PL157778B1 - Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych PL - Google Patents
Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych PLInfo
- Publication number
- PL157778B1 PL157778B1 PL27411888A PL27411888A PL157778B1 PL 157778 B1 PL157778 B1 PL 157778B1 PL 27411888 A PL27411888 A PL 27411888A PL 27411888 A PL27411888 A PL 27411888A PL 157778 B1 PL157778 B1 PL 157778B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- inosine
- temperature
- molar ratio
- complex compounds
- benzoate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 title claims abstract description 15
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 3
- POIVWEXWFKSJHL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)C(C)(C)O POIVWEXWFKSJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych w jednoetapow ej reakcji inozyny z benzoesanem p-acetam idodw um etyloam inoizopropanolem w stosunku molowym 1 : 3 : 3, znamienny tym, ze reakcje kompleksowania prowadzi sie w atm osferze gazu obojetnego, w obecnosci srodka srodka uplynniajacego w ilosci do 15%, w podwyzszonej tem peraturze, w ukladzie zamknietym cisnieniowym, a wykrystalizowany zwiazek kompleksowy wydziela sie w tem peraturze nie wyzszej niz 25°C bez prowadzenia procesu filtracji. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków kompleksowych inozyny z dwumetyloaminoizopropanolem oraz jego soli z kwasami, zwłaszcza związku kompleksowego inozyny z benzoesanem p- acetamidodwumetyloaminoizopropanolu w stosunku molowym 1:3 znanego pod nazwą Methisoprinol, Inosimplex, Pranobex BAM i stosowanego w lecznictwie jako środek przeciwwirusowy i immunostymulacyjny służący do zwalczania chorób wywołanych przez wirusy grypy, opryszczki, zapalenia wątroby i innych.
Znany z niemieckiego opisu patentowego 1 965 431 sposób otrzymywania związków kompleksowych inozyny z dwualkiloaminoizopropanolem polega na rozpuszczeniu w wodzie dwumetyloaminoizopropanolu lub soli tego aminoalkoholu i możliwego do przyjęcia pod względem farmakologicznym kwasu z inozyną w stosunku molowym 3:1 a następnie zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego uzyskuje się żądany związek kompleksowy.
W metodzie tej podczas próżniowego usuwania wody z układu, szczególnie w temperaturze pokojowej i wyższych odparowuje część dwumetyloaminoizopropanolu, co prowadzi do uzyskania związku o innym składzie niż 3:1. Proces odparowywania wody jest długotrwały i kośztowny.
Według innej znanej metody opisanej w patencie francuskim nr 2462421 kompleks inozyny z benzoesanem p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolu w stosunku molowym 1:3 otrzymuje się z kwasu p-acetamidobenzoesowego, dwumetyloaminoizopropanolu i inozyny w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i wody w temperaturze wrzenia w otrzymany osad soli złożonej wydziela się na drodze krystalizacji i filtracji z wydajnością około 95%. Otrzymany w powyższej metodzie związek kompleksowy jest zanieczyszczony wolną inozyną z uwagi na niecałkowite rozpuszczenie substratów w temperaturze wrzenia. Metoda ta wymaga stosowania dużych ilości rozpuszczalników organicznych.
Celem wynalazku jest wyeliminowanie wyżej opisanych metod, które są nieekonomiczne, trudne do zrealizowania w warunkach technicznych i dające nieodpowiedni pod względem jakościowym dla celów farmaceutycznych produkt.
Nieoczekiwanie okazało się, że można w łatwy sposób, bez żmudnego i kosztownego usuwania wody oraz stosowania dużych ilości rozpuszczalników organicznych otrzymać z wydajnością 100% kompleks inozyny z benzoesanem p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolu w stosunku molowym 1:3 przydatny do celów farmaceutycznych.
Sposobem według wynalazku jednoetapową reakcję inozyny z benzoesanem p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolem w stosunku molowym 1:3 lub z dwumetyloaminoizopropanolem i kwasem p-acetaminobenzoesowym w stosunku molowym 1:3:3 przeprowadza się w atmosferze gazu obojętnego, w obecności czynnika upłynniającego, którym jest rozpuszczalnik polarny, korzystnie alkohole alifatyczne zawierające od 1 do 4 węgli w łańcuchu, np. metanol, etanol lub
157 778 woda. Ilość środka upłynniającego jest limitownana i nie może przekraczać 15%. Cały proces prowadzi się w układzie zamkniętym w warunkach ciśnienia wyższego od atmosferycznego, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 100-130°C. Po całkowitym upłynnieniu mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej lub niższej, a wykrystalizowany produkt wyodrębnia w znany sposób. Czysty kompleks inozyny z dwualkiloaminoalkanolem, w formie soli z kwasem p-acetamidobenzoesowym otrzymuje się ze 100% wydajnością.
Rozwiązanie według wynalazku pozwala na uzyskanie w prosty sposób produktu o wysokiej jakości nadającego się bezpośrednio do celów farmaceutycznych i eliminuje żmudne i kosztowne usuwanie wody lub stosowanie dużych ilości rozpuszczalników organicznych. Rozwiązanie to jest dogodne technologicznie i wysoce ekonomiczne.
Poniższe przykłady wyjaśniają wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Do autoklawu zaopatrzonego w płaszcz grzejny, mieszadło i termometr ładuje się 847 g benzoesanu p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolu, 120 g wody i 268 g inozyny i przy włączonym mieszadle przedmuchuje azotem. Po zamknięciu autoklawu zawartość jego ogrzewa się do temperatury 115-125°C i utrzymuje temperaturę na tym poziomie, miesza przez okres 15-30 minut celem dokładnego ujednorodnienia mieszaniny reakcyjnej. Następnie zawartość autoklawu chłodzi do temperatury pokojowej i miesza w tej temperaturze w ciągu 3-5 godzin. Po wysuszeniu otrzymuje się 1115 g żądanego produktu.
Przykład II. W autoklawie miesza się 537,5g kwasu p-acetamidobenzoesowego, 200ml metanolu i dozuje się w temperaturze pokojowej 309,5 g (364 ml) dwumetyloaminoizopropanolu, następnie dodaje 268 g inozyny, przedmuchuje autoklaw azotem i szczelnie zamyka. .Zawartość ogrzewa się do temperatury 120-130°C i miesza w tej temperaturze przez 20 minut. Następnie chłodzi do temperatury pokojowej i miesza przez okres 3-5 godzin. Po wysuszeniu otrzymuje się 1115 g produktu do celów farmaceutycznych bez dalszego oczyszczania.
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1.Sposób wytwarzania inozynowych związków kompleksowych w jednoetapowej reakcji inozyny z benzoesanem p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolem w stosunku molowym 1:3 lub z dwumetyloaminoizopropanolem i kwasem p-acetamidobenzoesowym w stosunku molowym 1:3:3, znamienny tym, że reakcję kompleksowania prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, w obecności środka upłynniającego w ilości do 15%, w podwyższonej temperaturze, w układzie zamkniętym ciśnieniowym, a wykrystalizowany związek kompleksowy wydziela się w temperaturze nie wyższej niż 25°C bez prowadzenia procesu filtracji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik upłynniający stosuje się rozpuszczalniki polarne.
- 3. Sposób według zastrz. 1,2, znamienny tym, że proces upłynniania prowadzi się w temperaturze 100-130°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27411888A PL157778B1 (pl) | 1988-08-05 | 1988-08-05 | Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27411888A PL157778B1 (pl) | 1988-08-05 | 1988-08-05 | Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych PL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL274118A1 PL274118A1 (en) | 1990-02-19 |
| PL157778B1 true PL157778B1 (pl) | 1992-07-31 |
Family
ID=20043569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL27411888A PL157778B1 (pl) | 1988-08-05 | 1988-08-05 | Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL157778B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104744541A (zh) * | 2014-05-05 | 2015-07-01 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种异丙肌苷新晶型、其制备方法及含有该新晶型的药物组合物 |
-
1988
- 1988-08-05 PL PL27411888A patent/PL157778B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104744541A (zh) * | 2014-05-05 | 2015-07-01 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种异丙肌苷新晶型、其制备方法及含有该新晶型的药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL274118A1 (en) | 1990-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wyler et al. | A synthetic cavity assembles through self‐complementary hydrogen bonds | |
| Balaban et al. | Synthesis and spectral data of some new N-nitroso-N-phenylhydroxylamine (cupferron) derivatives | |
| PL157778B1 (pl) | Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych PL | |
| EP0800520B1 (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| BG63663B1 (bg) | Метод за получаване на йохексол | |
| JP2519205B2 (ja) | 全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサントリオ−ル誘導体 | |
| US4997953A (en) | Process for preparing N,N'-bis(tetrabromophthalimide) | |
| JPS6092286A (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
| CN109053808B (zh) | 一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法 | |
| CZ349997A3 (cs) | Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu | |
| GB2098989A (en) | Lysine salts | |
| US4990680A (en) | Process for the preparation of 2,4-dihydroxybenzophenone | |
| KR20020091077A (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
| Monge et al. | New derivatives of 5H-pyridazino (4, 5-b) indole and 1, 2, 4-triazino (4, 5-a) indole and related compounds as inhibitors of blood platelet aggregation, anti-hypertensive agents and thromboxane synthetase inhibitors | |
| EP0470086B1 (en) | Process for the purification of hemin, a novel hemin derivative and a process for its preparation | |
| JPH0574583B2 (pl) | ||
| JPS5993079A (ja) | ビンカミン酸エステルの製法 | |
| EP0359438A1 (en) | Pyridazinone manufacture | |
| CA1089855A (en) | Derivatives of pyrazolo [1,5-a] pyrido [2,3- d]-pyrimidin-9(4h)-one | |
| US3697541A (en) | Process for the manufacture of pyromellitic acid diimide | |
| EP0376215B1 (en) | alpha-Keto acid/amino acid salt compounds and a process for their production | |
| US3651048A (en) | Purification process | |
| EP0009290B1 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation | |
| RU2051905C1 (ru) | Способ получения 2-диметиламино-1,3-бис(фенилсульфонилтио)пропана | |
| JP2007538087A (ja) | 結晶固形ファムシクロビルを調製するための乾燥方法 |