JPS5993079A - ビンカミン酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ラセミ化もしくは光学活性な一般式（） （式中、Ｒは０１−４アルキル基である）σ）ビンカミ
ン酸エステル及び医薬として￥１−容され得るそｉｔら
の酸伺加地の製法に関する。

ビンカミン酸エステル及びアポビンカミン酸ニスｉル目
、医薬として有用々活性を示すことが報告され、ている
。特に、ビンカミン酸エステルのうち、％ＶＣメチルエ
ステル（ビンカミン）は血管拡張剤として重要である。

一般Ｅ　（ＩＩ）　（７）ビンカミン酸エステルは簡単
で収率の商い方法により製造できることが判った。即ち
、ラセミ化もしくは光学活性な式０１０ ％式％ ｌｏ−Ｎ　　　　Ｃ２Ｈ５ の１４−オキソ−１５−ヒドロキシイミノ−３（χ。

１７α−Ｅ−ホモーエブルナンを一般式Ｒ１−ＯＨのア
ルコールとラセミ化もしくは光学活性な一般式（１１）
のビンカミン酸エステルを装造するとき、塩基の存在下
、もしくは１−２０モル尚知知酸の存在下６０々いし８
０℃の温度で５ないし１０分間反応させ、 そして得られた新規なラセミ化もしく６光学活件カ一般
式（ＩＶ） ２Ｈ５ （式中　Ｒ１は上記定義の通りである）のヒドロキシア
ミノーエブルナン計導体を処理し、そして得らオフ、た
ラセミ化もしくは光学活性な一般式（１）のアポビンカ
ミン酸エステル及び一般式（■）のビンカミン酸エステ
ルの混合物を分離し、そして場合によって、得られた一
般式（１）のアポビンカミン酸ニスデルもしくは一般式
（１１）のビンカミン酸エステルを再ニスデル化し、 そし、て、Ｉりｒ望ならば、ラセミ化もしくは光学活性
な一般式（ＩＩ）のビンカミン酸エステルを医薬としで
酌容さｉｌ−得る酸伺加地に転換し、及び／又はラセミ
化もしくは光学活性なビンカミン酸エステル（一般式（
１１）　）を分割する。

式（Ｉｌｌ）のラセミ化もしくは光学活性な出発原料は
−ぞ２式（Ｖｌ （式中　Ｒ２はｃｌ−４アルギルであシ、そしてＸ−は
酸の陰イオンである）の化合物又はその酸付加鳩を、、
、ｉ、（元し、そしてイ４ら）ｊ、たラセミ化のもしく
Ｃ光学１１彊／１なＴ　ｉ＋２一般式へＤのシス及び／
もしくはトランス化合物： Ｃ２工１５ （式中、Ｔ（は上記定義通りである）もしくし１、その
酸旧加塩を場合によって分離せずに、又は分別結晶及Ｏ
・／もしくζ・よ分割した後に、アルカリ剤で処理し、
そしてイ↓Ｉらノ１．た式（Ｖｌｌ）２Ｈ５ のラセミ化もしくｔ」、光学活性なシス及び／もしくは
トランス化合物を場合によってニトロソ化剤によって分
別結晶及び／又は分割した後に反応さぜることによって
製造する。

式（曲の化合物と一般式Ｒ（川のアルコールとの反応を
塩基中で実施するならは、一般式（財）の新規な化合物
が牛１ノν、芒れる。塩基として、一般式ＲＯＨのアル
コールとナトリウムのようなアルカリ金属とで牛／ｊｋ
　智ｉｔ　ｌどアルコレートを使用できる。

一般式（財）の化合物を赤水性酸で処理うるならば、７
０ζ１Ｌｉ＝、−ｊるビンカミン酸ニスフルが一般式（
１）のアポビンカミン酸ニスデルと一銘に主生成物とし
て生１＋′ｙさｉする。一般式（１）及び（１１）の化
合物は結晶化によってＪｊに分離さｔしる。

異なるアルキル基を有Ｊる、ビンカミン酸エステル及び
アポビンカミン酸エステルを製造し々けノｔｆよならな
いならば、例えは、ビンカミン及びアポビンカミン酸エ
チルエステルを同時に製造しなりればならないなら前記
適当なエステルは結晶分離後に、前記エステルを再ニス
デル化することによって所’４Ｍのエステルに転換でき
る。この再エステル化は公知方法によって実施でき、か
ような方法の一つにより、再エステル化されるべき（１
′合物を、この分子に導入すべきエステルに対↓１・６
、するアルコールと共に酸の存在下で加熱する。酸どし
て、任意の無（残もしくは有機酸、例えば、硫酸、Ｐ−
トルエンスルホン酸等を使用できる。

従って該中間生成物（ＩＶ）は、反応を１〜２０モル当
量Ａ呈度、好ましくは６〜１０モル当ｈ１の酸のイｒ注
下、６０〜８０℃、５〜１ｏ分程度のごく緩和な栄作下
で行なうことによシ、得ることができるが、多量の酸の
使用や、よシ篩温度の適用や、長時間の反応によって一
般式（１）の化合物に転換さｉする。

一般式（ＩＩ）の化合物は、適当な酸を〃ｊ加して医桑
としてＷ［答塾れイＵる扁に転換できる。塩酸Ｊ’ｌ’
ｌｌｌ　、臭素−２廟等、リン１月篇；ローダン酸地、
硫酸塩、イ１Ｉｆｅ酸水累Ｊ、４Ａ、７Ｍζ石ｉ宜塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、硝［＼表地、ザリチル酸地
、安２ｕ杏酸地、ｒぜ酸ｊ１１、ゾロビメン１９）拡孔
酸塩、スルホン酸塩等の＋４７．を生成することができ
る。

本発明の方法によれ１．：ｌ、一般式（ＩＩ）のラセミ
化及び光学活性な化合物の両方共製造することができる
。合成の過程でイ！（た一般式（ＶＤの化合物が光学的
に活性々らば、次に一般式（１１）の目的生Ｄｙ物も光
学的に活性である。他方、一般式（ＶＤの化合物がラセ
ミ体ならは目ｒ１−μｍ：成物もラセミ体である。所望
ならば、一般式（ｎ）のラセミ什化合物は分割される。

不発、明の朶１規な製法はり下に記ｉ、Ｖの例により説
明できる。しかし２、とれらの例ｔよ本発明の剃Ｊ、囲
を限′；ｊ−”−」−ることはない。

径考ｉ；ＩＩ　　ｌ ａ）　　１−（２′−メトキシカルボニルエチル）−１
−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキザヒ１０−１
２■］−イン′ドロ［２，３−ａ〕−キノリノニウム−
クロリド２７．Ｏｇ（７２，０ミリモル）をメタノール
３００　ｒｎ１３に溶かし、そして木炭に相持］〜たパ
ラジウムｌ　（１、！ｉ’の１１１石下で水紛した。理
論量の水素の消費は５時間で完了した。この触媒−（、
−次に瀘ｊＫし、メタノールで洗浄し、ぞしてこのＰ液
を共空中で蒸発させブζ。この残渣を水２０゜ｍｅに溶
かし、炭酸すトリウム水溶液を加えてこの溶液を、＋１
８−９のアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで数回
抽出した。とのジクロロメタン抽出液を硫酸マグネシウ
ム」二で乾燥し、そしてこの溶姪をＪＬζυ中で蒸発除
去した。この残留物（２５０，９）をメタノール３ｏｄ
で粉砕して］、　９．０　、Ｖ（７７５チ）の水累俺加
異性体混合物を沈ｆＩｒ質させた。

こうしてイＬ（らｉｌだ］、　９．０　ｇの異ゼ（２体
混合りをメタノールＪ７０７）＋ｌから再結晶させた。

、７．（１ｇ（２８５％）の１β−（２′−メ［・ギン
カルボニル−エチル）−１α−エチル−１，２，３，４
，６，７，１２，１２１＞α−メクタヒド＋１インドロ
［２，３−ａ）キノ１１シンを沈殿さｕｋ。＃＋！Ｉ！
Ａ：１４２−１４３℃ この用液を蒸発させ、そしてシス−拍−件体を多く名む
ンヌートランス異性体混合物９．ｏｇ（３６７チ）を結
晶化埒せ、そしてこの混合物もその後閉環してもよい。

ｈ）参考例１８に翫′載のようにＨ１■製（〜た１β−
（２′−メトキシカルボニル−エチル）−１α−エチル
−７，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒ
ドロ−４７１口（２，３−ａ）キノリノ７７、（ｌ　ｇ
（２０ミリモル）を５０係水素什ナトリウノ、懸濁液１
ｙの存在下窒素雰囲気において絶えず投打しながら無水
トルエン３６０ｍ１中で１２時間沸胎゛さぜた。冷却後
、との混液を２５％イｌｌ［Ｌ酸水浴液１００ｍ１’３
ｙｄ３回で抽出した。前記酸の層を氷（’：：−１・で
（Ｓ＞水酸化アンモニウム４−？＃を添加してＰ１１＝
９のアルカリ性にし、そしてこのアルカリ性溶液をジク
ロロメタンで数回抽出し、た。この合併した不様浴液を
ｆｉｆｆｉ酸マグネシウム上で乾燥し、沖過し、そして
この加液を真空中で蒸発乾固した。この残渣をメタノー
ル力・ら結晶化させ、こうして融点１６５−１　（ｉ　
７℃の目的化合物を白色結晶の形でイ４ｔた（文献によ
る融点：１６４℃、エーテルから再結晶、ハンガリー特
許明糺ｌ１４１６３７６９号参照）。

収−量″：５．０ｇ（７９係） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　１６９０　（Ｍ’アミ
ド−ＣＯ） Ｃ）内考例１　ａ）Ｉｃよって単１ｉｉＩＰ１〜だシス
−トランスエステルの混合物９．０Ｉを水素化ナトリウ
ム懸濁液１．３＆の存在下、無水トルエン４６（ｌ　ｍ
ｌ中において例１ｂ）によって閉扉した。イ（Ｉられた
１１６合物を処理して１４−カギソー３α、１フα−Ｅ
−ホモーエブルナンと１４−オキソ−３β、１７α−Ｅ
−ポモーエブルナンとの異性体混合物を牛ｈ′ｙ、　ｌ
、、ぞしてこれをノクロロメタンｚｏｍｅ及びコニー−
フル３　Ｑ　ｍ、ｌの混液からｎ結晶什させた。こうし
て４５ｇ（５５％）の１４−オキソ−３α、ｊ７（χ−
Ｅ−ホモーエブルナンを得り。

出発インモニウム塩に関係する全体の収率は４２．８％
であった。１４−オキソ−３α、１７α−Ｅ−ホモーエ
プルナンの総重搦は９５Ｉ／であった０ ｉｉＶｌｉ点：　１０５−１６７℃（メタノールから円
結晶） 参考例　２ ｌ−（２’−メ）ギシカルボニルーエチル）−１−エチ
ル−１、２、３、４、６、７−へキツヒドｌ−１−１２
Ｈ−インＦｏ［２，３−ａ：］キノリジニウムクロリド
４２ｇ（１１，２ミリモル）全木炭相持・？ラジウム触
媒２０ｇの存在下、水４００ｍ１中において水素添加し
た。理論柘の水素の消費は３１１、〒間で光子した。こ
の触媒を沖過し、水で斂回洗？イ１し、イ（）られた炉
液を５％炭酸ナト１１ウム水溶液を・添加することによ
ってアルカリ性（ｐＨ＝９）にシ、ソシてノクロロメタ
ンで３回抽出した。この有私・連相を乾燥し、この溶媒
を除去し、３９ｇのｄｉ−１４−オキソ−３α、１７α
−Ｅ−ホモーエブルナン及びｄｅ−１４−オキソ−３β
＋１７ａ−Ｅ−ホモーエブルナンからなる残留混合物を
例１ｂ）に記載のように無水トルエン２　（ｌ　Ｏｍｌ
中の水素化す）　ＩＪウム０６ｇ懸濁液の存在下で加熱
した。

この反応混液は例１ｈ）に記載のように処理し、こうし
て１．５＆（４３，４％）のｄｅ−１４−オギソー３α
、１７（χ−Ｅ−ホモーエブルナンをイリ／こ。

Ｍ（点：１６５　１（３７℃（メタノールから）光考例
　３ 木炭知持・Ｐラジウム３μの存在下、エタノール３６０
ｍ１中において、１−　（２’−エトキシカルボニル−
エチル）−１−エチル−１、２、３、４。

６．７−へギザヒドロ−１２Ｈ−インドロ〔２，３−ａ
〕キノリノウムクロリド７．０．？（１８ミリモル）を
水素添加した。ｉ￥１′算情の水素を約１３時間で消費
し、その後、この触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、
このｐ液を真空中で蒸発乾固した。この残渣を水２００
　ｍ＋、ｌ！に溶かし、この溶液を５％炭酸ジトリウム
水浴液でアルカリ性にし、そしでノクロロメクンで数回
抽出した。この’Ｍ’　１８１１ｉを（ＩｉＩｊ　ＩＶ
マグネシウム上で乾燥し、このｒ液を蒸発乾固し、そし
でイ（ｆられた異性体混合物をエタノール１０ｄから７
ＴＪ結晶させた。

３．７．！ｉ’（５７％）のｄｅ−１β−（２’−、Ｚ
トキシカルｄ−二ルーエチル）−１α−エチル−１，２
゜３．４．ｆｉ、７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−
インドロ［２，３−ａ：］ギノリ・ジンを沈殿させた。

（；″（１（点−１３６−１３８℃（エタノールから再
結晶） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：　３４００　（インドール
Ｎ＋（）、１７３０（−ｍ−’　（Ｃｏ２Ｃ２Ｈ，、）
ＮＭＲス被クトりｌ、　（ｃＤｃｚ３）　：δ＝　８．
１２　ｐｐｍ　ＬＨ。

Ｓ（インドール−１ぐＨ）、７．４８−６．９９（４Ｈ
。

ｍ１ニジ′ｊ査族プロトン、４．００　（２ＩＴ　、　
Ｊ＝７．３（！Ｐ！ｌ　、　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ，、）、
１．２７−１．（１４（６Ｈ，２ｔ　。

Ｊ−７，３ｃｐｓ　、Ｃ００ＣＨ２ＣＩ■ｓ及びＣ１１
２Ｃ１（、）Ｃ２２１１３ｏＮ２０２についての分七ド
分子量＝３５４．４８言１算値：Ｃ７４，５３係　Ｈ８
，！’１３％　Ｎ７．９０係実測値：Ｃ７４，５（関係
　Ｈ８，４７チ　Ｎ７．６９係放置すると、（１，６０
＆（９チ）の１β−（２′−エトキシカルボニル−エチ
ル）−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂβ−オクタヒト゛ローインドロ［２，３−ａ］−
キノリジンが母液から沈殿した。

仕Ｉｌ１点：１０５−１０７℃（エタノールから１１１
結晶） ＩＲス波ツクトルＫｌｌｒ）：　３３２　（１（インド
ール−ＮＨ）　、　１７　］、　２　ｃｒｎ−’　（Ｃ
Ｏ２Ｃ２Ｈ５，）ＮＭＲス−！！りｌ−ル（ＣＤＣ７３
）　’δ＝８．７８ｐｐｍ　：（Ｌ　Ｈ、ｓ　、インド
ール−ＮＨ）、　７．４６−６．９０（４Ｈ＋　ｍ　＋
　ｉｙ香族プロトン、　４．１６　（２１−１、ｄ。

Ｊ−７，３ｃｐｓ　、Ｃ００Ｃ■−１ｚｃＨｓ　）　、
１３３　（３＋１　、ｔ　、Ｊ＝７．３ｃｐｓ＋ＣＨ２
Ｃ！Ｉ３）、０．６６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３ｃｐｓ　
、　Ｃ００ＣＩ（２ＣＨ，） Ｃ２２■ｌ３ｏＮ２０についての分析二分子邦二５４３
．４８訂鏝値：Ｃ７４，５３φ　Ｈ８５３乃　Ｎ　７．
９　（ｌ係実測値：Ｃ７４，１２係　Ｈ８４４係　Ｎ７
７２係」−記のように製造した３、７　＆　（１，０，
４ミリモル）のｄｅ−１β−（２’−−−Ｉ−トキシカ
ルがニル−エチル）−１α−エチル−１、２、３、４、
６、７、１，２。

１２ｂα〜オクタヒドロ−インドロ［：２，３−ａ〕キ
ノリジンを前のｆｌｊに記載のように無水（・ルエン１
７０ｍ１中で閉環した。この反応により目的仕合物２４
Ｆ（７４５チ）が生成された。

呂申点：１６５−１６７℃（メタノールから）参考例　
４ 木炭相持・Ｐラジウム２０ｇの存在下、水５００ｍｅ中
において６．０　＆　（１５，４ミリモル）の１−（２
′エトキ／カル、」？ニルーエチル）−１−エチル−１
，２，３，４，６，７−ヘキラヒドロー１２Ｉ（−イン
ドロ［２，３−ａｌｌソノ１ジニウムクロリ１゛を水素
添加した。計ａ州の水素を：約２時間で消費し、その後
にこの触媒を沖過し、水θ、した。このＦｉ液を５係炭
酸すトリウム水溶液を添加して一アルカリＩｇｉ　（ｐ
”＝　９　）にし、そしてジクロロメタンで斂回抽出し
た。この有（（（相を硫酸マグネシウム」二で乾た・ｌ
もし、この溶媒を除き、そ］７てイ４１られだ異性体混
合物５．５Ｊ９を水素す）　＋１ウム！７＋Ｔｈ濁液０
８！？の存在下、無水トルエン２５　Ｑ　ｍ、ｌ＝中に
おいて、前述の例に記載のように閉環した。得られた異
性体混合物はジクロロメタン及びエーテルもしくはメタ
ノールの混液から再結晶させ、そしてこのようにして２
．９．！９（６１係）の目的仕合物をイ尋た。

融点：１６５−１６７℃（メタノールから１１結晶） 参考例　５ ノＬ 無水トルエン４０ｍ１中に５．８　、ｒ　（１８，８ミ
リモル）のｄｅ　−１，４−オキノー３（１−１７α−
Ｅ−ポモーエブルナンを懸濁させた。この懸濁液にｔｅ
ｒｔ−７’チア＋ｚ＝　トＵル１２ｒｎｌを加えて、無
水トルエン４０ｍ１中のカリウムｔｅｒｔ−ブヂレ−）
４．０．９（３５，４６１，１モル）の懸濁液を窒素雰
囲気下で絶えず搦゛拌しながらこの混液に加えた。この
ｔ’、−；　ＩＴを家温でＩ　ｎ＋ｊｒ間続けた。均一
な溶液が生成された。

この反応を層クロマトグラフィー（ＫＯ−Ｇ　−ベンゼ
ン：メタノール＝１４：３、出発原料のＲｆ−値し、ｌ
、目的仕合物のＲｆ　　値よシ高い）で追跡した〇この
反応の完了後に、得た反応混液は塩化アンモニラ−’−
１２，９を含む水１５０ｍ１で振如し、そしてこの水層
をトルエン３０ｍ１宛で２回抽出した。合（Ｊｌシたト
ルエン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、済過し、そし
てこのｐ液を１も空中で１０ｍ１に濃縮し７た。沈殿し
たオキシムをｐ過及び冷トルエンにで洗浄した。

収量：４．４ｇ（６９％） １．１す（虚：２５８℃（文献上のＭ１１１点゛２６０
℃、収率、６０係（バンカ゛リー牛ｒ訂第１６３７６９
号参照）） Ｉ　Ｉｔスペクト＃　（［３ｒ）　：　３２　（１０（
ＯＨ）　。

１７　（１５（ラクタムＣｏ）　、　１６４０（ＭＬ−
”（Ｃ＝Ｎ　）実施例 無水Φ件下、１．．１７．９　（２１，６ミリモル）の
ナトリウムメチレートの存在下無水メタノール４０ｍ１
中に卦いて参考例５のようにつくったｄｅ−１４−オキ
ソ−１５−ヒドロキシイミノ−３α、１７（χ−Ｅ−ホ
モーエブルナン３，２１９．５ミリモル）を１時間加熱
した。冷却後、前記ナトリウムメチレートを酢酸で分解
し、ぞしてこの溶液を真空中で蒸発乾固した。この残液
に水３０ｍ（！を加え、このｐｌ　Ｉを１＝１の水酸化
アンモニウム水溶液の添加によってゆっくり８に調節し
、そしてこのアルカリ性溶液をジクロロメタンで３回抽
出した。この有機相を乾燥し、済過し、そしてこの炉液
を蒸発し、かつ残渣をメタノール２０ｒｎｌから１町結
晶させた。

収４ｉ゛：目的化合物２．４２．９（６９％）Ａｉ！Ｉ
ｉ点：１７９℃（メタノール）ＩＨ７，ベクトル：　（
ＫＢｒ）：　３４２０（Ｎ■ｌ、ＯＨ）。

１７１０確　（ＣＯ２ＣＨ３） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）：δ＝８（１５ｐｐｍ
（１丁（、ＮＨ）、７．６−７．０（４Ｈ，ｍ、芳香族
ｆｏトン）３．５（３Ｈ，９、Ｃ０２ＣＨ３）　、　１
．１　（３Ｈ，ｔ　、Ｃｒ１２Ｃ１１３）マススペクト
ル：　ｍ／ｅ　７０　ｅＶＭ＋＝　３６９弐〇２１　’
　２７Ｎ３０３についての分析二分子量＝３６９．４４ 計Ｑ、値：Ｃ６８，２７％　Ｎ７．３６チ　Ｎ１１．３
Ｂ係実測値：Ｃ６８，５８係　Ｎ７２９係　Ｎ１１．２
８チこの出発原料のＲｆ−値は目的仕合物のＲｆ　（１
＜Ｇ−Ｇ　ｓ、ベンゼン−メタノール−１，４，３）よ
り高かった。

実施例　２ 参考例５に記載のように製造したｄｌ−１４−オキソ−
１５−ヒドロキシイミノ−３α、１７α−Ｅ−ポモーエ
ブルナン０．５．？（１，５ミリモル）ヲ無水エタノー
ル２０ｍ１中において無水条件下、ナトリウムメチレー
ト 加熱した。５１ω剰のナトリウムエチレー１１’ｒ［で
分解し、そしてこの溶媒を真空中で除去した。この残渣
に水２０ｍ１を加え、そしてこの混合物に次に１：１の
希水酸化アンモニウム水溶液をゆっくシ添加してアルカ
リｔｔ　（ｐＨ＝　８　）にし、そしてこのアルカリ性
溶液をジクロロメタンで数回抽出した。合併した有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過し、そしてこの枦
液を蒸発乾固し、そしてとの残渣をエタノールから再結
晶させた。

収量二目的仕合物０．２８ｇ（４９，３係）融点：１５
６−１５８℃（エタノールから）ＴＲス被クりル（ＫＩ
’３ｒ）　：　３４００　（ＮＨ，０Ｉｌ）　。

１７０（）（Ｘ−１（ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）ＮＭＲス被クト
り（ｃｐｃｚ５）　：δ＝８．３　ｐｐｍ　（ＩＨ。

ＮＨ）　、　４．０　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝　７．３
　ｃｐｓ　、　ＣＪＸ）ＯＣＨ２ＣＨ３）　。

１．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３ｃｐｓ、Ｃ００ＣＩＴ
２Ｃ１（、）。

１．１８　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．３　ｃｐｌＩＣｏ
ｏＣ■Ｔ２ＣＩ＋３）Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３０３についての
分析；分子￥＝３１’ｌ：３４７言［１−値：Ｃｆ１８
．９０チ　Ｔ（７，６２係　Ｎ　］、　０．　！＋　５
％実測値：Ｃ６８，６９チ　Ｎ７．４５チ　Ｎ　１０．
　！ｌ　５チ実施例　３ ｄｅ−ビンカミン及びｄｅ−アポビンカミン実施例１に
記Ｒ，１４のように製造したｄｇ−１４−メトキシ−カ
ルボニル−１４−ヒドロキシアミノ−３α、１６α−エ
ブルナン０．４４　＆　（１，，１，９ミリモル）を氷
ｆ１１「酸１．６ｍｌ中において緩かに加熱しながらｆ
：’、ｒ７Ｊ・し、この溶液に５チ硫酸水溶液１６ｍｅ
を加え、そしてとの溶液を水浴上で２時間加熱した。

水冷下濃水酸什アンモニウム水溶液を加えてこの混液を
アルカリ性にし、そして得られたアルカリ性溶液をジク
ロロメタンで３回抽出した。合併した有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そしてい過し、この溶液から前記
溶媒を真空蒸発することによって除去した。

ｄｉ−ビンカミン、ｄｅ−アポビンカミン及び出発原料
を含む残菊に、無水メタノール１５ｍ１及びすトリウム
メチレート９０Ｓを加えた。この出発ヒドロキシアミノ
仕合物は溶液中に残った。沈殿した１用粋なｄｅ−ヒ゛
ンカミンを沖過し、そしてメタノールで洗浄した。

収融：ｃｔｅ−ヒ：ｙカミンｏ、１８ｇ（４２％）融点
：２３４℃（クロロベンゼン） との生成物のマススペクトル及びＩＲスペクトルはハン
ガＩＪ−特許り」細書第１６３１４３号によって製造し
たｄｌ−ビンカミンのスペクトルと同一であった。

このナトリウムメチレート含有のｒ液に、メタノール中
の硫酸の溶液（メタノール３７ｍ１及び濃硫酸１．３ｍ
ｅ）　１１ｍｌを加え、そしてこの溶液を１１１！？間
半加熱ｌ−だ。この混液を次に氷水に注ぎ、濃水酸化ア
ンモニウム水溶液でアルカリ性にし、そＬ５てジクロ［
１メタンで数回抽出した。合併した溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そしてこの炉液を蒸発悼せ、そしてこ
の残渣をメタノール２ｍｌから結晶化した。

収量：　０１３　ｇ　（３２チ） この生成物は例８に記載のｄ１！−アポビンカミンと、
全ての％＋理及び化学的Ｑ１「徴において−ｉ！ｌＬ　
ｌ’ｃ。

参考例　６ ５０％水素什す）　ＩＪウム懸濁液１．８ｇの存在下、
無水トルエン４５０ｍ１中において、絶えず（７Ｊ拌し
ながら、０　１β−（２′−メトキシカルボニル）−エ
チル−１−エチル−１，２，３，４，６，７゜１２．１
２α−メクタヒドローインドロ〔２，３−ａ）−キノリ
ジン９．８．９　（２８，８ミリモル）を５時間加熱し
た。冷却後、この溶液を２５係硫酸水溶液１２０ｍ／！
宛３回振盪し、そしてこの水性層を冷却下、濃水酸化ア
ンモニウム水溶液を添加してアルカリ性（ｐＨ＝９）に
し、そしてこの溶液をジクロロメタンで数回抽出した。

との抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ｆｊ′ｉ〕ノ
ウじ、そしてこの溶１１ＩＬをこの炉液から真壁除去し
、そしてこの残液をメタノールから結晶化させブこ。

収量：５．３＆（ｆｉｏ係）、融点１５２−１５４℃（
分ｊ１ｊイ）　　〔α〕ゎ＝＋３２．５°　（ｃｘｘ２
ｃｔ２．　ｃ二１３５） 然考例　７ （リ−１，４−オキソ−１５−ヒドロキシイミノ−無水
トルエン１２ｍｅ及びｔｅｒｔ　−ブチルニトリｆｉｖ
　４．８　ｍｅ中に（、＋−）　−１４−オキソ−３α
、１６α−Ｅ−ホモーエブルナン２．１０．！ｉ’（６
，８ミリモル）を渭・濁させ、そしてこの懸濁液に、無
水トルエン１２ｍ１中に！１ｆｔｉ　／ｉ５さぜたプＪ
リウムｔｅｒｔ−ブチレート１．５３ｇ（１３，１ミＩ
Ｊモル）を留素雰囲気下、絶えず（）シ拌しながら添加
した。この混液を室温で１時間拐拌し、その後、水８０
ｍ１中の塩什アンモニウム４．２ｇを加え、次いで１５
分間Ｂキ拌し７た。このトルエン層を分離し、そしてと
の水相をトルエンで２回抽出した。合併したトルエン溶
液を（Ｉｌｆｉ：酸マグネシウムで乾燥し、流過し、そ
してこの？）１液を真壁中でル、て発乾固した。この残
ｌ＊　１．９　、！ｉ７をイＩＩだが、これをメタノー
ル８ｍｌに溶かし、そしてこの溶液のＰＩＩはメタノー
ル中の塩酸を加えて５に調節した。沈殿した塩酸塩を濾
過し、そしてメタノールで洗浄した。

収皐：Ｌ］的仕合物の壌酸塩１．４Ｑ、？（５５％）を
州だ。

融点：２５４−２５７℃（メタノールから）ＩＲスペク
トル（Ｋｌｌｒ）　：　１７３０　（ＣＯ）　。

１６３５７Ｂ−”　（Ｃ＝Ｎ　） との地糸に１目的化合物の塩酸塩から、こｉｌを５チ炭
酸ナト１ノウム水溶液に溶かし、そしてこの溶液をジク
ロロメタンで抽出し、この抽出液を乾燥し、濾過し、そ
してこの炉液を泳発乾固してっくった。目的什合物によ
る地糸は油状の残渣として得らノ］、だ。

〔（Ｙ〕。＝　＋　６１°（Ｃ＝　１　、　Ｃ１１２Ｃ
ｔ２）１４工訂出願人 リグター　ケ８デオン　ウ゛エノエスゼディノヤール　
エル、デー。

１１、ｒ　；’ｅ’ｌ出願代理人 弁理±　９　木　　　朗 弁３１１１士　西　舘　利　之 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き ＠発明者　　イエノネ・ファルカス ハンガリー国ブダペストＸＸＩマ グヤール・ウツツア１１ ０発　明　者　アンドラス・ネメス ハンガリー国ブダペストＩＩハン コシ・ウツツア１１ ０発　明　者　へドヴイヒ・ベルスカイハンガリー国ブ
ダペストＸＩモ スコタリイ・ウツツア３７ ０発　明　者　力タリノ・ラクズナー ハンガリー国ブダペストＶ力口 ルイ・エム・ウツツア７ 手続補正書（方式） ％式％ 昭和５８年　１．１１訂願　　へ′５１２０１５０号２
、発明の名称 ビンカζ′ノ酸エステルの製法 ３、補ＩＩ−“をする名 ・ｌ＝　ｆ’ｌとの関係　　特許出願人４、代Ｊ１１！
人 ５　補正命令の日付 昭和５８年】１月２９日（発送日） ６、補正の対象 明＃ｌ書 ７、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） ８、添附鳶類の目録 浄書明細書　　　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（ｎ） ２Ｈ５ （式中　ｎｊはｃｌ−４アルキル基である）で表ゎジれ
   るラセミ化もしくは））シ学活性なビンカミン酸エステ
   ル並ひに医薬として許容され得るそれらのｆβイリ加坊
   を製造するに際し、一般式小り≦ Ｃ２Ｉ（５ （式中、Ｒは上記定義の通りである）で表わされるラセ
   ミ化もしくは光学活性なヒドロキシアミノーエブルナン
   誘導体を酸で処Ｊ！！ｕ　Ｌ、次いで所望ならば、得ら
   ｉｌ、た一般式（Ｉｔ）で表わされるラセミ化もしくは
   光学活＋′１゛なビンカミン酸エステルを医薬としてＷ
   ｒ容され得る塩に転換するか、及び／又は得られたラセ
   ミ化ビンカミン酸ニスデルを分割することを特徴とする
   前記一般式（１１）で表わされるラセミ化もしくけ光学
   活１′１：などンカミン酸エステルまたは医薬として旧
   芥され得るそれらの酸イテ１加塩の製法。 ２一般式（Ｉｔ） ２１１５ （式中、ＲはＣ１−４アルキル基である）で表わされる
   ラセミ化もしくは光学活性なビンカミン酸工ステル並び
   に医薬として許容され得るそれらの酸付加塩を製造する
   に当たり、式（ＩＩＤで表わされるラセミ化もしくは光
   学活性な１４−オキソ−１５−ヒドロキシイミノ−３α
   、１７α−Ｅ−ポモーエブルナンもしくはそのラセミ体
   を一般式ｎ　ＯＩＩ　（式中、Ｒは前記定義の通シであ
   る）で表わされるアルコールと、酸の存在下ｖｌ−おい
   て反応させ、次いで、所望ならば、イ４谷られた一般式
   （ｎ）で表わされるラセミ化もしくは光学活性なビンカ
   ミン酸ニスデルを医薬としてπ［容され得る地に転換す
   るか、及び／又は得ら）］、たラセミ什ビンカミン酸エ
   ステルを分割することを面像とする前記一般式（１）で
   表わさり、るラセミ化もしくは光学活性なビンカミン酸
   エステルまだは医薬として許容されイ！↓るそノ］−ら
   の酸伺加塩の製法。 ３、一般式（ＩＩ） Ｃ２■Ｉ５ （式中、Ｒは０１−４アルキル基である）で表わされる
   ラセミ化もしくは光学活性なピンカミン酸二、スプル並
   ひに医薬として許容されイ（するそれらの酸イｊ加」福
   を製、告するに当り、式（ＩＩ＋）２Ｈ５ で表わされるラセミ化もしくは光学活性な１４−オキソ
   −１５−ヒドロキシイミノ−３α、１７α−Ｅ−ホモー
   エブルナンを一般式Ｒｏｒｍ（式中、Ｒｌｔま前記定義
   の通りである）で表わさオしるアルコールと、Ｊ、＋ｔ
   Ａ　７ｉｊの存在下に反応さぜ、イリられだ一般式） （５ （式中、Ｒは上紀定艦の通りである）で表わされるラセ
   ミ化もしくは光学活性なヒドロ・１−シアミノーエブル
   ナン誘）！゛弄体酸で処理し、次いで所望ならば、得ら
   れた一般式（１１）で表わされるラセミ化もしくｔ、１
   光学活伯々ビンカミン酸エステルにぞの医薬としてπＦ
   容され待る地に転３ｇ１Ｈするか、及び／又ハ得うれた
   ラセミ化ビンカミン酸エステルを分割することを重機と
   する前記一般式（ｎ）で表わされるラセミ化もし７＜Ｖ
   、に光学活性などンカミン酸ニスデルまたは医薬として
   ｔＹｒ容さｉＬｑ＜４るそれらの酸付加塩の製法。