorowodorek kwasu 7-/4-aoinnmotyfln3-hyę-onkypironidyęyfcol/
-1-/1, lidwoma ty loe ty 10/-1,4^11^^0-6- f 1lnro-4-kθtOnl ,8-naftyf-ęynokαrbnktęloiego-3 ·
PostfplJęJ Jak w przykładzie H.1 otrzymano z n-powle-nici zwięzkói wyjściowych zwlyzek tytułowy.
Przykład XVII:. Kwas 7-/4-amiyoιnytylo-3-hydfdknypifolinynylyęl/-ll/-,1l-wumetyyoetylo/-l ,l-dif-dno-6aflnono-4-ketohhinoyinoarrnoksyloiy-3.
Po8tfpljfJ Jak w przykładzie V otrzmyayn z n-powiednich zwięzkói wyjściowych z^lyzek tytułowy.
Przykład XVIII. Wytwarzanie dwubromowodorku IR, 4R-2,5l-iazoricykln-r 2.2.1 J heptanu.
A. Wytwarzanie 1-/4-nolennosulnonylo/-lhęydroksy-0-proltnianu etylu. Do zimnego roztworu 10 g /50 mmmli/ ch1orown-orku 4lhy-rnk8y-D-prolini8nu etylu /wytworzonego spnsnrem
154 473 opisanym przez G.L.Bakera, S.O.Fritschela, O.R.Stilla 1 3.K.Stille 1 O.K.Stille w O.Med.
Chem., 46, 2954 /1981/ w 100 ml bezwodnej pirydyny dodano w temperaturze 5°C porcjami,
10,66 g /56 mmli./' chlorku 4-toluenosulfonylu. Powstały ciemny roztwór mieszano przez 24 godziny w 5°C, a poiem odparowano (o sucha. pozoatałość roztworzono w 2000 ml dwucchororaatanu i przemyto 2n HCl, a poiem wodę. Warsiwę organicznę wysuszono nad przesęczono odparowano do sucha. Oleisię pozostałość poddano krystalizacji z aiaru izopropylowego i ofzymano 13,70 g iytu^wetjo zwięzku o i.i. 78°C i. £tCJ2® » +79,39° /c 1,8, CH3t°l/.
B. Wytwarzanie l-/4-loluθnosulfonyll/-4-/4-lolueno8ullonylok8y/-D-proliniβnu etylu.
Oo zimnego roztworu 11,85 g /38 momoa/ l-//4^K^lennosul^i^(^nyl^o'<-^hh'^(^r^oksy-0-prol.in^^nu eiylu w 37 ml pirydyny dodano porcjami w cięgu 15 minut, w iemperaturze pokojowej, 8,0 g /41 mumii/ chlorku /-toluθno8ulflnylu. Zimny roziwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a poiem w temperaiurze pok^jowej przez 48 godzin. po wkupieniu 1TO ml wody do roztworu o^łodzone^ do 0oc mieszano go w iej iemperaturze przez 30 minut. Wytręconę substancję odsęczono i przemyio zimnę wodę i. eierem. Otrzymano 15,55 g ^tu^we^ zwięzku o i.t. 122°C i J£ +26,36° /c » 2, chloroform/.
C· Wytwarzanie l-/4-toljnπosullonylo//4-/4ltoeuθnoullfonyloS3y/-2--hydroS8yyθtylopirolidyny. W 0°C do podawanego mieszaniu roztworu 4^7 g /10 mumii/ l-/4-loueθnosulfonylo/~//4-^01eenosulfony/oksy^O-pro/lnianu eiylu w 45 ml ietrahydrofuranu dodano 0,77 g /35 mumii/ dr^K^rku Htu. Zawiesi.nę mieszano przez 1 godzinę w 0°^ a poiem przez l godzi.nę w ramperaiurze pokojowee. Dodano jeszcze 0,15 g /6,8 mmmli/ borowodorku litu i mieszanie kmiy^ni.^^wano w cięgu nocy w iemperaturze pokojowee . ^wesa^ zawiesi^ och^zono (o 0°C i wkroplono do niej 5n HCl do ustania wywięzywania się gazu. Zawiesinę odparowano do suche pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w wodzie 1 octanie eiylu. Warsiwę organicznę przemyio niewielkę ilościę wody 1 solanki, wysuszono nad MgS04 1 odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,16 g tytulswθgl zwięzku o i.t. 93°C i £Ojd +14° /c 2, CH,gOH/.
O. Wy twarzanie 1-/4-t olu jnolsllonylol-2-/4-loUuβnos ul fony loksymei ylo/-4-/4-i lluenosulfonyllk8y/pirolidyny. W 10°C d roztworu 1,83 g /9,6 mmmli/ clnlorku 4-touuarosulfonylu i. 10 ml pirydyny dodano 3,40 g /8 mumii/ l-/4-loljnnosulfonylo/-4-/4-toluθlouulfotylok8y/--hhydrok8ymeeylopirolidyny i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Otrzymany roztwór wlano do 50 ml chłodzonego lodem 2n HCl. Wytręcmę substancję dsęczono i przemyio wodę i eierem. Krystaliczny produki oczyszczono przy użyciu wrzęcego jtanllu i otrzymino 3,94 g tytulowθgl zwięzku o i.t. 153°C i χ +46,7° /c = 1,9, aceton/.
E. Wyywarzanie IR ,4R-2-//-tolueno8uOfonytol-5-f ei^loim jyto-2,5-diazabicykll' 2.2.1 J heptanu. Mieszaninę 3,6 g /6,2 mmm^/ l-/4-loljθnooulfonyll/-2-/4ltujuelooullonyloksyyθjylo/-/^-iolujnosulflnyloksy/ρirolidyny i 1,99 g /18 mimli/ benzyloaminy w 12 ml ioluanu rj'fOkOlowinl przez 72 godziny. Mieszaninę chłodzono i odsączono iol^u enosi^l-fonian benzylmminy. Przesęcz odparowano do sucha i poddano chrommiolraiii rzui^e^ z użyciem iwuchloΓlmetanu z octanem eiylu /70 s 30/. Otrzymano 0,79 g iytulowβgl zwięzku o i.i. 118°C i · +13,9 /c 0,4, chloroform/.
F. Wyywarzanie dwubflyowodorko IR, 4R-5-fenylnnmeyn^jS-diazabicyklo/” 2.2.1./heptanu.
Oo go^cego roztworu 17 ml 33% roztworu HBr w kwasie octowym ddno w 70° 1 g /2,9 mimH/ dwubrlmlwodorku IR, /R-5-fenylomβjyto-2,5-diazibicyklo/' 2.2.1 ./heptanu. Roziwór mieszano przez
12 godzin w 70°C. Poweselę zawiesinę lch^lizlnl i za^żono d 1/3 obj^dci, a poiem ochłoizlnl Ję d 10°C. Wytręcmę substancję odęczono przemyro l^asem lct(^w^y i acetonem i ltΓtmyinl 0,9 g iytufwego zwięzku o Gt. 275°C i /</7° = -0,38° /c = 1, HjO/.
G. Wytwarzanie iwυbrlyowodoΓko lR,/R-2,5-iiazabicyklo/'2.2.1 ./hjptino. Zawiesinę 6,6 g /18,8 mimoa/ iwubΓlyowodorku lR,/R-5-fjnyllyyjytOl2,5-iiazabicykllyf’ 2.2.1 //hepaanu i 3,0 g 10% Pd/C uwodorniono pod ciέnienjyy ityosfjrycznym. dobiegła końca po 4 godzinach. Kaaalizaior odsączono i przesęcz odparowano. Pozostałość roztario w jtanllu i lisęczlno. Otrzymano 4,34 g tytulowegl zwięzku o £cCJC = -20,4° /c 1,2» 0»1η HC1/.
Przykład XIX. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/N-trój01uoroajθtyliymino/mθtyllmofc^liLny.
A. Wytwarzanie 2-ftaHmidmθtyll-/-fe'nyllmyjylommlfollny. Zawiesinę 6,42 g /28,4 momoa/ 2-chllrlmθtylo-/-jenyloyjiylomorfoliny /wytworzlnθj sposobem podanym przez F.Llftuoi
154 473 w Synth.Comm., 10/1/, 59 /1980/ i 5,18 g /28,0 mmoli/ ftalimidku potasu w 15 ml bezwodnego dwurnatyloformamidu /DMF/ mieszano przez 48 godzin w 120 - 1.30oC. Zawtosinę ochłodzono, wlano do wody z lodem i wyakstaahowano octanem etylu. Po przemyciu wodę i wysuszaniu nad MgSO^ przeprowadzono rekrystalizacją z izopropanolu i otrzymano 6,54 g tytułowego związku o t.t.
133°C.
B. Wytwarzanie 2-αoinomotytoł4-fanytooetytomołtołlly. Zawiesiną 3,36 g /10 omoli/
2- ftalOmidooetylo-4-tenyłooθtylooołroliny 1 1,25 g /25 mrnooi 85% wodzianu hydrazyny w 50 ol etanolu rafuksoowano przez 2 godziny, a potem ochłodzono Ją i przesączono. Przesącz odparowano do sucha, roztworzono w eterze, ponownie przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 2,05 g tytutowego związku w postaci żółtego oleju.
C. Wytwarzanie 2-/N-tróJf luoroacatytoaoino/oe.tyto-4-fanytooetytomołfołiny. Mieszaniną 6,18 g /30 mmoli/ 2-aoinomotylOł-4·fanyl.ooθtylomoofoliny i 20 ml bezwodnika trófflurłocłowθgo refuusoowano przez 15 oinut, a potem ochłodzono 1 odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w octanie etylu, przemyto ochłodzonym lodem ln NaOH, wodą i solanką, wysuszono nad MgSO^ 1 odparowano do sucha. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru 1 otrzomano 7,84 g tytutowego związku o t.t. 118°C.
O. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/N-tróJflłtłaacβtytoaoino/oetytooołtoliny. Zawiesiną 7,92 g /26,2 mmoli/ 2-/N-trófftotłaacetytoomino/oetyto-4-tenytooθtytooorfoliny 1 1,7 g 10%
Pd/C uwodorniono pod ciśnieπteo atmosferycznym. Reakcja dobiegła końca po około 3 godzinach. Katalizator odsączono i przesącz odparowano do sucha, po czyo do oleistej pozostałości w 50 ol etanolu dodano 4,92 ml 5n etanolowego roztworu HCl. Roztwór odparowano do sucha 1 poddano krystalizacji z eteru /zapoczątkowanej przez potarcie ścianki naczynia/. Otrzymano 4,19 g surowego produktu. Po Jego rekrystalizacji z izopropanolu otrzomano 2,82 g tytutowago związku o t.t. 186°C.
Przykład XX. Wytwarzanie 8-tróJfluoroacetylo-3,8-iiβzablcyklo/r 3.2.1 /oktanu .
A. Wytwarzanie 3-btnzylo-2,4-iwuketo-3,8-dlazablcyklo/' 3.2.1 /oktanu. Mieszaniną
1,05 g 3-benzylo-2,4-dwukktOł8-motylOł3,88dlazabbcykko/'3.2.1 /oktanu /opis patentowy Stanów ZJedn. Amoryki nr 3 328 396/ i 5 g c^orowotarto ^rydy^ ogrzewano na łaźni olejowej w 220°C przez 25 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny roztworzono Ją w 30 ml wody i wyekstrahowano eterem. Warstwą organiczną wysuszono nad MgS04 1 odparowano, a otrzymany surowy produkt /0,45 g/ poddano na żelu krzemionkowym z użyciem douchlorooetanu z octanem etylu /80:20/.
Otrzymano krystaHczny zwięzel< tytutowy o t.t. 72°C.
B. Wytwarzanie 3-btnzyto-3,8-ilazabicyklo/~3.2.1 /oktanu. Roztwór 2,05 g /8,91 omoto/
3- bβπzyto-2,4-doukθto-3,8-iiazαbicyUto/’ 3.2,1 /oktanu w 100 ol bezwodnego gllnooodłtUu litu, rtfluSłowanł przez 1 godziną, a następnie poddano hydrooizie za pomocą kolejno 50 ml nasyconego wodą eteru i 10 ml wody. Powotałą mieszaniną przesączono przez calit. Przesącz wysuszono nad MgS04 i odparowano. Otrzymano surowy produkt stosowany dalej bez oczyszczania.
C. Wytwarzanie chlorowodorku 3-banzylo-8“tróJflułroacβtylo-3,8-diazablcyklo/ 3.2.1/ oktanu. 4,6 ml bezwodnika tróJftotłoccłowθgo dodano do ochłodzonego lodem 3-benzylo-3,8diazabicytto/’3.2.1 /k^nnu /1,4 g, 6,9 orno to/. Powotałą mieszaninę raftoSłowalł przez 15 minut, po czyo ochłodzono Ją, rozcieńczono 20 ml etanolu, zadano 2 ml 5n ttanłtootgo roztworu HCl i łdparooanł do sucha. Otrzymaną substancją stałą roztoorzonł w eterze, odsączono i wysuszono pod prćiżnią. Otrzymano 1,6 g tytutowago zw^zto o t.t. 176°C.
0. Wytwarzanie 8-tróJfluotoacβtyto-3,8-diαzαbicykto/'3.2.1 /oktanu. Roztwór chlorowodorku 3-benzylo-8-tróJflułΓłacθtyto-3,8-dtazabicyUto/ 3.2.1 /okaanu w 50 ml metanolu uwodorniono pod ciśnienego atmosferycznym w obecności 0,5 g 10% Pd/C do cl^wii wchłonięcia teoretycznej ilości wodoru. Mittzαlilą przesączono i przesącz łdpαrłwtno do sucha. Otrzymano 1,08 g tytutowego zwięzku Jato białę sul^^ltanc:Ją stałą o t.t. 224°C /rozkład/.
Przykład XXI. Wytwarzanie l-/tyktoρelttl-3-yto/pipβrazyny.
W temperaturze -13°C 36,9 g /306 oooli/ 3-chtorocyklopentanu okroptolo roztworu
36,9 g /496 omoli/ bezwodnej piperazyny w 350 ml bezwodnego Oθtanolu. Powotały roztwór oittzαlł
154 473 w -13°C przez 15 a potem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość roztworzono w chloroformie i odsączono wytrąconą substancją, którą odrzucono. Po odparowaniu chlor^ohimu z przesączu otrzymano 10 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
Przykład XXII. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-1'uoon^metyI^opi^perazyny.
A. Wytwarzanie 2-karboetoksyetylo-1,4-dwu/fenylłmθtylł/piperazyny. W 4O°C do roztworu 43,29 g /166 mmoli/ 2^-dwubroraopropionianu etylu w 145 ml benzenu wkroptono roztwór 40 g /166,0 omyli/ Ν,Ν'-dwubenzylłetytnoddwuaolny i 46,2 ml /166,0 omyli/ tróJetyłoamlny w 40 ml benzenu. Intensywnie mieszaną zawiesinę reftossowano w ciągu nocy, a potem ochłodzono ją 1 przesączono. Warstwę benzenową przemyto wodą /3 x 50 ml/ i wysuszono nad MgS04· Po odparowaniu otrzymano 58,95 g gęstego oleju, który oczyszczono chromotooraficznie z użyciem dwuchlorometanu z octanem etylu /^0 : 10/. Otrzymano 50,4 g /39,1% związku ty^^wego.
B. Wytwarzanie 2-hydrokβymotyloo-,4-dwu/fenylomotylo/pipeaazyny. W suche,] kolbie umieszczono ostrożnie 5,67 g /150 mmoli/ glinowodorku litu, do którego dodano 110 ml absolutnego eteru. Zawiesinę przepłukano azotem i. odliczono do -5°C. po wk^pleni-u roztworu 25 g /73.0 omyto/ 2-karboetłksyθtylł-l,--dwu/tinyłooetylł/piperazyiy w 110 ml absolutnego eteru refluksowano zawiesinę przez 3 godziny, stosując chłodzenie na łaźni lodowato NedmOar ^^owod^^ litu rozłożono ostrożnie dodając 6,3 ml wody. Nierozpuszczalne substancje odsączono i warstwę eterową przemyto wodą i wysuszono nad MgS04· Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 18,85 g /86%/ tytutowe^ związku o t.t. 77°C.
C. Wytwarzanie 2-fluorooetylo-l,4-dwu/fθiylłoetylo/-piperαzyiy. Roztwór 1 g /3.4 omyto/ 2-hydroksymotylool,4-dwu/fenylooetylo/piperazyny w 5 ml dwuchlłałoetaiu wkroptono w -78°C i atmosferze azotu do roztworu 0,6 g /3,7 mmoto/ dwuutoloamOniłΓajfluorku siarki w 5 ml dwuchtoroρozwolono, by roztwór ogrzał się -o -50°C w ciągu 30 a poteo do 0°C w cięgu
1,5 godziny. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojoweto a poteo ochłodzono do 5°C. Do roztworu wkrapl-ano woch1 nasion1 iozowiJ, NaHCOg do uz^ltania odcz^u zasatowego.
Warstwę wodną przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad MgS04» po czym usunięto rozpuszczatoik. Otrzymano 1,10 g oleju, który oczyszczono chromotooraticziit /dwuchlorooetairoctan etylu, 95:5/. Otrzymano 0,46 g /42%/ związku glutowego.
D. Dwuuhlorowodorek 4-fUuorootoylopiperazliy. Roztwór 0,44 g /1,47 mmoto/ 2-ftoorometylo-l,4-dwu/tθnyłoottylł/pipetazyny w 20 ml etanolu uwodorniono nad 0,2 g 10% Pd/C w ciągu godzin. Katalizator odsączono przez celto i przemyto wodą. Oo przesączu dodano 3,2 ol ln HCl, roztwór odparowano -o sucha i pozostałość roztworzono dwuurotnie w absolunnym etanolu, a potem ρodd-to'kΓaltatizacji z bardzo małą ilością etanolu. Otrzymano 0,22 g /69%/ titutowego związku w postaci białych kr^ztałów o t.t. 232°C.
Przykład XXIII. A. Wytwarzanie 2-chlłaooetolo-l,4-dwu/feπllooetylo/piptaazyny. Zawiesinę 23 g /62,3 omyto/ -wuchlłaowł-oaku 2^ι-γ<^&υοοtylool,4-dwu/fenilooeeylo/ piperazyny atflkSłowtio w ciągu 4 godzin pod zmniejszonym ciśnientoo w chlorku tionylu. Roztwór ochłodzono i odparowano nedmOer chlorku tio^lu pod zo^^ej^^t^r^^o ciśnieniem. Pozos tałość krystaliow^^no z etanolu i suszono acetonem, otrzymując 19,5 g -wuchlorowł-łaku tytutowego związku o t.t. 234°C /rozkład/.
Zawiesinę otrzymanego -ouchtoałwo-łakl w 130 ol ln wodnego roztworu wodorotlenku sodowego mieszano z 75 ml douchloromeotiu i warstwę wodną przemywano ponownie trzykrotnie 75 ol dwuchloroyetanu. Gromadzono warstwy organiczne i suszono nad MgS04, otrzymując po odparowaniu 15,44 g /78%/ tytutowego związku.
B. Wytwarzanie 2-ftal0m-0ometylo-l,4-0wu/fenylooetylo/piptΓazlnl. Zawiesinę 15 g /47,6 omyto/ 2-chlorooetylł-l,--0wu/tinyłoottyto/piperazyny i 8,81 g /47,6 mmoto/ ftalmii^ku potasowego w 7 ol bezwodnego -wumotylłfłeyaoi-u ^eszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 11O°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną roztworzono w 100 ml octanu etylu, odsączono sól nieorganiczną, usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w 150 ml octanu etylu, przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono nad MgS04, otrzymując krystaliczny produkt, który przekrystalizowano z toeru izłpropylooegł, otrzymując 6,67 g /33%/ t^utowe^ związku o t.t. 124°C.
154 473
C. Wytwarzanie 2-efnlnometylo-i,4-dwu/fenyloraetylo/piperazyny. Roztwór 4,25 g /10 Kumo/ 2-ftalimiOometyOo-1.4-Wwu/tnnyOometyl.o/pPperazyny i 1,25 g /25 moli.^ jednowodzlenu hydrazyny w 50 ol etanolu reflukscmeno, mieszając w ciągu 2 godzin. Warstwę etanolową odparowano do sucha, a pozostałość roztworzono w 20 ol eteru etylowego, przesączono 1 ponownie odparowano, otrzymując 3,0 g tytułowego związku w postaci oleju.
0. WytwoΓzanie OwuuJlornwodorku 2-tróJflnołaacetyłkeolnomotyyo-l,4-<Ou/feiylooetylo/ piperazyny. Zawiesinę 2,9 g /10 moU/ 2-yalooeθtylł-l,4«dou/fyoylo«atylł/plperβzyoy w 10 ol bezwodnika trójflnonoJcłOMegn relaksowano w ciągu 15 alnu^, ochłodzono 1 odparowano do suche. Pozostałość roztworzono w 40 al etanolu 1 w 5 ol So roztworu koaau solnego w etanolu. Roztwór odparowano do suche, a pozostałość roztarto w 30 ni eteru ety^a^ego 1 odsączono 1 wysuszono kryształy, otrzymując 3,98 g surowego produktu, który oczyszczano przez rozpuszczanie zanieczyszczeń w gorącym acetonie, otrzymując 3,11 tytułowegł związku.
E. Wytworzβnie 2-trójfUnołoacetyłoai.inoiytylopiperkcyny. Do roztworu 3,1 g /6,7 ornola/ dwuchlorowodorku 2-tróJfluoroaeetylokkiołβetyλo-l,4-ι(O»u/fenyloketylo/pipθrazyoy w 100 ni netanolu dodano zawiesin* 0,5 g palladu na węglu w 2 ni wody. Mieszaniną uwodorniano w ciągu 30 ninut, odsączono kryształy i ueuniąto rozpuszcczanik, po czyn kryształy roztworzono w 10 ni absolutnego etanolu, odparowano 1 krystalCoowanł z eteru, otrzymując tytuowy związek /72%/ w postaci białego proszku.
Przykład XXXV. A. Ι^κι^βη^ 3-bynzylo-2,4-doukktOł3,8-diyzkblcyklł / 3.2.1 /oktanu. W suchej kolbie zkleezknn 15 g suchego chlorowodorku pirydyny 1 3,15 g /130 omom/ 3-bynzylo-2,4-dwuUetOł8~αntyyoł3,<8-01ackblcyklo/' 3.2.1 /oktanu, wytworzonego jak opisano w opisie patentłwyk Stanów Zjodn. Arnmeykl nr 3 328 398. Mieszaniną ogrzewano w ciągu 20 nlnut na łaźni olejowej ograonej wcześniej do teopi^ratury 220°C, ochłodzono na łaźni lodowa^ rozpuszczono w 90 al wody i czterokrotnie ekstri^^i^ano 100 ni eteru etylowego.
Warstwy organiczne zbierano 1 suszono nad MgSO^. Po usunląciu rozpuszczania, pozostałość chronatngrałooknn na żelu krceałonkooyo stosując klescanin* dwouhlołoαatβn/octkn etylu /80:20/ uzyskano 1,5 g tytułto»ygo związku o t.t. 72°C.
8. WtOrzenle dwuchlorowodorku 3-byn^ylo-^,8-dlkCkbicyklł/'' 3.2.1 /oktanu. W suchej kolbie unleszczono ostrożnie 1,5 g /39,5 otoH/ glinoooOnrku litu, do którego dodano 100 ni absolutnego eteru etylnego. Zawiesinę przedmuchiwano azotem l ochłodzono do tenperatury 0°C, po czyn w clągu 15 nlnut dodano porcjami 1,7 g /7,4 ornola/ 3-bynzyto-2,4-dwuUotOł3,8-diazabicyklo/ 3.2.1 /oktanu. Mieszaninę ryfliSnowβnn w ciągu 3 godzin, ochłodzono 1 przemyto wodą, po czyn przesączono przez sączek centowy. Usunląto rozpuszczani, a oleisty produkt przekształcono w Oϋuchlorłoodofek, otrzymując 1,54 g /59% tytυłoϋygn związku o t.t. 158OC.
Przykład XXV. A. Wyywarzanie 3-hydroksyy4-amlnnłarbonyiy-ł-/fyiylnootylo/ pirolidyny. Roztwór 11,0 g /44,0 ornola/ 3-hydroł8y-4-etyyołakblnyiyił-/fynytomotytonplroliOyny £ wytworzonej jak opisano w publikacji E^eger 1 3.H. Biel, 3.0rg.Chem., 1965, 30 /740/ / w 40 g 25% roztworu amoniaku w oytanłiu ogrzewano w clągu nocy pod ciśnieniem, w temperaturze iOO°C. Na stąpnie rctwór ochło^ono 1 ndpkrooann do sucha, a olei^ pozostafo^ OJzyyccznnn przez Jhrłookogrβfłϋβnlθ, stosując mieszaniną OwuuCloroιnoten-metknol /85 < 15/ i otrzymując 2,14 g /22% tytuow/ego związku o t.t. 128°C.
8. W suchej kolbie w 20 ni suchego tetrehydrofuranu oziąblonego do temperatury -5°C umicc^o 1,34 g /35,0 mumi/ ^inow^orku litu. Oo zawiesi^ tej liTop^no 2,58 g /11,7 οβο^/ 3-hydroksyy4-arainnkaΓaonoio-ł-/fenylomotytonpiroliOyiy. Po zakończeniu wkTaplania zawiesiną reflkyłooeił w clągu 2 godzin, a nastąpnie ochłodzono 1 kolejno dodano 35 nl OwuuClłrnoetaiu, 50 ml tytr8hyOrnfuranu 1 2,3 ml wody. Zawiesiną przesączono przez sączek Jeliłooy i usuniąto rłcpusycczknik, otrzymując 2,19 g /6Q,P% związku tytułooegn w postaci oleju.
C. Wtwarzenie dwocClnrłoodorku 3-hyOroksy-4-aoinomotytonilołidyny. Roztwór 2,19 g /10,6 οοο^/ 3-hydroksyy4--kininθtklyił“/feπylofflθtyto/pirnlidyiy w 60 ml bezwodnego mmtanolu
5,3 ml 5o HC1 w etanolu uwoOołnioio w clągu 17 godzin nad 1,83 g nskdzoiegn na węglu.
Odsączono katalizator i usunięto rozpuszczalnik otrzymując 1,39 g /70% ty^^wego związku.
154 473
Przykład XXVI. Wytwarzanie ^^/2,4-dwuchloo3^i5^fli^orof enyb3/-;3-t^i^t 1,l-dwcmenyl/etylo/amin/metylnn/pr/pi/yiayc ntylc.
0/ 3,02 g /9 mmoli/ 3-/2,4-dwcchl/r/-5-fC/o/ofenylo/33-neto-2-/toksymetynynopr/pi/~ yienc ntylc o 1(- ol scchng/ nten/ta -/-en/ o temperaturze -5°C r/ztdór 95 ol HI rzę-. bctyloaoiyy /9 moli.// w 2 ol scchng/ ntenolc. Otrzymaną oinszaninę oinszen/ o ciągc 1 godziny w taoperatcrza pokoj/wej. Odsącz/y/ pozostały /se- i prznoyt/ g/ 3 ol aten/lii i 5 ol atarc yahyboag/, /trzyocjąc 1,35 g tytutaweg/ związkc / t.t. 87°C. pozostały prznsącz /^ar/day/
-/ sccha. Otrzyoayą oieszayiyę /olaj plcs ciało stała/ krystali/d^ay/ z 3 O. iz/pr/peyolc, /trzyocjąc todattowa 1,-)S g pr/-cktc / t.t. 88-89°C.
Przykład XXVII. Wytwarzania 3-/2,3,4,5-cztar/elcorofθnyto/-3--kJo-2-/1,1dwι.ιmmtytoetylo/amln/mθtylny/pΓ/pi/yiayu ntylc·
Roztwór 1,77 g /24,2 orno/a/ III rzęd. b^y^aO^y w 2 ol aten/lc today/ d/ mieβzayiny 7,05 g /22 omo/i/ 3-/2,3,4,5-cztβrol/uoeafθnylo/-3ak/to-2-/θtokmyaθtylβ/o/p/op/ontanc ntylc i 9 O. atay/^c, /chł/dz/yej w łaźyi, zewierejącnJ lód i sól.. 0/day/ więcaj ntay/lc /2,3 ol/ i rninszayiyę oinszay/ w ciągc 2 godziy w taoperatcrza poko/owoj. P/ /chł/dznyic d/ taoperatcry 0°C /dsącion/ powstały /sad i przaoyt/ g/ atay/lem, /trzyocjąc 3,72 g t^utawet)/ związkc / t.t. 112°C.
Przykład XXVIII. Wytwarzania 3-/2,4,5-tróefluorofeyyl//-3-knt/-2-/l,l-dwcmθtyloatylo/mminomθtylθnopropionianu stylc.
O/ r/ztd/n 13,15 g /43,5 ornoli/ 3-/2,4,5-tróefl/r/ejyny/o/-3-keto-2a//tokβmmatylθt// pr/pi/Riam at^c w 19 ol sutog/ ntay/l.c w taoperatcrza -15°C totoy/ III rzęd. butyloaminę /&,2 O, 84,7 ornoli/. P/ ctrzyrnyoanic w taj taoperatcrza w ciągc 5 rninut, minszaniyę oinszay/ w ciągc je-yaj g/dziyy w tnmpθΓatlrzn pokoj/waj, p/ czyo /dpar/way/ d/ sccha. Scr/oą pozostał/ść /10,87 g/ kryttalioowan/ z 25 ol h^sam, /trzyocjąc 7,22 g tytu/oweg/ zoiązkc.
Przykład XXIX. Wytwarzania 6,7,8-trrjflu/r/-l-/l,-odlumθtyloθtyloO-l,4-ihy-ro-4-kjto-3-chinoliookabboksylanl ntylc.
Mijsiayinę 3,5 g /11 rnmoli/ 3-/2,3,4,5-cztjroelcoro-ennylo/-3-kato-2-/l,-odlmmjtylojtylo/mminometyljn/propionian ntylc, 35 O -ioktanc i 0,512 g /12,7 ornoli/ 60% wodorkc s/dc minszano w ciągc 6 g/dziy w taoperatcrza p/k/j/dnj w atoosfarza az/tc, a następπij w ciągc 1 g/dzi.yy w ^operetc^n 40 - 50°C, p/ czyo c^way/ -ioksen1 a pozostał/ść roztw/Γzot/ w z^cnj wódzia, /-tącioy/ pozostała ciał/ stałn i scsz/y/, /trzyocjąc oieszaniyę, którą chr/rnatograe/way/ ya 200 g żnlc krzemiotk/wag/, st/scjąc jak/ jlcnnt miθtzayiyę t/liiem - /ctay ntylc /80:20/. Zlbinra sią 1,54 g t^utawat)/ zw^z^ / t.t. 146OC.
Przykład XXX. Wytwarzanin 6,7--wuleuo/r/l,4--ihydro-l-/l,--dlumetyl/etyl//4-kat/-3-chtnolt/okarboktylat ntylc.
W taoperatcrza 18 - 22°C to zawiasiyy 7«22 g /21,9 ornoli/ 3-/2,4,5-trój n/orofeyyl//3-knt/-2-/l,l-lwunetyloet/layaminmmetyjenopropionianc ntylc w 73 rnl bazo/dyng/ -i/ksttl porcjaoi 1,1 g /27 ornoli/ 60% wodorkc s/du. Nastąpiła jgzotnrmiciya raaki^Ja. P/ miesztnic o ciągc jedcnj g/dziyy w taoperatcrza pokoj/wej, p/wosałą mietzaninę /dpar/wat/ to sccha i r/ztd/rzoy/ o CH2CI2 /150 ol/ i HgO /200 rnl/. P/ tokantacji warstwę /rgayi^c^z^ną scsz/y/ yto MgSO^. P/ /dpar/danic -wuchl/r/metatl /trzyn^y/ 6,41 arno/ficzneg/ stałeg/ pr/dcktc, który przeoyt/ dwulkotnia wodą, /t^yo^ąc 6,08 g tytu/oweg/ związkc.
Przykład XXXI. IWywarzania kwasc 6-eluoro-7-chloro/l,l-0wlmeJyto/jyto0-l,4dihydr/-4-kato-chtnolt/ktarboksylowago-3.
O/ r/zto/rc 3-/2,4--wuchloro-5-feuo/r0-3-keJo-2-/1 ,l-docmeayl/atylo/mminometylat/propiotianl ntylc o 1(- rnl -i/ktttc totoy/ porcj^oi w tto^^ferij az/tc w taoperatcrza 7°C 0,34 g /8,45 rnmoli/ 60% wodortc s/to. Podczas d/dawo^a, aby cłat^wić miθszanij, -/-tt/ todatk/o/ 9 rnl -iottatc. Otrzymatą mieszatitę miasitt/ o ciegc 30 rniyct w taoperatcrza //i^e^J , a tastęptia rjflkt/owty/ w ciegc 2,25 godziy. Odpar/way/ p/d zmniaJszonym Jiśtienjmm r/zpuszczalyik, /trzyocjąc scr/wy astar atylowy tytu/oweg/ kwasu. O/ pr/dcktc tng/ totoy/ 1- rnl wody i
0,6 g oodorotleykc p/ttt/wago. Miaszatiyę raflkt/owat/ w ciągc 1,5 g/dziyy, ochł/-i/t/ d/ tao^£^rć^ltlry p/koj/wej i zakwttz/yo to pH 1 - 2 6r kwasnoi s/ltym. Odsącz/y/ powosały /sad, prznoyt/ g/ o/dą i przakryctall/odan/ z mintzatity w/dy /3 ol/ z /60 rnl/, /tΓzymlJąJ
154 473
0,8 g kwasu 6-fluoro-7-chloro-/l,1-dwumetyloatylo/-l,4-dihydro-4-ketochinolinokarboksylowago3 o e.e. 274°C /rozpad/. Odparowania ługu mci^ozhstagb yałn pozostałość, oeórh roztworzono w 15 el wrzhoago dioksanu. Po ochłbyzaiiu i odsączaniu otrzymano dalsza 0,4 g eytunowβgo kwasu 0karo0shlowago o e.t. 272 - 273°C /rozkłay/.
Przykład XXXII. Wytwarzania kwasu 6,7-dwullulno-l-/l,-ydwumokyhontyho/-l,4yli'hdab-4-ketocClnoliookarbok8ylooago-3.
M-aszaniny 6,08 g /19,7 ^^eli-i1 6,7-dwulluooaoll/lll-Owueekahoθkaho/-l,4-diilydab-40kebohlibllno0aΓrb0shlaiu-3 aeylu 1 19,7 οβοΠ 2n oodiagb roztworu wodorotlenku sbybwagb w 80 el keknblu el^zam w ciągu nocy. Powstały eiaszaninh natężono pod zeniajszonye oiśnianiae, roztworzono w 200 el wody 1 akserabowano dwuchlbromθeanae. Oo warstwy wodnej dodano b0ołb 8 el 2n HCl, aby nastawić pH na wartość 3. Od8ączbib osad, pazaeytb go wody i wysuszono, berzyoujhO 4,47 g e^utewe^ zwiyzku o e.e. > 260°C.
Przykład XXXIII. Wytwarzania 3-/2,6-dwuchioroo3-fluoro-5-pirydynyho/-3-0keb2- /1,l-dwuoθkyloetylo/aeinoeetylaibpabpibiianu atylu.
Rozewćr 10,8 g /148 ernoli/ III rzyd. -rueynoaelny w 50 el suoCago aeknblu wkrbplbnb w dlągu b0ołb 30 einue w eaeperaturza -50C w ateoβfθrza azoeu te zawlasiiy 50 g /148 mm^l/
3- /2,6ydwuohlbrb-3-flnono-5ppirdhynyno/33-kβto-2-/y,ludoamhl/aohtyloOainnekβhy'lnoopropionianu aeylu w 125 o1 suoiago aekiolu. Miaszaniny eiaszanb w ciągu Jadnaj godziny w akoperatuazk pokojowej po ozye bypkabwkio rozpuszczzanik, a powesely olaj /54,3 gf oiaszknb w dlągu 0,5 godziny, oiłodzyo w 100 el aearu naftowago. Od8ęczbnb wytry^ny żćłey osad, prz^y^ kaeaθo natoowie i tutzbno pod zei^aj^^i^r^^e oiśnianaae nad pląolbtkenkaee fosforu, oei^ż^i^eu.jyo 47,7 g e^ui^wa^ zwlyzku o e.e. 78°C.
Przykład XXXIV. Wyywarzania 7-flubrb-6-ohloro-l,4-dlChdro-l-/l,y-dwuektylbkehlb/44oaθto-8,iknaftyyydynoaarOokshlanu-3 aeylu.
W atoo8farzk azoeu w eaeperaturza pokojowej do roztworu 10 g /27,5 erneli/ 3-/2,6dwuuOionan--flubao-5-piιydynyln/-3oaθt-22-/l,0-douβelbaohtyloOainnoaehyknnopΓopioniβnu afy-^u w 34 el suoCago dioksanu dodano teopnioon 1,3 g /32,4 emenl/ 60% wodorku sodu. Taepeaatura wzrosła saeenzutnia te 60°C. Po elaszaniu w oiygu 15 e.nue u8unihen pod zei^aj£^^(^r^^e oiśnianiae rozpuszczają. Otrzyeana eiało seała aoztoorzono w 100 el ywuchlnoneeeanu i rniaszaniny cCłodzonn w łaźni lodooek. Po ^^t^annaaji., warstwą brgaiiczih pozaeyeo zieny wody 1 tutznno nad MgSO°. oerzyoujhc 8,2 g aytunowθgn zwiyzku o e.t. 155°C. /Prćtite przaeyta MeanM abpnikjk w akeper8tuoza 158°C/.
Przykład XXXV. Wytwarzania 6-flubOb-7-atylotio-l,4ydihyyoo-l-/l,lodloeaayloaeylo/44oketo-l,ianaftyyhiynkarrnoksylanu-3 atylu.
Oo eiaszaniny 1,96 g /6 erneli/ 6-flunon-7-oCloro-l/l,y-Owueetyloβkyho/-l,4-dihyyon-4kθtn-l,8naaftyrydinokarbokt'hlaiu-3 aeylu 1 2,5 g /18 oioII.^ razwnyiago węglanu poeasowago dodano acaaon /90 el/. Do zawiasiny eaj dodano 1,33 rnl /18 eneli/ aeaiotiolu. Po rafluksooaiiu w oiągu 2,5 godziny, utuniąao pod ze^^ajs^^i^r^^e ciśilθnkeo rnzpu6zczaaπik. Pozostałość ooztooΓzoio octanθe aeylu i wodą. Oddziałom warsewą organiozny, przaeyeo jy wody i snlan0h i tusznio nad MgSO^. Otrzyeai'h stały produke araktowaio aeareo, berzyoujhc 1,67 g aytunowego zwiyzku o e.t. 159 - 160°C.
przykład XXXVI. Wyywarzania kwasu 6-fluoron--ekyhotionl,4-dyiidroan-ll,ldwuuotkloetyho/-4-kaen-l,8iaattyyydyookarboksynowago-3.
Zawiesiną 0,23 g /0,65 eneli/ 6-fluoon-7-kehloaio/l,y-Owuoetyloekylo/-l,4-dihyyoo-40βen-1,8-πaetyryhinokarbo0tylaiu-3 aeylu w 1 rnl wody zadano 1,3 rnl ln wahnago obztworu wodoroelenku toyooago i easzaniną okflotnowain w oiągu 45 rninut. Powotały osad zakwaszono pod zeniajszonye oiśniantae w eae^e^£^^urza 50°C, ortzyeuj^ 0,l96 g e^uJwego zwiyzku o e.t.
215°C.
Przykład XXXIII. Wytwarzania kwasu 6-fluoro-7-βtylosslfonylh-n-/l,i-dwueekahlokyhl/-l,4-dihydoo-4-0atn-i,8-naftyrydynn0arbo0tylnoθgo-3.
Zawiasiną 1,34 g /4,1 erneli/ kwasu 7-atylbtio-6-flunro-l-/l,y-dluoetyloθtylo/-l ,4yiCydΓ0n44kek0bl,8-nafayrydyib0aarb0thlt>oago-3 w 20 el kwasu bctowago oziąblono do aaoperatuay
154 473 ♦5°C, po czym «kropiono 2,5 ml 30% nadtlenku wodoru. Po «kropieniu, zawiesinę ogrzano ostrożnie w temperaturze 45°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Następnie mieszaninę utrzymywano w clęgu 48 godzin w temperaturze pokooowej. Odsączono osad 1 przemyto go wadę 1 eterem, otrzyując 0.80 g tytutowego związku o t.t. 207°C /rozkład/.
Przyk ład XXVXZi. o/ ^^n^i^c^^^ufon^c^nu kwasu 7-/R-3-amlnorirerldynyyorl/-l<l/lae-dyueθtytoetylo/-l>4-dldyrro-6urluoro-4-keto-l(3'-Ίuf tyyyOnofeartoSyyronθgr-3 1 b/ meranorzCfrnlanu kwasu 7-/S-3-omlnioiroriidtylt-r/-l-/l,i-dwcretytoetyto/-l44ddihydrr-5fluo ro-4-ke t ^1,8-na f t yrydynokorboks ytowego-3.
A-b. Wotyw^enie S-/ 3-/4-roCuθnrsulfrnyloksy/-l-rθnylomθtylrpirrlldyiy. Oo roztworu 16.4 g /92,5 mamto/ 5-3-hydroksy-^-rβnylometylrpirrlidyny /wytworzonej sposobem podanym przez Y. Kojimę l T. Takenakę w □.Med.Cham., 1886, 28, 2504/ w 164 ml pirydyny, ochłodzonego do 5°C, dodano 19,35 g /101,7 mamto/ chlorku 4-toluenr8ulfrnylu. Mieszaninę mieszano przez 48 godzin w 10°C. Rozpuuzzcalnik usunięto, a pozostałość oczyzczono chrommto^aflcznie z użyciem dwuchtorometanu z acetonem /95 : 5/. Otrzymano 18,80 g /63% zw^zku tytutowego o t.t. 68°C 1 /·<£/& « -30°C /c 5, CH3<O/.
A-o. R-/ 3-/4-roUeθnr6ulfrnylrksy/-l-fenyrometylopirolidyny. Zwięzek ten wytworzono sposobem z części A-b, z użyciem kwasu Jabłkowego Jako z^ięzku wyjściowego. Otrzymano produkt o t.t. 62°C 1 £<£ ♦31,2° /a > 5, CH-jOO/. Alternatywie izomer R można otrzymać z S/3-/4-roCuenosulfoiyloksy/-l-rnnyrometylrpirolidyiy, poddajęc Ję reakcji z octanem czteroβtylomoonrewym w octanie etylu » *21,9° /c » 5, CH.gOO/, a następnie hydroHzujęc stopniowo ^«wsełę R-3-oJetrksy-l-rentlofflθrytopίrolidynę wodnym roztworem NaOH 1 tosyluJęc produkt hydrolizy w 5°C w pirydynie.
B-a. R-3-oaydorl-fθiylomθrylopirolidtny· Oo roztworu 17,1 g /51,6 mad*/
5- 3-/4-roluenosulfrnylokey/-l-rnnytomatylrpirrlidyny w 200 mm bezwodnego BUF, ogrzanego do 60°C dodano 33,5 g /516 mmon/ azydku sodowego. Mieszaninę mieszano przez 7 godzin w 60°C. Nierrzpuβzczalnr zubstoncJę odzęJarno i rozpuszczalni usun^to w 50°C pod z^iejezony ctonlenlem Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto d^i^ukr^mie wodę i wysuszono nad MgS^. Otrzym^o 7,85 g /76,5% zwięzku tytutowego w postaci oleju o £t£ · -7,2° /e · 5, Ktf0/.
Widmo ZR< 2100 ^-1.
B-b. S-3-szydorl..fθnylrmθtylopirolidyny. Izomer S ^tworzono zasadniczo tak samo jak izomer R, rtozuJąJ joko zwózek wyjściowy R-tosylo-pirolidynę. Otrzymano zwięzek o £4 ν£0 · *6.8 Ja 5, C/3»</.
C-e. dwu^lcow^o^u R-3-οminopirolidtny. Oo roztworu 7,05 g /34,8 moto/
R-3-οztdo-l-renyromrtylrplrrlidyny 1 34,8 ml ln wodnego roztworu HCl w 254 ml etanolu dodano 3.5 g 10% Pd/C, Mieszaninę uwodorniono przez 30 ..nut, po czym dodano Jeszcze 3,5 g ketalizotoro 1 uworirnianle kontynuowano przez 2 godziny. totalizator odsąJzonr przez csHt, a do przesęczu dodano 34,8 ml ln HCl. Przesęcz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono trzykrotnie w 75 ml etanolu, uzueeJąJ za każdym razem rozpuszczCnik. Produkt poddano krystalizacji z bardzo mO^;| ilości etanolu 1 otrzymano 4,45 g /80.!^/ z^ięzku tytutowego
-1,2° /c 5, O,ln Hd/.
C-b. Wyważanie dwuchtorowodorku S-3-aminopirolldyny. Zwięzek ten wytworzono identycznie jak izomer R, wychodzęc z S-3-ozydir--feiylomyrytopiroliiyiy. Otrzymano produkt o /Tf · ♦ 1® /c 5, O,ln Hd/.
0-a. Wyyweοzanir 7-/R-3-οminooiroriditylo-l/-1-/i,i-dw·JCyyrloθtyto/-l,4-dihydrr-6fluoro-4-krtr-l,8-οatrtiydnroOarboksylοnu-3 stylu. Oo zawiesiny 0,48 g /3,02 .mytom deuuJtorrwodorku R-3-aminopirolidyny 1 0,76 g /2,30 .myto/ l-/l.iedcumrtylretylr/-^,4idltydrr-7-chtorr6- fluoro-4-keto-l,θ-nayryiydyroOarbokzylanu-3 etylu w 15 ml acatonitrylu dodano 1.40 g /9,26 mmmto0 1,8-^^01^/^0/ 5.4,0 .Zuiiecenuc7. Roztwór ogrzew^o przez 1 godzinę w 6S®C. Mieszaninę reakcyjnę ochłodzono na łożnl lodowoe, ο ^^^ręcmę substancję ^sęcz^o 1 wysuszono. Otrzyono 0,77 g /88,!%' tytutowego zwięzku o t.t. 257°C i /óć /gę ^73,6° /c » 2, 0,to HCl/
CH30H - 50 t 50/.
154 473
D-b. Wytwarzanie 7-/S-3-aminopirolidynylo-l/-l-/l,l-dwumetyloetylo/-l,4-dihydro-5fluoro-4-kato-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu. Izomeo S otrzymano tak samo Jak izomeo R. Poodukt miał t.t. 257° i. J°Q = - 8,1°.
E-a. Wytwarzanie matanossUfonianu kwasu 7-/R-3-aminypirolίdynynn-P/-l-/l,todwumetynoθtylo/-l,-ddinddpo---Uluoro-4-kPto-l,8-nnytdΓydpkokarbkSnyPowθgo-3. Zawiesinę 6,60 g /17,5 mmmoa/ 7-/R-3-aminypiroPidynylo-l/-l-/l,y-dwuoθtyloθtylo/-l,4-dihyyop-6-fluoyo-4-kjιοί,8-naf tyrydynokarboksylanu^ etylu w 70 ml In wodnego ooztdoou NaOH oefukssowano pozez 20 minut. Roztwóo ochłodzono i wartość Jego pH dopoowadzono do 6,5 za pomocę 12n HCl. Wytoąconę substancję odeaczono 1 wysuszono, trzymano 5,95 g aminokwasu o t.t« 256°C i - 24,4° /c a 1, o,ln HCl/. Aminokwas zdyspergowano w 60 ml metanolu i w trakcie oetouksowania dodano 1,28 ml /19,8 mmooa/ kwasu metanosulfonowego, a potem 100 ml meeanolu dla umopliwίβnia oef^uksowania ypztworu. Roztwóo zatężono do 100 ml 1 włożono na 30 minut do lodówki. Wytoaconę substancją odsączono i wysuszono. Otrzymano 5,9 g /75,^/ związku atutowego o t.t. 255°C i SoC,/%q -18.6° /c - 1, O,ln HCC/.
E-b. Wytwarzanie oβtanosuUfonianu kwasu 7-S-3-amOnnolroliddnyln-l/-l-/l,y-dwumetnlpetylp/-l,4-dihyyp066-UPupr4-4ekot08l,8-nnynyrydpkakarboSnyPdwego-3. Postępując Jak w punkcie E-a ^twcozono związek tytupowy o t.t. 253 - 254°C i. /ZT% = +21,4° /c = 1, o,m hci/.
Pozyk ład XXXIX. Postępując Jak w przykładzie XV wytworzono następujące związki:
a/ Metanosulfonian kwasu 7-/cis-3-aminop4-ιnotj4npPiolPdyyylo-lP-l-/l,1-dwumotyloetyło/-1,4-dihydro-6-fluoro-4-keto—1,8-na1Fnynynynokarboksylowego-3J b/ Metanosulfonian kwasu 7-/trant-3-aminop4-motylopiΓolidynylo-l/-l-/l,yddwuoetylpetylo/-!^ddihydro-e-fluP0P-4-keto-l,8naaftyrydyPokarboksylowego-3.
Przyk ład XL. Wytwarzanie dwuboomowodorku IR ^R-Z^-diazabicykloo' 2.2.1 J heptanu.
A. Wytwarzanie chlprododooku allo-4-hydooksy-0-prolinn. Związek tytuPodn o £aCJ^ “ *19,81° /c « ^0/ wytwpozonp w sposób poyann pozez O.L.Bahlθra, Sto. Fritschela,
O.R.Stille'a i 3.K.Stille'a w O.Oog.Chao./l981/ vol. 46, sto. 2954 - 2960.
B. Wytwarzanie chlprowodpoku allo-4-hydΓoksy-3-poplinlanu etylu. Zawiesinę 240 g /1.432 mooa/ chlprodpdpoku allo-4hhydrolsn-O-prolinn w 1,2 litra absolutnego etanolu poddano działaniu bezwodnego HCl do uzyskania Jednorodnooci. Roztwóo oefUlSpowano pozez 5 godzin, potem pozostawiono na noc w temperatuoze pokojowej a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Wytoaconą substancję odsączono, pozemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 212,1 g /75 % tytutowe^ zwięzku o t.t. 148°C 1 +20,37° /a e 2, H20O.
C. Wytwarzanie allo-l-/4otujuensuulPnnyPo/44-/4ptujuenouulPynyPok8y/-D-prolnnianu etylu. Do zimnego opztwoΓU 74 g /0,377 mooa/ ihlprowpdooku allo-4-hydrolsy-3-pyolini^nu etylu i 38,1 g /0,377 moto/ tróJenypraminy w 740 ml pirydnny dodano porcjami w -50C 158,2 g /0,83 moto/ chlorku 4-toluenpsulfonylu. Ziony ypztdóy mieszano w 0°C pozez 1 godzinę i ^zostawiono na noc w lodówce. Następnie mieszaninę mieszano w temperatuoze pokojowej pozez 5 godzin, a następnie wlano Ją do 550 ml wody z lodem. Wy^ąconą substancję odsączono, pozemyto wodą i wysuszono. Otozymano 131 g /74,2%/ związku atutowego o t.t. 125°C i 2olJQ «= +·26,48Ο/ο = 2, CHCl-g.
O. ^^rn^^a^:^(an:ie 4-acjtoksy-l-/4-PoUjβnρsulfpnylρ/-D-pyolinianu etylu. W atm^sfeoze azotu do 350 ml toluenu dodano 20 g /0,150 mo^a/ bezwodnego octanu cztepooetyPaomonPowjgo i 54,8 g /0.117 allo-l-/4otujuensuulPnnyPo/-4-/4ptujuθOtuulPnnyPoksn/-D-prolnnrarΊu etylu.
Mieszaninę oefUlSpowanρ pozez noc, a potem ochłodzono. Warstwę poganiiznę pozemyto wodą /2 x 100 o]/, wysuszono nad MgSO^, pozesącz^ono i odparowano do sucl^ia. Pozostałość /40 g/ ypztwpΓzono w 80 ml toopropanolu. Mijszaninę mieszano pozez 30 minut w 0°^ a powwtały koystaliczny poodukt odsączono 1 wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 30,3 g /1^% t^i^owego zwi.ązku o t.t. 81°C i £oC] = +82,64° /c 2, CHCC^.
E. Wytwarzanie 4-hydroksyn--/4-PoUuenosulfonylo/-D-pyolinianu etylu. Do zawiesiny
1665 g 4-acetoksynl-/44poUennosulfonntp/-D-prρlynranu etylu w 20 liyrach metanolu dodano liorów wody yestylowanej . Wartość pH dopoowadzono do 11 - 11,5 za pomocą około 45 g Na2CO3,
154 473 a po 4 godzinach do 7 za pomocą około 22,5 ml kwasu octowego. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie pH doprowadzono do 7 za pomocą Jeszcze 2,5 ml kwasu octowego i roztwór odparowano na wyparce obrotowe,] do połowy Jego objętości. Po dodaniu 20 lirrów wody mieszaninę wyekstrahowano 15, a potem 3 lirrami d^L^udoromet.anu. Połączone ekstrakty przemyto 5 litrami wody, wysuszono nad MgSO^, przesączono i odparowano pod zmii^Jszonym ciśnieniem. Otrzymano 1444,4 g /98%/ oleistego produlctu o £t£,/jj *10°,35° /c « 1,8, ch3ohh.
K.F. - 6,55%.
G. Wytwarzanie 2R,4S-1-/4-tłluenosuUfony/o/-2-/4-łoltenoyulfon^!.ok^^m^^^;^o/-4^-/'4toluenosulfonyloksy/pirolidyny. Do ochłodzonego lodem roztworu 219,2 g /0,808 mola/ 2R.4S-1-/
4-toluθπosulfonylo/-2hyydroksymetylo-4-hydtoksypirolidyiy w 1 litrze pirydyny dodano w jednej (oorcji 539,2 g /2^28 moł-a/ chlorku ^toluenosulfonylu . Tempitatura wzrosła do 5°°C. Mie^mi^ och^dzono do 10°C i utr/yπl/wanl w tej temperaturze ^zez 2 godziny, a potem w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wlano do 5 lfrów 2,4n HCl i ochłodzono. Wytrąconą substancję odsęczono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod ciśnieniem, a następnie roztworzono w 1 litrze etanolu, odsączono, przemyto zimnym etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. trzymano 406 g /86%. związku tytułowego o t.t. 134°C 1. £tACJ^ *57,13° /c 1,9, aceton/.
H. Wytwarzanie lR,4R-2-/4-toluenosulfoiyll/-5-tenyloietylo-2,5-diαzrbicyklo/-2.2.1/ heptanu. Mieszaninę 2697 g /4,653 moU/ 2R ,4S-l-/4-łoUtθnłsulfonylo/-2-/4-łoUennosulfonylłksy!nmty/o/-4-/4-toluanoyulfoiyloksy/pitliίdyny i 1640 g /15,:04 mooa/ benzyloaminy w 15 Hraach toluenu refUkSłowrił przez 6 godzin, po czym dodano 100 g benzyloaminy i re^ks^^/ano przez godziny. Mieszaninę ochłodzono i przesączono i odsączoną substancję przemyto 5 1 toluenu. Połączone warstwy organiczne odparowano do sucha i stałą pozostałość roztworzono w 2 lnrach Izo^op/doIu. Po ochłodzeniu odsączono produkt, przemyto go zimnym izopropanolem i wysuszono pod zm^^ej^^i^r^^m ciśnieniem. Otrzymano 1434 g /9C%/ związku tytuoowego o t.t. 124°C i £a£a -15,72° /c 1,6, aceton/.
I. Wytwarzanie dwubromowodorku IR,4R-5-fβi/loietylo-2,5-diarabicyklo/' 2.2.1 ./heptanu.
Do gorącego roztworu 2,85 litra 33% roztworu HBr w kwasie octowym i 14 lirrów kwasu octowego dodano w 70°C 1428 g /4,17 mob/ 1R ,4R ,2-/4-toluenlsulfonylo/-5-fenyloiθtylo-2 ,5-diazabicyklo £ 2.2.1 ./heptanu. Roztwór mieszano ^zez 12 godzin, a ^wssa^ zawiesinę ocdodzono do 18 - 2O°C. ^^trąconą yub8tricję odsączono, przamyto eterem izopropyHwym i wysuszono w 4O°C pod rmn^Jsronym cieleniem. trzymano 1294 g /89%/ tytułowego związku o t.t. 2760C i £°£J^ -0,38° /c
1. h2o/.
3. Wytwarzanie dwubrłiowodoΓku IR ,4R-2,5-diazabicyklo/' 2.2.1 /heptanu. Zawiesinę 76 g /0,217 Mo^a. doubroiowodorku lR,lR·-5-ftnylłmetylo-2,5-diazrbic/klo/' 2.2.1 /heptanu i 37 g 10% Pd/C w l,2 Htra wody uwodorniono w ciągu 8 godzin w 40°C 1 pod cisnienbm atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz odiar-ooaio pod z«^l.ej^^ł^Γ^J^i ciśnieniem. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w etanolu, a wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 51,4 g /91%/ t^ubwe^ związ^ o t.t. 285°C i £c£ £&
-19,83 /c = 1,2, 0,ln HCl/.
Przykład XLI. Wytwarzanie dwuchlorowodorku kwasu 7-/3R-N',N'-0wuiβtylłhydrrr/nopirolidyny/ool/-l-/l,l-dwimθtyłoθ/yło/-6-fHoro-l,4-dihydło-4-eβł--l,i-na/tyrydiłokarbłkyylłOθgo-3.
A. Wytwarzanie 4-toluenoyulfonianu 3R-/N*,N*-dwumityloOydrazyπ/iol-fθny/omitylołirołίdyny. Do roztworu 3,96 g /12 mumii/ 3S-/4-toUuθnosulfonyloksy/-l-tθπyłoyetylłiirłlidyn/ w 40 ml bezwodnego metanolu dodano 2,15 g /36 mmml!/ N,N-douιnitylłh/dtyraiy i roztwór rafUkyłowanł przez godzin, a potem odiarłornł rłzpuszczzrnik. Pozostałość roztworzono w dwuchhotoiθtanie i solance, po czym warstwę organiczną wysuszono nad MgSO^· Otrzymano 2,4 g surowego produktu, który poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 1,61 g /36%/ tytułowego związku.
B. Wytwarzanie dwuchlorooodotku 3R-N*,Ν'-doumity/oły/raar/noirtłid/iy. Zawiesinę 0,82 g /2,1 ιπομΠ/ l-tolueioyulfoniaπu 3R-/N*,N'-dwuietylohy/raar/i/-l-fen/lomθtylopitolidyn/ i 700 mg 10% Pd/C w 20 ml etanolu poddano w ciągu 1 godziny hydrogetnłizit pod ciśnienem atmosferycznym.
154 473
Kataliza tor odsączono i z przesączu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość roztworzono w 4 ml izopropanolu i dodano 750 ml 5n etanolowego roztworu HCl. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 440 mg /97%/ związku tytutowego.
C. Wytwarzanie dwuchlorowldlrku kwasu 7-/:R-N',N'dOwlletytohydrazynolirolidynylool/ -1-/1»1-dwummtlloetylo/-6-flulrl-1,4-dihydro-4-kθlo-l.f8-naftyrydynoaarlkksyOowego-3. Związek tan wytworzono sposobem opisanym w przykładzie VII z wydajnością 76,7%. Miał on t.t. powyżej 270°C i -14,97° ja 0,2 H20/.
Przykład XLII. Wytwarzania jedrowodzianu chlorowodorku kwasu 7-/ 3R-/4metyyollpθrazynylo-l/plrolidynyly-l/-l-/l,liOwumβtylootylo/-66fluorOll,4/-dihydro-4-ketool,8n8ftyyydyrokarboksylowego-3.
A. Wytwarzanie dwuchlooowodorku 3R-/4-metylopiperazyyylool/-l-fenylometylopiroliyyny„ Oo roztworu 3,31 g /10 mmoli/ 3S-/4-metylofeyylo6ulflnyllk8y/-l-fnnylmHιetyloplrydyny w 13 ml bezwodnego metanolu dodano 2,0 g /20 mmmli/ N-metyloplperazyny. Roztwór ^flks^wano przez noc, a następnie odparowano rozpuszczalnik 1 pozostałość roztworzono w 20 ml bezwodnego eteru. Substancje nierozpuszczalne odsęczo^^, a przesącz odparowano 1 otrzymano 1,68 g oleju, który przeprowadzono w izopropanolu w dwυchlorooodorek działajęc etanotowym roztworem HCl. Otrzymano 1<25 g /3£% tytutowego związku o t.t. 279 - 280°C /rozkład/ 1 /0^/^ 1,76° /c o 5, CH30H/.
8. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3R-/4-mθtylopipθtaαyπylo-l/pirolidyny. Zawiesiną 1,55 g /0,46 omyto/ dwuchlorowodorku 3R-/4-metylopipθrβzynylool/-l-tnnylooθtylopirolidyny i 0,48 g 10% Pd/C w 20 ml wody uwodorniono w cięgu 4 godzin pod ciśnieneem atmosferycznym. Katalizator odsączono i przesącz odparowano, a pozostałość roztarto w etanolu 1 otrzymano 0,85 g /75%/ tytutowego związku.
C. Wytwarzanie Jednooodziαyu chlorowodorku kwasu 7-f 3R-/4-oetylopipβrβαynylool/pirolidynylo-1 /-1-/1,1-iwul0tylyllyly/l6-ffu0l0llf4-dihydi0l--kkt0ol,8-naftyrydynokarblksylowtgo-3<> Tytułowy związek ° t.t. 259 - 260°C i 14,3°/c - °,2 H2°/ wytooi-zoro z wydaJnością
65% sposobem z przykładu VII.
Przykład XLIII. Wytwarzanie kwasu 7-pipθrazynyloo6-fluorool,4--ihydro-l-/loβtyloθtenylo/-4-kθto-l,y-naftyiydynolarOok8yOooego-3.
A. Wytwarzanie 3-/2,6-dwucCloroo3-fluoropirydinylo-5/-3--etOo2-/2-feyylotio-l-yetyloetyloamiylyy ^leno/proptonianu etylu. W -8°C 1 atmosferze azotu 2,09 g /12,5 mmoto/ 2-aoinoolferlylotloplopanl dodano do zawiesiny 4 g /12 mumii/ 3-/2,6idwuchloro-3-fluoropiryiynylo-5/-3kttl-2-/elkSsymttyleno/propionianl etylu w 10 ml bezwodnego eteru. Mieszaniną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym wytrącony produkt odsączono, przemyto etanolem i wysuszono pod ptożnią, otrzymując 3,93 g związku tytutowego o t.t. 69 - 70°C.
B. Wytwarzanie 7-flulrl-6-chllro-l,4-dihydro-1-/2-fenylotil-l-ottylletyll/-4-kttl1)8-naf tyrydynlkαrblksylαnu-3 etylu. Stosując zewnętrzne chłodzenie dla utrzymania temperatury poniżej 40°C do 3,92 g /8,55 mmoto/ 3-/2,6-douchloro-3-flulropiryiyny10l5/-3-ketl-2/2-tynylotio-y-metltoetylyaminyπlθtytono/proplonlanu etylu dodano stopniowo, w atmosferze azotu 0,4 g /10 omyli/ 60% NaHH. Całość mieszano przez 25 minut w temperaturze pokojowej po czym usunięto pod próżnię rozpuszczalnik. Powwtałą mieszaniną roztworzono w 50 ml iouchllrloetanl i 10 g lodu. Po dekannacji warstwą nieorganiczną wyekstrahowano dwuchloromttanem /3 x 10 ml/. Połączone warstwy organiczne przemyto 10 ml wody i wysuszono nad MgSO^. Otrzymano 3,5 g produktu, który roztarto w 50 ml tlenku iwulzopropyll. Otrzymano 2,75 g tytutowego związku o t.t. 70°C.
C. 7-f luno^-chloro-1,4-dihydr o-l-A-eeny los ulfinylo-l-me tytoet yto/-4ketl-l,8-natyyrddynokaΓboktylayl-3 etylu. W 5°C do roztworu 2,88 g /5,25 ymyto/ 7-fluoro-5chloro-1 fenylot io-l-oetyloetylo/to-ketool,8-naftyrydyπoklrblktytoyl-3 etylu dodano stopniowo 1,03 g /6 mmmli/ kwasu o-chloronlibtyzoesloego, po czym całość mieszano przez minut w temperaturze pokojowej a następnie dodano 25 ml 10% Na2C03. Fazą wodną wyekstrahowano dwuchtorometanem /2 x 10 ol/·, po czym połączone fazy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad MgSO^· Pozostałość /2,26 g/ poddano chrlmololgalii na żelu krzemtonoowyo stosując octan stylu Jako el^uent i otrzymano 1,5 g tytutowego związku o t.t. 170 - 172°C.
154 473
O. Wytwarzanie 7-piperazynylo-6-fluoro-1,4-dihydro-1-/2-fenylosulfinylo-i-metyloetylo/-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu. Do zawiesiny 2,47 g /5,65 -m-li/ 7-fluoroS—ch ro— 3L ,4-dihydrb-l-/2-fenytsuunf inybo-l-mttybottylo/---koto-l,8-naftyrynbnokarboksylanu-3 etylu w 70 ml acetonitrylu dodano 1,92 g /22,6 mm-oa/ piperazyny, powssały mieszaniny mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a potem odparowano Jy do sucha. Pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano dwuchlorometanem /3 x 40 ml/. Fazę organiczny przemyto 15 ml wody i wysuszono nad MgS04. Po odparowaniu dwuchlorometanu otrzymano 2,66 g produktu, -tóry roztarto w 50 ml eteru etylowego. Otrzymano 2,4S g związku ty^^wego, którego czystość sprawdzano metody tle /metanol - dwucClorometan, 20 : 80/.
E. Wytwarzanie kwasu 7-pipθrazynyloo6-fnuobOo-,44dihydro-l-/l--etylbetylo/-4--etb1,8-nantyrddynokarbo-sylowego-3. Mieszaniny 0,63 g /1,58 ym-oa/ chlorowodorku 7-piperazynylbS-fluorom,4-dihydrb-i-/2-fenylouulfinylo-l-meryloerylo/-4-koto-l,8-nrfryrydbnokarOoSβyaanu etylu 1 4 ml 2n NaOH refuksoowano przez 1 godziny i 40 minut, a potem ochłodzono. Wartość pH doprowadzono do 7,3 za pomocy 2 n HCl, wytracony substancjy odsączono, przemyto wody i roztworzono w 10 ml wrzycego metanolu i powwtały mieszaniny ochłodzono i przesyczono. Odsączony substancjy poddano krystalizacji z 15 ml DMF z wody /10 : 5/ 1 otrzymano 0,18 g trtubowegb zw^^u o t.t. 234°C.
Przykład XLIV. Wytwarzanie kwasu 7-pipefazynyro-6-nlubro-1,4-dihydrb-4ke to-l-Zm-mey yloe tθrylo/chbnoltkokarbkSrybowego-3.
A. Wytwarzania 3-/2,4zdwmchloΓO-5-nluorbfenylb/-3kketo---/d-0mumaerloamlno-l-mθtylbetylo/aminometrlenbprbpibnianu etylu. W -8°C w ciągu 10 minut dodawano foztoór 1,29 ml /10 ---li/ 1-mθtrlb-l-0wymθtyboayinoeeyboaminy w 5 ml etanolu do roztworu 3,35 g /10 mmmli/ 3-/2,4-dwucChoro-5-nluoΓoJθnylo/-3-kθto-2-btoksmmθrytnbopropionianu etylu w 10 -1 etanolu. Mieszaniny mieszano przez 2,5 godziny w te—ieraturze pokojowej a potem odparowano do sucha i otrzymano 3,98 g trtubowego zw^zku w postaci oleju.
B. Wytwarzanie 7-chloro-6-nlubfo-1,4-dihyZfo---/Z-0mymetyloamino-l-metylbitylb/-4-etbchinolinb-afrok8ylanu-3 etylu. Do roztworu 10 -rn-oi 3-/2,4-douchloroo5-nluorontnylo/-3keeo-2-/--0wumeerloaminb-l-αetyboerylo/-mibfbttylenoproplonianu etylu w 40 ml dioksanu dodano w jednej porcji 0,5 g /12 mm-li/ 60% NaH. Mieszaniny feflktbowtno przez 2 godziny, odparowano do sucha i roztworzono w eterze etybowy- i wodzie. Z warstwy organicznej otrzymano 3,3 g surowego produktu, który rozpuszczono w 29 ml acetonu. Do tego roztworu dodano nadmiar 5n etanolowego roztworu HCl. Powotały chlorowodorek odsy^ono 1 prze-yto acetonem. 1,77 g tego chlorowodorku rozpuszczono w 35 -1 wody i dodano tyle NaOH, by uzyskać pH powyżej 11. Po nasyceniu roztworu chlorkiem sodowym wyekstrahowano go eterem ety^w^. Rozpussczalnik odparowano i otrzymano 1,22 g ty^^wego zwitku Jako bezpostaciowy sub8tancjr stały.
C. Wytwarzanie kwasu 7-chlofo-S-fluoΓO-l,4zdihydro-l-/d-Owumityloaminool--eiyloθtylo/ -4-ketochiπoliookarboktylooigo-3. Zawiesiny 1,8 mm-la 7-chlorOb6sfluorOb-,4-Zihydrool-/2dwum-tetyami-cj-o-romtylobiyro/-4--itochinblinoktrbb-tyltnu-3 etylu w 2,5 ml roztworu NaOH fiflktbowano przez 2 godziny. Mieszaniny ochłodzono i przemyto octanem etylu /2x2 ml/, po czy- pH doprowadzono do 6 - 6,5 za pomocy HCl. Wytracony ioirzik odsączono, przemyto 2 ml wody, 2 -1 octanu etylu i eterem naftowy- /2x5 -/1. Otrzymano zw^zJ- ertubowr /0,31 g/ o t.t.
238°C.
D. Wytwartenii jodku trój-etylo-/· 2-/3-eto-tykarboonlOb7-chlotOb66fnuorOb--kkieb-,4dihydrocciintinyro-l/pΓopylo loniowego. Do roztworu 1,2 g /3,35 ——oa/ kwasu 7-^^^-6nlubfo-1,4-dihydro-l-/Zod*-mθtyboaminb-l-mitrłoetybo/4<ι^.kθto-chinonbnokarboerybowegb-3 w 10 —1 acetonu dodano 2,1 ml /33,5 ——oa/ Jodku meiylu. Mieszaniny mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czy— dla ułatwiania wytracania dodano 5 ml eteru etylowego. Wytracony tubstancjr oduczono i przemyto eterem ieybowy-. Otrzymano 1,80 g tytuocwego zw^zku o t.t. 210°C.
E. Wytwarzanie 7-chloro-6-nluoro-l,4-dihyZfb-4-kθto-l-/l-metyboetenrlo/chinolino-trrbksyltnu-3 — eylu. Na gorycy roztwór 2,4 g Jodku trój-etylo-/' 2-/3-θtoksy-tfronylo-7-chlbro
6-nluoro-4-keiool,4-ZihyZfochinolinrlb-l/pcoprlb _/yirloniowego podziałano Zwumrotnie żywicy Dowez 1 /postać Ol^/ wytworzony z 9,6 g żywicy □oweK 1 /postać Cl/. Żywicy prze-yto 30 -1
154 473 metanolu, metanol odparowano pod próżnią i pozostałość utrzymywano pod próżnią w 19O°C przez 1 godziną. Powstały produkt poddano chromatografowamiu na żtlu krzemionkowym z użyciem chloroformu z metanolem /97 : 3/. Surowy ester roztarto we wrzącym eterze izopropylowym. Po ochłodzeniu roztworu przesączono go 1 otrzymano 0,3 g ty^^wego związku o Rf o 0,41 /chlorooorm - metanol 97 t 3/.
F. Wytwarzanie kwatu 7-chloro-6-flulro-l,4~dihydro-4-keto-l-/lmmetyloetenylo/chίnllinokarblktzlowego-3. Mieszaniną 0,3 g /1,07 mmyj/ 7-chloro-6-fluorα-l,4-dihydroo44-etool-/ l-metylletθnzll/chnnoiilkkarboktylanu-3 maeylu, 1 ml metanolu 1 2,14 ml /2,14 mmyj/ NaOH rtfUutlowayo przez 1,5 godziny. Oodeno Jeszcze 1 ml NaOH i ogrzewanie kontynuowano przez 30 minut. Powstały roztwór rozcieńczono 2 ml wody, zakwaszono 6n HCl, natycono NaCl, wyekstrahowano octanem etyku i wysuszono nad MgSO^. Otrzymano 0,25 g ty^^wago związku o t.t. 229 C.
G. Wytworzenie kwatu l-piperazyyylooe-fluolOll,4-dihydro-4-ketOll-/lmmetyloetenyll/ chinllinokarboktylowego-3. Mieszaniną 0,25 g /0,89 mαlmla/ kwatu 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihydro4-keto-l-/y-aθtyloθtθnylo/cninoylnokar0ktsylowego-3, 0.38 g /4 45 mmyj/ piperazyny 1 2,1 ml N-mθtylopirolidyny o^zewam w 100°C przez 3,5 godziny. trzymaną mietzayiną ochłodzono i rozcieńczono 16 ml eteru etylowego. Wytrącony produkt poddano krystalizacji z 3,5 ml metanolu, otrzymano 0,17 g ty^^wego związku o Rf a 0,3 /metanol - chloroform - amonnak, 4:6:1/.
W tabeli 1 podano listą dodatkowych związków o wzorze 1, które można otrzymać sposobem podanym w przykładzie VII, lecz z użyciem odpowiednich związków o wzorze Z-H. Gwiazdką oznaczono związki, które wytworzono.
Tabela 1
| Numer przykładu | r1 | 1 , Y | z 1 | |
| XLV | c/ch3/3 | 1 N 1 | i 3-amlnolmtalz-4-fluulOlirolidyzyZ-l/cis i 1 1 trant/ | |
| XLVIX/i | c/CH3/a | ' N | 3-rminolmtalz-4-fluolOlirolidynyZ-l /cit/ , | |
| XLVVIX/i | c/cng/a | 1 N | , 3-amlnolrtelo-4-fluolO0irolidynyZ-l /trant/ i | |
| XLVVII | * N 1 | 3-aminOl44fluoΓopirolidynyZ-l /cis i trant/ , | ||
| XLIX | C/CH3/3 | l N | • 3-aminoo-4fluoropirolidynyZ-l /cit/ 1 | |
| L | C/CH3/3 | 1 N | , 3-amiyo-4-flulropirllidyyyl-l /trnns/ i | |
| LI | C/CH3/3 | 1 N l | 1 3-mθtyllamrnyoirolldynyZ-l | |
| uiX/ | C/CH3/3 | 1 N | ' 3-etzloaminooiiolidynyZ-l 1 | |
| Uli*/ | ( N | , 3-dwumrtyZoorrnopirolidyzyZll i | ||
| LIVX/ | c/ch3/3 | 1 N | 1 3/R/-/4-mttzlopipθrazyzylo-l/pirolidznyZ-l | |
| uVX/ | c/ch3/3 | i N | i 3/R/-N,N*-dsummtyZohyZraryznlirolidynyl-l 1 | |
| LVI | C/CH3/3 | 1 N 1 | 3-iminometyZoamrnnpirolίdynyZll i | |
| LVIIXZ | c/cH3/3 | 1 N | 1 3-ίmlyoplrolidynyZ-l | |
| LVIII | C/CV3 | 1 N | i 3-amiyoimiπomrtyZooarnoplrolίdyzyZ-l 1 | |
| LIX | C/C^3 | 1 N 1 | 2-metylo-4-amrnnliΓolidynnZll /cis i trant/ i | |
| LX | c/ch3/3 | ' N | 1 2-metyZo-4-amrnypiroliddnylzl/cit/ | |
| LXI | C/cH^3 | 1 N | 1 2-mθtylo-4-amrnnpiroliddzyl-l/trant/ · | |
| LXII | c/CH.j/3 | 1 N 1 | 3-hydΓlksyaarnopirolidynyZll , | |
| LXIII | c/ch3/3 | l N | 1 3-hydroksyZmrinoirolidynyZ-l 1 | |
| LXIV | 1 N | i 3-/N-cyJanoamriylpiiolidyπyZ-l i | ||
| LXV | C/CHg/3 | i N | i 2,6-diazabicyklo/- 3.2.0 yhaptyl-6 ' | |
| LXVI | C/CH^/g | 1 i N 1 | , 2-meeylo-2,6-diazabicyklo/· 3.2.0 y-heptyl-e 1 |
154 473
| T | a b e | 1 s | 1 - ciąg dalszy | |||
| 1 | Numer | r1 ' | «ι - | |||
| 1- | przykładu 1 | Y | -1 . | Z | . -1 | |
| LXVII ' 1 | ^y'3 : | N | 1 I | 3R-amnπn-4R-etylooiΓotldynitll | β 9 | |
| LXVIII 1 | C/CH/'3 ; | N | 1 | 3R-arninn-4S-etylooirroldynny-l | 1 | | |
| LXIX ‘ | C/CH.3/3 , | N | 1 | 3S-amnni-4R-etylooirotidynit-l | 1 | |
| LXX 1 | C/CH3/3 ' | N | 1 1 | 3S-amlni-4S-etylotirotidynyt-l | 1 1 | |
| LXXI i | ^36 ' | N | 1 | 2R-mltytot3R-asinopirotidytit-l | 1 | |
| U(XH 1 | C/CH;/3 J | N | 1 1 | 2R-mtytoo3s--annnpirotidynitll | 1 1 | |
| LXXIII i | C/CH3/3 i | N | 1 | 2S-lnthto-3R-asiπopirotidytit-l | 1 | |
| C/CH</ 3 , | N | 1 1 | 2S-mltytot3s-amlnopirotidytit-l | 1 1 | ||
| LXXV ' | C/CH/3 ' | N | 1 | 3R-annπnt44-fenylopirotidynit-l | 1 | |
| LXXVI , | N | 1 | 3R-a!nnni-4S-ffnylopirotldynit-l | 1 | ||
| 1 | W3 > | N | 1 | 3S-amnnnt44-fenylooiΓotldynitll | 1 | |
| 1 | LXXVII ' 1 | -C/CHy^CH^ ' | N | 1 1 | 3S-amnnntirotldynit-l | 1 |
| 1 | LXXXIII 1 | -C/CHh/2CH2F > | N | 1 | | trai3-3-aminotltylo-4-ffuoropirolidynyl-1 | 1 1 |
| 1 | LXXIX , | -C/CH^^F , | N | 1 | trai3-3-sminot--mltylooiΓotldynit-l | 1 |
| 1 l | LXXX 1 t | -c/ch3/chzch2 ' | N | 1 t | piperazynny-l | 1 β |
| 1 | LXXXI , | -C/CHy/CH^CH,, , | N | 1 | piperazyn^-l | 1 |
| ...... U |
Przykład LXXXH. Próby działania biologicznego. Związki o wzorze 1 i ich sole wykazały działanie przeciwbakteryjne w próbie in vitro prowadzonej metodą rozciertczeniową z mikromiareczkowanie® /Heifetz i inni, Antimicr.Agenta and Chemmth., 6, 124 /1974/· Ola wielu reprezentatywnych związków oznaczono tą metodą wartości MIC /minimalne stężenie inhibitujące/ w mg/ml. Wyniki podano w tabelkach 2 i 3. Najsilniejsze działanie przeciwbakteryjne wykazał związek z przykładu I, przy czym działanie pozostałych związków było na tyle silne, że uneża się je za skuteczne. Spodziewane jest, że działanie analogów naftytytinowych będzie silniejsze od działania pochodnych chinoliny, przy czym różnica w sile tego działania będzie odpowiadała różnicy w sile działania związku z przykładu I i jego naftytddinowegt analogu z przykładu VI.
W tabeli 4 podano wyniki prób toksyczności dla wybranych związków, to jest wartości LO5q i LOq oraz rozpuszczalność badanych związków w wodzie przy wartości pH tdpowladającej izotoniczności roztworu.
Stosowane w tabelach 1, 2 i 3 skróty mają następujące znaczenie:
Nal - kwas naliyyktlwy
Nor - noffooksaynaa
Cip - cyρroftoSsaciaa
S.Aur. - Staphyoococcus aureus
S. faecal. - Steppocooccus faecalis
S. faeci - Streptoooccus
E.coli - Escherichia coli
K. oxyto - Klebsiella ozy^ca
E. clo. - Enterobacter ctoacea
P. aer. - Pseudoni^as aerugnnosa
K. pneum. - Klebsiella pn^^moni^e^e
154 473
Tabela 2
| Num^r przykład | 1 u i S.aur. | S. faecal. | 1 J | 1 a P.aer · | |||||||||
| E.coli | K.oxyto. | ||||||||||||
| J | S.faeci | 1 | E.clo | ||||||||||
| Nal. | ' 8.0 ' | > 125 | 1 1 | >125 | ł 1 | 2.0 | 63,0 | 1 1 | 72.0 | 1 1 | 125,0 | ||
| Nor. | ' 0.25 i | 1,0 | 1 | 8,0 | 1 | 0,13 | 0.25 | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | ||
| Cip. | , 0,05 1 | 0,5 | 1 | 4,00 | 1 | 0,016 | 0.03 | 1 | 0,06 | 1 | 0,06 | ||
| I | 1 0,03 J | 0,13 | 1 1 | 2.0 | 1 1 | 0i03 | 2.0 | 1 | 0,06 | 1 | 0.06 | ||
| la | 1 0,06 i | 2.0 | 1 | - | 1 | 0,13 | 4.0 | 1 | 1.0 | 1 | 4.0 | ||
| 11 | i 0,03 ' | 0,5 | 1 | - | 1 | 0.016 | 0.5 | 1 | 0,25 | 1 1 | 0.5 | ||
| Ha | ' 0.13 , | 1.0 | I | 2.0 | 1 | 0.5 | 2.0 | 1 | 0,25 | 1 | 2.0 | ||
| llb | ' 0,25 , | 4.0 | 1 | 16,0 | 1 | 0.5 | 2.0 | 1 | 0,5 | 1 | 1.0 | ||
| lic | J 0,03 i | 0,25 | 1 | 0.5 | 1 | 0,5 | 2.0 | 1 | 0,25 | 1 | 0,5 | ||
| Ud | , 0,06 ' | 0,5 | 1 | 2.0 | 1 | 0,5 | 4.0 | 1 | 0.5 | 1 | 8,0 | ||
| Ile | i 0,06 J | 1.0 | 1 1 | 4.0 | 1 | | 0.06 | 0.06 | l | 0,03 | 1 | 1.0 | ||
| Hf | ' 0,25 , | 2.0 | 1 | 4.0 | 1 | 0,13 | 1.0 | 1 | 0.25 | 1 | 4.0 | ||
| ng | ' 0,13 i | 2.0 | 1 | 4.0 | 1 | 0,13 | 2.0 | 1 | 0.25 | 1 | 2.0 | ||
| Ilh | 1 0.5 ' | 2.0 | 1 | 2.0 | 1 | 0,25 | 2.0 | 1 | 0,25 | 1 | 0,5 | ||
| HI | i 0,13 J | 2.0 | 1 | 4.0 | 1 | 0.25 | 8,0 | 1 1 | 0,5 | 1 I | 8,0 | ||
| IV | ' 0,25 , | 8,0 | 1 | 16,0 | 1 | 0,06 | 1.0 | 1 | 0,25 | 1 | 4.0 | ||
| IVa | 1 0,06 i | 0,25 | 1 | 0.5 | ί | 0.25 | 1.0 | ł | 0,25 | 1 | 6,0 | ||
| VI | ΐ 0,06 · | 0,5 | 1 | 4.0 | 1 | 0,016 | 0,5 | 1 | 0,06 | 1 | 1.0 | ||
| VIa | , 0,06 ' | 2.0 | 1 | 4.0 | 1 | 0,03 | 0.25 | 1 | 0.06 | 1 | 1.0 | ||
| VIb | i 0,03 ΐ | 1.0 | 1 | | 4.0 | I | 0,06 | 1.0 | V | 0,25 | 1 | 0,5 | ||
| VIc | 1 0,03 , | 0.5 | 1 | 2.0 | 1 | 0,13 | 0,5 | 1 | 0,06 | 1 | 1.0 | ||
| VId | 1 0,03 ι | 0,5 | 1 | 1.0 | 1 | 0,25 | 2.0 | 1 | 0.25 | 1 | 1.0 | ||
| VIe | 1 0,03 ' | 0.25 | 1 | 0.5 | 1 | 0.25 | 1.0 | 1 | 0,5 | 1 | 1.0 | ||
| VIf | 1 0,13 ' | 2.0 | 1 | 8,0 | 1 | 0,25 | 1.0 | 1 1 | 0,25 | l | 2.0 | ||
| VII | ' 0.06 , | 0.51 | 1 | 0,5 | 1 | 0,06 | 0.06 | 1 | 0.06 | 1 | 0,25 | ||
| VIIb | 1 0,25 ι ι , | 2.0 | 1 | 4.0 | 1 .1 | 0,5 | 2.0 | 1 J | 0,25 | 1 | 4.0 |
Tabela 3
| Numer Pfzykłagu | S.aur. | S.faecal. | i S.faeci | >i E.co X i i 1 I | K.pneum. | E. clo. | iP.aer 1 |
| Cip. | 0,13 | 0.5 | ' 8 | ' 0,015 ' | 0,03 | 0,008 | ' 0.13 |
| Nor. | 0.25 | 2 | ' 8 | ' 0.06 J | 0.03 | 0,06 | 0.5 |
| VII | 0.06 | 0.25 | ΐ 2 | , 0.06 , | 0,06 | 0,03 | i 0,13 |
| IX | 0,015 | 0.25 | ' 1 | '0,13 i | 0,13 | 0,06 | ' 0,25 |
| XV | 0,03 | 0,25 | 1 1 | 1 0,008 1 | 0,06 | 0,015 | ' 0.25 |
| XXXVIIIa | 0,15 | 0,13 | ' 1 | I 0.06 * | 0.13 | 0,06 | , 0.25 |
| XXXXHIb | 0,008 | 0,03 | , 0,25 | , 0,015 , | 0,03 | 0,008 | i 0,06 |
| XXXIXa | 0,015 | 0,13 | i 1 | i 0,25 i | 0,03 | 0.13 | » 0,5 |
| XXXIXb | 0.008 | 0.06 | ' 0.5 | ' 0,015 ' | 0,06 | 0,015 | 1 0.25 |
154 473
Tabela 4
| Numer przykładu | 1 1 1 LOjg/mg/kg ' | LDymg/kg | “1 ” “ “ 1 Rozpuszczalność 1 w wodzie | 1 | |
| 1 J -1- ...... - - L _ | 1 /mg/ml/ “1 - · · - | • - -1 | |||
| Cip | - | 1 0,07 | |||
| VtI | I 1 | - | ' 0.08 | ||
| XXXXIIIa | 1 350 1 | - | ' 0.01 | ||
| XXX Ha | ' >1000 ' | >1000 | , 0.03 | ||
| XXXIXb | ' >1000 ' | >1000 | 0.24 | ||
Z danych przedstawionych w tabelach 2, 3 i 4 wynika, że szczególnie korzystne, szerokie spektrum działania przeclwbakteryjnago wykazuję te zwięzki o wzorze 1, które omówiono uprzetoio Jato szczególnie torzystna, to Jest te, w których R1 oznacza grupę o w^^rze -C/CH.g/g, X oznacza atom fluoru, Y oznacza N, a Z oznacza grupę o wzorze 22/1R.4R/, grupę o wzorze 23 /ioomer R, izomer S i recemfy1 lub grupę o wzorze 23 /ioomer cis, izomer trans i racemat/.
Wśród nich najkorzystniejszy Jest metanoesufonian kwasu 7-/ttan833aamino-4-metylO“ pirolidynylo-l/-l-/l ,l-<toumatylootylo/-l,4-dihydro-6-f luoro-4-kato-l ,8-naf tyrydynokarboksylowego-3 /związek z przykładu XHXb/, gdyż on pouczenie najkorzystniejszych wartości działania prieciwbakteryJnβg/, toksyczności 1 rozpuszczalności w wodzie. Korzystne pomęczenie tych wartości wykazuje także zwięzek z przykładu III, itwiertJęcy grupę /IR,^/-2,5-diazabicyklo^ 2.2.1 _/heptylowę-2 w pozycJi 7.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydyno- lub chin/linokαrboksllowego o og<51nym wzorze H w Ittorym R1 oznacza grupę o wzorze -C/CHg/g. grupę o wzorze-C/CHg^CHgCHg, grupę o wzorze -C/CgH^/ZCH^^, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę o ogólnym w^f^rze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o -C/CHg/eCHg lub grupę o wzorze 5, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CFg lub CClg, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 6, w totoym R2 oznacza atom wodoru, C1lCθ-alkil, Cg-Cgg-^l-ootail lub Cg-Cggcykloalkenyl, a A, B, C i D niezależnie oznaczają atom wodoru lub C.-C.-alkil albo Z oznacza grupę o ogólnym * * 2 wzorze 7, w którym n oznacza zero, 1, 2 lub 3, podstawnnki R sę jednakowe lub różne i maję wyżej podane znaczenie, a A, B, C i 0 maję wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 8, w którym W oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupę o wzorze NR , w którym
- 2 2 R ma wyżej podane znaczenie, ani podstawnżki R , które sę jE^dnakowe lub różne, maję wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 9, 10 lub 11, w których to wzorach R i n maję wytej podane znaczenie, albo Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 12, w którym n ma 2 2 wyżej podane znaczenie, przy czym gdy w ugrupowaniu R -N-każdy z podstawników R ma znaczenie2 * inne niż atom wodoru, to wówczas te podstawnnki R niezależnie lub etyl, zaś gdy r! oznacza grupę o wzorze to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa o wzorze 13, w którym R i n maję wyżej podane znaczenie, a także ich farmatooogicznie dopuszczalnych soli będęcych addycyjnymi solami z kwasami lub solami z zasadami, znamienny tym, że zwiąiek o ogólnym wzorze 25, w Ittorym R1 oznacza grupę o -C/CH^'^ grupę_ o wzorze-C/CHg/2CHgCHg, grupę o wzorze -C/Cg^Z/CH..^, grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub meeyl, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze 4, grupę o wzorze -C/CHg/=CHg lub grupę o wzorze 5, X oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CFg lub CClg, X* oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CFg, CCI3 lub organicznę grupę /dszczepiaJęJą się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, Cj-C^-alkil, jon metalu alkaUcznego, jon ietalu ziem alkaUcznych lub jon amonowy, poddaje się reakcji ze zwięzkiem o ogólnym wzorze Z-H, w którym Z ma wytej podane znaczenie.154 4732. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 26, w którym R* oznacza grupę o wzorze 4 lub 14, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
- 3. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że stosuje sią związek o wzorze 25, w którym R1 oznacza grupą o wzorze -C/CH^<3, grupą o wzorze -C/CHg/gCh^CHg, grupą o wzorze 4, grupą o wzorze 14, lub grupą o wzorze -C/^CH-/^CH2, X oznacza atom fluoru,Y oznacza CH, CF lub N, a X* i M mają wyżej podana znaczenie,oraz związek o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grupą o wzorze 6, 7, 9 lub 10, w których to grupach R niezależnie oznacza atom wodoru, meeyl, etyl, t-butyl lub grupą o wzorze 16, A, B, C 1 O niezależnie oznaczają atom wodoru, we^^^ lub etyl, a n oznacza zero, 1 lub 2.
- 4. Sposób według zaetrz.l, znamienny tym, że stosuje sią związek o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grupą o wzorze 17 lub 18.
- 5. Sposób według zaetrz.l, znamienny tym, że stosuje sią związek o wzorzeZ-H, w którym Z oznacza grupą o wzorze 19, w którym R oznacza atom wodoru o konfiguracji S 1 2R lub metyl w położeniu cis lub trans, albo grupą o wzorze 20, w którym R oznacza atom wodoru lub meeyl, albo grupą o wzorze 22 w postaci izomeru 1S,4S lub 1R(4R.
- 6. Sposób według zaetrz.l, znamienny tym, że stosuje sią związek o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grupą o wzorze 23.
- 7. Sposób według zaetrz.l, znamienny tym, że stosuje sią związek o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grupą o wtórze 23 o konfiguracji S.
- 8. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że stosuje sią związek o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grupą o wzorze 24 w postaci izomeru trans lub cis albo racematu.
- 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu naftyrydyno- lub chlnolinokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w Ictórym R* oznacza grupą o wzorze -C/CH^g, grupą o wzorze -C/CH-/,cCH-CH3, grupą o wzorze -C/C-Hj—'/CH.-<2, 9rupą o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub meeyl, grupą o ogólnym wzorze 3, w którym R ma ^^±ej podane znaczenie, grupą o wzorze 4, grupą o wzorze -C/CHg/eCHg lub grupą o wzorze 5, przy czym podstawniki R^ mogą byc podstawione 1-3 atomami chlorowca, X oznacza etom fluoru, atom chloru, atom bromu, CFQ lub J2CC13, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a Z oznacza grupą o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru, C^Cgg-akil ewan^elinie podstawiony 1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, grupą aminową, grupą alkllaaminową, grupą trójfluorajeθtyloaminową 1 fenyl, Cg-Cgg-ckloaakkl lub Cg-Cg-cykloalkenyl, a A, B, C i 0 niezależnie oznaczają atom C^-C^-alkil ewen^al^s podstawiony1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obsjaującβj hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, grupą aminową, grupą aHUamiiinową grupą trófflaorajsekyloamiaową i fenyl, grupą aminową, hydroksyl, atom fluoru, atom chloru lub grupą fenylową, albo Z oznacza grupą o ogólnym wzorze 7, w którym n oznacza zero, 1 lub 3, podstawnnki R eą jednakowe lub różne1 mają wyżej podane znaczenie, a A, B, C i 0 mmJą wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupą 2 o ogólnym wzorze 8, w którym W oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupą o wzorze NR , w którym2 2 R mm wyżej podane znaczenie, ani podstawnnki R , które są jednakowe lub różne, mają wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupą o ogólnym wzorze 9, 10 lub 11, w których to wzorach R i n mają wyżej podane znaczenie, albo Z oznacza grupą o ogólnym wzorze 12, w którym n ma wyżej 2 2 podane znaczenie, przy czym gdy w ugrupowaniu R każdy z podstawników R ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas te podstawnnki R niezależnie oznaczają metyl lub etyl, zaó gdy r1 oznacza grupę o wzorze to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa o wzorze 13, w Ictórym2 1 R i n mają wyżej podane znaczenie, z tym, że gdy R oznacza adammanyl lub podstawnik podstawio^ 1-3 atomami jhlorawca, to wówczas γ i Z mają wyżej podane znaczenie, zaó gdy r1 oznacza podstawnik iiapadstawioik atomami chlorowca, to wówczas X 1 Y mają wyżej podana znaczeiie, a Z me wyżej ^dane znaczenie z wyjątlciem grup o wzorach 6 i 7, w ktorych to wzorach r2 oznacza atom wodoru, C^-CC-sakkl, Cg-Cg-aakil lub Cg-Cg-cykloalkeny! i A, B, C 1 O niezależnie154 473 oznaczają atom wodoru lub Cj-C^-alkil oraz z wyjętkiem grup o wzorach 8, 9, 10 i 11, w których to wzorach R2 oznacza atom wodoru, Cj-Cggalkil, C3-Cggccklooakil lub Cg-Cg-cykloalkenyl °raz z wyjątkiem grupy o wzorze 12, w Ittórym R2 ozracza atom iwodoru Cj-Cg-alkil, C3-CggcykkooaOil lub Cg-Cg-cyrkoalkenyl, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli będących addycyjnymi solami z kwasami lub solami z zasadami, znamienny tym, że zwięzek o ogólnym wzorze 25, w Ittorym r1 oznacza grupę o wzorze cc/ch.-/-, grapę o wzorra ^C/^C^3/2CH2CH3, grupę o wzorze cC/C-Hg'/CH3/2, grupą o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub met^l, grupę o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, grupę o w^(^irza 4, grupę o wzorze -C/CH^/^CUz lub -rupę o wzorze 5, przy czym podstawnik! r1 mogę być podetawione 1-3 ι:ι^βι^^ chlorowca^ oznacza atom fluoraeaton chloru,atorn bramu.C^ lub C^]°3jX oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3, CCI3 lub organicznę grupę odszczepiajęcę się, Y oznacza CH, CF, CCI, CBr lub N, a M oznacza atom wodoru, ^^4-ι11ι1, jon metalu alkalicznego, Jon metalu ziem alkaiccznych lub jon amonowy, poddaje się reakcji ze zwięzliem o ogólnym wzorze Z-H, w którym Z ma wyżej podane znaczenie.
- 10. Sposób według zastrz.9, znamienny tym, że stosuje się zwięzek o wzorze 25, w Ittórym R1 oznacza grupę o wzorze 4 lub 14 ewenraalnie zawierającą 1-3 atomów chlorowca, a pozostałe symbole maję wyżej podane znaczenie.
- 11. Sposób według zastrz.9, znamienny tym, że stosuje się zwięzek o wzorze 25, w Ittorym R1 oznacza grupę o wzorze cC/CH3/3, grupę o wzorze cc/cH-/2CH-CH3, -rupę o wzorze 4, grupę o wzorze 14 lub grupę o wzorze -C/CHg/nCH3, podstawione 1-3 atomami chlorowca,X oznacza atom fluoru, Y oznacza CH, CF lub N, a X* i M maję wyżej podane znaczenie,oraz zwięzek o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6, 7, 9 lub 10, w których to grupachR niezależnie oznacza atom wodoru, met^l, etyl., t-butyl lub -rupę o wzorze 16, A, B, C i O niezależnie oznaczaję atom wodoru, metyl lub etyl, a n oznacza zero, 1 lub 2.
- 12. Sposób według zastrz.9, znamienny tym, że stosuje się zwięzek o wzorze 25, w Ittorym r1 oznacza grupę o wzorze ^C/^C^^-, ^/CH^/ZCH-^,-, cCy^CH2F'2CH3 lub cC/CF-//CH3/2, X oznacza atom fluoru, Y oznacza CH lub N, a X* i M maję wyżej podane znaczenie oraz zwięzek o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6, 7 lub 10.
- 13. Sposób według zastrz.9, znamienny tym, że stosuje się zwięzel o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grup o wzorze 17 lub 18.
- 14. Sposób według zastrz.9, znamienny tym, że stosuje się zwięzek o wzorze Z-H, w którym Z oznacza grupę o wzorze 19, w którym R oznacza atom wodoru o lonfigura2 cji S i R lub imey! w położeniu cis lub trans, albo grupę o w^tirze 20, w którym R oznacza atom wodoru lub mey^l, albo grupę o wzorze 22 w postaci izomeru 1S.4S lub 1R,4R.
- 15. Sposób według zastrz.9, z ramitrrk tyra, że stosuje się zwięzek o wiórze ZcH, w którym Z oznacza grupę o wzorze 23.
- 16. Sposób według zastrz.9, znenierry tym, że stosuje się zwięzek 0 wzorze ZcH, w którym Z oznacza grupę 0 wzorze 23 0 konniguracji S.
- 17. Sposób według zastrz.9, znamienny tym, że stosuje się zwięzek o wzorze ZcH, w którym Z oznacza grupę o wzorze 24 w postaci izomeru trans lub cis albo n^matu.154 473Χ-^y^COOH rQQR1 Wzór 1-ĆOIjICHjOIjĆHj Wzór 4 A B rmTjiD C-C(Ce,H5lCHRCH2 Wiór 2-CChjChRChj Wzór 3R22N4CH2)nWzór 6 rĄn-ich,);;/—\ wj-Wzór 5A BD C Wzór 7Wzór 8 7 AARMNic^kyNWzór 9AAWzór W D?k«AĄ R2-N.(CH2)n NWWzór 11Wzór 12 RHN(CH2k/3N-Wzór 13154 473-qCH3)CH2CH2 -Ć(CH3)CH2CH2ĆH2Wzór 14 Wzór 15H-θ- Η2Ν^θWzór 16 Wzór 17 Wzór 18 ^33154 473Wzór 35 Wzór 36Wzór 34R-r®'Wzór 38Wzór 41 >NR3 Wzór 43 ,^xJLcOOH ,hk> R?Wzór 48154 473 c2h5Wzór 53FyJL COOHNHR 2 5Wzór 54 h-F>h c^cc^^h f^^woh > FY^OClWzór 55 Wzór 57 Χ^Υ^Χ1 Χ^Υ^Χ1Χ Y XIDWzór 58 χ-^^JCcoor χΧΧϊCOCHlCOORb χ^γΑχ1 (2) »1R1Wzór 59 χ-γ-χ (3)Χ^Υ^Χ (4) coch2coorFy^COCCOOR x^YAc1 ςί~ (5) OEtFy<CoCCCO(OR (6) nhcich3)3 oF^ry< C00R xayA,J — ml 4 φΟ f^^Morr oAyAt (9) ΛF^A^CDOH->x ŁyJLJ (β) 14 ψο ♦Trr00CNAyaNjSchemat (str. 1) (10) 4Schemat (Str .2)Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91675286A | 1986-10-08 | 1986-10-08 | |
| US9923187A | 1987-09-25 | 1987-09-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL268098A1 PL268098A1 (en) | 1988-09-01 |
| PL154473B1 true PL154473B1 (en) | 1991-08-30 |
Family
ID=26795810
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987287459A PL156484B1 (en) | 1986-10-08 | 1987-10-07 | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid |
| PL1987268098A PL154473B1 (en) | 1986-10-08 | 1987-10-07 | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987287459A PL156484B1 (en) | 1986-10-08 | 1987-10-07 | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0266576A3 (pl) |
| CN (1) | CN87106925A (pl) |
| CS (1) | CS270597B2 (pl) |
| IE (1) | IE872696L (pl) |
| IL (1) | IL84105A0 (pl) |
| NZ (1) | NZ222047A (pl) |
| OA (1) | OA08688A (pl) |
| PL (2) | PL156484B1 (pl) |
| PT (1) | PT85886B (pl) |
| YU (2) | YU46079B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| AU5123690A (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents |
| DE3910920A1 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren |
| ES2147721T3 (es) | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
| CA2100242A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-15 | Soon K. Moon | Quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| JPH06509792A (ja) * | 1991-01-14 | 1994-11-02 | ハンミ藥品工業株式會社 | 新規なキノロン化合物及びその製造方法 |
| KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| DE69509442T2 (de) * | 1994-06-16 | 1999-09-02 | Lg Chemical Ltd. | Chinolincarbonsäurederivate mit 7-(4-Amino-methyl-3-oxim)-pyrrolidin-Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| MA24500A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| US6316488B1 (en) * | 1999-06-17 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic compound |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| WO2003031441A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | Multiple action compounds |
| WO2003031443A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| JP4805139B2 (ja) | 2003-04-30 | 2011-11-02 | モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー | 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用 |
| DE10340485B4 (de) | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
| US8158797B2 (en) | 2003-12-18 | 2012-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| BRPI0417193B8 (pt) | 2003-12-18 | 2021-05-25 | Morphochem Ag Fuer Komb Chemie | antibióticos híbridos de oxazolidinona-quinolona, seus sais monossódicos, dissódicos ou trissódicos e seus pró-fármacos, composições farmacêuticas, e seu uso |
| US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| RU2420524C2 (ru) * | 2005-05-19 | 2011-06-10 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Производные три- или тетра-замещенного-3-аминопирролидина |
| AR069126A1 (es) | 2007-10-31 | 2009-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa |
| MY157597A (en) | 2008-04-11 | 2016-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase |
| US8399465B2 (en) | 2009-05-14 | 2013-03-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
| ES2383857B1 (es) * | 2010-11-23 | 2013-05-13 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Haptenos e inmunoreactivos y su uso en la obtención de anticuerpos de familia e inmunoensayos para quinolonas |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH408036A (de) * | 1960-02-17 | 1966-02-28 | Lepetit Spa | Verfahren zur Herstellung von 3,8-Diazabicyclo-(3,2,1)-octan-2,4-dionen |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| GB2093018B (en) * | 1979-08-22 | 1984-09-12 | Kyorin Seiyaku Kk | 6,8-difluoro-quinoline carboxylic acid derivatives |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
-
1987
- 1987-10-05 NZ NZ222047A patent/NZ222047A/xx unknown
- 1987-10-06 IL IL84105A patent/IL84105A0/xx unknown
- 1987-10-07 PL PL1987287459A patent/PL156484B1/pl unknown
- 1987-10-07 PL PL1987268098A patent/PL154473B1/pl unknown
- 1987-10-08 EP EP87114686A patent/EP0266576A3/en not_active Withdrawn
- 1987-10-08 OA OA59206A patent/OA08688A/xx unknown
- 1987-10-08 CN CN198787106925A patent/CN87106925A/zh active Pending
- 1987-10-08 YU YU186887A patent/YU46079B/sh unknown
- 1987-10-08 IE IE872696A patent/IE872696L/xx unknown
- 1987-10-08 PT PT85886A patent/PT85886B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 CS CS877295A patent/CS270597B2/cs unknown
-
1988
- 1988-07-05 YU YU131088A patent/YU46112B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0266576A3 (en) | 1989-03-22 |
| IL84105A0 (en) | 1988-03-31 |
| CS729587A2 (en) | 1989-11-14 |
| PT85886B (pt) | 1990-07-31 |
| PT85886A (en) | 1987-11-01 |
| CN87106925A (zh) | 1988-09-14 |
| YU46112B (sh) | 1992-12-21 |
| NZ222047A (en) | 1991-01-29 |
| YU46079B (sh) | 1992-12-21 |
| EP0266576A2 (en) | 1988-05-11 |
| IE872696L (en) | 1988-04-08 |
| PL156484B1 (en) | 1992-03-31 |
| OA08688A (fr) | 1989-03-31 |
| YU131088A (en) | 1988-12-31 |
| YU186887A (en) | 1988-12-31 |
| CS270597B2 (en) | 1990-07-12 |
| PL268098A1 (en) | 1988-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL154473B1 (en) | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid | |
| AT389698B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivaten und deren salzen | |
| DE69005286T2 (de) | Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| DE69123697T2 (de) | Peptidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| WO1995029894A1 (en) | Novel quinolone 5-(n-heterosubstituted amino) antimicrobials | |
| HU220072B (hu) | Naftiridon-karbonsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra, valamint intermedierjeik | |
| RU2126000C1 (ru) | Производные 5-гидразинохинолона, композиция для лечения или профилактики инфекционного заболевания, способ лечения или профилактики | |
| HU229155B1 (en) | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors | |
| JP2000281654A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| IE912801A1 (en) | Novel tricyclic compound or salts thereof, method for¹producing the same and antimicrobial agent containing the¹same | |
| IL118488A (en) | Hexagonal crystal form of anhydrous 7-([1alpha,5alpha,6alpha]-6-amino-3- azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl)-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthydridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt its preparation and antibacterial pharmaceutical compostions containing it | |
| JPH03503421A (ja) | 新規抗微生物剤フルオロキノロニルセフェム類 | |
| EP1347759A1 (en) | Antibacterial compounds | |
| JPH0499768A (ja) | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 | |
| JPH05506033A (ja) | 抗微生物性キノロニルラクタム類 | |
| CS255897B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| CA2013136C (en) | (s)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid | |
| KR19990028395A (ko) | (ｒ)-5-브로모-ｎ-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1ｈ-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘-카르복사미드, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 의약조성물. | |
| CS273349B2 (en) | Method of cephalosporin's new derivatives production | |
| US5116827A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives as solubilized pro-drugs | |
| DE69331576T2 (de) | Cephem-verbindungen, verfarhren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente | |
| JPH08813B2 (ja) | キノリン系誘導体とその製造方法 | |
| JPS61189281A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPS6089480A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 |