PL158201B1 - S p osób w ytw arzania now ych pochodnych kwasu 1.3-d iok san -5-yloalk en ow ego zaw ierajacychgrupe pirydylowa PL PL - Google Patents

Abstract

1.3-dioksan-5-yloalkenowego o wzorze 1, w którym A1 oznacza grupe (1-6C)-alkilenowa, R1 oznacza grupe (1 -6C)-alkilowa, trifluorometylowa, (3-6C)cykloalki- lowa lub (1-4C)alkoksy(1-4C)alkilowa lub oznacza grupe o wzorze R3 - A2, w którym R3 oznacza grupe pirydylowa, fenylowa lub fenylowa z 1 lub 2 podstawni- kami wybranymi sposród atomów chlorowców, grupy trifluorometylowej, nitrowej i cyjanowej, a A2 oznacza grupe (1-6C)alkilenowa, oksy( 1 -6C}-alkilenowa, (2-6C)- alkenylenowa lub bezposrednie wiazanie z R3, R2 ozna- cza grupe hydroksylowa lub fizjologicznie dopuszczalna reszte alkoholowa, X oznacza atom wodoru, grupe hyd- roksylowa lub (1-4C)alkoksylowa, Y oznacza grupe winylenowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym. ze pochodna diolowa o wzorze 6, ... 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksan-5-ylo-alkenowego o wzorze 1, w którym A oznacza grupe (1-6C)alkilenowa, R1 oznacza grupe (l-6C)alkilowa, trifluorometylowa, (3-6C)cykloalkilo- wa lub (1-4C)alkoksy(1 -4C)alkilowa lub oznacza grupe o wzorze R3 · A2 -, w którym R3 oznacza grupe pirydy- lowa, fenylowa lub fenylowa z 1 lub 2 podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowców, grupy trifluo- rometylowej, nitrowej i cyjanowej, a A oznacza grupe (1 -6C)alkilenowa, oksy( 1 -6C)alkilenowa (2-6C)alkeny- lenowa lub bezposrednie wiazanie z R3 ,R2 oznacza grupe (1-4C)alkanosulfonamidowa, X oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub (1-4C)alkoksylowa, Y oznacza grupe winylenowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna diolowa o wzorze 6, ... 0 / \ p ( CH2)nY A lc 0 -R2 R1 H °H L 4-X N Wzór 1 © PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu l,3-dioksan-5yloalkenowego zawierających grupę pirydylową związaną w pozycji 4 pierścienia 1,3-dioksanowego. Kwasy wytwarzane sposobem według wynalazku mają cenne właściwości farmaceutyczne i nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia zwierząt ciepłokrwistych takich jak ludzie.

158 201

Wiadomo, że metabolit kwasu arachidonowego, tromboksan A2 (dalej nazywany „TXA2^U) stanowi silny czynnik zwężający naczynia oraz silny czynnik skupiający płytki krwi. ΤΧΑ2 stanowi również silny zwieracz oskrzelowego i tchawicznego mięśnia gładkiego. ΤΧΑ2 może zatem mieć związek z wielo^aa stana^ai 'chorobow^y^ai, np. z choroba^ai s· niem, takimi jak zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, choroba mózgowo-naczyniowa taka jak przejściowe niedokrwienie mózgu, migrena i udar, choroba naczyń obwodowych, taka jak stwardnienie tętnic, choroba włośniczek, nadciśnienie, wady spowodowane krzepnięciem krwi wywołanym brakiem równowagi lipidowej.

Uważa się, że ΤΧΑ2 wywiera swe działanie fozjologiczne poprzez receptor tromboksanu, przy którym mogą wywierać działanie kurczliwe także różne inne substancje prostanoidowe o właściwościach kurczliwych, pochodzące od kwasu arachidonowego, takie jak prostaglandyny H2, F2 alfa i prostaglandyna D2. Istniają dwa główne sposoby, którymi można zmniejszyć skutki działania ΤΧΑ2. Pierwszy polega na podawaniu środka farmakologicznego, który najpierw łączy się z receptorem tromboksanu, ale jeszcze nie powoduje efektów kurczliwości występujących po związaniu ΤΧΑ2 (lub prostaglandyn H2, F2alfa i/lub D2). O takim środku mówi się, że ma własności antagonistyczne wobec ΤΧΑ2. Drugi sposób polega na podawaniu środka farmakologicznego, który hamuje jeden lub więcej enzymów biorących udział w produkcji ΤΧΑ2, a zwłaszcza, który hamuje enzym zwany syntazą tromboksanu (syntaza ΤΧΑ2). O takim środku mówi się, że jest inhibitorem syntazy ΤΧΑ2.

Z powyższego widać, że środki, które mają właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 i które hamują syntazę ΤΧΑ2, powinny mieć wartość terapeutyczną w leczeniu jednej lub więcej z wyżej wymienionych chorób lub innych chorób, z którymi ma związek ΤΧ A2. Można także oczekiwać, że środki o właściwościach antagonistycznych wobec ΤΧΑ2 będą miały znaczenie dodatkowe w leczeniu tych chorób, z którymi mają związek prostaglandyny H2, F2 alfa i/lub D2, np. zwłaszcza chorób astmatycznych i zapalnych. Chociaż znane są związki 1,3-dioksanowe jako antagoniści TXA2 (np. z europejskiego opisu patentowego, nr publikacji 94239bl) i znane sę pewne inhibitory syntazy TXA2 (np. z europejskiego zgłoszenia patentowego, nr publikacji 98690A2), uzyskanie związków, które łączyłyby obie cechy i miały szeroką użyteczność, nie jest łatwe.

Stwierdzono (i stanowi to podstawę niniejszego wynalazku), że pewne kwasy 1,3-dioksan-5yloalkenowe o wzorze 1. zawierające grupę pirydylową związaną w pozacji 4 pierścienia 1,3dioksanowego, nieoczekiwanie są dobrymi inhibitorami syntazy ΤΧΑ2 i mają także znaczne właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 i nadają się do stosowania jako środki farmaceutyczne.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodną kwasu 1,3-dioksanoalkenowego o wzorze 1, w którym A¹ oznacza grupę (l-6C)alkilenową, R¹ oznacza grupę (l-6C)alkilową, trifluorometylową, (3-6C)cykloalkilową lub (l-4C)alkoksy(l-4C)alkilową lub oznacza grupę o wzorze R³ · A²-, w której R³ oznacza grupę pirydylową, fenylową lub fenylową z 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców, grupy trifluorometylowej, nitrowej i cyjanowej, a A2 oznacza grupę (l-6C)alkilenową, oksy(l-6C)alkilenową, (2-6C)alkenylenową lub bezpośrednie wiązanie z R³, R² oznacza grupę hydroksylową lub fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową lub grupę (l-4C)alkanosułfonamidową, X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub (l-4C)aIkoksylową, Y oznacza grupę winylenową, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Należy zauważyć, że związki o wzorze 1 zawierają asymetryczne atomy węgla i mogą istnieć i być wyodrębnione w postaciach racemicznej i optycznie czynnych. Wynalazek dotyczy wytwarzania zarówno postaci racemicznych jak i optycznie czynnych (lub ich mieszanin), które są zdolne do analogizowania jednego lub więcej działań ΤΧΑ2 i hamowania syntazy ΤΧΑ2, przy czym dobrze wiadomo, jak wytwarza się pojedyncze izomery optyczne (np. przez syntezę z optycznie czynnych substancji wyjściowych lub rozszczepienie postaci racemicznej), a także jak oznacza się właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 i właściwości hamujące syntazę ΤΧΑ2 przy użyciu jednego lub więcej standardowych testów, opisanych poniżej.

Należy rozumieć, że grupy w pozycjach 2, 4 i 5 ugrupowania 1,3-dioksanowego we wzorze 1 mają względną stereochemię cis, jak grupy sąsiadujące z grupą winylenową Y (tj. le ostatnie związki istnieją jako izomer Z). Ponadto, chociaż w załączonych wzorach chemicznych podano konkretną konfigurację, nic musi to odpowiadać konfiguracji absolutnej.

158 201

Należy także rozumieć, że termin „grupa alkilenowa“ obejmuje grupy o prostym i o rozgałęzionym łańcuchu, takie jak grupa etylenowa i etylidenowa i inne nazwy są konstruowane podobnie. Jednakże, nazwa taka jak „butyl“ jest właściwa dla grupy butylowej o prostym łańcuchu lub „normalnej, a rozgałęzione izomery takie jak i—butyl, będą w razie potrzeby, specjalnie określone.

Gdy R' oznacza grupę (l-6C)alkilową, szczególnie korzystnie jest nią grupa metylowa, etylowa, izopropylowa i t-butylowa, z których dwie ostatnie są szczególnie korzystne; gdy R¹ oznacza grupę (3-6C)cykloalkilową, korzystnie jest nią grupa cyklopentylowa i cykloheksylowa, a gdy R1 oznacza grupę (l-4C)alkoksy(l-4tC)alkilową, korzystnie jest nią grupa l,^-^din^^^y^^c^-2metoksyetylowa i 1-metylo-l-propoksyetylowa.

Gdy R² oznacza fozjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową, korzystnie jest to reszta, która nadaje utworzonemu estrowi zdolność do biodegradacji i jest wybrana np. z następujących grup: (l-6C)alkilowa ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową lub (l-4C)alkoksylową, taka jak metylowa, etylowa, 2-hydroksyetylowa, 2-metoksyetylowa, propylowa lub 3-hydroksypropylowa; grupa fenylowa i benzylowa, przy czym dwie ostatnie mogą być podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców (takich jak fluor, chlor, brom lub jod), grup (l-4C)al kil owych (takich jak grupa metylowa lub etylowa) i grup alkoksylowych (takich jak metoksylowa lub etoksylowa).

Gdy R2 oznacza grupę (l-4C)alkanosulfonamidową, korzystnie jest nią grupa metanosulfonamidowa, etanosulfonamidowa i butanosulfonamidowa.

Gdy Ai oznacza grupę (l-6C)alkilenową, korzystnie jest nią grupa (l-4C)alkilenowa (taka jak metylenowa, etylenowa, trimetylenowa, izopropylidenowa i IJnUmetyloetylenowa) i 3,3-pentylidenowa. Gdy A² oznacza grupę (l-6C)alkenylową, korzystnie jest nią grupa winylenowa, 1,3propenylenowa i l,4-buten-2-ylenowa, a gdy A2 oznacza grupę oksy(l-6C)a!kilenową, korzystnie jest nią grupa oksymetylenowa, oksytetrametylenowa (tj. grupa o wzorze -O · (CH2/4-), 1-oksy-lmetyloetylowa (tj. grupa o wzorze -O · C(CHa/2-) i 2-oksy-l ,1-dimetyloetylowa (tj. grupa o wzorze -O · CH2 · C(CHa/2-), przy czym należy rozumieć, że grupa oksy jest związana z grupą R* a nie z pieścieniem 1,3-dioksanu.

Gdy R³ oznacza grupę pirydylową, korzystnie jest nią grupa 3-pirydylowa.

Gdy R³ oznacza grupę chlorowcofenylową, korzystnym podstawnikiem chlorowcowym jest np. atom fluoru lub bromu.

Gdy X ozacza grupę (l-4C)alkoksylową, korzystnie jest nią grupa metoksylowa lub etoksylowa. X korzystnie oznacza np. atom wodoru.

Przykładowo, zwykle n przybiera wartość korzystną 1, Y oznacza grupę cis-winylenową a A1 oznacza grupę etylenową lub trimetylenową.

Szczególnie korzystna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, obejmuje związki o wzorze 2, w którym A oznacza grupę (l-4C)alkilenową, R4 oznacza grupę trifluorometylową, rozgałęzioną grupę (3-6C)alkilową lub grupę o wzorze R^s · A4-, w którym R^s oznacza grupę pirydylową, fenylową lub fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców, grupy trifluoiOmetylowej, nitrowej i cyjanowej, a A4 oznacza grupę (l-4C)alkilenową, oksy(l-4C)alkiknową lub bezpośrednie wiązanie z R⁵, Y oznacza grupę winylenową, Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową, a X, R5 i n mają jakiekolwiek ze znaczeń określonych powyżej, wraz z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami w przypadku, gdy R2 oznacza grupę hydroksylową lub (l-4^C)alkańosulforiamidową.

W powyższej grupie Y korzystnie oznacza grupę cis-winylenową, r2 grupę hydroksylową, n liczbę całkowitą 1 a X atom wodoru.

Inna grupa szczególnie, interesujących związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, obejmuje związki o wzorze 3, w którym A³ oznacza grupę (l-4C)alkilenową, R5 oznacza grupę pirydylową, fenylową lub fenylową zawierającą 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród atomów chlorowców, grupy trifluorcmttylcwtj, nitrowej i cyjanowej a A⁴ oznacza grupę (l^Cjalkilenową, oksyCl-^Cjalkiknową lub bezpośrednie wiązanie z R5, wraz z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami.

Korzystne znaczenie A3 obejmują np. znaczenie określone powyżej dla A1, gdy A oznacza grupę (l-4C)alkiknową, np. grupa etylenowa, trimetylenowa i 1,1-dimetylottyknowa, z których etylenowa jest szczególnie korzystna.

158 201

Korzystne znaczenie A⁴ obejmują np. znaczenia określone powyżej dla A² gdy A² oznacza bezpośrednie wiązanie, grupę (l-4C)alkilenową lub oksy(l-4C)alkilenową, takie jak bezpośrednie wiązanie, grupa izopropylidenowa, 1,1-dimetyloetylenowa i 1-oksy-l-metyloetylowa (tj. grupa o nim a 'i.mił-ir z·^-·»»! mu m fa«Mr1<>ntn

i.viijrxwnrQ₉ «α U® o

Kaiihiho

4-chiorowcofenyiową (taką jak 4-chioro- iub 4-bromofenylowa), 2-chiorowcofenyiową (taką jak 2-fluoro lub 2-chlorofenylowa) dichlorowcofenylową (taką jak 3,4-difluoro-, 3,4-dichloro- lub 2,4-dichlorofenylowa), nitrofenylową (taką jak 2-nitro-, 3-nitro- lub 4-nitrofenylowa), 2-cyjanofenylową, 4-cyjanofenylową, 2-trifluorometylofenyIową i 4-trifluorometylofenylową.

R¹ oznacza np. grupę trifluorometylową, izopropylową, t-butylową, cykloheksylową, fenylową, 2-chlorofenylową, 3-chlorofenylową, 2-cyjanofenylową, 4-cyjanofenylową, 4- nitrofenylową, 2-chloro-5-nitrofenylową, 3,4-dichlorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 2-trifluorometylofenylową, ł-trifluorometylofenylową, 1-fenoksy-l-metyloetylową (w której grupa fenoksy może zawierać podstawnik 2-fluoro, 2-nitro-, 2-trifluorometylo, 3-fluoro, 3-bromo, 3-nitro, 4-fluoro, 4-bromo, 4-cyjano, 4-nitro, 2,4-dichloro, 3,4-difluoro lub 3,4-dichloro), 3-pirydylową, 4-pirydylową, l-metylo-l-(3-pirydyloksy)etylową, 1-propoksy-l-metyloetylowąi l,l-dimetylo-2-fenyloetylową (w której grupa fenylowa może zawierać podstawnik 3-bromo, 3-nitro, 4-fluoro, 4-nitro, 4-trifluorometylo, 3,4-difluoro lub 3,4-dichloro), styrylową i 2-nitrostyrylową.

W powyższych związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku, szczególnie korzystnie R2 oznacza np. grupę hydroksylową a X np. atom wodoru.

Sposób wytwarzania nowych związków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku jest opisany w przykładach, z których przykłady IV, VIII, XI i XXVIII przedstawiają sposoby wytwarzania szczególnie korzystnych związków.

Chociaż wszystkie związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole z odpowiednimi kwasami, należy zauważyć, że związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę hydroksylową lub alkanosulfonamidową, są amfoteryczne i mogą tworzyć sole zarówno z kwasami jak i z zasadami. Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków obejmują np. sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, sole amonowe, sole z organicznymi aminami i czwartorzędowymi zasadami dającymi fozjologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sole z metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, etylenodiaminą, piperydyną, morfoliną, pirolidyną, piperazyną, etanoloaminą, trietanoloaminą, N-metyloglukaminą, z wodorotlenkiem tetrametyloamoniowym i benzylotrimetyloamoniowym, jak również sole z kwasami dającymi fozjologicznie dopuszczalne aniony, takie jak sole z kwasami mineralnymi, np. z chlorowcowodorami (takimi jak chlorowodów lub bromowodór), z kwasem siarkowym i fosforowym i z mocnymi kwasami organicznymi, np. z kwasem p-toluenosulfonowym i metanosulfonowym.

W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę hydroksylową, ze związku o wzorze 5, w którym P oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, usuwa się grupę zabezpieczającą konwencjonalnym sposobem.

Przykłady szczególnie odpowiednich zabezpieczonych grup hydroksylowych obejmują np. grupy (l-4C)alkoksylowe (takie jak metoksylowa), grupę benzyloksylową, alliloksylową, tetrahydropiran-Z-yloksy, (l—4C)alkanosulfon yloksy (zwłaszcza metanosulfonyloksy) i trialkilosililoksy zawierającą do 10 atomów węgla.

Warunki usuwania grupy zabezpieczającej zależą od rodzaju tej grupy. Sposoby usuwania poszczególnych grup zabezpieczających grupę hydroksylową są dobrze opisane w podstawowych podręcznikach z chemii organicznej i · takie konwencjonalne sposoby, dobrze znane w technice, są wykorzystane w sposobie według wynalazku. I tak np. poszczególne grupy usuwa się następującymi sposobami: (1) allilową lub tetrahydropiran-2-ylową - przez działanie silnym kwasem takim jak trifluorooctowy, w temperaturze np. 10 do 40°C, (2) trialkilosililową (taką jak t-butylodimetylosililową, która jest korzystna) - przez reakcję z wodnym roztworem fluorku tetrabutyloamoniowego lub fluorku sodu, dogodnie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter t-butylo-metylowy i zwykle w temperaturze otoczenia lub zbliżonej, np. w zakresie 10 do 35°C, (3) alkanosulfonylową - przez hydrolizę w obecności zasady (takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu) w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku (takim jak wodny roztwór (l-4C/alkoholu) i w temperaturze np. 0 do 60°C, (4) alkilową - przez działanie tioalkoholanem metalu alkalicznego lub difenylofosforkiem (takimi jak tioetanolan sodu w

158 201 rozpuszczalniku takim jak Ν,Ν-dimetyloformamid w np. 50-160°C lub difenylofosforkiem litu w rozpuszczalniku takim jak eter metylowo-t-butylowy lub tetrahydrofuran w np. 0-60°C lub (5) benzylową - przez katalizowaną hydrogenolizę w alkoholu takim jak etanol, w temperaturze iprtn iol··

JU* rniotoln o ł V-»a Ιιρτη orvr\ iuv^ulu UlΑΗίΐνυνΕ,ν ♦ o lvi, VUŁV«' z·* Λ w* ? C Λ»*» nf η» nrTOT Ił A

J lUULLlita 1UU Z. UAi^UiAVJ a JJK/IA UIV/VZjV^UAU AUM μΐίΛ'ί. UŁ,JViV sód w ciekłym amoniaku.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze l polega na tym, że pochodną diolową o wzorze 6, w którym jeden z Tl T² oznacza atom wodoru, a drugi atom wodoru lub grupę o wzorze -CRaRb · OH, w którym Ra i Rb oznaczają takie same lub różne grupy (l-4C)alkilowe, albo 1,3-dioksan o wzorze 7, w którym jeden z Ra i Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, a drugi grupę metylową lub etylową, a R2, a\ X, Y, i n we wzorach 6 i 7 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nadmiarem aldehydu o wzorze R1CHO, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, lub z jego wodzianem, acetalem lub półacetalem, w obecności kwasu.

Aldehyd lub jego wodzian lub acetal lub półacetal z (l-4C)-alkoholem (takim jak metanol lub etanol) stosuje się w nadmiarze.

Reakcję prowadzi się w obecności kwasu takiego jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy, korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak dichlorometan, toluen, ksylen lub eter, np. tetrahydrofuran, eter dibutylowy, eter metylowo-t-butylowy lub 1,2-dimetoksyetan i w temperaturze w zakresie, np. 0 do 80°C.

Związki wyjściowe o wzorze 6, w których T i T2 oznaczają atom wodoru, można wytwarzać np. przez łagodną, katalizowaną kwasem hydrolizę lub alkoholizę pierścienia dioksanu w związku o wzorze 7, w którym jedno z Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupę (l-4C)alkilową (taką jak metylowa lub etylowa), a drugie oznacza grupę (l-4C)alkilową, wytworzonego sposobem analogicznym do opisanego w (a), np. analogicznym do opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr publikacji 94 239. Hydrolizę lub alkoholizę zwykle przeprowadza się w temperaturze w zakresie 10 do 80°C stosując wodny roztwór kwasu mineralnego takiego jak kwas solny, w alkoholu takim jak etanol lub 2-propanol lub eterze (takim jak tetrahydrofuren) jako rozpuszczalniku.

Związki wyjściowe o wzorze 6, w którym jedno z T¹ i T2 oznacza atom wodoru a drugie oznacza grupę o wzorze -CRaRb · OH są półproduktami w wyżej opisanej reakcji wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 6, w którym obydwa T i T2 oznaczają atomy wodoru. Jednak półproduktów tych zwykle się nie wydziela i nie charaktetyzuje.

Reakcję 1,3-dioksanu o wzorze 7 z nadmiarem aldehydu o wzorze R^1-CHO (lub jego wodzianu, acetalu lub półacetalu) prowadzi się korzystnie w temperaturze w zakresie, np. 10 do 80°C i ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (takiego jak jeden z wyżej wymienionych).

W niektórych przypadkach niezbędne jest zmodyfikowanie sposobu według wynalazku, jeśli aldehyd o wzorze R¹ · CHO, który nie jest szczególnie reaktywny lub wykazuje tendencję do tworzenia acyklicznego półacetalu gdy reaguje ze związkiem o wzorze 6 lub 7, np. gdy do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę trifluorometylową, stosuje się 2,2,2trifluoroacetaldehyd. Modyfikacja polega na reakcji związku o wzorze 6, w którym T2 oznacza atom wodoru a T oznacza grupę alkanosulfonylową (zwłaszcza metanosulfonylową) lub arynosulfonylową zwłaszcza benzen- lub toluenosulfonylową) z aldehydem o wzorze R¹CHO (lub jego wodzianem, acetalem, lub półacetalem) (np. z 2,2,2-trifluoroacetaldehydem lub jego wodzianem) w obecności odpowiedniego kwasu i w takich samych warunkach ogólnych jak opisane powyżej, następnie na katalizowanej zasadą cyklizacji wytworzonego acyklicznego półproduktu, np. z użyciem odpowiedniej zasady (takiej jak węglan potasu lub wodorek sodu) w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku (takim jak opisany powyżej eter) w temperaturze w zakresie np. 20-50°C. Taki sposób jest zilustrowany w przykładzie XXXIV, w którym stosuje się związek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupę metoksylową, którą następnie przeprowadza się w hydroksylową przez hydrolizę po utworzeniu pierścienia dioksanu.

Niezbędne wyjściowe alkanosulfonylowe lub arenosulfonylowe estry o wzorze 6 określonym powyżej można dogodnie wytworzyć z odpowiedniego diolu o wzorze 6 (T = T2 — atom wodoru) przez reakcję z jednym molowym równoważnikiem odpowiedniego halogenku alkanosulfonylowego lub arenosulfonylowego (takiego jak chlorek metanosulfonylowy lub chlorek p-tolueno158 201 sulfonylowy) w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku (takim jak eter lub dichlorometan) w temperaturze otoczenia lub zbliżonej i w obecności odpowiedniej zasady (takiej jak trietyloamina lub pirydyna).

r Ł<fr/|IVA /ν 1 tu _ij T? . v— rv łłji »

ItWlj V>A4 V^I1UV£A« >« gmrp buHmlzculruizo mtino i-kł

Λ \ΛMA A W ”** HłWŁllU AZ V r*rvmaP nriPi roTrUłorl

IL,I1 1« M estru o wzorze 8, w którym R' oznacza grupę (i-óC)aikiiową (zwłaszcza metylową, etyiową, propylową lub t-butylową), fenylową lub benzylową, przy czym dwie ostatnie mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 atomami chlorowców, grupami (l-4C)al kilowymi lub (l—4C)alkoksylowymi.

Rozkład można prowadzić stosując jeden lub więcej konwencjonalnych odczynników i w warunkach dobrze znanych w technice, właściwych dla przeprowadzania estrów w kwasy. Tak więc, na przykład, korzystnie można przeprowadzić rozkład przez katalizowaną zasadą hydrolizę, np. stosując wodorotlenek metalu alkalicznego takiego jak wodorotlenek litu, potasu lub sodu w wodnym środowisku, korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak tetrahydrofuran, metanol, etanol lub eter t-butylowo-metylowy i w temperaturze w zakresie, np. 10 do 60°C, a korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej. Alternatywnie, gdy R⁶ oznacza grupę t-butylową, można przeprowadzić rozkład termiczny przez ogrzewanie związku o wzorze 8 w temperaturze w zakresie np. 80 do 150°C, samego lub w obecności odpowiedniego rozcieńczalnika takiego jak difenyloeter lub difenylosułfon.

Niezbędne związki wyjściowe do powyższych sposobów można wytwarzać dobrze znanymi sposobami wytwarzania związków strukturalnie podobnych, np. sposobami analogicznymi do opisanego w europejskim opisie patentowym nr 94239B1 i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 98690A2.

Aldehydy o wzorze 4 można wytwarzać, np. ze związków allilowych o wzorze 11, jak przedstawiono na schematach 1 i 2 i zilustrowano w przykładach, przy czym podczas wytwarzania konkretnego stereoizomeru może być potrzebna manipulacja sekwencją selektywnych redukcji oraz rozdzielenie mieszanin izomerów, np. drogą chromatografii. Alternatywnie, konkretny stereoizomer można wytworzyć wychodząc z określonego enancjomeru 3-[2-(l-hydroksy-l-pirydylometylo/pent-4-enylo]oksazolidyn-2-onu o wzorze 11, w którym R⁷ oznacza grupę (l-4C)alkilową (zwłaszcza izopropylową) uzyskanego z kondensacji aldolowej odpowiedniego 3-(4-pentenoilo)oksazolidyn-2-onu z pirydylokarboksyaldehydem, jak przedstawiono na schemacie 3. (Ten sposób jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania pojedynczych enancjomerów związków o wzorze 1).

W reakcjach przedstawionych na schematach 1, 2 i 3 stosuje się następujące reagenty:

Schemat 1: (i) NaOEt(EtOH)bromek allilu; (ii) LiAIHo lub LiBH4/THF; (iii)p-Ts · OH/R? CHO lub R1-C(OMe)₂; (iv) Zn(BH4)₂Et₂O; (v) Os/CH₂C1₂, następnie Me₂S lub Ph3P; (vi) NaH(DM'SO)BrCH₂CH(OMe)₂; (vii) H⁺/H₂O; (R = (l-4C)alkil taki jak metyl).

Schemat 2: (i) B2H2, następnie H2O2; (ii) chlorochromian pirydyniowy/CH2Cl2; (iii) NaBH4/TtOH; (iv) p-TsCl/pirydyna; NaJ/Me2CO, ogrzewanie; (v) (i-Pr)2NLi(l,3-ditian)-78°C lub DCCI(DMSO)pirydyna/TFA; (vi) (NH4)2Ce(NOą)6, O°C;

Schemat 3: (i) chlorek pentenoilu (BuLi/THF)-78°C; (ii) Bu2B · SO2CF3((i-Pr)2NH Et)pirydynokarboksaldehyd)CH2Cb; H2O2/pH 7; (iii) NaOR/ROH [R = (1-4C)alkil taki jak metyl]; (iv) LiAlH4/THF; (v) R1 · CHO/kwas p-toluenosulfonowy (p-Ts · OH); (vi) O3/CH2Cb, następnie Mc₂S lub Ph3P.

Pochodne z zabezpieczoną grupą hydroksylową o wzorze 5 można wytwarzać np. przez przeprowadzenie powyższego sposobu z odpowiednim związkiem analogicznym do 1,3-dioksanu o wzorze 7, ale w którym X oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, przy czym związek taki łatwo wytwarza się standardowymi sposobami analogicznymi do sposobów opisanych powyżej i przedstawionych w przykładach.

Odpowiednie diole o wzorze 6, stosowane do wytwarzania dioksanów o wzorze 1 lub 7, w którym grupa pirydynowa jest podstawiona X a boczny łańcuch kwasu alkenowego ma konfigurację cis, można wytworzyć np. sposobem analogicznym do opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr publikacji 142 323, wychodząc z odpowiedniego pirydynokarboksaldehydu i bezwodnika bursztynowego i odpowiedniej zasady takiej jak stosowana w reakcji na schemacie 3 do kondensacji aldolowej.

158 201

Estry o wzorze 8 można wytwarzać np. sposobem (c) stosując odpowiedni ester diolu odpowiadającego wzorowi 6.

Potrzebne odczynniki Wittiga można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami, np. przez rcaKCję oupowicunicgo uaiOgcuKu loSiuniowego z ^nocną zasadą taką jak wodorek sodu, dnzopropyloamid litu, t-butanolan potasu lub butylolit. Zwykle wytwarza się je in situ przed kondensacją (a).

Należy rozumieć, że związki o wzorze 1, w którym R² oznacza gupę hydroksylową można także wytwarzać innymi konwencjonalnymi sposobami znanymi w technice, np. przez katalizowaną zasadą hydrolizę odpowiednich amidów lub nitryli. Ponadto, te związki o wzorze 1, w których r2 ma znaczenie inne niż grupa hydroksylowa, można wytwarzać na drodze konwencjonalnej estryfikacji lub sulfonamidowania ze związków, w których R2 oznacza grupę hydroksylową (lub ich reaktywnych pochodnych) i odpowiedniego alkoholu, fenolu lub (l-4C)alkanosulfonamidu. Takie sposoby wchodzą także w zakres wynalazku.

Sól związku o wzorze 1 wytwarza się przez reakcję z odpowiednią zasadą lub kwasem dostarczającym fozjologicznie dopuszczalne jony lub innym konwencjonalnym sposobem wytwarzania soli.

W przypadku optycznie czynnej postaci związku o wzorze 1 można ją wytwarzać jednym z powyższych sposobów stosując optycznie czynny związek wyjściowy (np. sposób opisany na schemacie 3 i zilustrowany w przykładzie XL).

Alternatywnie, racemiczną postać związku o wzorze 1 można rozszczepić, np. przez reakcję z optycznie czynną postacią odpowiedniego kwasu organicznego lub zasady, np. kwasu kamforosulfonowego, efedryny, wodorotlenku N,N,N-trimetylo(l-fenyloetylo)amoniowego lub 1-fenyloetyloaminy, a następnie przez konwencjonalne rozdzielenie diastereoizomerycznej mieszaniny soli, np. przez frakcjonowaną krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. (l-4C)alkoholu, po czym optycznie czynną postać związku o wzorze 1 można uwolnić przez działanie kwasem (lub zasadą) konwencjonalnym sposobem, np. stosując wodny roztwór kwasu mineralnego taki jak rozcieńczony kwas solny (lub wodny roztwór alkaliów taki jak wodny roztwór wodorotlenku sodu).

Na ogół korzystna jest enancjomeryczna postać związku o wzorze 1, w której grupy związane z pierścieniem dioksanu mają konfigurację 2S, 4S, 5R.

Wiele z opisanych w niniejszym opisie półproduktów stanowi nowe związki, np. związki o wzorach 4,5,6,7,8 i 9 oraz 11 i sposoby ich wytwarzania stanowią dalszy przedmiot wynalazku. Ponadto, niektóre ze związków o wzorze 7 (te, w których oba Ra i Rb oznaczają grupę metylową lub etylową) mają użyteczne właściwości inhibitora syntazy tromboksanu A2 i mogą być cennymi farmaceutykami, stosowane same lub w postaci środków farmaceutycznych.

Jak wcześniej stwierdzono, związki o wzorze 1 mają znaczne właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 i są inhibitorami syntazy ΤΧΑ2. Antagonizm wobec ΤΧΑ2 można wykazać za pomocą jednego z następujących standardowych testów:

(a) Model oparty na paskach z aorty szczura analogiczny do modelu zaprojektowanego przez Pipera i Vane'a (Naturę, 1969, 223,29-35), w którym stosuje się jako antagonistę środek naśladujący ΤΧΑ2, znany pod nazwą U46619 (opisany przez R. L. Jonesa i in. w „Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids“ wyd. S. M. Roberts i F. Scheinmann, str. 211; Pergamon Press, 1979);

(b) Test na agregację płytek krwi oparty na teście opisanym przez Borna (Naturę, 1962,194, 927-929) i obejmujący:

(i) agregację plazmy ludzkiej bogatej w płytki, cytrynowanej, przez dodatek środka naśladującego ΤΧΑ2 U46619 i uzyskanie krzywej zależności dawka-odpowiedź;

(ii) uzyskanie krzywej dawka-odpowiedź dla agregacji płytek stymulowanej przez U46619 w obecności wzrastających ilości badanego związku (zwykle w zakresie 10^_sM do 10¹⁰M) i (iii) obliczenie wartości Kb wskazującej skuteczność antagonistycznego działania wobec ΤΧΑ2 badanego związku, stanowiącej średnią z kilku stężeń, z obliczonej 50% wartości odpowiedzi na agregację za pomocą U46619 w obecności i w nieobecności badanego związku lub (c) test na zwężenie oskrzeli obejmujący pomiar hamowania przez badany związek zwężenia oskrzeli wywołanego na modelu Konzett-Rosslera znieczulonej świnki morskiej (zmodyfikowa158 201 nym przez Colliera i Jamesa, Brit. J. Pharmacol., 1967,30,283-307) przez podanie dożylne środka naśladującego TXA₂ - U46619 i obejmujący:

(i) uzyskanie kumulującej się krzywej dawka-odpowiedź dla zwężenia oskrzeli wywołanego przez U46619, który podaje się dożylnie w postaci stałych objętości roztworu soli fozjologicznej o wzrastających stężeniach U46619 (o,2-5pg/'kg), a zwężenie oskrzeli wyraża się jako maksimum zwężenia teoretycznie możliwego do otrzymania bez dopływu powietrza do testowanego zwierzęcia;

(ii) uzyskanie kumulującej się krzywej dawka-odpowiedź dla zwężenia oskrzeli wywołanego przez U46619 w odstępach 30 minutowych w ciągu 3 godzin, po doustnym dawkowaniu testowanego związku i (iii) obliczenie stosunku dawek U46619 dla badanego związku (to jest stosunku stężeń U46619, które powodują 50% zwężenia oskrzeli w obecności i w nieobecności testowanego związku) skazującego moc antagonizmu wobec ΤΧΑ2.

Test (b) można korzystnie modyfikować w celu wykazania antagonizmu wobec działania ΤΧΑ2 in vivo przez ocenę -wpływu testowanego związku na agregację płytek krwi po podaniu tego związku zwierzęciu laboratoryjnemu takiemu jak królik, szczur, świnka morska lub pies. Jednakże gdy bada się agregację płytek krwi psa, konieczne jest użycie wraz ze środkiem naśladującym ΤΧΑ2 U46619, środka agregującego płytki, difosforanu adenozyny, w uprzednio ustalonym progowym stężeniu (około 0,4-1,2 · lO^M).

Antagonizm wobec działania ΤΧΑ2 na układ naczyniowy może być również wykazany, np. u szczurów, w następującym doświadczeniu: (d) Samce szczurów (szczep Alderley Park) znieczula się pentobarbitalem sodu i kontroluje się ciśnienie krwi przy tętnicy szyjnej. Podaje się dożylnie środek naśladujący ΤΧΑ2 U46619 w ilości 5/łg/kg przez żyłę szyjną do wytworzenia wzrostu ciśnienia skurczowego krwi o 2640-3970 Pa (20-30 mm Hg). Proces ten powtarza się dwukrotnie, aby zapewnić odpowiednią odpowiedź. Następnie wprowadza się testowany związek albo dożylnie (przez żyłę szyjną) albo doustnie (przez rurkę) bezpośrednio do żołądka i zwierzę prowokuje się za pomocą U46619 pięć minut po dawkowaniu testowanego związku i następnie sukcesywnie co każde dziesięć minut, aż działanie nadciśnieniowe U46619 przestanie być blokowane.

Właściwość testowanego związku hamowania syntazy ΤΧΑ2 można wykazać stosując standardowy test in vitro [test (e)] opisany przez Howartha i in. (Biochem. Soc. Transactions, 1982,10, 239-240), w którym stosuje się preparat mikrosomalny syntazy ΤΧΑ2 z płytek ludzkich i wykorzystuje się ilościową cienkowarstwową radiochromatografię do oceny konwersji kwasu [l-¹⁴Cjarachidonowego do tromboksanu B2 (ΤΧΒ2), będącego metabolitem ΤΧΑ2.

Właściwość testowanego związku hamowania aktywności syntazy ΤΧΑ2 można także wykazać standardowym sposobem [test (f)] obejmującym otrzymanie próbek krwi od zwierząt laboratorajnych (zazwyczaj szczurów, lecz również świnek morskich, królików lub psów), którym podano testowany związek, zazwyczaj doustnie. Próbki potraktowane środkami przeciwkrzepliwymi najpierw inkubuje się w 37°C z kolagenem (przy około 100μΜ), następnie miesza się z inhibitorem cyklooksygenazy indometacyną (przy około 10~³M), wiruje się i oznacza się poziom metabolitu ΤΧΑ2, ΤΧΒ2, za pomocą standardowej techniki radioimmunologicznej. Przez porównanie ilości ΤΧΒ2 w plazmie zwierząt, którym podano badany związek z ilością ΤΧΒ2 w plazmie zwierząt w grupie kontrolnej, którym podano placebo, można ocenić właściwości hamujące aktywność syntazy ΤΧΑ2.

Na ogół, związki o wzorze 1, w którym R ¹ i R ² oznaczają grupę hydroksylową, wykazują działanie w następujących zakresach w jednym lub więcej z powyższych testów:

test (a): pA2 5,5 test (b): Kb 1,5Χ 10^_6M test (c): stosunek dawek 5, po upływie 1 godziny od podania dawki lOmg/kg test (d): znaczące hamowanie nadciśnienia wywołanego przez U46619 vj ciągu co najmniej 1 godziny po doustnym podaniu dawki 50mg/kg lub mniejszej test (e): IC₅o 1,0Χ10'⁶Μ test (f): znaczące hamowanie produkcji ΤΧΒ2 po upływie 1 godziny od podania dawki lOOmjg/kg lub mniejszej.

158 201

Nie zaobserwowano widocznej toksyczności lub innych niekorzystnych efektów przy stosowaniu reprezentatywnych związków o wzorze 1, które wykazywały działanie w testach in vivo (c), (d) lub (f), przy kilku wielokrotności minimalnej skutecznej dawki.

Lwiązki o wzorze 1, w którym R ma a znacze nie inne niż grapa hydroksylowa, zwykle wykazują mniejszą aktywność w powyższych testach in vitro, aie podobną aktywność do aktywności związków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę hydroksylową, w testach in vivo.

Dla ilustracji, związek z przykładu II ma zarówno właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 jak i właściwości hamowania aktywności syntazy ΤΧΑ2 na co wskazuje Kb = 6,5 X 10~⁷ w teście (b), IC50 = 4,8 X 10⁸ M w teście (e) i wykazuje zasadniczo całkowite zahamowanie produkcji ΤΧΒ2 w czasie do 5 godzin od podania doustnej dawki 25mg/kg szczurom w teście (f), bez żadnych zauważalnych objawów toksyczności wobec testowanych zwierząt.

Jak stwierdzono uprzednio, dzięki połączonym właściwościom antagonistów ΤΧΑ2 i inhibitorów syntazy ΤΧΑ2, związki o wzorze 1 można stosować do leczenia lub zapobiegania chorobom lub niekorzystnym stanom u zwierząt ciepłokrwistych, mającym związek z ΤΧΑ2 (lub z prostaglandynami H2, D2 i/lub F2alfa).

Na ogół związki o wzorze 1 podaje się w tym celu doustnie, doodbytniczo, dożylnie, podskórnie, domięśniowo lub przez inhalację, tak aby podać dawkę rzędu, np. 0,01-15 mg/kg ciężaru ciała, do czterech razy dziennie, zależnie od sposobu podawania, przebiegu choroby, wielkości i wieku pacjenta.

Związki o wzorze 1 stosuje się na ogół w postaci środków farmaceutycznych, zawierających związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określoną powyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Takie środki mogą mieć różne postacie użytkowe. Tak np. mogą mieć postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego; postać czopków do podawania doodbytniczego; postać jałowych roztworów lub zawiesin do podawania dożylnego lub domięśniowego; postać aerozolu lub roztworu lub zawiesiny w rozpylaczu do inhalacji oraz postać proszku, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym stałym rozcieńczalnikiem takim jak laktoza, do podawania przez wdmuchiwanie.

Środki farmaceutyczne można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami stosując farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i nośniki dobrze znane w technice. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą być korzystnie wytwarzane z powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach, np. zawierającą octanoftalan celulozy, w celu zminimalizowania kontaktu substancji czynnej o wzorze 1 z kwasami żołądkowymi.

Środki farmeceutyczne mogą także zawierać jedną lub więcej substancji, o których wiadomo, że wykazują działanie w chorobach lub stanach, które zamierza się leczyć; tak np. preparaty farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, przeznaczone do leczenia chorówb lub stanów chorobowych serca lub naczyń korzystnie mogą również zawierać znany inhibitor agregacji płytek krwi, środek obniżający poziom lipidów we krwi, środek przeciw nadciśnieniu, środek rozpuszczający skrzepy, betaadrenergiczny środek blokujący lub środek rozszerzający naczynia. Podobnie, środki farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, przeznaczone do leczenia chorób lub stanów chorobowych płuc, mogą korzystnie zawierać np. antyhistaminę, sterydy (takie jak dipropionian beklometazonu), chromoglikan sodu, inhibitor fosfodiesterazy lub beta-adrenergiczny środek pobudzający.

Ponadto, w środku farmaceutycznym obok związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, może się znajdować znany antagonista ΤΧΑ2, taki jak korzystny związek opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr publikacji 201 354 lub znany inhibitor syntazy ΤΧΑ2 taki jak dazoxiben lub furegredat [U635571, w celu zmodyfikowania ogólnej równowagi działania antagonizującego wobec ΤΧΑ2 i hamującego aktywność syntazy ΤΧΑ2, dla uzyskania żądanego efektu terapeutycznego w którejkolwiek wyżej wymienionej chorobie lub stanie chorobowym.

Poza wyżej wymienionym zastosowaniem w medycynie terapeutycznej ludzi, związki o wzorze 1 nadają się także do leczenia podobnych stanów u zwierząt ciepłokrwistych o znaczeniu gospodarczym, takich jak psy, koty, konie i bydło. Zwykle w takim zastosowaniu związki o wzorze 1 podaje się analogicznym sposobem i w analogicznych ilościach do opisanych powyżej stosowanych w leczeniu ludzi. Związki o wzorze 1 są również cennymi farmakologicznymi środkami pomocni158 201

U czymi stosowanymi do opracowywania i standaryzacji systemów testowych dla oceny działania ΤΧΑ2 na zwierzęta laboratoryjne takie jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, wnosząc swój udział w ciągłym poszukiwaniu nowych i ulepszonych środków terapeutycznych. Związki o wzorze rnA-rno ctnenuzań nrłaćpni/nćpinm antannnictvr7nvm TY Δ « i VoT77niazvfm

Λ HtVŁ>i<U hUXV4>V Μ&*ΐγΗ4 IVM *» łVUZM A »» W UV»W m V J Wtul J Ul TTVIVVV i l\l »2 * ***·*.<* Ł*A syntazę ΤΧΑ2 do wspomagania w utrzymywaniu zdolności do życia krwi i naczyń krwionośnych u zwierząt ciepłokrwistych (lub ich częściach), w których zachodzi sztuczna cyrkulacja poza ciałem, np. przy przeszczepianiu kończyn lub organów. Związki o wzorze 1 lub ich fozjologicznie dopuszczalne sole, stosowane do tego celu, podawane są na ogół w ten sposób, aby uzyskać stały stan stężenia w zakresie, np. 0,1-10 mg/1 we krwi.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie organiczające jego zakresu, przy czym przykłady I i XVII dotyczą wytwarzania użytecznych półproduktów. W przykładach, o ile nie zaznaczono inaczej:

(i) zatężania i odparowania prowadzono przez odparowanie obrotowe pod zmiejszonym ciśnieniem;

(ii) operacje prowadzono w temperaturze pokojowej, tj. w zakresie 18-26°C;

(iii) szybka chromatografia kolumnowa była prowadzona na żelu krzemionkowym o nazwie Fluka Kieselgel 60 (nr katalogowy 60738) z firmy Fluka AG, Buchs, Szwajcaria CH-9470;

(iv) podane wydajności są jedynie ilustracyjne i nie muszą stanowić maksymalnych wydajności możliwych do osiągnięcia przy starannym wykonaniu procesu;

(v) widma protonowe NMR byty zwykle oznaczane przy 90 lub 200 MHz w CDCI3 z zastosowaniem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego i wyrażane są jako przesunięcia chemiczne (wartości delta) w częściach na milion w odniesieniu do TMS przy zastosowaniu konwencjonalnych skrótów do oznaczania głównych pików: s, singlet; m, multiplet; t, triplet; br, szeroki; d, dublet;

(vi) wszystkie produkty końcowe były wyodrębnione w postaci racematów i miały zadawalającą mikroanalizę oraz (vii) dla wygody, racemiczne produkty końcowe są nazywane według nomenklatury „cis“ lub „trans¹¹, aby przedstawić względną konfigurację podstawników w pierścieniu dioksanu, tj. w takich racematach podstawniki w pozycjach 4 i 5 oznacza się jako (4,5-cis) zamiast bardziej precyzyjnego oznaczenia (4SR, 5RS), przy czym to ostatnie oznaczenie stosuje się w nazwach postaci anancjomerycznych opisanych w przykładzie XL.

Przykład I. Roztwór 0,20g 2-[(4,5-cis^2,2-dimetylo--4-3--irydylo)-l,3-dioksan-5-ylo]acetaldehydu (D) w 7 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) dodaje się pod azotem i podczas mieszania do chłodzonego lodem roztworu ylidu wytworzonego z 0,91 g bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego i 0,48 g t-butanolanu potasu w 30 ml suchego THF. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny, po czym zadaje się 50 ml wody oziębionej lodem. Roztwór zatęża się i dodaje się jeszcze 25 ml wody. Doprowadza się ph do 7 dodając kilka kryształków kwasu szczawiowego i ekstrahuje się roztwór octanem etylu (3 X 40 ml). Następnie fazę wodną zakwasza się do pH 4 kwasem szczawiowym i ekstrahuje się octanem etylu (3 X 50 ml). Połączone ekstrakty przemywa się nasyconą solanką (50 ml), suszy się nad MgSO₄ i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując układem dichlorometan/metanol (95:5, obj./obj.) i uzyskuje się 0,19g kwasu 4(Z--6-[2,2-dimttylo-4-(--pirydylo)-l,--dioksan-c;is-5-ylo]htksenowego w postaci oleju. NMR: 1,55 (3H,s), 1,57 (3H,s), 15-2,6 (7H, m), 3,85 (1H, dd, J= 12Hz, 15Hz), 4,15 (1H, dm, J= 12Hz), 5,15-5,50 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,1 (1H, brs) i 8,45-8,60 (2H, m).

Niezbędne związki wyjściowe wytwarza się następującym sposobem:

(i) 17,9 g 2-nikotynoilooctanu metylu (wytworzonego sposobem według E. Wenkerta i in., J. Org. Chem., 1983,48,5006) dodaje się pod argonem do roztworu 2,3 g metalicznego sodu w 200 ml metanolu i uzyskaną mieszaninę miesza się w 25°C przez 30 minut. Następnie dodaje się 12,0 g bromku allilu i miesza się dalej przez całą noc. Dodaje się jeszcze około 2g bromku allilu, mieszaninę miesza się przez 48 godzin, po czym zatęża się. Pozostały olej rozdziela się pomiędzy wodę i eter i wodną warstwę ekstrahuje się trzy razy eterem. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconą solanką, suszy się nad MgSO₄ i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluuje się mieszaniną eteru naftowego o temperaturze wrzenia

158 201

60-80°C i octanu etylu (1:1, obj./obj.) i uzyskuje się 13,8 g 2-nikotynoilo-4-pentanianu metylu (A) w postaci bladożółtego oleju. NMR: 2,6-2,9 (2H, m), 3,7 (3H, s), 4,4 (1H, m), 4,9-5,2 (2H, m),

5,5-6,0 (1H, m), 7,2-7,5 (1H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,7-8,8 (1H, m) i 9,1-9,2 (1H, m).

w 40 ml THF dodaje się do zawieśmy 1,8 g wodorku litowo-glinowego w * ” ‘ ......... 8,8 (ii) Roztwór r» A g A ml suchego THF pod argonem i z taką szybkością, aby temperatura nie przekroczyła 10°C. Po 2 godzinach mieszaninę oziębia się w lodzie. Następnie dodaje się 20 ml octanu etylu by rozłożyć nadmiar reagentu, po czym dodaje się 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Odsącza się wytrącony osad i przemywa octanem etylu. Oddziela się fazę wodną i ekstrahuje się octanem etylu (3 X 50 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się nasyconą solanką, suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się przez szybką chromatografię kolumnową, eluując mieszaniną octanu etylu i metanolu (95:5, obj./obj.) i uzyskuje się 5,3 g 2-allilo-l-(3pirydylo)-l,3-propanodiolu (B) w postaci oleju (mieszanina epimerów). NMR: 1,8-2,2 (3H, m)

3.6- 4,1 (4H, m),4,7-5,2(3H,m),5,6-5,9(lH,m),7,2-7,4(lH,m),7,65-7,8(lH,m)i8,4-8,6(2H,m).

(iii) Mieszaninę 5,2 g B, 5,2 g kwau p-toluenosulfonowego i 50 ml 2,2-dimetoksypropanu miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. pH doprowadza się do wartości 8-10 dodatkiem trietyloaminy i roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40-60°C o octanu etylu (60:40, obj./obj.) i uzyskuje się 4,6 g 5-allilo-2,2-dimetylo-4-(3-pirydylo)1,3-dioksanu (C) (mieszanina izomerów 4,5-cis i trans) w postaci oleju; NMR: 1,4-1,6 (6H, m),

1.6- 2,5 (3H, m), 3,65-4,25 (2H, m), 4,5-5,7 (4H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,6-7,8 (1H, m), i 8,45-8,65 (2H, m).

(iv) Za pomocą bełkotki do roztworu 3,4 g C w 130 ml octanu etylu w -70°C wprowadzano ozon w tlenie, aż do trwałego zabarwienia na niebiesko. Następnie przepuszczono przez roztwór argon także za pomocą bełkotki w celu usunięcia nadmiaru ozonu i dodano roztwór 6 g trifenylofosfiny w 50 ml octanu etylu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Roztwór zatęża się i dodaje się 50 ml eteru w celu wytrącenia tlenku trifenylofosfiny. Mieszaninę przesącza się i zatęża się przesącz uzyskując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40-60°C (60:40, obj./obj.) i uzyskuje się początkowo 0,8 g 2-[(4,5-cis)-2,2dimetylo-4-(3-pirydylo>-l>3-dioksan-5-ylo]acetaldehydu (D) w postaci oleju; NMR: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,0-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,8 (1H, dd, J = 12Hz, 1,5 Hz), 4,3 (1H, dm, J = 12Hz), 5,25 (1H, d, J = 3Hz), 7,25-7,35 (1H, m), 8,45-8,60 (2H, m) i 9,6 (1H, s), a następnie odpowiedni izomer 4,5-trans NMR: 1,47 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,0-2,6 (3H, m), 3,751,05 (2H, m), 4,68 (1H, J = 10 Hz), 7,25-7,40 (1H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 8,50-8,65 (2H, m) i 9,5 (1H, br s) w postaci oleju w ilości 0,7 g.

Przykładu. Mieszaninę 0,458g kwasu 4(Z)-6-[2,2-dimetylo--4(3-piΓydylo)-l,3-dioksancis-5-ylo]heksenowego, 0,84 ml 2-chlorobenzaldehydu i 0,314 g kwasu p-toluenosulfonowego miesza się w 25°C przez 60 godzin. Roztwór alkalizuje się dodatkiem trietyloaminy i następnie całą mieszaninę oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując najpierw dichlorometanem, w wyniku czego uzyskuje się nieprzereagowany aldehyd, a następnie mieszaninę dichlorometan/metanol (95:5, obj./obj.) uzyskując 0,16g kwasu 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(2-chlorofenylo)-4-(3-pirydylo)-l ,3-dioksan-5-ylo]heksenowego w postaci oleju: NMR: 1,6-2,7 (7H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 5,20-5,55 (3H, m), 6,05 (1H, s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,65-7,95 (2H, m), i 8,4-8,6(2H, m).

Przykład III. Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie II, ale wychodząc z kwasu 5(Z)-7'^[l^,:^^i^ii^i^i^;^li^-^'^(;^-{^iir^<^;^l^o}-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heptenowego (E) i 2-chlorobenzaldehydu wytworzono kwas 5(Z)-7-[2,4,5-cis)-2-(2-chIoroffnylo)-4-(3-pirydylo)-l ,3-dioksan-5ylojheptenowy w postaci oleju, z wydajnością 47%; NMR: 1,5-2,7 (9H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 5,2-5,5 (3H, m), 6,05 (1H, s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,7-7,9 (2H, m), i 8,45-8,65 (2H, m).

Wyjściowy kwas heptenowy (E) wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w przykładzie I i odnoszącym się do wytwarzania odpowiedniego kwasu heksenowego, z tą różnicą, że zamiast bromku (3-karboksylopropylo^trifenylofosfoniowego stosuje się bromek (4-karboksybutylo)-trifenylofosfoniowy. Kwas heptenowy (E) uzyskano w postaci oleju, z wydajnością 40%; NMR: 1,55 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,5-2,6 (9H, m), 3,85 (1H, dd, J= 12Hz, 1,5Hz), 4,15 (1H, dm J= 12Hz), 5,15-5,50 (3H, m), 6,6 (1H, brs), 7,3-7,4 (1H, m) 7,7-7,8 (1H, m) i 8,45-8,60 (2H, m).

158 201

Przykład IV. Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie II, ale wychodząc z 2fenoksy-2-metylopropanaiu zamiast 2-chlorobenzaldehydu, wytwarza się kwas 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)2- (l-metylo-l-fenoksyetylo}4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan-5-ylo]heksenowy w postaci bezbarwnego oleju z 28% wydajnością, który po odstaniu zestala się: NMR: 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,5-2,6 (7H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,1 (1H, d, J = 2 Hz), 5,15-5,55 (2H, m), 6,95-7,15 (3H, m),

7.2- 7,4 (3H, m),'7,60-7,75 (1H, m) i 8,5-8,6 (2H, m).

Wyjściowy aldehyd wytwarza się sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr publikacji 201 351 A2, przykład 6.

Przykład V. 0,365ml 3-pirydynokarboksaldehydu i 1,08g kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 0,393g kwasu 4(Z)-6-[2,2-dimetyll>-4-3-pirydylo^l,3-dioksan-cis-5ylojheksenowego w 8 ml acetonitrylu w atmosferze argonu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia przez 4 godziny, a następnie pozostawia do oziębienia. Dodaje się 10 ml octanu etylu i ekstrahuje się mieszaninę 50 ml IM roztworu wodorotlenku sodu. Połączone ekstrakty zakwasza się do pH 4 kwasem octowym i ekstrahuje się octanem etylu (4 X 20 ml). Połączone organiczne ekstrakty suszy się nad MgSO4 i zatęża się uzyskując olej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną metanol/dichlorometan (1:10 do 1:5, obj./obj.) i uzyskuje się 0,231 g kwasu 4(Z}(6[2,4,5-cisS-2,,^:^bis--3-pirydylo))l,3-dioksan-5-ylo]heksenowego w postaci oleju; NMR: 1,6-1,9 (2H, m), 2,3-2,7 (5H, m), 4,1-4,35 (2H, m), 5,2-5,55 (3H, m), 5,8 (1H, s),

7.3- 7,4 (2H, m), 7,9-8,0 (1H, m) i 8,5-8,85 (4H, m).

Przykłady VI-XVI. Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie V, ale zastępując

3- pirydynokarboksyaldehyd odpowiednim aldehydem o wzorze R⁴ · CHO wytwarza się następujące kwasy o wzorze 3 (A = etylen) w postaci olejów i z wydajnościami 14-86%:

Tabela 1

Przykład	R4	'H NMR (ppm)
1	2	3
VI	(CHabCH-	l,0(9H,s), l,5-l,75(2H,m), 2,2-2,55(5H,m), 3,88-3,95(lH,m), 4,1-4,2(1 H, m), 4,35(lH,s), 5,0-5,5(SH,m), 7,3-7,<41H,m), 7,7-7,75(lH,m), 8,5-8,6(2H,m).
VII	3-Py.O.C(CH3)2-	l,4(3Hs), l,43(3H,s), 1,5-1,8 (2H,m), 2,2-2,6(5H,m), 3,95-4,3 (2H,m), 4,8(lH,s), 5,1-5,55(3H, m), 7,2-7,7(4H,m), 8,3-8,6(4H,m).
VIII	4CN-Ph	I,45-2,6(7H,m), 4,05-4,25(2H,m), 5,15-5,45(3H,m), 5,9(lH,s), 7,35-7,4551H,m), 7,7-7,9(5H,m), 8,5-8,6(2H„m).
IX	2CN-Ph	1,5-2,7(7H,m), 4,l-4,3(2H,m), 5,15^5,5(3H,m). 6,0(lH,s), 7,35-7,55(6H,m), 8,45-8,6(2H,m).
X	3Br-PhO · C(CHa)z- 1,38(3H,s), 1,5-1,8 (2H,m), 2,2-2,6(5H,m), 3,95-4,25 (2H,m), 4,75(1 H,s), 5,l-5,55(3H,m) 6,9-7,75(6H,m), 8,5-8,6(2H,m).
XI	4-Br-PhO C(CH3)2- l,37(3H,s),l,4(3H,s), 1>1,8(2H, m), 3,95-4,25(2H.m). 4.75(lH,s). 5,05-5,5(3H,m), 6,9-7,7(6H,m), 8,5-8,6(2H,in).
XII	4F-PhO · C(CH3)z-	l,35(3H,s), l,4(3H,s), 1,55-1,8 (2H,m), 2,2-2,6(5H,m), 3,95-4,25 (2H,m), 4,75(lH,s), 5,05-5,5 (3H, m), 6,85-7,05(4H,m), 7,3-7,7(2H,m), 8,5-8,6(2H,m).
XIII	3F-PhO · CTCHafe-	1.33(3H,s), 1,42(3H,s), 1,55-1,8

(2H,m), 2,2-2,55(5H,m), 3,95-4,25 (2H,m), 4,8(lH,s), 5,l-5,5(3H,m), 6,75-ó,85(3H,m), 7,15-7,75(3H,m), 8,5-8,6(2H,m).

158 201

2 3

XIV PhCH2 · C(CH₃)2- 1,0(6H,s), 1,55-1,75(2H,m), 2,25-2,55(5H,m), 2,75(2H,s), 3.85—,2 (2H,m). 4,3(lH,s), 5,0-5,5(3H,m),

7.1- 7,75(7H,m), 8,5-8,6(2H,m).

XV 4CN-PhO · C(CHs)2- 1,43(3H,s), 1,46(3H,s), 1,55-1,8 (2H,m), 2,2-2,55(5H,m), 3,95-4,25 (2H,m), 4,8(lH,s), 5.1-5,5(3H,m),

7.1- 7.75(6H,m), 8,5-8,6(2H,m).

XVI 2NOz-Ph-CH = CH- 1,6-1,85(2H,m), 2,2-2,9(5H,m),

4,05-4,3(2H,m). 5,15-5,5(4H,m), 6,25-6,35(1 H,m), /,3-8,0(7H,m), _8,5-8.6(2H,m)._ iUwaea: Pv = Dirvdvl i Ph = fenyl, ewentualnie podstawione jak wskazano)

Wyjściowy aldehyd stosowany w przykładzie VII, tj. 2-metylo-2-(3-pirydyloksy)propionaldehyd, wytwarza się w następujący sposób:

(i) Roztwór 4,75 g 3-hydroksypirydyny w 10ml l,3-dimetylo-3,4,5,f6--etrahydro-2(lH)-pirymidynonu (DMPU) wkrapla się przez 30 minut podczas mieszania do chłodzonej lodem zawiesiny 2,4 g wodorku sodu (50% wag./wag. dyspersja w oleju mineralnym) w 40 ml DMPU. Mieszaninę ogrzewa się do 50°C i uzyskuje się przezroczysty roztwór, który następnie oziębia się do 4°C. Następnie dodaje się 4,38 ml 2-bromo-2-metylopropionianu etylu i 100 mg jodku potasu i miesza się mieszaninę w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przelewa się do 50 ml wody i ekstrahuje eterem (3X50 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (2X25 ml), nasyconą solanką (25 ml), suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Po oczyszczeniu drogą szybkiej chromatografii kolumnowej i elucji mieszaniną eter/heksan (1:1 obj./obj.) uzyskuje się 2-metylo-2-(3-pirydyloksy)propionian etylu (A) w postaci przezroczystego oleju z wydajnością 34%; NMR: 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,61 (6H, s), 4,25 (2H, q, J = 7Hz), 7,19 (2H, m), 8,27 (2H, m).

(ii) 1,5 M roztwór wodorku diizobutyloglinu w 21 ml toluenu wkrapla się pod argonem podczas mieszania do roztworu 2,09 g A w 75 ml toluenu w -70°C. Po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze przez 5 minut, po czym dodaje się 10%o obj./obj. roztworu metanolu w 15 ml toluenu. Uzyskaną mieszaninę dodaje się do 300 ml wody, energicznie miesza się przez 30 minut, po czym przesącza się przez ziemię okrzemkową. Oddziela się fazę organiczną, a fazę wodną nasyca się chlorkiem sodu, po czym ekstrahuje się eterem (2 X 100 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconą solanką (3X 100 ml), suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Po oczyszczeniu pozostałości na drodze chromatografii 'cieczowej MPLC i elucji mieszaniną octan etylu/heksan (1:1 obj./obj.) uzyskuje się 2-met;y^<^^-^^(2^^-^ii^r^c^J^ll^l^^sl)J^i^<^^ionaldehyd w postaci przezroczystego oleju z wydajnością 56%; NMR: 1,46 (6H, s), 7,20 (2H, m), 8,31 (2H, m), 9,34 (1H, s).

Wyjściowy aldehyd dla przykładu X, tj. 2-(3-bromofenoksy)-2-metylopropanol, wytwarza się następującym sposobem:

(i) Do roztworu jodku metylomagnezowego (wytworzonego z opiłków magnem (32,,8 g, 1,35 mola) i jodku metylu (84,1 ml, 1,35 mola) (w 750 ml bezwodnego eteru, podczas mieszania w °C i w atmosferze argonu dodaje się roztwór 77,18 g (0,54 mola) dichlorooctanu metylu w 50 ml bezwodnego eteru, z taką prędkością, by temperatura nie przekroczyła 15°C. Mieszaninę miesza się w 25°C przez 30 minut, po czym oziębia się do 0°C. Dodaje się 100 ml wody i zakwasza się do pH 4 stężonym kwsem solnym. Oddziela się fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje się eterem (3 X 100 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostały olej poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje się l,l-dichloro-2-hydroksy-2-metyiopropan (A) w ilości 57,81 g w postaci oleju o temperaturze wrzenia 48-50°C pod ciśnieniem 2,66 · 10³Pa (20 mm Hg); NMR: 1,45 (6H, s), 2,15 (1H, br s) i 5,65 (1H, s).

(ii) Do roztworu 6,66 g (38,5 mmoli) m-bromofenolu w 100 ml 3,85 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodaje się 0,28 g (0,77 mmola) bromku cetylotrimetyloamoniowego, a następnie roztworu A (1,37 g, 9,6 mmoli) w 20 ml eteru. Mieszaninę miesza się w atmosferze argonu przez 18 godzin, po czym rozcieńcza się 50 ml eteru, ekstrahuje się 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (4 X 30 ml) w celu usunięcia nieprzereagowanego fenolu. Połączone wodne ekstrakty ekstrahuje się 50 ml eteru i fazę wodną przemywa się 20 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a

158 201 następnie 50 ml wody. Połączone fazy organiczne suszy się nad MgSOa, zatęża się i oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowj, eluując mieszaniną octan etylu/heksan (1:19 obj../obj.) i uzyskuje się 0,89 g 2-(3-bromofenoksy)-2-metylopropanalu w postaci oleju; NMR: 1,45(6H, s), 6,75-7,20 (4H,m), 9,8 (lH,s).

Sposobem podobnym do opisanego sposobu wytwarzania 2-(3-bromofenoksy)-2-metyiopropanalu, ale wychodząc z odpowiednio podstawionego fenolu, wytwarza się następujące aldehydy, stosowane w przykładach XI, XII, XIII i XV:

2-(Ubromofenoksy>-2-metylopropanal; NMR: 1,4 (6H, s), 6,7-7,4 (4H, m), 9,8 (1H, s);

2-(4-fluorofenoksy}-2-metyIopropanal; NMR: 1,4 (6H, s), 6,8-7,0 (4H, m), 9,8 (1H, s);

2-(3-fluorofenoksy}-2-metylopΓopanal; NMR: 1,45 (6H, s), 6,55-7,3 (4H, m), 9,8 (1H, s) i

2-(4^cyianofenoksy)-2--netylopΓopanai; NMR: 1,5 (6H, s), 6,85-7,6 (4H, m), 9,75 (1H, s).

Wyjściowy aldehyd dla przykładu XIV wytwarza się sposobem opisanym przez Η. K. Diefla i K. C. Brannock, Tetrahedron Letters 1973, 14, 1273.

Przykład XVII. Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 2-[(4,5-cis(-2,2-dimetylo-4—4-pirydylo)-l ,3-dioksan-5-ylo]acetaldehydu wytwarza się kwas 4(Z)-6[(2,2-dimetylo-4-(4-piiydyIo)-l,3-dioksan-cis—5-ylo]heksenowy w postaci oleju, który zestala się po odstaniu, z wydajnością 7% i o temperaturze topnienia 167-169°C (po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter naftowy); NMR: 1,42 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,7-2,5 (7H, m), 3,66 (1H, d, J = 12 Hz), 4,12 (1H, d, J = 12 Hz), 5,1-5,42 (3H, m), 7,30 (2H, d), i 8,52 (2H, d).

Stosowany powyżej związek wyjściowy wytwarza się w postaci oleju, z wydajnością 50%, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I; NMR: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,0-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,8 (1H, dd, J= 12Hz, 1,5Hz), 4,3 (1H, dm, J = 12Hz), 5,2 (1H, d, J = 3Hz), 7,25 (2H, d) 8,6 (2H, d) i 9,62 (1H, s) wychodząc z 3-(4-pirydylo)-3-oksopropionianu metylu, który wytwarza się sposobem podobnym do sposobu według E. Wenkerta i in., J. Org. Chem., 1983, 48, 5006.

Następujące półprodukty analogiczne do opisanych w przykładzie I, wytwarza się w postaci olejów i stosuje się bez dalszego oczyszczania:

(i) 2-izonikotynoilo-4-pentenian metylu, wydajność 65%, (ii) 2-alliio-l-^-pirydyyoo-lJ-propanodiol, wydajność 77%, (iii) 5-a[liio-2,2-dimetylo-<^-4--irydylo)-l,3-dioksan (mieszanina izomerów 4,5-cis i -trans), wydajność 44%.

Przykład XVIII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie V, ale wychodząc z kwasu 4(Z)-6-[2,2--hmetylo-4-4-phrydylo)-l ,3-dioksan-cis-5-ylo]heksenowego i 2-chlorobenzaldehydu, wytwarza się kwas 4{Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(2-chlorofenylo)-‘4(‘4-pirydylo)-i,3-dioksan-5-ylo]heksenowy w postaci oleju i z wydajnością 21%; NMR: 1,6-2,7 (7H, m), 3,59 (1H, d, J= 10,7Hz), 4,35 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 4,8 Hz), 4,6 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,18-5,5 (2H, m), 5,98 (1H, s), 7,2-7,8 (6H, m) i 8,63 (2H, br s).

Przykłady ΧΙΧ-ΧΧΙΧ. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie V, ale zastępując 3-pirydynokarboksaldehyd odpowiednim aldehydem o wzorze R⁴*CHO, wytwarza się następujące kwasy o wzorze 3 (A³ = etylen).

Tabela 2

Przykład	R4	'H NMR (ppm)
1	2	3
XIX	4NOz-Ph	l,5-2,6(7H,m), 4,1-4,3(2H, m), 5,15-5,5(3H,m), 5,95 (lH.s), 7,35-8,6(8H,m).
XX	2,4-Clz-Ph	l,5-2,5(7H,m), 4,05-4,25 (2H,m), 5,15-5,45(3H,m), 6,05(lH,s), 7,35-7,85(5H, m), 8,45-8,55(2H,m).
XXI	3,4-iCl:i-Ph	1,6-2,65(7H,m), 4,05-4,3 (2H,m), 5,2-5,5(3H,m), 5,7 (lH,s), 7,3-7,8(5H,m), 8,5-8,65 (2H,m).
XXII	2-Cl,5-NO2-Ph	l,7-2,7(7H,m), 4,15-4,4(2H, m), 5,2-5,55(3H,m), 6,05 ΟΗ,β), 7,3-8,7(7H,m)

ί ο.

J ο

158 201

1	2	3
XXIII	!-Bi^-PhCH2C(CH3)2-	l,0(6H,s), l^-l^Km), 2.3-2.8(7H.m), 3,Z-A,2(2H, m), 4,25(lHj), 4.95-5.5 (3H,m), 7,05-7,4{5H,m), 7,65-7,7(lH,m), 8,5-8,6(2H,m).
XXIV	3,4-Cl2-PhO · C(CH3)z-	l,38(3H,s), 1,6- l,8(2H,m), 2,2-2,6{5H,m), 3,95-4,25(2H,m), 4,75(lH,s), 5,l-5,5(3H,m), 6,9-7,75(5H,m) 8.5-8,6(2H,m).
XXV	4F-PhCH2C(CH3)2-	l,0(6H,s), l,55-I,75(2H,m), 2,2-2,55(5H,m), 2,7(2H,s), 3,8-4,2(2H,m), 4,3(lH,s), 4,95-5,5(3H,m), 6,9-7,75(6H, m), 8,5-8,65(2H,m).
XXVI	4NO2-PhO · C(CH3)2-	l,45(6H,s), l,8-2,5(7H,m), 3,95-4,l(2H,m), 4,9(lH,s), 5,05-5,5(3H.m), 7,2-7,7(4H, m), 8,l^8,2(2H,ra), 8,45-8,5 (2H,m).
XXVII	2F-PhO · C(CH3)2-	l,38(3H,s), l,42(3H,s), 1,55l,8(2H,m), 2,^-2,55(^H,m), 3,95-4,3(2H,m),4,85(lH,s), 5,l-5,5i3H,m), 6,95-7,7(6H,m) 8,45-8,6(2Hlm).
XXVIII	3.4-Fs-PhO · C(CH3)2-	l,35(3H,s), l,38(3H,s), 1,55lι8(2Hιm)ι 2,2-2|55(5H|m)ι 3|95-4|25(2Hιm)ι 4|75(CH,s)ι 5ιl-^55(3Hιm)ι 6|7-7|75(5H|m) 8ι5-8|6(2Hιm).
XXIX	4CF3-Ph	lι6-2,65(7H|m)ι 4|15-ł,35(2Hι m), 5|2-5|5(3H|m)ι 5,78(1 H.s), 7|3-7|8(6H|m)ι 8|5-8|7(2Hιm).

Sposobem analogicznym do opisanego przez R. Subramaniana, Chem. and Ind., 1978, .str. 731, odnoszącym się do wytwarzania 2,2^<^ii^^i^;^li^-^^^-^f^i^n^lc^j^i^opanalu, ale wychodząc z odpowienio podstawionego halogenku benzylowego, wytwarza się następujące aldehydy, stosowane w przykładach XXIII i XXV:

3-(3-bromofenylo)-2,2-dimetylopropanal; NMR: 1,05 (6H, s), 2,75 (2H, s), 7,0-7,4 (4H, m), 9,55 (CH,s);

3-(4-fiuorofenyIo)-2,2-dimetylopropanal; NMR: 1,05 (6H, s), 2,75 (2H, s), 6,9-7,1 (4H, m) 9,55(1H, s);

Sposobem analogicznym do opisanego sposobu wytwarzania 2-(3-bromofenoksy)-2-metylopropanalu, ale wychodząc z odpowiednio podstawionego fenolu, wytwarza się następujące aldehydy stosowane w przykładach XXIV, XXVII i XXVIII:

2-(3,4-dichlorofenoksy)-2-metylopropanal; NMR: 1,45 (6H, s), 6,7-7,35 (3H, m), 9,75 (1H, s);

2-(2-fluorofenoksy)-2-metylopropanal; NMR: 1,4 (6H, s), 6,9-7,15 (4H, m), 9,85 (1H, s);

2-(3,4difluorofenoksy)-2-metylopropanal; NMR: 1,4 (6H, s), 6,55-7,1 (3H, m), 9,8 (1H, s);

Wyjściowy aldehyd dla przykładu XXVI, 2-(4-nitrofenoksy)-2-metylopropanal, wytwarza się sposobem analogicznym do opisanego sposobu wytwarzania 2-metylo-2-(3-pirydyloksy)propionaldehydu, stosując 4-nitrofenol zamiast 3-hydroksypirydyny; nMR: 1,55 (6H, s), 6,9 (2H, d, J = 7Hz), 8,15 (2H, d, J = 7Hz), 9,8 (1H, s).

Przykład XXX. 0,33g kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu, 482g kwasu 4(Z)-6-[(2,2-dimetylo-Φ-(3-pirydylo)-C,3-dioksan-cis-5-yCo]heksenowego w 15 ml acetonitrylu i miesza się mieszaninę przez 30 minut. Dodaje się 1,04 g 2-fenoksyacetaldehydu i ogrzewa się mieszaninę w 90°C przez 15 godzin. Następnie pozostawia się mieszaninę do oziębienia i zatęża się. Pozostały olej, który zawiera żądany kwas wraz z jego estrem etylowym, rozpuszcza się w 6 ml metanolu. Dodaje się 3 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i miesza się mieszaninę przez i godzinę. Dodaje się 25 ml octanu etylu i 25 ml wody i zakwasza się mieszaninę kwasem octowym.. ekstrahuje octanem etylu (4 X 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Wytworzony olej oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując dichlo158 201 rometanem i mieszaniną metanoL/dichlorometan (7:93, obj./obj.) i uzyskuje się, 146 g kwas·.'

1,3-dioksan-5-ylo]heksenowego w postaci oleju; NMR: 1,65-1,85 (2H, m), 2,2-2,6 (5H, m), 4,0-4,25 (4H, m), 5,1-5,45 (4H, m), 6,9-7,45 (6H, m),

7,7-7,8 (1H, m) i 8,5-8,6 (2H, m).

Związek wyjściowy, acetai dietyiowy 2-fenoksyacetaldehydu, wytwarza się w sposób następujący:

5,83 g 55% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym dodaje się do roztworu 12,56g fenolu w 25 ml DMPU w 5°C i miesza się mieszaninę przez 30 minut. Dodaje się 10,05 ml acetalu dietylowego bromoacetaldehydu i ogrzewa się mieszaninę w 110 przez 5 godzin, po czym pozostawia do oziębienia. Mieszaninę dzieli się pomiędzy 100 ml octanu etylu i 100 ml wody, oddziela się fazę organiczną i przemywa się kolejno 2M wodnym roztworem wodortlenku sodu (2 X 50 ml) i 50 ml wody. Frakcje wodne łączy się i reekstrahuje 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO₄ i zatęża się. Wytworzony olej oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1:10 obj./obj.) i uzyskuje się 9,43 g acetalu dietylowego 2-fenoksyacetaldehydu w postaci oleju; NMR: 1,25 (6H, t,

J = 7,0 Hz), 3,6-3,85 (4H, m), 4,05 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,85 (1H, t, J = 6,0Hz) i 6,9-7,35 (5H, m).

Przy kład XXXI. 0,358g kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 0,522g kwasu 4(Z)-6-[(2,2-dimetylo-4-(3-piirydylo)-l,3-dioksan-<iis-5-ylo]heksenowego w 12ml acetonitrylu i miesza się mieszaninę przez 30 minut. Dodaje się do roztworu 1,02 g 2-)3,4-difluorofenoksy)2- metylopropanalu w 5 ml acetonistrylu, a następnie 0,21 ml ortomrówczanu trimetylu i ogrzewa się mieszaninę do wrzenia przez 3 godziny w atmosferze argonu. Aby zakończyć estryfikację dodaje się 1 ml metanolu i ogrzewa się roztwór do wrzenia przez dalsze 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do oziębienia i rozdziela się pomiędzy 2 ml IM wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 25 ml octanu etylu. Oddziela się fazę organiczną, suszy się nad MgSO₄ i zatęża się. Uzyskany olej oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowj, eluuje się mieszaniną metano/dichlorometan (1:100 do 1:20, obj./obj.) i uzyskuje się O,333g 4(Z)-6-[(2,4,5-cis((2--l-metylo-1(3,4-difluorofenoksy/etylo)-4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan-5-ylo]heksenianu metylu w postaci oleju, NMR: 1,37 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,5-1,8 (2H, m), 2,2-2,6 (5H, m), 3,65 (3H, s), 3,9-4,3 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,05-5,5 (3H, m), 6,7-7,7 (5H, m) i 8,5-8,6 (2H, m).

Przykład XXXII. Mieszaninę 0,500 g kwasu 4(Z)-ć-[(2,2-dimetylo-4-(3-pirydylo)-1,3-dioksan-cis-5-yloJheksenowego, 2,13 g 2-metylo-2-propoksypropionaldehydu i 0,342 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego miesza się przez 18 godzin. Dodaje się 20 ml 0,2 M roztworu wodorotlenku sodu i przemywa się mieszaninę eterem (2X10 ml), zakwasza się do ph 5 kwasem octowym, po czym ekstrahuje się eterem (3 X 25 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemywa się wodą (2 X 10 ml), 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i suszy się nad MgSo4. Organiczne ekstrakty zatęża się i uzyskuje się brązowy olej, który oczyszcza się przez chromatografię cieczową MPLC eluując mieszaniną octan etylu/heksan/kwas octowy (80:20:1, obj./obj.) i uzyskuje się przezroczysty olej, z którego po roztarciu z eterem otrzymuje się 0,053 g 0,25 wodzianu kwasu 4(Z)-6-[(2,4,5-cis-)-2-( 1 -metylo-1 -propoksyetylo)-4-(3-pirydylo)-1,3-dioksan-5-ylo]heksenowego w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 116-118°C; NMR: (200 MHz, de DMSO): 0,83(3H,t, J = 7Hz), l,18(3H,s), l,20(3H,s), l,42(3H,m),l,84(lH, m), 2,14(4H, m), 2,35(1H, m), 3,40(2H, t, J = 6Hz), 3,94(2H, m), 4,65(1H, s), 5,15(1H, d, J = 2Hz), 5,18(1H, m), 5,34(1H, m), 7,38 (1H, m), 7,68(1H, dm, J = 7Hz), 8,49(2H, m); mikroanaliza: znaleziono: C 65,8; H 8,3; N 3,7%; dla związku o wzorze C^Hsi NOs ·0,25 H2O obliczono: C 66,0; H 8,3; N 3,7%.

Wyjściowy aldehyd wytwarza się sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr publikacji 201 351 A2, przykład 7.

Przykład XXXIII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie V, ale zastępując

3- pirydynokarboksaldehyd cykloheksanokarboksaldehydem i prowadząc reakcję w temperaturze otoczenia w obecności tylko 1,1 równoważnika monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, wytwarza się wodzian kwasu 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-cyklohek(ylo-4-(3-pirydyloFl,3-dioksan-5-yloheksenowego z wydajnością 47% i o temperaturze topnienia 121—125°C; NMR:(200 MHZ, CDCb): 1,22(5H, m), 1,74(8H, m), 2,29(4H, m), 2,44(1H, m), 3,89(1H, d, J=11 Hz), 4,12(1H, d, J= 11 Hz), 4,51(1H, d, J=4 Hz), 5,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,22 (1H, m), 5,38(1H, m), 7,33(1H, m), 7,72(1H, d,

J = 7 Hz), 8,53(2H, m); mikroanaliza: znaleziono: C 67,2; H 8,1; N 3,7%; obliczono dla C21H29NO4 · H2O: C 66,8; H 8,2; N 3,7.

:.8

158 201

Przykład XXXIV. 6,28 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu dodaje się do roztworu 563 mg 4(Z)-6-[(2,4,5-cis-)%(3-pirydylo)-2-trifluorometylo-l,3-dioksan-5-ylo]heksenianu metylu (A) w 10 ml metanolu podczas mieszania. Po 2 godzinach dodaje _się 40 ml wody i przemywa się mieszaninę eterem (2 ~ 20 ml), zakwasza się pH 5 kwasem octowym, po czym ekstrahuje się octanem etylu *3X30mi). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 20mi wody, nasyconym roztworem chlorku sodu (2X20 ml), a następnie suszy się nad MgSC4. Usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie i uzyskuje się olej, który oczyszcza się drogą MPLC, eluując mieszaniną octan 'ΐylu/metano!/kwas octowy (95:5:1 obj./obj.). Otrzymuje się 587 mg adduktu monooctanu i kwasu 4(Z)-6-[(2,4,5-cis}-4-(3-pirydylo)-2--riΩuorometylo-l ,3-dioksan-5-ylo]heksenowego w postaci oleju; NMR: (200 MHz, CDC1-): 1,71(1H, m), 1,83(1H, m), 2,10(3H, s), 2,30(4H, m), 2,51(1H, m), 4,05(1H, dm, J = 11 Hz), 4,3O(1H, d, J = 11 Hz), 5,12(1H, q, J = 3Hz), 5,2O(1H, d, J = 2Hz) 5.22(1H, m), 5,46(1H, m), 7,8o(1H, d, J = 7Hz), 8,59 (2H, b); mikroanaliza: znaleziono: C 53,3; H 5,6; N 3,4; obliczono dla OiHieNOiFa- 1CH3COOH: C 53,5; H 5,4; N 3,5%.

Potrzebny związek wyjściowy A wytwarza się następującym sposobem:

(i) 10ml IM kwasu solnego dodaje się do roztworu 1,42g kwasu 4(Z)-6-[2,2-dimetylo-4-(3~ pirydy!o)-!,3-dioksan-cis-5-ylo]-heksenowego w 15ml THF i miesza się mieszaninę przez 2 godziny. Dodaje się 40 ml wody i doprowadza się pH do 12 2M roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę przemywa się octanem etylu (2 X 25 ml), zakwasza się do pH 5 kwasem octowym, po czym nasyca się roztworem chlorku sodu. Następnie wodną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (12X50 ml) i suszy się połączone ekstrakty nad MgSO^ Usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie i uzyskuje się 1,14 g kwasu 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-(3-pirydylr.--4-oktenowego (B) w postaci brązowego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania. W celu przeprowadzenia charakterystyki oczyszcza się próbkę metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując mieszaninę metanol/dichlorometan (1:5, obj./obj.); NMR: (200 MHz, CDCh): 1,‘91(3H, m), 2,23(5H, m), 3,59(2H, m), 5,02(1H, m), 5,35(3H, m), 7,3O(1H, m), 7,76(1H, m), 3,46(IH, dd, J = 4 i 1Hz), 8,60(1H, d, J = 2Hz).

(ii) 1,06 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 1,13 g B w 2? ml metanolu i miesza się mieszaninę przez 3 godziny. Dodaje się 0,83 ml trietyloaminy i zatęża się mieszaninę do małej objętości. Dodaje się 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje się mieszaninę octanem etylu (4 X 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 10 ml nasyco •ego roztworu chlorku sodu, suszy się nda MgSO4 i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie. Wycworzony olej oczyszcza się drogą MPLC, eluując mieszaniną metanol/dichlorometan (1:12, obj./obj.) i uzyskuje się 1,044 g 4(Z--eΓytro-8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-(3-pirydy!o)-4-okreniaou metylu (C) w postaci oleju; NMR: (250 MHz, CDCh): 1,82(2H, m), 2,16(1H, m), 2,44(4H, m), 4,91(2H, b), 3„67(3H, s), 3,81(2H, d, J = 3 Hz), 5,20(1H, d, J = 2 Hz), 5,30(2H, m), 7,33(1H, m), 7,79(1H, m), 8,51(1H, m), 8,61(1H, m).

(iii) Do roztworu 995 mg C i 0,59 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu podczas mieszania dodaje się w ciągu 10 minut roztwór 0,32 ml chlorku metanosulfonylu w 2,0 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się przez dalszą godzinę, po czym rozcieńcza się 50 ml octanu etylu. Następnie mieszaninę przemywa się wodą (2X15 ml), 15 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i suszy się nad MgSO4. Usuwa się rozpuszczalnik przez, odparowanie i uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze MPLC, eluując mieszaniną metanol/dichlorometan (1:32 obj./obj.). Otrzymuje się 886 mg 4(Z)-crytro-8-hydroksy-7-(merylosu!fonyloksymetylr-t8t(3-pirydylo--4-okrenianu metylu (D) w postaci bezbarwnego oleju; NMR: (250 MHz, CDCh): 2,24(8H, m), 3,01(3H, s), 3,68(3H, s), 4,1011, m), 4,31(1H, m), 5,02(1H, d, J = 2H), 5,38(2H, m), 7,34(1H, m), 7,77(1H, d, J = 7Hz), 8,57 (2H, m).

(iv) Do roztworu 857 mg D i 10 ml suchego THF dodaje się 994 mg bezwodnego węglanu potasu i 1,13 g wodzianu rrifluoroaceraldehydu. Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze otoczenia, następnie w 60°Cprzez 5 godzin. Następnie rozcieńcza się mieszaninę 75 ml octanu etylu i przemywa się 25 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie. Wytworzony olej oczyszcza się na drodze MPLC, eluując mieszaniną octan etylu/heksan (7:3 obj./obj.) i uzyskuje się, najpierw 4^)-6-(2,4-1^^, 4,5-cis)-4-(3-piΓydylo)-2-trifluoΓometylo-l,3-dioksan-5tylo]heksenian metylu w postaci bezbarwnego oleju w ilości 137 mg; NMR: (250 MHz, CDCh): 1,66(1H, m), 2,02(1H, m),

158 201

2,29(4H, m), 3,66(3Η, s), 3,96(1Η, dd, J= 11 i 2 Hz), 4,36(1H, dm, J = llHz), 5,2O(1H, m), 5,3O(1H, q, J = 6 Hz), 5,42(1H, m), 5,48(1H, d, J = 2 Hz), 7,35(1H, m), 7,71(1H, m), 8,59(2H, m) i następnie 578 mg 4(Z)-6—[2,4,5-cis((4-/3-pirydyIo/-2-trifluoromety!o-1,3-dioksan-5-yIo]heksenianu metyiu (A) w postaci bezbarwnego oleju; NMR: (250 MHz, CDCI3): 1,Ó)(1H, m), 1,81(1H, m), 2,30(4H, m), 2,55(1H, m), 3,66(3H, s), 4,O-H1H, dm, J = 11 Hz), 4,29(1H, d, J = 11Hz), 5,12 (1H, q, J = 3 Hz), 5,19(1H, d, J = 2 Hz), 5,22(1H, m), 5,45(1H, m), 7,38(1H, m), 8,58(2H, m).

Przykłady XXXV-XXXIX. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie V, ale zastępując 3-pirydynokarboksaldehyd odpowiednim aldehydem o wzorze R4 · CHO, wytwarza się następujące kwsy o wzorze 3 (A³ = etylen):

Tabela 3

Przykład		Ή NMR (ppm)
XXXV	3NOi-PhO-C(CH3)2-	l ,45(3Hs), l ,47(3H,s), 1,55-l ,8(2H ,m), 2,2-2,55(5H,m), 3,95-4,X2H ,m), 4,8(lH s), 5, l-5 ,55(3H,m), 7,3-8 ,0(6H , m), 8,5-8 ,6(2H,m).
XXXVI	2NOj-PhO · C(CH3)2-	l,45(6Hs), l,5-l,8(2H,m), 2,15-2,5(5H,m), 3,9-4,2(2^, m), 4,85(lH,s), 5,1-5,5(3^ m), 7,1-7,8(6^), 8,4-8,6(2H, m).
XXXVII	2,4-Cll-PhO-C(CO3)i-	l ,46(3^), 1,48(3^), 1,55-l,8(2H,m), 2,15-2,55(5H,m), 3,95-4,25(2H,m), 4,95(lHs), 5,1-5,55(3^), 7,1-7,65(5H, m), 8,45-8,65(2H,m).
XXXVIII	4NO2-PhCH2C(CH3)2-	lOUHs), l,02(3H,s), 1,5-1,75 UHm), 2,25-2,6^^), 2,85 (2H,s), 3,8-4,2(2H,m), 4,3(1 H, s) 5,(05,55(3^^), 7,25-8,1 (6H,m), 8,5-8,65(2H,m).
XXXIX	3NO2-hhCH2C(CH3)2-	l,02(3Hs), l,O4{3Hs), 1,5-1,75(2^), 2,25-2,6(5H,m), 2,85(2^), 3,85-4,25^^), 4,3 (lHs), 5,(O5,55(3H,In)ι 7,35-8,1 (6H,m), 8,5-8,65(211,1^.

Sposobem analogicznym do opisanego sposobu wytwarzania 2tmetylot2t(3tpirydyloksy)t propionaldehydu, ale wychodząc z odpowiednio podstawionego fenolu, wytwarza się następujące aldehydy stosowane w przykładach XXXV, XXXVI i XXXVII:

2t(3-nitrofenoksy)-2-metylopropanal; NMR: 1,5(6H, s), 7,15-7,95 (4H, m), 9,85(1H, s);

2t(2-nitrofenoksy)-2-metylopropanal; NMR: 1,5(6H, s), 6,9-7,8 (4H, m), 9,85(1H, s);

2- 12,4-dichlorofenoksy)-2-metylopropanal; NMR: 1,45(6H, s), 6,8-7,4(3H, m), 9,85(1H, s).

Sposobem analogicznym do opisanego przez R. Subramaniana, Chem. and Ind., 1978, str. 731 sposobu wytwarzania 2,2-dimetylo-3-fenylopropanalu, ale wychodząc z odpowiednio podstawionego halogenku benzylowego, wytwarza się następujące aldehydy stosowane w przykładach XXXVIII i XXXIX:

3t(Φ-nitrofenylo)-2,2-dimetylopropanal; NMR: 1,1(6H, s), 2,9(2H, s), 7,3(2H, d, J = 8Hz), 8,15(2H, d, J = 8 Hz), 9,55 (1H, s);

3- (3^r^itrofenylo)t2,2-^t^i^^^;^d^j^iropanal; NMR: 1,1 (6H, s), 2,9(2H, s), 7,45-8,15(4H, m), 9,6(lH,s).

Przykład XL. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie V, ale wychodząc z kwasu 4(Ζ)-6-[^. 5R)-2,2-diInetylo^--(3-pirydylo)-l,3-dioksant5-ylo]heksenowegoi2t(4-bromofenoksy)-2-mety!opropanalu, wytwarza się kwas 4(Z)t6t[(2S, 4S, 5R)-2-[lt(4-bromofenoksy)-lt metyloetylo]t4-(3-pirydylo)-l ,3-dioksan~5tylo]heksenowy w postaci oleju; ²⁵[σ]ο = t98,5 (EtOH, c 0,48) i NMR zasadniczo takie same jak NMR substancji racemicznej opisanej w przykładzie XI.

158 201

Wyjściową pochodną 2,2-dimetylo-l,3-dioksanu wytwarza się w sposób następujący:

(i) Do roztworu 4,68 g 4S-(-)-izopropylo-2-oksazolidynonu w 75 ml suchego THF, oziębionego do -78°C, pod argonem, dodaje się 23,9 ml 1,53 M roztworu butylolitu w heksanie. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania się do -50°C, po czym miesza się przez 30 minut. Następnie mieszaninę ponownie oziębia się do -78°C i wkrapla się roztwór 4,33 g chlorku 4-pentenoilu w 10 ml suchego THF. Po dodaniu mieszaninę miesza się w -78°C przez 30 minut, a następnie pozostawia się do ogrzania do -20°C. Dodaje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje się mieszaninę octanem etylu (3 X 100 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad MgSO i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną octan etylu/heksan (20:80, obj./obj.) i uzyskuje się 6,34 g (4S)4-izopropylo-3-(4pentenoⁱlo)o^ksazo^lidyn-²-onu (A) w ^posteci oleju: ^nMr: ⁰,⁸5-0^,9526^H, m), 2,3-2^,5 (3H, ^m), 2,9-3,2 (2H, m), 4,15-4,5 (3H, m), 4,95-5,15 (2H, m), 5,75-6,0 (1H, m).

(ii) Do roztworu 6,28 g A w 110 ml suchego dichlorometanu oziębionego do 5°C, pod argonem, dodaje się 1 M roztworu triflanu dibutyloboru (ang. dibutyloboron triflate) w 32,7 ml dichlorometanu, a następnie 6,25 ml diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 5°C przez 30 minut, po czym oziębia się do -78°C. Wkrapla się 3,1 ml 3-pirydynokarboksaldehydu. Mieszaninę miesza się przez 30 minut w -78°C, po czym pozostawia do ogrzania się do -50°C przez 30 minut. Usuwa się łaźnię chłodzącą i miesza się mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę oziębia się do 5°C i dodaje się 11,5 ml 30% wag./obj. wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym przelewa się do 50 ml wody i ekstrahuje się 3X 100 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną octan etylu/heksan (1:1, obj./obj., stopniowo wzrastającą do 100% octanu etylu) i uzyskuje się (4S)-(3--(2S)---[(lS-l-hydroksy-l-/3-piiydylo)metylo]pen-4-enoilo)-4-izopropyloksazolidyn-2-on (B) w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 112-113°C (po rekrystalizacji z toluenu); “(fl^ = + 136,0 (EtOH, c 0,311); NMR: 0,85(6H, dd, J = 7Hz), 2,15-2,7 (4H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,55 (2H, m), 4,95-5,1 (3H, m), 5,65-5,9 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 8,5-8,65 (2H, m).

(iii) Do roztworu 5,76 g B w 40 ml metanolu, oziębionego do 5°C, dodaje się 30% wag. roztworu metanolanu sodu w 3,65 ml metanolu. Mieszaninę miesza się przez 15 minut, następnie nasyca się 10 ml wodnego roztworu chlorku amonowego i dodaje się 50 ml eteru. Dodaje się tyle wody, aby rozpuścić wytrącone substancje nieorganiczne i ekstrahuje się mieszaninę 3X50 ml eteru. Połączone ekstrakty suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując octanem etylu i uzyskuje się 3,245 g (2S)-2-(( 1S)lhydroksy-l-O-pirydylojmetylojpenM-enianu metylu (C) w postaci oleju; NMR: 2,3-2,62SH, m),

2.8- 2,9(lH, m), 3,6(3H, s), 4,95-5,l(3H, m), 5,65-5,85(lH, m), 7,25-7,35(1H, m), 7,7-7,75(lH, m),

8.45- 8,6(2H, m).

(iv) Do oziębionej zawiesiny 767 mg wodorku litowoglinowego w 50 ml THF wkrapla się roztwór 3,88 g C w 10 ml THF, z taką szybkością, by utrzymać temperaturę poniżej 10°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w 5°C przez 4 godziny. Dodaje się 20 ml octanu etylu, następnie 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i 10 ml wody. Mieszaninę ekstrahuje się 3 X 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując octanem etylu i zwiększając stopniowo jego ilość do mieszaniny metanol/octan etylu (1:9, obj./obj.) i uzyskuje się 2,69 g (1S, 2R)lS-allilo-1 -(^^^i^yidy^o)^ 1,3-propandiolu (D) w postaci oleju: NMR: 1,65-1,8(1 H, m), 1,95-2,15(2H, m), 3,15-3,45(2H, m), 4,4-4,5(lH, m), 4,75-5,0(3H, m), 5,25(1H, d, J = 7 Hz), 5,6-5,85(lH, m), 7,3-7,4(lH, m), 7,65-7 7(1H, m), 8,4-8,5(2H, m).

(v) Do roztworu 2,68g D w 15ml 2,2-dimetoksypropanu dodaje się 2,91 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i miesza się mieszaninę przez 18 godzin. Dodaje się 10 ml metyloaminy i dzieli się mieszaninę pomiędzy 50 ml eteru i 20 ml wody. Warstwę suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną octan etylu/heksan (1:1, obj./obj.) i uzyskuje się 2,39 g (4S, 5R)l5lallilOlS,2ldimetylOl4l(-l pirydy^-M-dioksanu (E) w postaci oleju: NMR: 1,53(3H, s), 1,55(3H, s), 1,6-1,75(1H, m),

1.9- 2,O(lH, m), 2,3-2,5(1^ m), 3,85-4,2(2^ m), 4,^^5,0(^^, m), 5,27((1 H, d, J = 3 Hz),

5.45- 5,7(lH, m), 7,25-7,35(lH, m), 7,65-7,7(1H, m), 8,5-8,6(2H, m).

158 201 (vi) Przez roztwór 530 mg związku allilowego (E) w 30 ml metanolu, oziębiony do -78°C, przepuszcza się ozon, aż do błękitnego zabarwienia roztworu. Mieszaninę przedmuchuje się argonem, po czym dodaje się 1,6 ml sulfidu metylowego. Następnie miesza się mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym zatęża się pod próżnią i dzieli się pomiędzy 50 ml eteru i 20 mi wody. Warstwę organiczną suszy się nad MgSOą i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowj, eluując mieszaniną metanolu i chlorku metylenu (5:95, obj./obj.) i uzyskuje się [(4S, 5R)-2,2Hdimetylo-4-(3-pirydylo)-l ,3-dioksan-5-ylo acetaldehyd (F) w postaci oleju: NMR: 1,53(3H, s), 1,55(3H, s), 2,15-2,4(2H, m), 2,85-2,95( 1H, m), 3,8-3,85(lH, m), 4,25-4,35(lH, m), 5,28(1H, d, J = 3 Hz), 7,25-7,7(2H, m), 8,5-8,6(2H, m), 9,6(1 H, s).

(Uwaga: Czystość optyczną oszacowano na >99% za pomocą protonowego NMR dodając (r)-(-)-2,2,2-trifluoro-l-(9-antrylo) etanol i obserwując zakres 2,7-2,9 (delta), w którym były 4 dublety z centrami przy 2,77,2,71, 2,82 i 2,85 (1H, CH-CHO)).

(vii) Ac^tt^ll^^ł^h^d (F) si^ w kwas ^Z}-l6-(4S, 5R)-2,2-dimetylo-<4-3-piiydylo)1,3-dioksan-5-ylo (heksenowy, wykazujący ²⁵[σ]ο = -113,3 (EtOH, c 0,465) i NMR zasadniczo identyczne z NMR racemicznej substancji opisanej w przykładzie I, stosując analogiczne postępowanie do opisanego w pierwszej części przykładu I.

Przykład XLI. Reprezentatywne postacie dawek jednostkowych obejmują zilustrowane poniżej tabletki, kapsułki, preparaty do iniekcji i w aerozolu, które można otrzymać konwencjonalnymi sposobami znanymi w technice farmaceutycznej i stosować je terapeutycznie lub profilaktycznie u ludzi.

(a) Tabletka I	mg/tabletkę
Związek Zx	1,0
Laktoza Ph. Eur.	93,25
Kroskarmeloza sodowa	4,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej	0,75
(5% wag./obj. wodna pasta)
Stearynian magnezu	1,0
(b) Tabletka II	mg/tabletkę
Związek Zx	50
Laktoza Ph. Eur.	223,75
Kroskarmeloza sodowa	60
Skrobia kukurydziana	15,0
Poliwinylopirolidon
(5% wag./obj. wodna pasta)	2,25
Stearynian magnezu	3,0
(c) Tabletka III	mg/tabletkę
Związek Zx	100
Laktoza Ph. Eur.	182,75
Kroskarmeloza sodowa	12,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej
(5% wag./obj. wodna pasta)	2,25
Stearynian magnezu	3,0
(d) Kapsułka	mg/kapsułkę
Związek Zx	10
Laktoza Ph. Eur.	488,5
Stearynian magnezu	1,5
(e) Roztwór do iniekcji I (50mg/ml)

Związek Z* (w postaci wolnego kwasu

IM roztwór wodorotlenku sodowego

0,1 M wodorotlenek kwas solny (do ustalenia pH do 7,6)

Glikol polietylenowy 400

Woda do iniekcji do ^^0%

5,0% wag./obj. 15,0% obj./obj. 4,5% wag./obj.

158 201 (f) Roztwór do iniekcji II (lOmg/ml) Związek Z* (w postaci wolnego kwasu) Fosforan sodu EP

0,1 iV sodu (roztwór)

Woda do iniekcji do 100% (g) Roztwór do iniekcji III (1 mg/ml), buforowany do pH 6 Związek Z^x (w postaci wolnego kwasu) Fosforan sodu BP

Kwas cytrynowy

Glikol polietylenowy 400

Woda do iniekcji do 100% (h) Aerozol I

Związek Zx

Trioleinian sorbitu

T richlorofluorometan

Dichlorodifluorometan (i) Aerozol II

Związek Zx

Trioleinian sorbitu

Trichlorofluorometan

Dichlorodifluorometan

Dichlorotetrafluoroetan (j) Aerozol III

Związek Zx

Trioleinian sorbitu

T richlorofluorometan

Dichlorodifluorometan

Dichlorotetrafluoroetan (k) Aerozol IV

Związek Zx

Lecytyna sojowa

T richlorofluorometan

Dichlorodifluorometan

Dichlorotetrafluoroetan

1,0% wag./obj.

з, 6% wag./obj.

и, uyo ooj./ooj.

0,1% wag./obj. 2,26% wag./obj. 0,38% wag./obj. 3,5% wag./obj.

mg/ml

10,0

13.5 910,0 490,0 mg/ml

0,2

0,27

70,0

280,0

1094,0 mg/ml

2.5 3,38

67.5 1086,0

191,6 mg/ml

2.5 2,7

67.5

1086,0

191,6

Uwaga: Związek Zxjest związkiem o wzorze 1 lub jego solą, np. związkiem o wzorze 1 opisanym w przykładach, zwłaszcza takim jak opisane w przykładach IV, VIII, XI lub XXVIII.

Tabletki (a)-(c) mogą być powlekane powłoką rozpuszczającą się w żołądku konwencjonalnymi sposobami, np. mogą być zaopatrzone w powłokę z octanoftalanu celulozy. Aerozole (h)-(k) mogą być stosowane w połączeniu ze standardowymi dozującymi urządzeniami, a środki zawieszające - trioleinian sorbitu i lecytyna sojowa - można zastąpić przez alternatywne środki zawieszające takie jak monooleinian sorbitu, seskwioleinian sorbitu, polisorbinian 80, połioleinian gliceryny lub kwas oleinowy.

(CH₂)_n;Y.A¹.eQ.R²

Ο

Η

Wzór 1

Ν

Wzór 5

Schemat 2 str 2 ο'/ ι\ <-ΝΗ θ—Α (ί)

->

{ϋί) <-

St r 1

Schemat 3

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksan-5-yloalkenowego o wzorze 1, w którym A¹ oznacza grupę (l-6C)-alkilenową, R¹ oznacza grupę (l-6C)-alkilową,trifluorometylową, (3-6C)cykloalkilową lub (l-4C)alkoksy(l-4C)alkilową lub oznacza grupę o wzorze R3 · A², w którym r3 oznacza grupę pirydylową, fenylową lub fenylową z 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców, grupy trifluorometylowej, nitrowej i cyjanowej, a a2 oznacza grupę (l-6C)alkilenową, oksy(l-6>C>-alkilenową, (2-6C)alkenylenową lub bezpośrednie wiązanie z R3, r2 oznacza grupę hydroksylową lub fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową, X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub (l-4C)alkoksylową, Y oznacza grupę winylenową, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodną diolową o wzorze 6, w którym jeden z T¹ i T* oznacza atom wodoru, a drugi atom wodoru lub grupę o wzorze -CRaRb · OH, w którym Ra i Rb oznaczają takie same lub różne grupy (l-4C}-alkilowe, albo 1,3-dioksan o wzorze 7, w którym jeden z Ra i Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, a drugi grupę metylową lub etylową, a R2, A\ X, Y, i n we wzorach 6 i 7 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nadmiarem aldehydu o wzorze R1 · CHO, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie lub z jego wodzianem, acetalem lub półacetalem, w obecności kwasu, po czym ewentualnie wytwarza się sól związku o wzorze 1 przez reakcję z odpowiednią zasadą lub kwasem dostarczającymi fizjologicznie dopuszczalne jony lub innym konwencjonalnym sposobem wytwarzania soli, a w przypadku, gdy pożądana jest optycznie czynna postać związku o wzorze 1, reakcję prowadzi się stosując optycznie czynne substancje wyjściowe lub też można rozszczepić konwencjonalnym sposobem postać racemiczną związku o wzorze 1.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksan-5-ylo-alkenowego o wzorze 1, w którym A1 oznacza grupę (l-6C)alkilenową, R1 oznacza grupę (l-6C)alkilową, trifluorometylową, (3-6C)cykloalkilową lub (l-4C)alkoksy(l-4C)alkilową lub oznacza grupę o wzorze R³ · A-, w którym R³ oznacza grupę pirydylową, fenylową lub fenylową z 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców, grupy trifluorometylowej, nitrowej i cyjanowej, a A2 oznacza grupę (l-6C)alkilenową, oksy(.l-6C)alkilenową, (2-6C)alkenylenową lub bezpośrednie wiązanie z R³, r2 oznacza grupę (l-4C)alkanosulfonamidową, X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub (l-4C)alkoksylową, Y oznacza grupę winylenową, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodną diolową o wzorze 6, w którym jeden z T i T² oznacza atom wodoru, a drugi atom wodoru lub grupę o wzorze -CRaRb-OH, a którym Ra i Rb oznaczają takie same lub różne grupy (l-4C)alkilowe, albo 1,3-dioksan o wzorze 7, w którym jeden z Ra i Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, a drugi grupę metylową lub etylową, a R2, A\ X, Y i n we wzorach 6 i 7 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nadmiarem aldehydu o wzorze R1 · CHO w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie lub z jego wodzianem, acetalem lub półacetalem, w obecności kwasu, po czym ewentualnie wytwarza się sól związku o wzorze 1 przez reakcję z odpowiednią zasadą lub kwasem dostarczającym fozjologicznie dopuszczalne jony lub innym konwencjonalnym sposobem wytwarzania soli, a w przypadku, gdy pożądana jest optycznie czynna postać związku o wzorze 1, prowadzi się stosując optycznie czynne substancje wyjściowe lub też można rozszczepić konwencjonalnym sposobem postać racemiczną związku o wzorze 1.