JPH01249770A - １，３―ジオキサンアルケン酸誘導体、その製造方法、中間体、および虚血性心臓、大悩血管性、喘息性および／または炎症性疾患の治療用薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、複素環式化合物を含む新規ｇ　ＩＪジンに関
し、さらに詳細に色えは、本発明は、１．３−ジオ午サ
ン環の第４位に結合されたぜリジル部分を有する、新規
の１，６−シオ午サン−５−イルアルケン酸に関する。

本発明による酸は重要な薬学的特性を有し、本発明は新
規酸を含有する薬ｌ学的組成物および新規酸の製造方法
に関する。また本発明には、人間のような温血動物の治
療で使用するための薬物の製造において新規酸を使用す
ることも包含される。

従来の技術 アラキドン酸（ａｒａｃｈｌｏｎｉｃ　ａｃｉｃｌ　）
代謝産物トロンボクサンＡ２　（以下では“ＴＸＡ２“
と記載する）は強力な血管収縮剤および有効な血小板凝
集剤である。また’：［’ＸＡ２は気管支および気管の
平滑筋の収縮剤でもある。従ってＴＸＡ２は多数の疾病
条件、例えば心筋梗塞症のような虚血心臓疾患；アンヤ
ナ；一過性脳貧血、片頭痛お工び発作のような脳血管性
疾患；アテローム性動脈硬化症、細管異常、高血圧のよ
うな末梢血管症お工び脂質不平衡による血液凝固症に関
連していてもよい。

ＴｘＡ２はトロンボクサン（ｔｈｒｏｔｎｂｏｘａｎ＠
）受容体によってその生理学的作用を発揮すると考えら
れておυ、同受容体においてアラ午トン酸から誘導され
た他の種々のプロスタノイド収縮性物質、例えばプロス
タグランジンＨ２、Ｆ１ａお工びプロスタグランジンＤ
２が収縮作用を呈する。ＴＸＡ２の効果を改良すること
ができる二つの方法がある。第一の方法は、有利にはト
ロンボクサン受容体を占有するけれども、ＴｘＡ２（つ
まυプロスタグランジンＲ１、Ｆ１ａお工び／またはＤ
２　）の結合に続く収縮作用を生じない薬ｌ剤を投与す
ることである。第二方法は、ＴＸＡ２の生成に関連する
１種以上の酵素を阻止し、特にトロンボクサンシンター
ゼ （ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　５ｙｎｔｈａｅｅ　）　：
　ＴＸＡ２シンターゼとして知られる酵素を阻害する薬
剤を投与することである。このような薬剤はＴＸＡ２シ
ンターゼ阻害剤と称される。従ってＴＸＡ２拮抗性を有
しかつＴｘＡ２クンターゼを阻止する薬剤が、１種以上
の萌記疾病ま九はＴＸＡ２が関連する他の疾病の治療に
有効であると期待されうる。さらにまたＴＸＡ２拮抗性
を有する薬剤は、プロスタグランジンＨ２、Ｆ１ａお工
び／またはＤ２が関連する疾病、例えば特に喘息および
炎症の治療にも有効であることが期待される。１．３−
ジオキサンＴｘＡ２拮抗体は公知であり（例えばヨーロ
ッパ特許第９４２３９号）、同様に若干のＴＸＡ２シン
ターゼ阻害剤も公知である（例えばヨーロッパ特許出願
公開第９８６９０号）けれども、両特性を有用な程度に
結合する化合物を得ることは簡単ではない。

発明の構成 ところで本出願人は、１，３−ジオキサン環の４位に結
合されたｆ　ＩＪジル部分を有する次の一般式■で示さ
れる若干の１，３−ジオキサン−５−イルアルケン酸が
意外にも良好なＴＸＡ２シンターゼ阻害剤であり、また
顕著なＴｘＡ２拮抗性も有しており、有用な薬剤である
ことを見出した。

本発明によれば、一般式■： 〔式中Ａ１は（１−６０）　７’ルキレンであシ；Ｒ１
は（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、（３−
６Ｃ）ンクロアルキルまたハ（１−４０）アルコキシ（
１−４Ｃ）アルキルまたは式Ｒ３・Ａ２　（式中Ｒ３は
ぎリジル、フェニルまタハハロｒ）、トリフルオロメチ
ル、ニトロおよびシアノから選択された置換基１または
２個を有するフェニルであ’）、Ａ”ハ（１−６ｃ　）
アルキレン、オキシ（１−６Ｃ）アルキレン、（２−６
Ｃ）アルケニレンまたはＲ３への直接結合である）で示
される基であり　＃　Ｒ２はヒドロ午シ、生理学的認容
性アルコール基、または（１−４０）アルカンスルホン
アミドであシ；Ｘは水素、とドロ千７または（１−４０
）アルコキシであり：Ｙはビニレンでありｅｎは１また
は２の整数である〕で示される１、３−ジオキサンアル
ケン酸誘導体ま九はとのもの薬学的認容性塩が提供され
る。

式■の化合物は不斉炭素を有しておシ、ラセミ形および
光学活性形で存在しかつ単離されてラセミ形および任意
の光学活性形（またはそれらの混合物）の両者を包含し
ている。個々の光学異性体の製造方法（例えば光学活性
出発物質からの合成またはラセミ形の分割による）およ
びＴＸＡ２拮抗性お工びＴｘＡ２合成阻害性を吹下に記
載する１種以上の標単試験を用いて測定する方法は技術
上周知である。

式Ｉの１，３−ジオ午すン部分の２位、４位および５位
の基はシス−相対的立体配置を有し、ビニレン基に隣接
する基も同様である（すなわち後者の化合物は“ｚ″異
性体として存在する）ことは明らかである。また特定の
立体配置はこれに属する化学式で示されるけれども、こ
れは必ずしも絶対的な立体配置に相応しない。

包括的用語”アルキレン”は、直鎖お工び枝分れ鎖アル
キレン基、例えばエチレンお工びエチリデンを包含して
おり、他の包括的用語も同様に解釈されうる。しかし０
ブチル”の工つな特定の用語を使用する場合には、直鎖
ｔたは“ノルマル（ｎｏｒｍａｌ　）”ブチル基である
ことは明らかであシ、＠ｔｔ−ジチルの工うな枝分れ鎖
異性体は特に必要な場合に記載する。

（１−６０）アルキルであるＲ１の特定の基は、例えば
メチル１．エチル、イソプロｔルお工びｔ−ブチル（後
者の二つが有利である）を包含Ｌ；（３−６Ｃ）シクロ
アルキルであるＲ１１個、ｔ　ｉｆシクロペンチルおよ
びシクロヘキシルを包含し：（１−４０）アルコキシ（
１−４０）アルキルであるＲ１は例えば１，１−ジメチ
ル−２−メトキシエチルおよび１−メチル−１−プロポ
キンエチルを包含する。

生理学的認容性アルコール基であるＲ２の特定の基は、
生成されるエステルを生物減成性にするものであって、
例えば、場合によってはヒドロキシまたは（１−４ｃ）
アルコ牟シ置換基を有する（１−６Ｇ）アルキル、すな
わちメチル、エチル、２−ヒドロ＋？７エチル、２−メ
トキシエチル、プロピルまたは６−ヒドロ中ジプロピル
；フェニルおよびベンジルから選択され、フェニルおよ
びベンジルは場合によってはハロゲノ（すなわちフルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはイオド）、（１−４Ｃ）アル
キル（例えばメチルまたはエチル）および（１−４０）
アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）から選択
された任意の１または２個の置換基を有していてもよい
。

（１−４０）アルカンスルホンアミドであるＲ２の特定
の基は例えばメタンスルホンアミド、エタンスルホンア
ミドおよびブタンスルホンアミドを包含する。

（１−６０）アルキレンであるＡ１の特定の基は、例え
ばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン
、１．１−ジメチルエチレンおよび１，１−ジメチルト
リメチレンを包含する。

（１−６Ｇ）アルキレンであるＡ２の特定の基は、例え
ば（１−４Ｃ）アルキレン（すなわちメチレン、エチレ
シ、トリメチレン、イソプロピリデンおよび１，１−ジ
メチルエチレン）お工び３，３−ペンチルイジン金包含
し；（２−６０）アルキレンであるＡ２は、ビニレン、
１゜６−７°ロペニレンおよび１．４−ブテン−２−イ
レンを包含し；オキシ（１−（ＳＣ）アルキレンである
Ａ２は、例えばオキシメチレン、オキシテトラメチレン
（すなわち式ニー０・（ＣＨ２）４−で示される基）、
１−オキシ−１−メチルエチル（すなわち式ニー〇・〔
（ＣＨ３）２−で示される基）および２−オキシ−１，
１−ジメチルエチル（すなわち式ニーｏ−ｃＨ２・〔（
ＣＨｓ）＋−で示される基）を包含し、この際オキシは
基Ｒ３に結合してかＤ、１．３−ジオキサン環に結合さ
れていないことは明らかである。

ぎリジルであるＲ３の特定の基は例えば３−ピリジルで
ある。

Ｒ３がハロゲノフェニルである場合の任意のハロゲン置
換基の特定のものは、例えばフルオロ、クロロまたはブ
ロモである。

（１−４０）アルコキシであるＸの特定のものは、例え
ばメトキシまたはエトキシである。

Ｘの有利なものは例えば水素である。

例えば、ｎの一般に有利な値は１であり、Ｙの有利な基
はシス−ビニレンであす、Ａ１ノ有利な基はエチレンま
たはトリメチレンである。

特に有利な本発明の化合物の群は、式■：〔式中Ａ３は
（１−４０）アルキレンであり：Ｒ４はトリフルオロメ
チル、枝分れ（３−６０）アルキル、または式Ｒ３・Ａ
４−式中Ｂｂはぎリジル、フェニルまたはハロゲノ、ｌ
・リフルオロメチル、ニトロおよびシアンから選択され
た１または２個の置換基を有するフェニルであり；Ａ４
は（１−４Ｃ）アルキレン、オキ７（１−４Ｇ）アルキ
レンまたはＨ６への直接結合である−で示される基であ
シ；Ｙはビニレンでアシ；Ｑは３−ぎリジルまたは４−
Ｖ！リジル部分であり；Ｘ、Ｒ２、ｎは前記定義の任意
のものを表わす〕で示される化合物を包含し、またＲ２
がヒドロ午シまたは（１−４０）アルカンスルホンアミ
ドである場合には前記化合物の薬学的認容性塩も包含す
る。

上記の化合物群において、Ｙの有利なものはシス−ビニ
レンであり　Ｈ２の有利なものはヒドロキ７であり、ｎ
の有利な直は整数１であり、Ｘの有利な基は水素である
。

特に有利な本発明の化合物の他の群は、式■：〔式中Ａ
３は（１−４０）アルキレンであシ：Ｂｂはピリジル、
フェニルまたはノ１０デノ、トリフルオロメチル、ニト
ロおよびシアンから選択された１ｔたは２個の置換基を
有するフェニルであり；Ａ４は（１−４０）アルキレン
、オ午シ（１−４Ｃ）アルキレンまたハＲｈへの直接結
合である〕で示される化合物を包含し、また該化合物の
薬学的認容性塩を包含する。

Ａ３の特定の基は、例えばＡ３が（１−４Ｃ）アルキレ
ンである場・まにＡ１について定義した上記のもの、例
えばエチレン、トリメチレンおよび１．１−ジメチルエ
チレンであり・、そのうち・エチレンが一般に有利であ
る。

にの特定な基は、例えば、Ａ４が直接結合、（１−４０
）アルキレンまたはオキ７（１−４０）アルキレンであ
る場合にはＡ２に関する上記のもの、すなわち直接結合
、インプロぎリジン、１，１−ジメチルエチレンおよび
１−オキ７−１−メチルエチル（すなわち式ニーＯ，〔
（ＣＨ３）２−〇基）を包含し；Ｒ６の特定の基は例え
ば３−　ｆ　ＩＪジル、フェニル、４−ハロゲノフエニ
ル（すなわち４−クロロ−または４−ブロモフェニル）
、２−ハロゲノフエニル（スなわち２−フルオロ−また
は２−クロロ−フェニル）、ジハロゲノフェニル（スな
ワチ３．４−ジフルオロ−１３，４−ジクロロ−または
２．４−ジクロロ−フェニル）、ニトロフェニル（すな
わち２−二ｌ・ロー、３−ニトロ−または４−ニトロ−
フェニル）、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル
、２−トリフルオロメチルフェニルおよび４−トリフル
オロメチルフェニルを包含する。

Ｒ１の特定の基は、例えば吹下のものを包含するニ トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ｆチル、シク
ロへ午クル、フェニル、２−クロロ−フェニル、６−ク
ロロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニ
ル、４−ニトロフェニル、２−／クロー５−二トロフェ
ニル、３．４−ジクロロフェニル、２．４−ジクロロフ
ェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフ
ルオロメチルフェニル、１−フエノトキー１−メチルエ
チル（基中フェノ午シ部分は場合によっては２−フルオ
ロ、２−ニトロ、２−　）　ＩＪフルオロメチル、３−
フルオロ、６−ブロモ、６−ニトロ、４−フルオロ、４
−”ロモ、４−シアノ、４−ニトロ、２，４−ジクロロ
、３．４−ジフルオロまたは３，４−ジクロロ置換基を
有する）、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−
１−（＋−１？リジルオ中７）エチル、１−プロポキシ
−１−メチルエチルおよび１．１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル（基中フェニル部分は場合により３−ブロモ
、３−ニトロ、４−フルオロ、４−ニトロ、４−トリフ
ルオロメチル、３．４−ジフルオロｔたは３，４−ジク
ロロ置換基を有する）、スチリルおよび２−ニトロスチ
リル。

本発明の上記化合物において　Ｒ２の特に有利なものは
例えばヒドロキシであり、Ｘの特に有利なものは水素で
ある。

本発明の特定の新規化合物は実施例に記載してあ）、本
発明の他の特徴として、それらの化合物の薬学的認容性
塩と一緒に提供される。例４．８．１１お工び２８の化
合物は特に有利である。

式！で示されるすべての化合物は適当な酸と塩を形成す
ることができるけれども、式■の化合物は　Ｒ２がヒド
ロキシまたはアルカンスルホンアミドである場合には両
性であって、酸ならびに塩基と塩を形成することができ
る。従ってこのような化合物の特定の薬学的認容性塩は
、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩、有機アミンおよび生理学的認容性陽イオンを形成
する第四級塩基との塩例えばメチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ぎベリジ
ン、モルホリン、ぎロリジンぎペラジン、エタノールア
ミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、
テトラメチルアンモニウムヒドロ中シトおよびベンジル
トリメチルアンモニウムヒドロキシドとの塩、ならびに
生理学的認容性陰イオンを生じる酸との塩、すなわち鉱
酸、例えばハロゲン化水素（すなわち塩化水素および臭
化水素）、硫酸および燐酸との塩、および強有機酸、例
えばｐ−）ルエンスルホン醒お工びメタンスルホン酸と
の塩を包含する。

式■の化合物は、構造的に類似の化合物の製造に関して
技術上周知の有機化学の慣用方法によって製造すること
ができる。このような方法は本発明の他の特徴として提
供され、次の代表的方法（式中）Ｒ１、Ｒ”、Ｘ１Ｙ、
Ａｌおよびｎは前記定義のものを表わす）によって説明
する： （ａ）　　Ｒ”がヒドロキシである式■の化合物の場合
には、式■： で示されるアルデヒドを、式： Ｒｒ５Ｐ＝ＣＨ−Ａ１−Ｃｏ２−Ｍ”　　〔式中ＲはＣ
１−６Ｃ’）アルキルまたはアリール（特にフェニルが
有利）であシ、Ｍ＋は適当な金属陽イオン、例えばアル
カリ金属陽イオン、す々わちリチウム、ナトリウムまた
はカリウム陽イオンである〕で示されるウイツチヒ試薬
と反応させる。

この方法は一般に、式■においてビニレン基Ｙに隣接す
る置換基が主として“２”異性形の有利なシス−相対立
体配置を有する式Ｉの要求化合物を生成する。しかしま
た同方法は、一般にトランス−相対立体配置（すなわち
“Ｅ″異性形）ｆ：有する少量の類似化合物も生成する
カベこれは慣用方法、例えばクロマトグラフィーまたは
結晶化によって除去することができる。

同方法は有利には適当な溶剤または希釈剤、例えば芳香
族溶剤すなわちベンゼン、トルエンまたはクロロベンゼ
ン、エーテルすなわち１゜２−ジメト牟シエタン、ｔ−
ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で、ジメチルスルホ中シトまたはテトラ
メチレンスルホン中で、ま九はこのような溶剤または希
釈剤の１８！以上の混合物中で行ってもよい。該方法は
一般に例えば−８０℃〜４０°Ｃの範囲の温度で行い、
有利には室温または室温に近い温度、例えば０〜３５℃
の範囲で行う。

（ｂ）　　Ｘがヒドロキシの場合の式ｆの化合物の場合
には、式Ｖ： 〔式中Ｐは保弄されたヒドロキシ基である〕で示される
化合物を、慣用方法によって脱保膿する。

特に過当な保護ヒドロキシ基の例は、例えば（１−４０
）アルコキシ（例えばメトキシ）、ベンジルオキシ、ア
リルオキシ、テトラヒドロビラン−２−イル゛オ午ン、
（１−４０）アルカンスルホニルオキシ（特にメタンス
ルホニルオキシ）および炭素原子１０個までをトリアル
キルシリルオキクを包含する。

使用される脱保霞条件は必要的に保護されたヒドロ中シ
基の性質に依存する。特定のヒドロキシル保護基の除去
は標阜有機化学書に詳細に記載されており、技術上周知
のこのような慣用手段は本発明の方法内に包含される。

すなわち、例えば特定の基は次のように除去することが
できる： （１）アリルまたはテトラヒドロぎラン−２−イル：例
えば１０〜４０°Ｃでトリフルオロ酢酸のような強酸で
処理する：（２））リアルキルシリル（例えば有利なの
はｔ−ブチルジメチルシリル）；有利には過当な溶剤ま
たは希釈剤、例えばテトラヒドロフランまたはｔ−ブチ
ルメチルエーテル中で、一般には周囲温度または同温度
の近くで、例えば１０〜６５℃で水性弗化テトラブチル
アンモニウムｔ＆は弗化ナトリウムと反応させる；（３
）アルカンスルホニル：過当な水性溶剤〔例えば水性（
１−４０）アルカノール〕中で塩基（例えば水酸化ナト
リウムまたはカリウム）の存在でかつ例えば０〜６０’
Ｃで加水分解する；（４）プルキル：アルカリ金属チオ
７Ａ／コシドまたはジフェニルホスファイトで処理する
（例えば５０〜１６０℃でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような溶剤中のナトリウムチオエ）＝？ンドで処理
するかまたは例えば０〜６０℃でメチルｔ−ブチルエー
テルテトラヒドロフランのような溶剤中のリチウムジフ
ェニルホスファイトで処理する）；（５）　　ぺ／ジル
：周囲温度または同温度近くでおよび周囲圧力または同
圧力近くでエタノールの工うなアルカノール中でまたは
液体アンモニア中のアルカリ金属例えばす）　ＩＪウム
を便用してパラジウム接触に工υ水添分解する。

（Ｃ）　　式ｖＩ： 〔式中Ｔ１およびＴ２の一方は水素であシ、他方は水素
または式ニーＣＲａＲｂ−Ｈ（式中ＲｅＬおよびＲｂは
同じかまたは異なる（１−４Ｃ）アルキルである〕で示
されるジオール誘導体と、式Ｒ１・ＣＨＯで示されるア
ルデヒド誘導体またはそのアセタール、ヘミアセタール
または水和物と反応させる。

後者のアルデヒド〔つまシその水和物、または（１−４
０）アルカノール（すなわちメタノールまたはエタノー
ル）とのアセタールまタハへミアセタール〕は有利には
過剰で存在してもよい。

反応は一般には、酸すなわち塩化水素、臭化水素、硫酸
、燐酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン
酸の存在で、有利には適当な溶剤または希釈剤、すなわ
ちジクロロメタン、トルエン、中フランまたはエーテル
例えばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチル
を一デチルエーテルまたは１．２−ジメト午シエタンの
存在でおよび例えば０〜８０℃の範囲の温度で行う。

式■中ＴｌおよびＴ２は共に水素である出発化合物は、
例えば前記の方法（ａｌに類似の方法（例えばヨーロッ
パ特許出願公開第９４２３９号に記載された方法に類似
）によって得られた式■で示される化合物： “口′ 〔式中Ｒａおよびハの一方は水素または（１−４Ｃ）ア
ルキル（例えばメチルまたはエチル）であり、他方は（
１−４Ｃ）アルキルである〕のジオキサン環の徳利な（
酸触媒）加水分解またはアルコール分解によって得られ
る。加水分解またはアルコール分解は通常１０〜ｓｏ’
ｃの範囲の温度で、溶剤としてのエタノ−、＋１／ｌた
は２−プロパツールのようなアルコールまたはエーテル
（例えばテトラヒドロフラン）中の水性鉄酸例えば塩酸
を使用して実施する。

Ｔ１およびＴ２の一方は水素であり、他方は式−ＣＲａ
Ｒｂ・ＯＨの基である式■の出発化合物は、Ｔｌおよび
Ｔ２が共に水素である場合の式■の出発化合物の前記形
成における中間体である。しかしこのような中間体は通
常は単離されないかまたは特性表示されない。

従ってまた、本発明は式■〔式中ＲａおよびＲｂの一方
が水素、メチルまたはエチルであム他方はメチルまたは
エチルである〕で示される１、３−ジオキサンを、酸（
例えば上記の酸の一種）の存在で、有利には例えば１０
〜８０°Ｃの範囲の温度で、場合にＬっては過当な溶剤
または希釈剤（例えば上記のものの１種）の存在で、式
Ｒ１・ＣＩ（Ｏのアルデヒド（またはとのもの水和物、
アセタールまたはへミアセタール）の過剰量と反応させ
ることより成る、方法（Ｃ１の有利な改良方法（ｄ）を
提供する。

若干の場合、式Ｒ１・ＣＨＯのアルデヒドが式ｖＩまた
は■の化合物と反応する際に特に反応性でないがまたは
環状ヘミアセタールを形成する傾向がない場合、例えば
Ｒ１がトリフルオロメチルである式Ｉの化合物の製造に
当って２．２．２−トリフルオロアセトアルデヒドを便
用する場合には、方法（Ｃ１お工び（ａｌ　を改良する
必要がある。

すなわち本発明の他の方法（８）は、式■においてＴ２
が水素であり、Ｔｌがアルカンスルホニル（特にメタン
スルホニル）またはアレンスルホニル（特にベンゼン−
またバドルエン−スルホニル）である化合物を、過当な
酸の存在でかつ方法（Ｃ）の場合の上記条件と同一の一
般的条件下で式Ｒ１・ＣＨＯのアルデヒド（またはこの
ものの水和物、アセタールｔたはへミアセタール）ｌＬ
ｔｉｊｍ２　、２　、２−　）リフルオロアセタールア
ルデヒドまたはその水和物）と反応させ、次に得られた
環状中間体を、例えば適当な溶剤または希釈剤（例えば
上記のエーテル）中の適当な塩基（例えば炭酸カリウム
又は水素化す）　ＩＪウム）を用いかつ例えば２０〜５
０℃の範囲の温□度で塩基接触により環化することから
成る。

このような方法は、Ｒ２がメトキシである式■の化合物
を用いる後記の例６４に説明してあシ、前記基はジオキ
サン環の形成後の加水分解によって次にヒドロキシに変
えられる。

上に定義した式■で示される、必要な出発アルカンスル
ホニルまタハアレンスルホニルエステルは、有利には式
ｖＩ（Ｔ１＝Ｔ２＝水素）の相応のジオールを、適当な
溶剤または希釈剤（例えばエーテルまたはジクロロメタ
ン）中で、周囲温度または同温度近くでかつ適当な塩基
（例えばトリエチルアミンまたはぎリジン）の存在で１
分子当量の適当なアルカンスルホニルまたはアルンスル
ホニルハＩＪ　）”　（例Ｌハ）ＩＩンスルホニルクロ
リドｔたはｐ−）ルエンスルホニルクロリド）と反応さ
せることによって製造することができる。

ｔｆｌ　　式■： 〔式中Ｒ６は（１−６０）アル中ル（％にメチル、エチ
ル、プロピルまたはｔ−ブチル）、フェニルま九はベン
ジルであシ、後者の二つは場合により１ま九は２個のハ
ロゲノ、（１−４Ｃりアルキルまたは（１−４Ｃ）アル
コキシ置換基を有している〕で示されるエステルを分解
する。

この分解は、１種以上の任意の慣用試薬およびエステル
を酸に変える場合の技術上周知の条件を用いて行うこと
ができる。すなわち、例えば該分解は、例えば水性系中
のアルカリ金属水酸化物すなわち水酸化リチウム、カリ
ウムまたはナトリウムを用い、有利には適当な溶剤また
は希釈剤すなわちテトラヒドロフラン、メタノール、エ
タノールまたはｔ−ブチルメチルエーテルの存在で、例
えば１０〜６０℃の一般的範囲の温度で、有利には周囲
温度または同温度の近くで塩基接触による加水分解によ
って有利に行うことができる。またＲ６がｔ−ブチルで
ある場合には、分解を、例えば８０〜１５０°Ｃの一般
的範囲の温度で単独でまたは適当な希釈剤側光ばジフェ
ニルエーテルまたはジフェニルスルホンの存在で式■の
化合物を加熱することによって行ってもよい。

約記方法戟）〜（ｆ）で便用するための必要な出発物質
は、構造的類縁化合物の製造にとって周知の一般的方法
によって、例えばヨーロッパ特許第９４２３９号および
同特許出願公開 第９８６９０号に記載された方法に類似の方法を用いて
製造することができる。

式■で示されるアルデヒドは、例えば、次下の図式１お
よび２で図解され、例で説明したような弐可のアリル化
合物から製造することができ、特定の立体異性体が要求
される場合には、一連の選択的還元を行う必要もあυ、
異性体混合物は、例えばクロマトグラフィーを用いて分
離してもよいことが判る。また、特定の異性体が要求さ
れる場合には、該異性体は、式η〔式中Ｒ？は（１−４
０）アルキル、特にイソプロピルである〕の３−［２−
（１−ヒドロ午シー１−ぎリジルメチル）ベント−４−
エニル〕オ午サシリジンー２−オン（次下の図式３で示
されるように、これ自体は相応の６−（４−ペンテノイ
ル）オ争サシリジンー２−オンとぎりジルカルボキシア
ルデヒドとのアルドール縮合がら得られる）の特定の鏡
像異性体から出発して製造することがＴきる。〔この方
法は特に式Ｉで示される化合物の個々の鏡像異性体を得
るのに適当である〕 ａ５　　　　　　　　　　　　　国 式Ｖの保護ヒドロキシ誘導体は、例えば、式■において
Ｘが適当に保護されたヒドロキシ基である式■の１，３
−ジオキサンと類似の適当な化合物を用いて上記の方法
（Ｃ１または〔（１１ｔ：実施することによって製造す
ることができる。前記のような化合物自体は上記の方法
および例で述べる方法に類似せる標準方法を用いて容易
に製造することができる。

式■または■のジオキサン（ピリジル部分はＸを有しか
つアルケン酸側鎖はシス−相対立体配置を有する）を製
造するための式■の適当なジオールは、例えばヨーロッ
パ特許出願公開第１４２３２３号に記載された方法に類
似せる方法を用いて、適当なぎりジンーカルボ千ジアル
デヒドおよび無水コノ−り酸およびアルドール縮合のた
めに図式３で便用した塩基のような適当な塩から出発し
て製造することができる。

式■のエステルは、例えば、式■に相応するジオールの
適当なエステルを用いて方法（Ｃｊ）を行うことに工っ
て製造することができる。

必要なウイツチヒ試薬は、慣用方法によって、例えば相
応のホスホニウムハリドを強塩基、例えば水素化ナトリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミドカリウムｔ−ブト
キシドまたはブチルリチウムで処理することによって製
造することができる。該試薬は一般に上記の縮合方法（
ａｌを行う直紡に形成される。

また　Ｒ２がヒドロキシである式■の化合物が、技術上
周知の他の慣用方法によって、例えば相応のアミドまた
はニトリルの塩基接触による加水分解によっても得られ
ることは明らかであろう。またＲ２がヒドロキシ以外の
ものである式■の化合物も、慣用のエステル化またはス
ルホンアミド化法によシＲ２がヒドロキシである化合物
（またはその反応性誘導体）および適当ナアルコール、
フェノールまたは（１−４Ｃりアルカンスルホンアミド
から製造することができる。このような方法も本発明の
範囲内に入る。

式Ｉの化合物の塩が顆求される場合には、鉄塩は、生理
学的認容性イオンを供給する適当な塩基または酸と反応
させるか、または他の任意の慣用の塩形成法によって製
造することができる。

また、式Ｉの光学活性形が要求される場合には、光学活
性出発物質（例えば図式６に記載獣後記の例４０で説明
したよりなもの）を用いて前記方法の一つを行うことが
できる。また、式１の化合物のラセミ形は、例えば、適
当な有機酸または塩基例えば樟脳スルホン酸、エフェド
リン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）
アンモニウムヒドロキシ）”−１＆は１−フェニルエチ
ルア著ンの光学活性形と反応させ、これによって得られ
た塩のジアステレオマー混合物を次に過当な溶剤、例え
ば（１−４Ｃりアルカノールからの分別結晶化によって
常法的に分離することによって分割することができ、こ
の後代ｌの前記化合物の光学活性形を、慣用方法を用い
て酸（ｔたは塩基）で処理することによって、例えば希
薄塩酸のような水性鉱酸（ｔたは水性水酸化す）　＋７
ウムの工うな水性アルカリ）を用いて遊離することがで
きる。

一般に、式■においてジオキサン環上の基が２１１１１
．４Ｂ、５Ｈの配置を有する化合物の鏡偉異性形が有利
である。

本明細書中で定義された多数の中間体、例えば式ＩＶ、
Ｖ、　Ｖｌ、■、■および■および可で示されるものは
新規であって、本発明の他の別個の特徴として提供され
る。また式■で示される若干の化合物（ＲａおよびＲｂ
が共にメチルまたはエチルであるもの）が有用なトロン
ボクサンＡ２クンターゼ阻害性を有しかつそれ自体ま之
は薬学的組成物の形で製剤として有効でちゃ、これらは
また本発明の範囲内にある。

前記のように、式１で示される化合物は有意なＴＸＡ２
拮抗性？有しかつＴＸＡ２シンターぜの阻害剤である。

’Ｉ’ＸＡ２拮抗作用は次の標準試験の一つ以上で証明
することができる。

（ａｌ　　ビーバー（Ｐｉｐｅｒ　）およびバーｙ　（
Ｖａｎｅ）（ＮａｔｕｒＪ　１９６９＋　２２３　、２
９−３５　）によって考案されたモデルに類似せるラッ
トの大動脈ス）　ＪＪツブモデル、アゴニストトシては
Ｕ４６６１９として知られるＴＸＡ２模擬剤を使用する
（　Ｒｒ、　Ｊａｍｅｓ等によって”　Ｃｈｅｍｌｓｔ
ｒｙ。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ　Ｐｒｏｓｔａ
ｎｏｉｄｓ“−８Ｍ　Ｒｏｂｅｒｔｓ　ｂよびＰｓｃｈ
ｅｉｎｍａｎ編集−のＰ、　２１１に記載；Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７９　）号ｆｂｌ　　＆−
ン（Ｂｏｒｎ　）によって記載されｔ（１！集試験（Ｎ
ａｔｕｒｅ、　１９６２＃　１９４１９２７−９２９）
Ｉａ−基礎とする血小板凝集試験、欠の操作を要する： （１、ＴＸＡ２模擬剤Ｕ４６６１９を加えてヒトの、血
小板に豊むクエン酸塩加血漿を凝集させて、用量一応答
曲ｓ’ｔりくる； （Ｉｔ）　　増大するｆｉ（一般に１０″″５Ｍ〜１０
−１０Ｍの範囲）の被検化合物の存在でのＵ４６６１９
刺戟血小板凝集に関する用量一応答曲線をつくる； （＋１１１　　被検化合物の存在および不在でのＵ４６
６１９凝集に関する５０％応答の計算値から、被検化合
物に関してＴＸＡ２拮抗作用の効力を示すに８値を計算
する。

ｆＣ）　　気管支狭窄試験−’Ｉ”ＸＡ２模擬剤Ｕ４６
６１９の静脈内投与によってコンゼット・ロスラー（Ｋ
ｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ　）、つまり麻酔モル−
［−７トモデル（Ｃｏ１１ｉｅｒ　ｂよび、Ｔａｍｅｓ
によって改良、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　ＰｈａｒｍｌｌＣＯ
ｌ−＋　１９６７＋　３０ｓ２８３−３０７）に誘発さ
せ念気管支狭窄の、被検化合物による阻害を測定する。

次の操作′Ｉｋ要する： （１）生理的食塩水中の増大する濃度のＵ　４６６１９
（０，２〜４μＥｌ／Ｉ’＆＞の一定容量の静脈内投与
によって誘発され几Ｕ４６６１９気管支狭窄に対する累
積用借一応答曲線を作り、気管支狭窄を実験動物に対す
る気流なしに理論的に得られる気管支狭窄の最大として
表わし；（１１）被検化合物の経口投与後に３時間の間
に３０分間隔で誘発され九Ｕ４６６１９気管支狭窄に対
する累積用量一応答曲線を作り；（Ｉｌｌ）　　ＴＸＡ
２拮抗作用の効力金示す被検化合物の用量比（つまり被
検化合物の存在および不在で５０チ気管支狭窄を惹起さ
せるために必要なＵ４６６１９の濃度比）を計算する。

試験（ｂ）は、生体中のＴＸＡ２作用の拮抗作用を証明
するために、実験動物、例えばウサヤ、ラット、モルモ
ットま之ハイヌに対する被検化合物の投与後に得らｎる
血小板の凝集に及ぼす被検化合物の効果を評価すること
によって有利に改良してもよい。但し、イヌの血小板を
検べる場合には、ＴＸＡ２模擬剤Ｕ４６６１９を一緒に
、予め測定され念、閾濃度の血小板凝集剤アデノシンジ
ホスフェート（約０．４〜１．２　Ｘ　１０−’Ｍ）を
使用する８快がある。

ま九、血管系に及ぼすＴＸＡ２効果の拮抗作用も、例え
ばラットにお論て欠の手Ｊ＠で証明することができる： （ｄ）　　Ａラット（Ａｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ系統＞
ｆｔベンドパルビタール・ゾジウムを用いて麻酔し、血
圧を頚動脈で監視する。ＴＸＡ、模擬剤Ｕ４６６１９５
μｇ／Ｉ’４を頚静脈を介して静脈内投与して縮刷血圧
を２０〜３０關／Ｈｇ（２６４０〜３９７０　／’？ス
カル）増大させる。このプロセスを十分な応答を保証す
るために２回反復する。次に被検化合物を静脈内（頚静
脈による）投与するかま九は経口的に（カニユーレによ
る）胃中に直接投与し、被検化合物の投与５分後にＵ４
６６１９でラットｉ攻撃し、欠に［７４（５６１９の高
血圧効果が阻害されなくなるまで１０分毎に連続的に同
攻撃を続ける。

被検化合物のＴＸＡ　２シンターゼ阻害性は、ヒト血小
板微粒体ＴＸＡ２シンターゼ製剤および定量的薄層放射
クロマトグラフィー法を用いて〔１＋　１４Ｃ！　〕ア
ラキドン酸のＴＸＡ２代謝産物トロンボクサン酸Ｂ、　
（ＴＸＢ２）への変化を評価することによる標準試験管
内試験法〔試験（ｅ）　］　（Ｈｏｗａｒｔｈ等によっ
て記載（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　Ｔｒａｎｓａｃ
ｔｉｏｎｓ。

１９８２．１０，２３９−２４０））ｅ用１．Ｑテｌｌ
Ｅ明することができる。

まｔ被検化合物のＴＸＡ２シンターゼ阻害性は、一般に
経口ルートによって被検化合物を投与した実験動物（代
表的にはラット、″！！九モルモット、ウサイまたはイ
ヌも町）から血液試料を得ることを包含する標準方法〔
試験（ｆ）〕でも証明することができる。抗凝固剤で処
理した試料を先づコラー２ン（約１ｏｏμＭ）と−緒に
３７℃で恒温保持し、次にシクロ酸素酵素阻害剤インド
メタシン（約１０−３Ｍ　）と混合し、遠心分離し、’
Ｉ’ＸＡ２代謝産物、つまり’Ｉ’ＸＢ　２の水準を、
標準放射線免疫検定法によって測定する。被検化合物を
投与した動物から得九血漿中に存在するＴＸＢ　２の量
と、ｇｈａｔ投与した対照群の血漿中Ｏ’Ｉ’ＸＢ２の
ｉ１？比較することによって、ＴＸＡ２シンターゼ阻害
性を評価することができる。

一般に、一般式ＩにおいてＲ１およびＲ２がヒドロキシ
である化合物は、１ｆ！以上の上記試験で次の範囲にお
いて効果を示す： 試験（ａ）　：　＞　５．５のｐＡ２ 試験（ｂ）：＜１．５Ｘ１０−６Ｍのに８試験（Ｃ）　
：　＞　５の用量比（１０ＩＲ９／ｋｌ？の投与１時間
後） 試験（ｄ）　：　Ｕ　４６６１９誘発高血圧の有意表阻
害は、５０ダ／ｋｇ未溝の経口投与に続く少なくとも１
時間の間 試験（ｅ）　：　＜　１．Ｏｘ　１０−’　Ｍ＋７）　
ＩＣ５゜試験（ｆｌ　：　’ｒｘｓ２生産の有意な阻害
：１００９／に９未満の投与後１時間の間生体内試験ｆ
（り、（ｄ）または（ｆ）で最小有効用量の数倍で効果
を有する式Ｉの代表的化合物に関して、明白な毒性ま九
は他の不利な効果は認めらルなかっな。

一般式ＩにおいてＲ２かヒトミキシ以外のものである化
合物は、上記の試験管内試験では低い活性金示すけれど
も、生体内試験では式ＩのＲ２−ヒドロキシ化合物と同
様な活性を示す。

例えば、後記の例２で記載し九化合物は試験（ｂ）では
６．５　Ｘ　１　［）−７のに８、試験＋８）では４．
８×ｉｏ−８Ｍの工Ｃ５ｏによって示されるようにＴＸ
Ａ２ｍＫ性およびＴＸＡ２シンターゼ阻害性を有してお
り、試験＋ｆ）におけるラットに対する２５ｒｎ９／ｋ
ｇの経口投与に続く最高５時間まで、同実験動物に対す
る認められうる毒性徴候なしにＴＸＢ２産生のほぼ完全
な阻害を示す。

上述のように、式Ｉの化合物は、ＴＸＡ２拮抗性および
ＴＸＡ２シンターゼ阻害性の結合によって、温血動物に
お匹でＴＸＡ２（すなわちプロスタグランジンＨ２、Ｄ
２および／ま之はＦ２アルファー）が関連する疾病また
鑞不良状態の治療まｔは予防において使用することがで
きる。−般に、式Ｉの化合物は前記目的の友めに口、直
腸、静脈内、皮下、筋肉内ま之は吸入ルートによって投
与し、例えば０．０１〜１５■／ユ（体重）の範囲の用
ｆｔ１日最高４回まで投与し、かつ投与のルート、症状
の重さお工び加療中の患者の大きさおよび年令によって
変える。

弐！の化合物は一般に、式■の化合物またはこのものの
上記のような薬学的認容性塩および薬学的認容性希釈剤
ま九は担持剤から成る薬学的組成物の形で使用する。こ
のような組成物は本発明の他の特徴として提供され、種
々の投薬形であってよい。例えば該組成物は、経口投与
用の錠剤、カプセル、溶液まｔはａ濁液の形；直噴投与
用の生薬の形；静脈内または筋肉内注射による投与の友
めの滅菌溶液ま九は懸濁液の形；吸入投与用の煙霧また
は噴霧溶液まｔは懸濁液の形；ラクトースのような薬学
的認容性不溶性固体希釈剤を含む通気投与用粉末の形で
存在していてよい。

薬学的組成物は、技術上周知の１Ｊ！季的稔容性希釈剤
および担持剤を用いて慣用方法によって製造することが
できる。経口用錠剤およびカプセルは、有利には、例え
ばフタル酸、酢酸セルロースからｌ１ｋＷ！！皮を用い
て形成して式■の活性成分と胃酸との接触を最小にする
こともできる０″１次、本発明の薬学的組成物は、治療
目的の疾病または症状において有効であるとされた１種
以上の薬剤を含臀していてもよい；例えばまｔ公知の血
小板凝集防止剤、脂血減少剤、高血圧防止剤、血伶崩壊
剤、β−アドレナリン作動遮断剤ま之は血管拡張剤も心
臓または血管疾患または症状の治療で使用される本発明
の薬学的組成物中に有用に存在していてもよい。同様に
また、肺系疾患まｔは症状の治療用に使用する本発明の
薬学的組成物中には、例えば抗ヒスタミン、ステロイド
（例えばぎりａメタソンジグａビオネート）、ナトリウ
ムクロモグリケート、ホスフオジエスラーゼ阻害剤また
はβ−アドレナリン作動性興奮剤が有用に存在していて
もよい。さらにまｔ１本発明による組成物中には、の 任意１把疾病ま几は症状における必要な治療効果の几め
にＴＸＡ２拮抗作用とＴＸＡ　２シンタ一ゼ阻害作用と
の全バランスを改善するために、式Ｉの化合物またはそ
の薬学的認容性塩の他に、公知のＴＸＡ　２拮抗剤、例
えばヨーロッパ特許出願公開第２０１５５４号に記載さ
れた有利な化合物ま九ニ公知のＴｎ２シンターぜ阻害剤
例えばダシキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ　）またはフ
レブレレート（ｆｕｒｅｇｒｅｌａｔｅ　）　ＣＵ　６
３５５７　］も存在していてよい。

また式■の化合物は、ヒトの治療医学に関する上記使用
の他に、商業的に有益な温血動物、すなわちイヌ、ネコ
、ウマおよびウシを冒す類似の症状の獣医学的治療でも
有用である。一般にこのような治療の場合には、一般に
、式■の化合物を、ヒトに対する投与に関して述べ九の
と同様な蓋および投与法で投与する。式■の化合物はま
友、実験動物、すなわちネコ、イヌ、ウサギ、プル、ラ
ットによびマウスにおけるＴＸＡ２効果の評価の友めの
試験系の開発および標準化における薬理的用具として、
新規の改良治療剤の連続的探索の一部としても有用であ
る。

また式Ｉの化合物は、そのＴＸＡ３拮抗性お工びＴＸＡ
２シンターゼ阻害性を有する九めに、人工的体外循環を
受けている温血動物（またはこれらの動物の部分）にお
いて、例えば肢または器官移植組織において血液および
血管の生活力を維持するのを助長するのにも使用されつ
る。この目的のために式■の化合物ま九ニこのものの生
理学的認容性塩を使用する場合には、−役に、例えば０
．１〜１０Ｗ／ｌの範囲の定常状態の濃度が血液中に得
られるように該化合物まｔはその塩を投与する。

実抱例 次に本発明を実施例により説明するが、例中例１および
例１７は有用な中間体の製造を記載しており、他に指゛
摘がなければ欠下のとおジである： （１）濃縮および蒸発は真空で回転蒸発によって行った
。

（Ｈ）　　操作に、室温で、つまり１８〜２６℃の範囲
で行つ九。

（Ｉｌ＋）　　フラツム力うムクａマドグラフィーは、
Ｆｌｕｋａ　ＡＧ　（スイス国ＣＨ−９４７０、Ｂｕｃ
ｈｓ在）から得られるフル力・キーゼルｒル（Ｆｌｕｋ
ａ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　）　６０　（カタログ屑６０
７３８）により行つｔｏ （１ｖ）　　記載された収率は、読者を助けることのみ
を目的としており、必ずしも苦心せる方法進展によって
得られる最大値ではない。

ｆｖ）　　陽子ＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｔ３中
テ内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ８　）　を
用いて９０または２００　ＭＨｚで測定し、’ｒＭｓに
対するケミカラシフト（δ値）　（ｐｐｍ　）として、
主要なピークの表示の慣用の略語音用いて表わす二８１
単一線；出、多重線ｊ　ｔ％三重線；　ｂｒ、広い；ｄ
に重線。

（ｖｌ）すべての最終生成物は、ラセミ体とじて単離し
かつ十分なる微量分析値を有してい友。

（ｖＩＩ　　便宜上、最終ラセミ生成物は、ジオキサン
環に関する置換基の相対的配置を示すために１シス′ま
几は“トランス１命名法を用いて命名される、つまりこ
のようなラセミ体においては４位および５位の置換基は
、（４，５−シス）を表わし、もつと精密な（４８Ｒ。

５８Ｒ）表示法を用いない。後者の表示法は後記の例４
ｏで記載した鏡像異性形を命名するのに用いる。

例　　１ 無水テトラヒｐ　ａフラン（ＴＨＦ’　）　７　ｍＪ中
の２−〔（４，５−乙玉）−２，２−ジメチル−４−（
３−ピリジル）−１，３−ジオヤサンー５−イル〕アセ
トアルデヒド（ｏ）　０．２０１の溶液を、アルゴン下
で、無水ＴＨＦ　３　Ｑ　ａｔ中の（３−カルポキシブ
ａピル）トリフェニルホスホニウムデｏｉド０．９１　
ｇとカリウムｔ−ブトキシド０．４８９とから製造し次
イリドの氷冷した攪拌溶液に添加し九〇この混合物を２
時間攪拌し、次いで氷冷水５０−で処理し友。この溶液
を濃縮し、さらに水２５Ｍを添加しｔ０シュウ醜の少量
の結晶全添加することにエフ、ＰＨを７に調節し、この
溶液を酢酸エチル５Ｘ４Ｄ−で抽出しｔ０欠いで水相を
シュウ酸でＰＨ４に酸性化し酢酸エチル３Ｘ５Ｑｄで抽
出した。この合せ次抽出物を飽和食塩水５３ｄで洗浄し
、乾燥（Ｍｇ５Ｏ＋　）し、濃縮した。残分をジクａａ
メタン／メタノール（９５：５、ｖ　／　ｖ　）で溶離
するフラッシュカラムクロマドグラフイーにより精製す
ると、４（Ｚ）−６−１：２．２−ジメチル−４−（３
−ピリジル）−１，３−ジオ午サンーシスー５−イル〕
ヘキセン酸が油状物肌１９ｇとして得られた；　ＮＭＲ
：　１．５５　（３Ｈ，Ｓ）１１．５７（３Ｈ＋ｓ）、
　１．５−２．６　（７ａ＋ｍ）＊　５．８５　（’［
、ａａ、　Ｊ−１２Ｈｚ、　１．５Ｈｚ）、　４．１５
　（ＩＨ，ｄｍ、　Ｊ−１２Ｈｚ）、　５．１５−５−
５０　（３Ｈ，ｍ）、７−３−７．４　（ＩＨ−Ｉｎ）
ｊ　７−７−７．８　（ＩＨｌｆｎ）＋　８．１　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）および８．４５−８．６０　（２Ｈ，ｍ）
。

必要な出発物質に欠のように製造し几：（り　　メチル
２−にコチノイル）アセテート１７．９　Ｅ　Ｃウエン
ケルト（Ｅ　Ｗｅｎｋｅｒｔ　）他著、”　Ｊ　＊　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　’　１９８３年、４８．５００６
の方法により製造〕ヲ、アルゴン下に、メタノール２Ｑ
Ｑｍｌ中のナトリウム金８２．３　、Ｐの溶液に添加し
、生じた混合物を２５℃で３０分攪拌し友。次いで臭化
アリル１２．ＯＦ　ｋ添加し、引き続き一晩じゅう攪拌
しｔｏさらに少量の臭化アリル（約２ｇ＞ｋｆｌｓ加し
、混合物を４８時間攪拌し、次いで濃縮した。生じ九油
状物を水とエーテルとに分配し、水相をエーテルで３回
抽出し比。合せ九抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｍｇ５ｏ４　）　Ｌ、ｅ縮し友。残分を、石油エーテル
（沸点６０〜８０ｏ）と酢酸エチルとの混合物（１：　
Ｌ　ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると、メチル−２−ニコチノイル−
４−ペンテノエート（Ａ）が淡黄色油状物１３．８ｇと
して得られた；ＮＭＲ：　２．６−２．９　（２Ｈ，ｍ
）、　３．７　（３Ｈ，ｓ）、　４．４　（ＩＨ。

ｍ）、　４．９−５．２　（２Ｈ，ｍ）、　５．５−６
．０　（ＩＨ，ｆｎ）、　７．２−７．５　（ＩＨ，ｍ
）、　８．１−８．３　（ＩＨ，ｍ）、　８．７−８．
８　（ＩＨ。

ｍ）および９．１−９．２　（１Ｈ，ｍ）。

（１１）無水ＴＨＦ　Ｊ　Ｑ　ｄ中のＡ　８．８　、！
ｉ’の溶液を無水ＴＨＦ　ｆ３　Ｑ　ｄ中の水素化アル
はニウムリチウム１．８ｇの懸濁液へ、アルゴン下で、
温度、が１０°Ｃを越えないような速度で添加した。２
時間後、混合物を水中で冷却しｔ。次いで酢酸エチル２
０ｆｆｅｒ添加して過剰な反応体を分解し、引き続き飽
和水性塩化アンモニウム５０ｒ！Ｉｌ’ｒ−添加り次。

沈殿物を濾過によｔ）除去し、酢酸エチルで洗浄し友。

水相を分離し、酢酸エチル３×５０Ｍで抽出しｔ６合せ
ｔ有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ３）
シ、＠縮し友。残分を酢酸エチルとメタノールとの混合
物（９５：５Ｖ　／　Ｖ　）で溶離するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによフ精製すると、２−アリル−
１−（３−ピリジル）−１，５−プロパンジオール（Ｂ
）　５．３　ｇが油状物（エピマーの混合物）として得
られｆｔ　ｓ　ＮＭＲ’　１．８−２−２　（３Ｈ１ｍ
）　＋　５．６−４．１　（４Ｈ，ｍ）、　４．７−５
．２　（３Ｈ，ｍ）、　５．６−５．９　（ＩＨ。

ｍ）＋　７．２−７．４　（ＩＨ＋ｍ）、　７．６５−
７．８　（ｉＨｌｍ）および８．４−８．６　（２Ｈ，
ｍ）。

（川）８５．２ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸５．２ｇお
よび２．２−ジメトキシプロパン５３ｍの混合物を室温
で１晩じゆう攪拌し＊ａ）！Ｊエチルアきンを添加する
ことにより、Ｐ）１を８〜１０に調節し、この溶液を減
圧下で濃縮し友。残分を石油エーテル（沸点４０〜６０
ｏ）と酢酸エチルとの混合物（６０：４０ｖ／Ｖ）で溶
離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、５−アリル−２，２−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）−１，３−ジオキサン（Ｃ’）（４，５−シス
およびトランス異性体の混合物）が油状物４．６ｙとし
て得らｎた；　ＮＭＲ：　１．４−１．６　（６Ｈ，ｍ
）、　Ｌ６−２．５　（３Ｈ，ｍ）、　３．６５−４．
２５　（２Ｈ。

ｍ）、　４．５−５．７　（４Ｈ，ｍ）７７．２−７．
４　（ＩＨ，ｍ）、　７．６−７．８　（ＩＨ，ｍ）お
よび８．４５−８．６５　（２Ｈ，ｍ）。

（１ｖ）酸素中のオゾンを酢酸エチル１３０１１／中の
Ｃ３，４、！ｉ’の溶液に、−７０℃で青色が存続する
まで通気し念。次いでアルインをこの溶液に通気して過
剰なオゾンを分解し、酢酸エチル５〇−中のトリフェニ
ルホスフィン６ｇの溶液を添加した。この混合物を室温
まで温め、次いで１晩じゆう攪拌した。この溶液を濃縮
し、エーテル５０　ｒｌＬｌ　ｋ　添加すると、酸化ト
リフェニルホスフィンが沈殿し友。この混合物を濾過し
、濾液を濃縮すると油状物が生じ、これを酢酸エチルと
石油エーテル（沸点４０〜６０°）の混合物（６０：４
０ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、初めに２−　〔（４，５−シス
）−２，２−ジメチル−４−（３−ピリジル）−１，３
−ジオ中サンー５−イル〕アセトアルデヒド（Ｄ）が油
状物ｏ、ａ　ｇとして得られ；　ＮＭＲ二１．５　（３
Ｈ，ｓ）、　１．５５（３Ｈ，ｓ）、２．０−２．３　
（ＩＨ，ｍ）、　２．３−２．５　（ＩＨ，ｍ）、　２
．８−６．０　（１”　、”）　＋　５−８　（１Ｈ１
ｄｄ　ｔ　Ｊ−１２Ｈｚ　ｔ　１−５Ｈ２）　、４−５
（ＩＩ（Ｉｄｍ、　Ｊ−１２Ｈｚ）１５．２５　（ＩＨ
＊ｄ、　Ｊ−５Ｅ（Ｚ）１７．２５−７．３５　（ＩＨ
，ｍ）、　８．４５−８．６０　（２Ｈ，ｍ）および９
．６　（ＩＥｆ。

ｓ）ｐ欠いで相応する４、５−）ランス−異性体が油状
物０，７　ＩＩとして得られ７’ｑ　；　ＮＭＲ：　１
．４７（３Ｈ，ｓ）、　１．５７　（３Ｈ，ｓ）、　２
．０−２−６（３Ｈ，ｍ）＋　３．７５−４．０５　（
２Ｈ＋ｍ）＋　４．６８　（１）！、（１，Ｊ−１０Ｈ
ｚ）、　７．２５−７．４０　（ＩＨ，ｍ）、　７．７
０−７．８０　（１’Ｈ，ｍ）、　８．５０−８．６５
（２Ｈ，ｍ）および９．５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

例　　２ ４　（Ｚ）　−６−Ｃ２、２−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）−１，３−ジオキサン−乙玉−５−イル〕ヘキ
セン酸０．４５８ｇ、２−クロロベンでアルデヒ）”　
Ｑ、８４　ｔｎｌｂよびｐ−１ルエンスルホン酸０．３
１４　、！？の混合物を２５℃で６０時間攪拌しｔｏこ
の溶液をトリエチルアミンの添加に工り塩基性にし、次
いで完全な反応混合物ｔ−マず初めにジクｃｌＣＩメタ
ンでｆＩＩ離するフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製すると未反石のアルデヒドが得られ、次にジ
クロロメタン／メタノール（９５：５、ｖ　／　ｖ　）
で溶離すると、４　（ｚ）　−６−［：　（２、４、５
−乙１）−２−（２−クロロフェニル）−４−（３−ピ
リジル）−１，３−ジオキサン−５−イル］ヘキセン酸
０．１６．９’が油状物として得られた；ＮＭＲ二　１
．６−２．７　　（７Ｈ９ｍ）、　　４−１−４．４　
　（２Ｈ，ｍ）、５．２０−５．５５　（３Ｈ，ｍ）＋
　６．０５　（１）（、ｓ）＋　７．２−７．５　（５
Ｈ，ｍ）。

７．６５−７．９５　（２Ｈ，ｍ）および８．４−８．
６　（２Ｈ，ｍ）。

例　　３ 例２に記載され友と同様の方法を用いるが、５　（Ｚ）
　−７−（２、２−ジメチル−４−（３−ピリジル）−
１，３１−ジオキサン−乙ｌ−５−イル〕へ１テン酸（
Ｅ）と２−りＱＱベンズアルデヒドとから出発し、５　
（Ｚ）　−７−〔（２、４゜５−と二ご−）−２−（２
−クロロフェニル）−４−（３−ピリジル）−１，３−
ジオキサン−５−イル〕ヘプテン酸が油状物として、収
率４７壬で得られ７’ｊ　；　ＮＭＲ：　１．５−２．
７　（９）（、ｍ）、　４．１−４．４　（２Ｈ＊ｍ）
、５−２−５．５　（３Ｈ１ｍ）＋　６．０５　（ＩＨ
＊ｓ）。

７−２−７．５　（５Ｈ＋ｍ）、７．７−７．９　（２
ａ、ｍ）　ｂ工び８．４５−８．６５　（２Ｈ，ｍ）− 出発へ１テン酸（Ｅ）は、相応するヘキセン酸について
例１に記載し友と同様の方法を用いて得られるが、（４
−カルボキシブチル）−トリフェニルホスホニウムゾロ
ミドを（６−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニ
ウムゾロミドの代わりに使用し友。ヘプテン酸（ｇ）は
油状物として４０俤の収率で得られた；　ＮＭＲ：１−
５５　（３Ｈ＝Ｓ）−１−５７（３’Ｌ’）、１−５−
２−６　（９Ｈ１ｍ）。

３−８５　（ＩＨ＝ｄｄｌＪ−１２Ｈｚｓ　１．５Ｈｚ
）＋　４−１５　（１Ｊｄｍ　Ｊ＝ｆ２Ｈ２）−５，１
５−５−５０（３Ｈ−ｍ）、６−６　（ＩＨ，ｂｒｓ）
−７−３−７−４（ＩＨ，ｍ）ｔ　７．７−７．８　（
ＩＨ＊ｍ）　ｂよび８．４５−８．６０（２Ｉ（、ｍ）
　。

例　　４ 例２に記載され友と同様の方法を用いるが、２−りＯＣ
Ｉベンズアルデヒドの代わりに２−７二ノキシー２−メ
トキシプロパナルから出発し、４　（Ｚ）　−６−〔（
２、４、５−シス）−２−（１−メチル−１−フェノキ
シエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサ
ン−５−イル〕ヘキセン酸が無色油状物（収車２８優）
として得られ、こｔｔ、’２放置して固化しｔ；ＮＭＲ
：１．３５　（３Ｈ，ｓ）、　１．４０　（３Ｈ，ａ）
、　１．５−２．６　（７Ｈ，ｍ）。

３−９−４．３　（２Ｈ，ｍ）、　４．７５　（ＩＨ，
ｓ）、　５−１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ）、　５−
１５−５．５５　（２Ｈ＋ｍ）ｔ　６．９５−７．１５
　（３Ｈ，ｍ）。

７−２−７．４　（３Ｈ，ｍ）、　７．６０−７．７５
　（ＩＨ，ｍ）および８．５−８．６　（２Ｈ，ｍ）。

この出発アルデヒドはヨーロッパ特許出願公開第２０１
３５１号（Ａ２）明細書の例６に記載さｔｌ、ｔように
製造し九〇 例　　５ ３−ピリジンカルボキシアルデヒド０．５６５１お工び
ｐ−１ルエンスルホン酸１．０８１を、アルゴン雰囲気
下で、アセトニトリル８Ｍ中の４　（Ｚ）　−６−（２
、２−ジメチル−４−（３−ピリジル）１．３−ジオキ
サン−シス−５−イル〕ヘキセン酸０．３９３　ｇの溶
液に添加しｔｏこの混合物を４時間還流に加熱し、次い
で冷却し友。酢酸エチル１０１を添加し、混合物を１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液５０Ｍで抽出し友。合せｔ抽出物
を酢酸でｐＪ（４に酸性化し、酢酸エチル４　Ｘ　２０
１１！Ｊ！で抽出し友。合せ九有機抽出物を乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）シ、濃縮すると油状物が得られ、こａｔメタノ
ール／ジク（：ｔａメタン（１：１０〜１：５ｖ／ｖ）
で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製すると、４（Ｚ）−６−〔（２，４，５−シス）−
２，４−げスー（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン
−５−イル〕ヘキセン酸０．２３１　＃が油状物として
得られたｓ　ＮＭＲ：　１−６−１．９　（２Ｈ＋ｍ）
＋　２．３−２．７（５Ｈ＋ｍ）、４．１−４−３５　
（２Ｈ１ｍ）−５−２−５−５５（３Ｈ９ｍ）。

５．８　（ＩＨ，ｓ　）、　７．３−７．４　（２Ｈ，
ｍ）、　７．９−８．０　（ＩＨ。

ｍ）および８．５−８−８５　（４Ｈ，ｍ）。

例６〜１６ 例５に記載され九と同様の方法を用いるが、６−ビリジ
ンカルホキアルデヒドを式Ｒ４・ＣＨＯの適当なアルデ
ヒドに置き換え、式ＩＩＩ　（Ａ３−エチレン）の次の
酸が油状物として、１４〜８６憾の収率で得られ九二 ６　　（ＣＨ３）３ＣＨ−１−０（９Ｈ−８）ｌ　ｌ−
５−１−７５（２Ｈ。

ｍ）、　２．２−２．５５（５Ｆ（、ｍ）１３．８５−
３．９５（ＩＨ，ｍ）、　４．１−４．２（ＩＨ。

ｍ）、　４．３５（１１（、ｓ）、　５．０−５．５’
　　　（３Ｈ，ｍ）、　７．３−７．４（ＩＨ，ｍ）。

７．７−７．７５（ＩＨ，ｍ）、　８．５−８．６（２
Ｈ，ｍ）。

（５Ｈ１ｍ）、３−３−９５−４−３（２Ｈ−＋４４−
５（ｉ＋ｓ）＋　５．１−５．５５（３ａ。

ｍ）、　７．２−７．７（４Ｈ，ｍ）、　８−３−８−
６（４Ｈ，ｍ）。

８　　４ＯＮ−ｐｈ　　　　　　１．４５−２．６（７
Ｈ，ｍ）、４−０５−４．２５（２Ｉ（、ｍ）、　　５
．１５−５．４５（３Ｈ。

ｍ）、　　５．９（ＩＨ，ａ）、　　７．３５−７．４
５（ＩＨ＋ｍ）＋　　７．７−７．９（５ａ、ｍ）。

８−５−８−６（２Ｈ，ｍ）　− ９２ＣＮ−Ｐｈ　　　　　　１−５−２．７（７Ｈ，ｍ
）、４．１−４．３（２Ｈ２ｍ）、５−５−１５−５−
５（３Ｈ９゜６．０（ＩＨ，８）、　　７．３５−７．
９５（６）！。

ｍ）、８−４５−８−６（８−４５− ８−６（２Ｊ＊　　３．９５−４．２５（２Ｅ！ｍ）＋
４．７５（ＩＨ，ｓ）、５．１−５．５５（３＋Ｈ。

ｍ）、　　６．９−７．７５（６Ｈ，ｍ）、　　８．５
−８．６（２Ｈ，ｍ）。

（２Ｈ，ｍ）、　　４．７５（ＩＨ，ｓ）、　　５．０
５−５．５（３’Ｈ，ｍ）、６．９−７．７（６Ｈ。

ｍ）、８．５−８．６（２Ｈ，ｍ）− （５Ｅ！、ｍ）＊　　３．９５−４．２５（２Ｆ（、ｍ
）。

４．７５（ＩＨ，ｓ）、　　５．０５−５．３（３Ｈ。

ｍ）、　　６．８５−７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．３−
７．７（２Ｆ（、ｍ）＋　　８−５−８−８−５−８２
Ｈ２，ｍ）、　　３−９５−４−２５（２’（２ｍ）。

４−８（ＩＨ＊ｓ）−５−５−１−５−５（３Ｈ１゜６
．７５−６．８５（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．７５（
Ｈ，ｍ）、８．５−８．６（２Ｈ。

ｍ）。

（２ｉ（、ｓ）、３−８５−４−２（２Ｆ！＊ｍ）ｌ　
　　１４．３（ＩＨ１５＋）１　５．０−５．５（３Ｈ
１ｍ）１７．１−７．７５（７Ｈ，ｍ）、８．５−８．
６（２ｆｌ、ｍ）。

（５Ｈ，ｍ）、　　３．９５−４．２５（２Ｈ，ｍ）。

４．８（ＩＨ，ａ）、　　５．１−５．５（３Ｈ。

ｍ）、　　７．１−７．７５（６１，ｍ）、　８．５−
８．６（２Ｈ，ｍ）。

（５Ｆ（１ｍＬ　　４−０５４−０５−４−３（２Ｈ９
，１５−５，５（４Ｈ，ｍ）、　　６．２５−６．３５
（ＩＨ，ｍ）、　　７．３−８．０（７Ｈ，ｍ）。

８．５−８．６（２Ｔ（、ｍ）− 〔注二Ｐｙ−ピリジルお工びｐｈ−フェニル、場合によ
り、示し友ように置換されている。〕例７の出発アルデ
ヒド、２−メチル−２−（３−ピリジルオキシ）プロピ
オンアルデヒドは次の工うに製造し友： ＋ｏ　　１．ｓ−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドｅ！−２（１！（）−ピリミジ／　７　（ＤＭＰＵ）
１０Ｍ中の３−ヒドロキシピリジン４．７５　、Ｆの溶
液ｔ−３０分にわｔＯ１攪拌され、冷却され九、ＤＭＰ
Ｕ　４０　ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中の分散液
５０％ｖ／ｗ）２．４９の懸濁液に滴加し九〇この混合
物を５０℃に加熱すると透明な溶液が生じ、次いで４℃
に冷却し＋０次に、エチル２−ブロモー２−メチルプａ
ビオネート４．３８ｍｚｂよびヨウ化カリウム１１００
ＷＩ？添加し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し
ｔｏこの混合物を水５０Ｍ中に注ぎ込み、エーテル３×
５ＱａＪで抽出し九〇合せｔ抽出物を水２×２５１、飽
和食塩水２５−で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５ｏｔ）し、蒸発
させ九。エーテル／ヘキサン（１：ＩＶ　／　Ｖ　）で
溶離する′フラッシュクロマトグラフィーにより精製す
るとエチル２−メチル−２−（３−ピリジルオキシ）グ
ａピオネ−）　（Ａ）が透明な油状物として生じＬ　；
　ＮＭＲ：　１．２７　（３Ｈ４，。

、Ｔ−７１（Ｚ）１１．６１　（６Ｔ（、ｓ）１４．２
５　（２Ｈ１ｑ、Ｊ−７Ｈ２）１７−１９　（２Ｈ＋ｍ
）＋　８−２７　（２Ｈ−ｍ）−（Ｉ）トルエン２１１
Ｊ中のジイソジチルアルミニウムヒドリドの１．５Ｍ溶
液を、アルゴン下で、トルエン７５ｍ中のＡ　２．０９
１の攪拌溶液に一７０℃で滴加し友。添加が完了した後
に５分間攪拌し続け、次いでトルエン１５ｖｔｌ中のメ
タノールの１０チＶ　／　Ｖ溶液を添加した。得られた
混合物を水３００Ｍに添加し、６０分間激しく攪拌し、
次いでケイソウ土で濾過し九ｏ有機相を分離し、水相を
塩化ナトリウムで飽和し、次いでエーテル２Ｘ１００１
ｄで抽出した。合せ友有機相を飽和食塩水３Ｘ１００１
ｄで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、蒸発さ
せた。残分を酢酸エチル／へ命サン（１：ＩＶ／Ｖ）で
溶離するＭＰＬＣで精製すると、２−メチル−２−（６
−ピリジルオキシ）プロピオンアルデヒドが透明油状物
（５６％）として得られた；　ＮＭＲ：１．４６　（６
Ｈ，ｓ）、　７．２０　（２）ｆ、ｍ）、　８．３１　
（２Ｔ（、ｍ）、９．３４（ＩＨ，Ｓ）。

例１０の出発アルデヒド、２−（３−ブロモフェノキシ
）−２−メチルプロパナルＨｍのように製造した： （＋３　　無水エーテル５０ｄ中のメチルジクロロアセ
テート７７．１８．９　（０，５４モル）の溶液を、無
水エーテル７５ＯＮ中のメチルマグネシウムヨーシト〔
マグネシウムぐず３２．８　ｇ（１，３５モル）とメチ
ルヨーシト８４．１　ｍｌ　（１，３５モル）とから製
造〕の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃で、温度が
約１５℃ならないような速度で添加し九〇この混合物を
２５°Ｃで３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し友。水
１００Ｍを添加し、混合物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し
九。有機相を分離し、水相をエーテル３Ｘ１００Ｍで抽
出し友。合せた有機相を乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）　Ｌ、、
濃縮し友。残留し九油状物を減圧下に蒸留すると１，１
−ジクロロ−２−ヒトａキシ−２−メチルプロパン（Ａ
）５７．８１．ｙが油状物として得られた；沸点４８〜
５０°Ｏ（２０ｓｍＴ（ｇで）；ＮＭＲ：１．４５　（
６Ｈ，ｓ）、　２．１５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　ｂよび
５．６５　（ＩＨ。

Ｓ）。

（ＩＩ）　　セチルトリメチルアンモニウムｆｃＩξド
０．２８　ｇ（０，７７ミリモル）を５．８５　Ｍの水
酸化ナトリウム水溶液１０ｒｎｔ中のｍ−ブロモフェノ
ール６．６６　Ｐ　（３８，５ミリモル）の溶液に添加
し、引き続きエーテル２０１１１／中のＡ　１．３７　
Ｆ（９，６ミリモル）の溶液を添加した。この混合物−
をアルゴン雰囲気下で１８時間攪拌し、次いでエーテル
５０Ｍで希釈し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液４×３
０ｒ！Ｌｌで抽出し、反応しなかつ友フェノールを除去
し友。合せ之水性抽出物をエーテル５０Ｉ＋！ｌで抽出
し、有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２０酎、引
き続き水５０酎で洗浄し＋０合せｔ有機相を乾燥（Ｍｇ
５ｏｔ　）し、濃縮し、酢酸エチル／ヘギサン（１：１
０Ｖ　／　Ｖ　）で溶離スるフラッシュカラムクロマド
グラフイーによる精製すると２−（３−ブロモフェノキ
シ）−２−メチルプロパナル０．８９９が油状物として
得られ九；　ＮＭＲ：　１．４５　（６８，ｓ）。

６．７５−７．２０　（４Ｈ，ｍ）、　９．８　（１Ｈ
，５）−２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプ
ロパナルの製造について記載され九と同様の方法を用い
るが、適当な置換フェノールから出発して、例１１．１
２．１３および１５で用いた次のアルデヒドが得らｔＮ
、念： ２−（４−ブＩ：Ｉそフェノキシ）−２−メチル１ａパ
ナル＊　ＮＭ′Ｒ：　１−４　（６Ｔ（、ｓ）＋　６−
７−７．４　（４Ｈ＋ｍ）、９．８　（１）ｆ、ｓ）　
： ２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルグａパナ
ル；　ＮＭＲ：　１．４　（６Ｈ，ｓ）、　６．８−７
．０（４Ｒ，ｍ）１９．８　（ＩＨＩＳ）　ｊ２−（３
−フルオロフェノキシ）−２−メチル１ａパナｈ　：　
１．４５　（６Ｈ，ｓ）、　６．５５−７．３　（４Ｈ
。

ｍ）、　９．８　（１ａ、ｓ）　；　ｂ　！　ヒ２−（
４−シアノフェノキシ）−２−メチルグａパナル；　Ｎ
ＭＲ：　１．５　（６Ｈ，Ｓ）、　６．８５−７．６　
（４ｓ、ｍ）、　９．７５　（ＩＨ，、ｓ）　。

例１４の出発アルデヒドはデイ−フル（＋（、Ｋ。

Ｄｉｅｆｌ　）　ｂよびプラノツク（Ｋ、Ｃ，Ｂｒａｎ
ｎｏｃｋ　）著、１テトラヘトａ　７−　ｖタース（Ｔ
　ｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒＳ　）　”　１
９７３年、１４巻１２７１Ｎに記載された方法で製造し
之。

例１７ 例１に記載し几と同様の方法を用いるが、２−〔（４，
５−シス）−２，２−ジメチル−４−（４−ピリジル）
−１，３−ジオキサン−５−イル〕アセトアルデヒｒか
ら出発し゛、４　（Ｚ）−６−［２，２−ジメチル−４
−（４−ピリジル）−１，！ｌ−ジオキサンー乙！−５
−イル〕ヘキセン酸が油状物として得られ、こｎｌ放置
して固化した、収率７係；融点１６７〜１６９’Ｏ（酢
酸エチル／石油エーテルから再結晶後）；ＮＭＲ：　１
．４２　（３Ｈ，ｓ）、　１．４９　（３Ｈ，ｓ）＋　
１．７−２．５（７Ｈ１ｍ）＋　３．６６　（１）Ｉ、
ｄ、、Ｔ−１２Ｔ（Ｚ）１４．１２　（ＩＴ（、ｄｌＪ
−１２Ｈｚ）、　５．１−５．４２　（３Ｆ（、ｍ）、
　７．３０　（２Ｈ，ａ）、および８．５２　（２Ｈ１
ｄ）。

前記の出発物質は、例１に記載されたと同様の方法を用
いて、メチル６−（４−ピリジル）−３−オキソーグロ
ピオネート（これはウエンケルト（Ｅ、、　Ｗｅｎｋｅ
ｒｔ　）他著、”　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｓｍｏ、１９
８６年、４８巻、５００６頁と同様の方法で製造）から
出発し、収率５０憾で油状物として得られた；　ＮＭＲ
：　１．５　（３Ｈ，ｓ）、　１．５５　（５Ｈ。

ｓ）、　２−０−２．３　（ＩＨ，ｍ）、２．？１−２
−５　（ＩＴ（、ｍ）、　２．８−３．０　（ＩＨ＋ｍ
）＋　３−８（ＩＪｄｄ、Ｊ−１２’［（ｚ＋１．５Ｈ
２Ｌ　４．３（Ｉ　Ｔ（、ｄｍ　、Ｊ−１２’Ｆ（ｚ　
）　、５．２　（Ｉ　Ｔｌ＊　ｄ　、Ｊ−３ｑｚ）　ｌ
　７−２５　（２Ｔ（ｔｄ）＋　８．６　（２Ｔ（、ｄ
）および９．６２　（ＩＨ，Ｂ）。

次の中間体は例１と同様に油状物として得られ、これは
さらに精製することなしに用いられ九　二 ｆｌｌ−メチル−２−インニコチノイル−４−ペンテノ
エート、収率６５係 （Ｈ）２−アリル−１−（４−ピリジル）−１゜６−プ
ロパンジオール、収率７７係 （ｉｌｌ）　　５−アリル−２，２−ジメチル−４−（
４−ピリジル）−１，３−ジオキサン（４，５−シスお
よびトランス異性体の混合物）、収率４４％。

例１８ 例５に記載し友と同様の方法を用いるが、４（Ｚ）　−
６−Ｃ２、２−ジメチル−４−（４−ぎりゾル）−１，
３−ジオキサン−乙、−、−５−イル〕ヘキセン酸お工
び２−りｃＩＣＩベンズアルデヒドから出発し、４　（
Ｚ）　−６−［（２、４、ｓ−シス）−２−（２−りａ
ａフェニル）−４−（４−ピリジル）−１，５−ジオキ
サン−５−イル〕ヘキセン醗が油状物として得ら几た。

収率２１４　；　ＮＭＲ：　１．６−２．７　（７Ｆ（
、ｍ）、　３．５９　（Ｈ（。

ｄ、、Ｔ−１０，７１（Ｚ）１４．３５　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−１０，７１’（Ｚ、４．１３Ｈｚ）。

４．６　（１１（、ｄ、Ｊ−１０，７Ｔ（Ｚ）、　５．
１８−５．５　（２Ｈ，ｍ）１５．９８（ＩＴ（，８）
、　７．２−７．８　（６Ｔ（、ｍ）および８．６３　
（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）。

例１９〜２９ 例５に記載し九と同様の方法を用いるが、６−ビリジン
カルサ卑ジアルデヒドを、式Ｒ４・ＣＨＯの適当なアル
デヒドに置き換えると、式１１１（Ａ’−エチレン）の
次の酸が得られ九〇 旦　　Ｒ“ＨＮＭＲ（ｐｐｍ） １９　４ＮＯ□−Ｐｈ　　　１．５−２．６（７Ｈ，ｍ
）、４．１−４．３（２１（。

ｍ）、　５．１５−５．５（３Ｈ，ｍ）、　５．９５（
ＩＨ。

ｓＬ　７．３５−８．６（８Ｈ１ｍ）。

２０　２．４−Ｃｌ２−Ｐｈ　　１−１−５−２−５（
７Ｔ（２，４，Ｏ５−４−２５（２ａ＋ｍ）、５．１５
−５．４５（３Ｈ，ｍ）。

６．０５（ＩＨ，ｓ）、　７．３５−７．８５（５Ｆ（
。

ｍ）、　８．４５−８．５５（２Ｈ，ｍ）。

２１　５ｒ４−Ｃ’２−Ｐｈ１．６−２．６５（７Ｔ（
１ｍ）　＋　４−０５−４−３（２Ｈ，ｍ）　、５．２
−２−５−５（３Ｈ１，５−７（ＩＨ，Ｓ）、　　７．
３−７．８（５Ｈ１ｍ）、８．５−８．６５（２Ｈ，ｍ
）。

（ＩＨ，ｓ）、　７．５−８．７（７Ｈ，ｍ）。

ｍ）、４．２５（ＩＨ，ｓ）、４．９５−５．５（３Ｔ
（、ｍ）、　７．０５−７．４（５Ｔ（、ｍ）、７．６
５−７．７（１Ｈ，ｍ）、８．５−８．６（２Ｈ，ｍ）
。

３．９５−４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．７５（ＩＨ。

Ｂ）、５．１−５．５（３Ｔ（、ｍ）、６．９−７．７
５（５Ｈ，ｍ）＋　　８．５−８．６（２Ｈ−ｍ）。

５．８−４−２（２Ｈ，ｍ）、　　４．３（ＩＨ，ｓ）
。

４．９５−５．５（３Ｔ（、ｍ）、　６．９−７．７５
（６Ｈ，ｍ）、　　８．５−８．６５（２Ｔ（、ｍ）。

５、Ｏ５−５−５（３Ｈ，ｍ）、　７．２−７．７（４
Ｈ，ｍ）、　　８．１−８．２（２Ｈ，ｍ）、８．４５
−８．５（２Ｆ（、ｍ）　− （５Ｈ，ｍ）＋　　３．９５−４．３（２Ｈ１ｍ）１４
．８５（ＩＨ，ｓ）、　　５．１−５．５（３Ｈ，ｍ）
。

６．９５−７．７（６Ｈ，ｍ）、８．４５−８．６（２
Ｔ（’、ｍ）。

（５Ｈ，ｍ）、　　３．９５−４．２５（２Ｅ（、ｍ）
。

４．７５（ＩＨ１８）、　　５．１−５．５（３）！、
ｍ）。

６−ツー７−７５（５”ｅｍＬ　　８．５−８．６（２
Ｈ，ｍ）。

２９　　４’Ｆ３−Ｐｈ　　　１．６−２．６５（７Ｈ
，ｍ）、　　４．１５−４．３５（２亀ｍ）、　　５．
２−５．５（３Ｈ，Ｉｎ）、５．７８（ＩＴ（、ｓ）、
　　７．３−７．８（６Ｆ！＋ｍ）、８．５−８．７（
２Ｈ，ｍ）。

２．２−ジメチル−３−フェニルプロパナルの製造につ
いて、サブラマニアン（Ｒ０３ｕｂｒａ−ｍａｎｉａｎ
　）著、“Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ、　”　１９７
８年、７３１頁に記載され友と同様の方法を用いるが、
適当な置換ベンジルハロゲン化物から出発し、例２３お
よび２５に用いｔ次のアルデヒドが得られ几： ３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパ
ナルｐ　ＮＭＲ：　１−０５　（６）ｉ、ｓ）、２．７
５（２Ｈ，ｓ）、　７．０−７．４　（４Ｈ，ｍ）、　
９．５５　（ＩＨ，８）；６−（４−フルオロフェニル
）−２，２−ジメチルプロパナル；　ＮＭＲ：　１．０
５　（６Ｔ（、ｓ）、　２．７５（２Ｈ，ｓ）、　６−
９−７−１（４Ｈ，ｍ）＋　９−５５　（ＩＨ１８）　
５２−（３−デｃ−モフエノキシ）−２−メチルプロパ
ナルの製造について、記載しｔと同様の方法を用いるが
、適当な置換フェノールから出発し、例２４．２７およ
び２８で用いた次のアルデヒドが得ら几た： ２−（３，４−ジクａｃ１フェノキシ）−２−メチルプ
ａパナル；　ＮＭＲ：　１．４５　（６Ｈ，ｓ）、　６
．７−７．３５　　（３Ｆｒ、ｍ）、　　９．７５　　
（ｊＨ，ａ）；２−（２−フルオロフェノキシ）−２−
メチルプａパナル；　耶：　１．４　（６Ｈ＋ｓ）、６
．９−７．１５（４）（、ｍ）、　９．８５　（ＩＨ，
ｓ）。

２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプ
ロパナル：　ＮＭＲ：　１．４　（６ＨＩＳ）、６．５
５−７．１　（３Ｆ（、ｍ）、　９．８　（ＩＨ，ｓ）
。

例２６の出発アルデヒド、２−（４−ニトロフェノキシ
）−２−メチルプロパナルは、２−メチル−２−（３−
ピリジルオキシ）−プロピオンアルデヒドについて記載
し九と同様の方法ヲ用いるが、４−二トロフェノールを
３−ヒｒロキシピリジンの代わりに用いて製造し友；Ｎ
ＭＲ：　１．５５　（６Ｈ，ｓ）、　６．９　（２Ｈ，
ａ、Ｊ−７７（Ｚ）、　８．１５（２ｕ、ａ、、ｒ−７
ｗｚ）、　９．８Ｃ１Ｈ，ｓ）。

例３０ ｐ−）ルエンスルホン酸０．５３　Ｆ！’＆アセトニト
リル１５ａ中の４　（Ｚ）　−６−（２、２−ジメチル
−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−シス−
５−イル〕ヘキセン酸０．４８２　、Ｖの溶液に添加し
、この混合物を３０分間撹拌し念。２−フェノキシアセ
トアルデヒドジエチルアセタール１，０４９を添加し、
この混合物を９０℃で１５時間加熱した。次いで、この
混合物を冷却し、！！縮し次。必要な酸生成物と、この
エチルエステルとを一緒に含有している残留油状物をメ
タノール６＋１ｕＫｉｌ解し念。２Ｍの水酸化ナトリウ
ム水溶液６Ｍを添加し、この混合物を１時間攪拌した。

酢酸エチル２５ｒｎｌと水２５ｍ１とを添加し、この混
合物を酢酸で酸性化し、酢酸エチル４Ｘ２５ｆｆＬ／で
抽出し九〇合せｔ有機抽出物を乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　
Ｌ、、濃縮し友。残留した油状物を、ジクＯＱメタンお
よび増大するメｐノール／ジ／Ｑｏｙｌ夕ｙＣ７：　９
５Ｖ／Ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにエフ精製すると、４　（Ｚ）　−６−〔（２、４
゜５−シス）−２−フェノキシメチル−４−（３−ビリ
ジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸０
．１４６９が油状物として得られた；ＮＭＲ：　１．（
５５−１，８５（２Ｈ＊ｍ）、　２．２−２．６　（５
Ｈ，ｍ）。

４．０−４．２５　（４Ｈ，ｍ）、　５．１−５．４５
　（４Ｆ（、ｍ）、　６．９−７．４５（６Ｈ，ｍ）、
　７．７５−７．８　（ＩＨ，ｍ）および８．５−８．
６　（２Ｈ。

ｍ）。

出発物質、２−フェノキシアセトアルデヒドジエチルア
セタールに次のように得らｆＬＣ：水素化ナトリウム５
．８３１Ｉ（鉱油中の５５幅の分散ｇ、）をＤＭＰＵ　
２５　Ｎ中のフェノール１２．５６１の溶液に、５℃で
添加し、この１合物を５０分間攪拌しｔ０ゾロモアセト
アルデヒドジエチルアセタール１０．０５ｍｊｔ−添加
し、この混合物を１１０℃で５時間加熱し、次いで冷却
し九。

この混合物を酢酸エチル１００Ｍと水ＩＱＱｍＪとに分
配し、有機相を分離し、引き続き２Ｍの水酸化ナトリウ
ム水溶液２　Ｘ　５０１ｂよび水５Ｑｍｊで洗浄し友。

水性画分を合せて、酢酸エチル１００Ｍで再抽出し友。

合せ九有機抽出物を乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、濃縮した
。残留し九油状物を、酢酸エチル／ヘギサン（１：　１
　ｏｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると、２−フェノキシアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール９．４３１１が油状物として得
られ２　；　ＮＭＲ：　１．２５　（６Ｈ，ｔ、Ｊ−７
，０Ｈｚ）。

３−６−３．８５　（４Ｈ，ｍ）、　４．０５　（２Ｈ
，ａ、Ｊ−３，０Ｈｚ）、　４．８５（ＩＨ，ｔ、、Ｔ
−３，０Ｈｚ）　ｂよび６．９−７．５５　（５Ｈ，ｍ
）−例３１ ｐ−トルエンスルホン酸０．３５８９　ｔアセトニトリ
ル１２ｄ中の４　（Ｚ）　−６−［”　２　、２−ジメ
チル−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−シ
ス−５−イル〕ヘキセン酸０．５２２９の溶液に添加し
、この混合物を３０分間攪拌しｔ０アセトニトリル５ｄ
中の２−＜５．４−ジフルオｏフェノキシ）−２−メチ
ルプロパナル１．０２９の溶液を添加し、引き続きトリ
メチルオルトホルメー）　０．２１　Ｍを添加し、この
混合物をアルゴン雰囲気下で３時間にＲａに加熱し友。

完全にエステル化させる九め、メタノール１ｄを添加し
、この溶液をさらに２時間還流に加熱した。

この反応混合物を冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
２ｄと酢酸エチル２５１１Ｌｇとに分配し念。有機相を
分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濃縮し九〇残留し九
油状物を、メタノール／ジクロロメタン（１１００〜１
：２０ｖ／ｖ）で溶離スルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、４　（Ｚ）　−６−〔（２
、４、５−乙五）−２−（１−メチル−１−（３，４−
ジフルオロフェノ争シ）エチル）−４−（３−ピリジル
）−１，３−ジオキサン−５−イル〕ヘキセノエート０
．３３５　ｇが油状物として生じＮ　；　ＮＭＲ：　１
．３７　（３Ｈ，８）、　１．４０　（５Ｈ，８）、　
１．５−１．８　（２Ｅ（、ｍ）、　２．２−２．６　
（５Ｈ，ｍ）、　３．６５　（３Ｈ，ａ）。

５−９−４−５　（２℃ｍ）、４−７５　（１）！＋ｓ
）、５−０５−５−５　（３Ｈ。

ｍ）、　６．７−７．７　（５Ｈ，ｍ）ｂよび８−５−
８．６　（２Ｈ，ｍ）。

例５２ ４　（Ｚ）　−６−Ｃ２、２−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）−１，３−ジオギサンーシスー５−イル）へ＋
セｙｌ！１０．５００　ｇ、２−　ｙ’　ｆｈ−２−プ
ロボキシグロピオンアルデヒ）−”２．１５ｇ＞工びｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物０．３４２９の混合物
ｔ−１８時間攪拌し７ｔ−００−２Ｍの水酸化ナトリウ
ム溶液２０Ｍを添加し、この混合物をエーテル２Ｘ１０
１７で洗浄し、酢酸でＰ）１５に酸性化し、次いでエー
テル３Ｘ　２５１１／で抽出したｉ合せたエーテル抽出
物を水２Ｘ１０１１１７で洗浄し、飽和塩化す）　ＩＪ
ウム溶液１０−で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４　）した。

この有機抽出物を濃縮すると褐色油状物が得られ、これ
を、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（８０：２０：Ｉｖ／
ｖ）で溶離するメディウム・プレッシャー・リキソｒ・
りａ−ｖトゲラフイー（ｍｅｄｉｕｍ　ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ　ｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（Ｍ
ＰＬＣ）　）に′より精製すると、透明な油状物が得ら
れ、これをエーテルで擦すると、４　（Ｚ）　−６−〔
（２、４、５−乙？−）−２−（１−メチル−１−プロ
ポキシエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオ
キサン−５−イル〕ヘキセン醒・０．２５水和物０．０
５３ｇが固体として生じ次。融点１１６〜１１８℃；Ｎ
ＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６　ＤＭＳＯ）　”　０−８３
　（３Ｈ＋　ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　。

１−１８　（３Ｈ１ｓ）、１．２０　（３”、８）＋　
１．４２　（３Ｔ（＋ｍ）、１−８４（１Ｈ，ｍ）、　
２．１４　（４Ｔ（、ｍ）、　２．３５　（ＩＨ，ｍ）
、　３．４０　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−（ＳＨ２）、　３．９４　（２Ｈ，ｍ）、　４．６
５　（ＩＨ，ｓ）、　５．１５　（ＩＴ（。

ｄ、Ｊ−２）！ｚ）、５−１８　（ＩＨｏｍ）＋　５−
３４　（ＩＨ，ｍ）、７．３８　（ＩＦｒ。

ｍ）、　７．６８　（ＩＨ，ｄｍ、Ｊ−７Ｔ（ｚ）、　
８．４９　（２Ｈ，ｍ）：微量分析、実測値：　Ｃ’、
６５．８：　ａ、８．３：　Ｎ、３・７幅：　Ｃ２Ｌ”
３１Ｎｏ　５　＋０．２５　ＨａＯ計算値：　ｃ、６６
．０；　Ｈ，ｓ、３；　Ｎ、３．７　ｔｈ　。

この出発アルデヒドはヨー−ツバ特許出願公開第２０１
３５１号明細ｆ　（Ａ２）の例７に記載された様に製造
し九〇 例３３ 例５に記載したと同様の方法を用いるが、６−ぎりジン
カルボキシアルデヒげをシクロへΦサンカルボキシアル
デヒドに置き換え、周囲温度で、１．１当量のｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物の存在下で反応させ、４（Ｚ
）−６−〔（２１４１５”−’／　２　＞　−２−シク
ａヘキシル−４−（６−ピリジル）−１，３−ジオキサ
ン−５−イル〕ヘキセン酸水和物が白色固体として得ら
ｎ＊（収率４７俤）、融点１２１〜１２５”Ｃ：ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：　　１−２２　　（５
Ｈ，ｍ）、１−７４（８Ｔ（。

ｍ）、２．２９　　（４Ｈ＋ｍ）、２．４４　　（ＩＨ
，ｍ）＋　　３．８９　　（ＩＨ，ａ。

Ｊ−１１Ｈ２）、４．１２　（１Ｈ９ｄ、Ｊ−１１Ｈ２
）、４．５１　（１Ｈ，ｄｌＪ”４Ｈｚ）、　　５．０
０　　（ＩＨ，ａ、、ｒ−１，５７（Ｚ）、　　５．２
２　　（１’Ｆ（、ｍ）。

５．３８．　（ＩＨ，ｍ）１７．３３　（ＩＨＩｍ）、
　７．７２　（ＩＨ＋’Ｌ　Ｊ−７Ｈｔ）、　８．５３
　（２Ｈ，ｍ）；微量分析、実測値：Ｃ９６７，２；　
　Ｈ，８，１；　　Ｎ、３．７　幅　ｓ　　ＣａｔＴ（
２ｏＮＯ４，１Ｆ（２０計算値：　ｃ、６６．８；　Ｈ
，ｓ、２；　Ｎ、３．７係。

例３４ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液６．２８１ＭｋメタノールＩ
ＯＮ中の４（Ｚ）−６−〔（２，４，５−シス）−４−
（５−ピリジル）−２−トリフルオａメチル−１，３−
ジオキサン−５−イル〕ヘキセノエート囚５６３ｒｎ９
の攪拌溶液に添加し九０２時間後、水４０−を添加し、
この混合物をエーテル２Ｘ２０Ｍで洗浄し、酢酸を用い
てｐ）１５に酸性化し、次いで酢酸エチル３）ｌＯｄで
抽出した。合せた有機抽出物を水２０−１飽和塩化ナト
リウム溶液２Ｘ２０１Ｊで洗浄し、次いで乾燥（Ｍｇ５
ｏ４）　Ｌ几。溶剤を蒸発にエリ除去すると油状物が生
じ、とれを、酢酸エチル／メタノール／酢酸（９５：５
：１ｖ／Ｖ）で溶離するＭＰＬＣにより精製すると４（
Ｚ）−６−〔（２，４，５−シス）−４−（３−ピリジ
ル）−２−トリフルオロメチル−１，３−ジオキサン−
５−イル〕へ中セン酸・モノアセテート付加物が油状物
５８７ダとして得られた：　ＮＭＲ（２００ＭＨ２，Ｃ
ＤＣｌ３　）　：　１．７１　（ＩＨ，ｍ）、　１．８
３　（ＩＨＩｍ）＋２−１０　（３Ｈ９ｓ）＋　２−５
０　（４Ｔ（−ｍ）、２−５１　（ｔＨ−ｍ）、４−０
５（Ｉ　Ｈ＋　ｄｍ、Ｊ−１１Ｈｚ）　１４　。３０　
（Ｉ　Ｈ＋　ａ、Ｊｓ−１１Ｈｚ）　、５．１２（ＩＨ
ｌｑｌ　Ｊ−３Ｈ１）＋　５．２０　（ＩＨ，ｄ、　、
ｙ−２ａｚ）＋　５．２２　（ＩＨ。

ｍ）ｌ　５．４６　（１ｆ（１ｍ）１７．４２　（１）
！、ｍ）ｔ　７．８０　（ＩＨ，ａ。

Ｊ−７Ｈｚ）、　８−５９　（２Ｈ１ｂ）　：微量分析
、実測値：Ｃ１５３，３：　Ｈ，５，６；　Ｎ、３．４
優；　Ｃ’Ｌ６Ｔ（ＩＱＮＯ，Ｆ３．　ＩｃＴ（仰Ｈ計
算値：　Ｃ，５３，５：　Ｈ，５，４；　Ｎ、３．５係
。

必要な出発材料Ａは次のように製造し九二（１）１Ｍ塩
酸１０ｒＩＬｔ１＆−ＴＩ（Ｆ　１５ｒｎｌ中の４　（
Ｚ）　−６−Ｃ２，２−ジメチル−４−（３−ピリジル
）−１，３−ジオキサン−ｚｘ−５−イル〕ヘキセン！
１．４２．！ｉ’の溶液に添加し、この混合物を２時間
攪拌し友。水４０１ｆｆ！−添加し、２Ｍの水酸化す）
　ＩＪウム溶液でｐＨ’に１２に調節し念。混合物を酢
酸エチル２　Ｘ　２　り＋７で洗浄し、酢酸でｐＨ５に
酸性化し、次いで固体の場化ナトリウムで飽和し友。次
いでこの水性混合物を酢酸エチルｊ２Ｘ５ＯＮで抽出し
、合せた抽出物ヲ屹燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ　ｑ　ａ溶剤
を蒸発により除去すると、４（ｚ）−エリトロ−８−ヒ
ドロキシ−７−ヒドロキシメチル−８−（３−ピリジル
−４−オクテン酸（Ｂｌが褐色油状物Ｌ１１４　ｇとし
て得られ、こｎはさらに精製することなしに使用され次
。

特性値の決定の、目的で、試料をメタノール／ジクロロ
メタン（１：　５Ｖ／Ｖ）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーにエリ精製しｔ；ＮＭＲ（２００ＭＴ（ｚ
、　ＣＤＣ２５）　：　１−９１　（３Ｆｉ、ｍ）、２
．２３（５Ｈ１ｍ）、３−５９　（２Ｔ（９ｍＬ　５−
０２　（ＩＨｌｍ）＋　５−３５　（３Ｈ１ｍ）、７．
５０　（ＩＦ（９ｍ）＋　７−７６　（ＩＨ９ｍ）＋　
８−４６　（ＩＨ＋ｄｄ−Ｊ−４に工びＩＴ（ｚ）、８
．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｔ（ｚ）。

ｆｌ）ｐ−トルエンスルホン酸・１　水和物１．０６ｇ
をメタノール２５ｄ中の８１．１１４ｇの溶液に添加し
、この混合物を３時間攪拌し几。トリエチルアミン０．
８３１ｄ１に添加し、この混合物を濃縮して少量にし友
。飽和塩化す）　ＩＪウム溶液２Ｑｒｌｌを添加し、こ
の混合物？酢酸エチル４ｘ２５１１１１４で抽出し九。

合せ九有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液１０ｒＩＬ
ｅで洗浄し、乾燥（Ｍｇｓｏｔ）し、溶剤を蒸発により
除去した。残留し九油状物を、メタノール／ジクｌ：Ｉ
ＣＩメタン（１：１２ｖ　／　ｖ　）で溶離するＭＰＬ
Ｃにエリ精製すると、メチル４（ｚ）−エリトｃ１−８
−ヒｒロキシー７−と−ａキシメチル−８−（３−ピリ
ジル）−４−オクテノエート（Ｃ１が油状物（１，０４
４ｇ）トシて得らｒｔ、り；　ＮＭＲ（２５０ＭＴ（ｚ
、　ｃｏｃｚ、）　：　１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．１
６　（１）！、ｍ）、２．４４　（４Ｈ，ｍ）、　４．
９１（２Ｆ（。

ｂ）、５．６７　（３Ｈ９８）＋　３−８１　（２Ｈ，
ｄ、　、ｒ−３Ｈｚ）＋　５．２０（１ａ＋ａｅ　Ｊ−
２ＨｚＬ　５．３０　（２ａ、ｍ）、　７．３３　（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

７Ｊ９　（ＩＨ９ｍ）、８．５１　（１ａ、ｍ）、　８
−６１　（ＩＨ９ｍＬ（１＋１１　　ジクロロメタン２
．ＱｒｒＬｌ中の塩化メタンスルホニル０．３２ゴの溶
液を、１０分間にわ友つ、ジグ０ロメタン２０ｄ中の０
９９５＃およびトリエチルアミン０．５９７ｄの攪拌溶
液に添加し九〇この混合物をざらに１時間攪拌し、次い
で酢酸エチル５０１１ｕで希釈し九〇この混合物を、水
２×１５　Ｍ、飽和塩化ナトリウム溶液１５Ｍで洗・浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、次。溶剤を蒸発により除
去すると油状物が得られ、これをメタノール／ジクロロ
メタン（１：　３２’／／Ｖ）で溶離するＭＰＬＣで精
製するとメチル４（ｚ）−エリトロ−８−ヒドロキシ−
７−（メチルスルホニルオキシメチル）−８−（３−ピ
リジル）−４−オクテノエート（Ｄ）が無色油状物８８
６即として得られ几ｐ　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｊ３）　：　２−２４　（８Ｈ２ｍ）。

３．０１　（３Ｈ，ｓ）、　３．６８　（３Ｈ，ｓ）、
　４．１０　（ＩＦ（、ｍ）、４．３１（ＩＨ２ｍ）、
５−０２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｔ（）、　５．３８　
（２Ｈ＋ｍ）−７，３４（ＩＨ，ｍ）、　７．７７　（
［、ａ、　ｙ−７ａｚ）、　８．５７　Ｃ２Ｔｌ。

ｍ）。

（１ｖ）炭酸カリウム無水物９９４雫およびトリフルオ
ロアセトアルデヒド水和物Ｌ１３ｇ’？無水ＴＦ（Ｆ　
１０μ中のＤ８５７ダの溶液に添加し友。

この混合物を周囲温度で１５分間、欠いでろ０°Ｃで５
時間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル７５Ｍ
で希釈し、水２５ｒｎｌで洗浄し、引き続き飽和塩化ナ
トＩＪウム溶液２５ばで洗浄し友。有機相を乾燥（Ｍｇ
８０４　）　Ｌ、この溶剤を蒸発に工り除去し九〇残留
した油状物を、酢酸エチル／ヘキサン（７’：３ｖ／Ｖ
）で溶離するＭＰＬｃ　ｔｆｃエリ精製すると、最初に
メチル４（Ｚ）−６−Ｃ２，ａ−トランス、４，５−乙
ヱ）−４−（３−ピリジル）−２−トリフルオａメチル
−１，６−シオキサンー５−イル〕ヘキセン酸が無色油
状物（１３７〜）として得られ；　ＮＭＲ（２５０ＭＴ
（ｚ、　ＣＤＣ２３）　：　１−６６　（ＩＨｌｍ）、
２−０２　（ＩＨ。

ｍ）、　２．２９　（４Ｈ，ｍ）、　２．４３　（ＩＨ
，ｍ）、　３．６６　（３Ｔ（、ｓ）。

５．９６　（ＩＨ，ｄｄ、、Ｔ−１１および２Ｆ（ｚ）
＋　４−３６　（ＩＴ（、ｄｍ。

Ｊ−１１Ｈｚ）＋　５’２０　（１”１ｍ）−５−３０
（１Ｈ−ｑ＋　Ｊ−６”）。

５．４２　（ＩＨ，ｍ）＋　５．４８　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ”２ｔ（ｚ）、　７．３５　（ＩＨ。

ｍ）、　７．７１（ＩＴ（、ｍ）１８．５９　（２Ｈ，
ｍ）、　ｉいで、メチル４　（Ｚ）　−６−〔（２、４
、５−シス）−４−（３−ピリジル”）−２−トリフル
オａメチル−１，６−シオキサンー５−イル〕ヘキセノ
エー１−　（Ａ）が無色の油状物５７８ＩＩＩ９として
得らｎ　ｆｔ−ｐＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３
）　：　１．（５１］　（１Ｍ、ｍ）＊　１．８１（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　２．＋０　（４Ｈ，ｍ）、　２．５５　（
１！（、ｍ）、　３．６６＜胆。

ｓ）＋　４．０４　（１）Ｉ、ｄｍ、　Ｊ−１１）！ｚ
）、　４．２９　（ＩＦ（、ｄｌ　Ｊ＝１１Ｈｚ）、　
５−１２　（１’Ｆ（、（１，Ｊ−３Ｔ（ｚ）、　５．
１９　（ＩＨ，ｄ、ｊ　−２Ｔ（ｚ）、　５．２２　（
ＩＨ，ｍ）、　５．４５　（ＩＦＩ、ｍ）、　７−３８
　（ＩＨ９ｍ）、　７．７４　（ＩＨ，ｍ）＋　８．５
８　（２Ｈ，ｍ）。

例３５−５９ 例５に記載さｎ九と同様の方法を用いるが、３−ピリジ
ンカルボ中アルデヒド？、式Ｒ４・ＣＴ（Ｏの適当なア
ルデヒドに置き換えると、弐■（Ａ３−エチレン）９次
の酸が得られ友。

（５Ｈ，ｍＬ　３−９５−４−５３−９５−４−５（２
Ｈ９，ｓ）、　５．１−５．５５（３Ｈ，ｎｏ）。

７．３−８．０（６Ｈ，ｍ）、８−５−８．６（２Ｈ，
ｍ）。

（２Ｈ＋ｍ）、４−８５（ＩＦ（，８）−５−ｌ−５−
５（３）！、ｍ）、　７−ｌ−７−８（６Ｈ＋ｍ）＋８
．４−８．６（２Ｈ，ｍ）。

（５Ｈ，ｍ）、３−９５−４．２５（２Ｈ，ｍ）。

４．９５（Ｈ（、ｓ）、　　５．１−５．５５（３Ｈ。

ｍ）、　７．１−７．６５（５Ｔ（、ｍ）、　８．４５
−８．６５（２Ｈ，ｍ）。

２．８５（２Ｈ，ｓ）、　　３．８−ａ、２（２Ｈ，ｍ
）。

４．３（ＩＨ，ｓ）、　　５．０−５．５５（３Ｈ，ｍ
）。

７．２５−８．１（６Ｈ，ｍ）、　　８−５−８．６５
（２Ｈ，ｍ）。

ｍ）、　　２．８５（２Ｈ，５＋）、　　３．８５−４
．２５（２Ｈ，ｍ）、　　４．３（ＩＴ（、ｓ）、　　
５．０−５．５５（３Ｔ（、ｍ）、７．！１５−８．１
（６Ｈ。

ｍ）、８−５−８．６５（２Ｈ＋ｍ）−２−メチル−２
−（３−ピリジルオキシ）プロピオンアルデヒドの製造
について記載したと同様の方法を用いるが、適当な置換
フェノールから出発し、例５５．３６および３７で使用
しｔ次のアルデヒドが得られｔ： ２−（６−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパナル
；　ＮＭＲ：　１．５　（６Ｔ（、Ｓ）、　７．１５−
７．９５（４Ｍ１ｍ）、９−８５　（ＩＨ２ｓ）　５２
−（２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパナル；
　ＮＭＲ：　１．５　（６Ｈ，ｌり、　６．９−７．８
　（４Ｆ（。

ｍ）、　９．８５　（１ｇ、ｓ）　； ２−（２，４−ジクｏＩ：Ｉフェノキシ）−２−メチル
プロパナル；　ＮＭＲ：　１．４５　（６Ｈ，１１）、
　６．８−７．４　（３ａ、ｍ）、　９．８５　（ｌａ
ｓｓ）。

２．２−ジメチル−３−フェニルプロパナルの製造につ
いて、サブラマニアン（Ｒ，ｓｕｂｒａ−ｍａｎｉａｎ
　）著、”　Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ、　”、１９
７８年、７３１頁に記載されたと同様の方法を用いるが
、適当な置換ベンジルハロゲン化物から出発し、例３８
および３９に使用しｔ次のアルデヒドが得らｆ′Ｌ友； ３−（４−二）ａフェニル）−２，２−ジメチルプロパ
ナル；　ＮＭＲ：　１．１　（６Ｈ，ｓ）、　２−９　
（２Ｈ。

ｓ）、　７．３　（２Ｌａ、　、ｒ−８Ｈ２）、　８．
１５　（２Ｈ，ａ、　Ｊ−８７（Ｚ）。

９．５５　（ＩＨ，Ｓ）　； ３−（３−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルプロパ
ナルｓ　ＮＭＲ：　１−１　（６）ｆ、ｓ）、２−９　
（２Ｊｓ）、　７．４５−８．１５　（４ｕ＋ｍ）、９
．６　（ＩＨ，ｓ）。

例４０ 例５に記載さｆｔ７ｔと同様の方法を用いるカニ、４（
Ｚ）−６−［（４８，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−
（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル〕ヘ
キセン酸および２−（４−ブロモフェノキシ）−２−メ
チルプロパナルから出発して、４　（Ｚ）　−６−〔（
２８、４８、５Ｒ）−２−［：１−（４−ブロモフェノ
キシ）−１−メチルエチル］−４−（５−ピリジル）−
１．６−シオキサンー５−イル〕ヘキサン酸が油状物と
して得らｔ″Ｌ７′２．．２δ〔α〕。−９８，５（ｇ
ｔｏＨ。

ＣＤ、４８）、ＮＭＲは例１１に記載したラセミ材料の
と本質的に一致しｔｏ 出発２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン誘導体は次
のようにして得られ之： （１）へキサン２３．９１ｄ中のブチルリチウムの１．
５３　Ｍの溶液を無水ＴＨＦ’　７５プ中の４８−　ｆ
−）−イソプロピル−２−オギサ・ｌリジノン４．６８
９の溶液に添加し、アルゴン下で一７８℃に冷却しｔｏ
この混合物を一５０℃に温め、次いで６０分間攪拌しｆ
Ｃｏ次いでこの混合物ヲ−７８℃に再冷却し、無水ＴＨ
Ｆ　Ｉ　Ｑ　ｄ中の４−ベンテノールクロリド４．３３
　ｇの溶液を滴加し九〇添加しｔ後、この混合物を一７
８°Ｃで３０分間攪拌し、欠いて一２０℃に温め友。飽
和塩化アンモニウム水溶液２０ゴを添加し、この混合物
を酢酸エチル３Ｘ１０ａｆｆ！／で抽出し＋０合せ九有
機相金乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）　Ｌ、濃縮した。残分を、
酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０ｖ／ｖ）で溶離する
フラッシュカラムクロマドグラフイーにエリ精製すると
（４！Ｊ　−４−イソプａピル−３−（４−ペンテノイ
ル）オキサ・戸リジンー２−オン（Ａ＋　６．３４　、
Ｆが油状物として得られｔ；ＮＭＲ：　０−８５−０−
９５　（６’Ｌｍ）、２−３−２．５　（３Ｂ９ｍ）。

２．９−５．２　（２Ｈ，ｍ）、　４．１５−４．５　
（３Ｈ，ｍ）、　４．９５−５．１５（２Ｈ，ｍ）、　
５．７５−６．０　（１’Ｆ！、ｍ）。

（Ｍ）　　ジクａＯメタン３２．７Ｎ中のジグチルゴａ
ントリフレートの１Ｍの溶液を無水ジクロロメタン１１
０１中のＡ　６．２８９の溶液に添加し、アルゴン下で
５℃に冷却し、引き続きシイツブａビルエチルアミン６
．２５１１−添加し＊　ｏ　反応混合物を５°Ｃで３０
分間攪拌し、次いで７８℃に冷却し＋０３−ピリジン力
ルビキアルデヒげ３．１Ｍを滴下し友。この混合物を一
７８℃で６０分間攪拌し、次いで３０分にわ九り一５０
℃に温め九〇冷却浴から取り出し、この反応混合換金室
温で２時間攪拌し友。次いで混合物？５℃に冷却し、過
酸化水素１１．５ｆｆｉｊ（３０壬Ｗ／Ｖの水溶液）を
添加しｔｏこの混合物を３０分間攪拌し、次いで水５Ｑ
ｒｎｌに注ぎ込み、ジクロロメタン３Ｘ１００ｄで抽出
し九〇合せ念抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、蒸発した
。残分を酢酸エチル／ヘギサン（１：１ｖ／ｖ、酢酸エ
チル１００俤まで除々に増大する）で溶離するフラッシ
ュカラムクロマドグラフイーにより精製すると（４且）
−（３−〔（２旦）−２−〔（１旦−１−ヒドロキシ−
１−（３−ピリジル）メチル〕ペントー４−エノイル）
−４−インダーぎルオキサ・戸すジ、ンー２−オン（８
）が固体として得られ次、融点１１２−１１３℃（トル
エンから再結晶後）　；　、＋５［α］。−＋　１３６
．ＯＣｇｔｏｗ。

ＣＯ０３１１）　ｘ　ＮＭＲ：　０−８５　（６Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）。

２．１５−２．７　（４Ｔ（、ｍ）、　４．０−４．２
　（２Ｈ，ｍ）、　４．３−４．５５（２Ｈ，ｍ）、　
４．９５−５．１　（３Ｈ，ｍ）、　５．６５−５．９
　（ＩＨ，ｍ）。

７．２５−７．５５　（ＩＨ，ｍ）、　７．７５−７．
８５　（ＩＨ，ｍ）、　８−５−８．６５　（２）！、
ｍ）。

（ｔｉｌｌ　　メタノール３．６５　ｆｆ１Ｊ中のナト
リウムメトキシｒの３０ｉｌｌ債係の溶液をメタノール
ｄＱｍｌ中の８５．７６　ｇの溶液に添加し、５”Ｏに
冷却し友。

この混合物１ｔ１５分間攪拌し、欠いで飽和塩化アンモ
ニウム水溶液１０ゴおよびエーテル５０Ｍを添加し友。

十分な量の水を添加し全ての沈殿しｔ無機物を溶解し、
次いでこの混合物をエーテル３Ｘ　５　Ｑｍｊで抽出し
九〇合せた抽出換金乾燥（Ｍｇ８ｏ４　）　Ｌ、蒸発し
た。残分を酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロ
マドグラフイーにより精製すると、メチル（２旦）−２
−〔（１８）−１−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）
メチル〕ペン、トー４−エノエートＣＣｌ３．２４５９
が油状物として得られた；　ＮＭＲ：２．３−２．６　
（２Ｈ，ｍ）、　２．８−２．９　（ＩＨ，ｍ）、３−
６　（５８゜Ｓ）、　４．９５−５．１　（３Ｈ，ｍ）
、　５．６５−５．８５　（１［、ｍ）。

７．２５−７．３５　（１Ｂ、ｍ）、　７．７−７．７
５　（ＩＨ，ｍ）、８．４５−８．６　（２Ｈ，ｍ）。

＋ＩＶ）　　Ｔ）！Ｆ　１０　ａｔ中のＣ’　３．８８
９の溶ｆｆ　ｔ　ＴＨＦ５０Ｍ中の水素化アルミニウム
リチウムの冷却＠濁液に、１０’ＣＬＱ下の＠度を保持
するような速度で滴加した。添加が完了しｔ後に、この
混合物を５℃で４時間攪拌し友。酢酸エチル２０ｄ１引
き続き飽和塩化アンモニウム水溶液１０１お工び水１０
Ｍを添加し九〇この混合物を酢酸エチル３　ｘ　５　Ｑ
　ｍｌで抽出し九。合せｔ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ３）
シ、環発し友。残分を酢酸エチル（メタノール／酢酸エ
チル（１：９ｖ／−ｒ）に徐々に増大）を用いて溶離す
るフラッシュカラムクロマドグラフイーにより精製する
と（１且、２旦）−２−アリル−１−（３〜ピリジｋ）
−１，３−プロパンジオール（Ｄ）　２．６９ｇが油状
物として得られ念；　ＮＭＲ：　１．６５−１．８（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　１．９５−２１５　（２Ｈ，ｍ）、　５．
１５−５．４５　（２Ｆｒ、ｍ）。

４．４−４．５　（ＩＴ（、ｍＬ　、４．７５−５．０
　（３）！、ｍ）、　５．２５　（１１（。

ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　５−６−５．８５　（ＩＨ，ｍ
）、　７．３−７．４　（１Ｔ（、ｍ）。

７．６５４．７　（１Ｈ，ｍ）、　８．４−８−５　（
２Ｈ，ｍ）。

Ｍｐ−１ルエンスルホン酸・１　水ｆＯ物２．９１９に
２．２−ジメトキをプロパン１５ａ中のＤ２．６８１１
の溶液に添加し、この混合物を１８時間攪拌した。トリ
エチルアはン１０ｍを添加し、この混合物をエーテル５
Ｑａｔｊと水２０１に分配し友。有機層を乾燥（Ｍｇ８
０．　）　Ｌ、蒸発し念。

残分を酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶離す
るフラッシュカラムクロマドグラフイーにより精製する
と、（４ジ、５旦）−５−７リルー２．２−ジメチル−
４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン（ｇ）　２
．３９１７が油状物として得られ之ｓ　ＮＭＲ：　１．
５３　（３Ｈ，ｓ）、１−５５　（３電ｓ）、　１．６
−１．７５　（Ｈ（、ｍ）、　１．９−２．０　（１ｑ
、ｍＬ　２．３−２．５　（ＩＨ，ｍ）、　３．８５−
４．２　（２Ｔ（、ｍ）、　４．９−５．０　（２Ｔ（
。

ｍ）＋　５−２７　（ＩＨ，ｄ、　、Ｔ−３Ｈｚ）、５
−４５−５−７　（１Ｈ，ｍ）。

７．２５ｒ７−３５　（１’Ｆｉ、ｍ）、　７．６５−
７．７　（ＩＴ（、ｍ）、　８．５−８．６　（２Ｈ，
ｍ）。

（ｖｌ）　　オ・ｔンを、７８°Ｃに冷却し九メタノー
ル３０Ｍ中アリル化合物（Ｅｌ　５３０　叩の溶液に、
青色の着色が生じるまで通気した。この混合物をアルゴ
ンで洗浄し、その後メチルスルフィ「１．６！ａｌｔ−
添加し友。欠Ａでこの混合換金室温で１８時間攪拌し、
その後、真空中で濃縮し、エーテル５０プと水２０＋１
１７とに分配し九〇有機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）し、蒸
発し友。残分をメタノールと塩化メチレン（５：　９５
ｖ／ｖ　）の混合物で溶離するフラッシュカラムクロマ
ドグラフイーに工９精製すると２−〔（４且、５Ｒ）−
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジル）−１゜３−ジ
オキサン−５−イル〕アセトアルデヒｒ［Ｆ）が油状物
として得られた；　ＮＭＲ：　１．５３　（３Ｔ（。

ｓＧ　Ｌ５５　（３Ｈ，ｓ）、　２．１５−２．４　（
２Ｈ，ｍ）、　２．８５−２．９５　（ＩＨ，ｍ）、　
３−８−３．８５　（１８，ｍ）、　４．２５−４．３
５（［、ｍ）、　５．２８　（ｊＨ，ｔ５．　Ｊ−３Ｈ
ｚ）、　７．２５−７．７　（２Ｈ。

ｍ）＋　８．５−８．６　（２亀ｍ）、　９．６　（１
亀８）。

〔注：光学純度は（Ｒ）　−Ｃ−）　−２、２、２−ト
リフルオｃ１〜１−（９−アントリル）エタノールの添
加および２．７−２．９　（デルタ）域の観察によるプ
ロトンＮＭＲにより〉９９％として評価され、これは２
．７７を中心とする２、７１　、２．８２おＬび２．８
５　（ｊ　Ｈ、、ｃＨ−ｃａｏ　）の４重線を示し九〕
。

（ｖｌＤ　　久いでアセトアルデヒド（Ｆ）ｔ−例１の
最初の部分に記載され九と同様の方法を用いて、４　（
ｚ）−６−〔（４８，５１）−２，２−ジメチル−４−
（６−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル〕ヘ
キセン醒、に転化し之［２５［：α〕ｏ＝−１１３，３
（ｇｔＯＨ，ＣＯ，４６６）および距Ｒは例１に記載し
たラセミ材料のと木質的に同じ〕。

例４１ 実例の薬学的投与型は次の錠剤、カプセル剤、注射剤、
エーロ・戸ル製剤が挙げられ、これは薬学の技術上で公
知の通常の方法で得ることができ、ヒトへの治療ま之は
予防上の使用に適している： （ａＪ　　錠剤■　　　　　　　　　　　　η／錠剤化
合物Ｚ“　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　
・・・１．０ラクトースＰｈ、　ｇｕｒ、・・・　・・
・　・・・　９３．２５ステアリン酸マグネシウム　・
・・　・・・　・・・　　１．０化合物Ｚ”　・・・　
・・・　・・・　・・・　・・・　５０ラクトースｐｈ
、　Ｅｕ、ｒ、　−−−−−−−−・２２３．７５コー
ンスターチ　・・・　・・・　・・・　・・・１５．０
ステアリン酸マグネシウム　・・・　・・・　　・・・
　　６．０化合物２“　・・・　・・・　・・・　・・
・　・・・　１００ラクトースＰｈ、　Ｂｕｒ、　・−
−−＝　　１８２．７５ステアリン酸マグネシウム　・
・・　　・・・　・・・　　３．０化合物ジ　・・・　
・・・　・・・　・・・　・・・　１０ラクトースＰｈ
、　Ｅｕｒ、・・・　・・・　・・・４８８．５ステア
リン酸マグネシウム　・・・　　・・・　　・・・　　
１．５化合物２資遊離酸の形）・・・　・・・　５．０
％ｌ〜１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　・・・　　・・・　
・・・１５．１Ｍη〜０．１Ｍ塩酸 （ｐＨを７．６に調節するまで） ポリエチレングリコール４００　　・・・　・・・　４
．５％ψ注射剤用水１００％まで ｉｆ）　　注射剤ｆｆ　（１０雫／Ｊ）化合物２資遊離
酸の形）　・・・　・・・１．０係ｖｒ／ｖリン酸ナト
リウムＥＰ　　・・・　・・・　・・・３．、％　ｗ／
ｖＯ９１Ｍ水酸化す）　ＩＪウム溶液・・・　・・・　
１５．０優ｖ／ｖ注射剤用水１００幅まで 化合物Ｚ“（遊離酸の形）・・・・・・　０．１１ψリ
ン酸ナトリウムＢＰ　　・・・　・・・・・・　２．２
６４Ｗｚ〜クエン酸　・・・　・・・　・・・　・・・
　・・・　０．３８壬Ｗ／Ｖポリエチレングリコール４
００　　・・・　・・・　　３．５ｑ６−〜注射剤用水
１００係まで ｆｈ）　　エーロデル■　　　　　　　　　叩／ゴ化合
物２＋　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　１
０・０ソルビタントリオレエート・・・・・・　１３．
５トリクロロフルオロメタン・・・　９１０．０ジクａ
Ｃｔジフルオａメタン・・・　４９０．０化合物Ｚ＋　
　・・・　・・パ・・・　・・・　・・・　　０．２ソ
ルビタントリオレエート・・・　・・・　・・・０．２
７トリクロａフルオａメタン　・・・　・・・　７０．
０ジクａロジフルオａメタン）・・　・・・　２８０．
［］ジク００テトラフルオロエタン・・・　１Ｄ９４．
０（ｊｌ　　エーロデルＩＩＩ　　　　　　　　　　ｍ
ｔ）７ｍｔ化合物ｚＩ′　・・・　・・・　・・・　・
・・　川　・・・２．５ンルぎタントリオレエート　・
・・　川　・・・３．３８トリクロロフルオロメタン　
・・・　・・・　６７．５ジクロロジフルオロメタン・
・・　・・・　１０８６．０ジクロロテトラフルオロエ
タン・・・・・・１９１．６化合物２４″・・・　・・
・　川　川　・・・　・・・２．５ダイズレシチン・・
・　・・・　・・・　・・・　　２．７トリクロロフル
オロメタン　・・・　・・・　６７．５ジクａＯジフル
オロメタン・・・　・・・　１０８６．０ジクロロテト
ラフルオロエタン　・・・　１９１．６注 “化合物２は式ｆの化合物まｆｃにその塩、是とえは前
記の全ての例に記載しｔ式■の化合物、特に例４．”８
．１１まｔは２８に記載した工うなものである。

この錠剤組成物（ａｔ　−（ｃｌは通常の方法、たとえ
ばセルロースアセテートフタレートの被覆を施すことに
エリ、橋ｍ錠にすることができる。ニーＱ　＋戸ル組成
物ｆｈｌ　−（ｋ＋には常用の配量ニーａゾルデイスペ
ンサー（ｍｅｔｅｒｄ　ｄｏｓｅ　ａｅｒｏｓｏｌ　ｄ
ｉｓ−ｐｅｎｓｅｒ　）を用いることができ、懸濁剤ン
ルビタントリオレエートおよびダイズレシチンは、他の
懸濁剤、たとえばソルビタンモノオレエート、ソルビタ
ンセス午オレエート、ポリソルベート８［１、ポリグリ
セａ−ルオレエートま九ハオレイン酸に置き換えてもよ
い。

例４２ 本明細書で丁でに記載した工うな標準的生物学的方法を
用いて、ＴＸＡ２の１種の作用の拮抗体としてま＊［Ｔ
ＸＡ２合成の阻害体としての被検化合物の効果を評価し
、式■の代表的化合物について得らｆ１７ｔ、結果と次
表に示す：ま之、本発明の代表的化合物を経口投与し念
後間隔をおいて抽出し之血液試料について行つ之試験ｆ
ｆｌおよび（ｂｌにより次表の結果が得られ之：〔す：
１合成“はＴＸＢ　２の産生によって測定しｆｃＴＸＡ
２の合成に及ぼす有意な効果を示し、”拮抗°は血小板
凝集の阻害にエフで測定したＴＸＡ２の作用の有意な拮
抗性を示す〕 上記化合物に関しては試験＋ｂｌ　”！　７’ｌ−は（
ｆ）における実験動物において毒性まｔは他の不利な効
果は認められなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ａ＾１は（１−６Ｃ）アルキレンであり；Ｒ＾１
   は（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、（３−
   ６Ｃ）シクロアルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（
   １−４Ｃ）アルキルまたは式Ｒ＾３・Ａ＾２｛式中Ｒ＾
   ３はピリジル、フェニルまたはハロゲノ、トリフルオロ
   メチル、ニトロおよびシアノから選択された置換基１ま
   たは２個を有するフェニルであり、Ａ＾２は（１−６Ｃ
   ）アルキレン、オキシ（１−６Ｃ）アルキレン、（２−
   ６Ｃ）アルケニレンまたはＲ＾３への直接結合である｝
   で示される基であり；Ｒ＾２はヒドロキシ、生物学的認
   容性アルコール基、または（１−４Ｃ）アルカンスルホ
   ンアミドであり；Ｘは水素、ヒドロキシまたは（１−４
   Ｃ）アルコキシであり；Ｙはビニレンであり；ｎは１ま
   たは２の整数である〕で示される１，３−ジオキサンア
   ルケン酸誘導体またはこのものの薬学的認容性塩。 ２、Ａ＾１はメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
   ラメチレン、１，１−ジメチルエチレンまたは１，１−
   ジメチルトリメチレンであり；Ｒ＾１はメチル、エチル
   、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シ
   クロペンチル、シクロヘキシル、１，１−ジメチル−２
   −メトキシエチル、１−メチル−１−プロポキシエチル
   または式Ｒ＾３・Ａ＾２｛式中Ｒ＾３は３−ピリジル、
   フェニルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
   ロメチル、ニトロおよびシアノから選択された置換基１
   または２個を有するフェニルであり、Ａ＾２はメチレン
   、エチレン、トリメチレン、イソプロピリデン、１，１
   −ジメチルエチレン、３，３−ペンチリジン、オキシメ
   チレン、オキシテトラメチレン、１−オキシ−１−メチ
   ルエチル、２−オキシ−１，１−ジメチルエチル、ビニ
   レン、１，３−プロペニレン、１，４−ブテン−２−イ
   レン、またはＲ＾３への直接結合である｝で示される基
   であり；Ｒ＾２はヒドロキシ、場合によつてはヒドロキ
   シまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を有する（１−
   ６Ｃ）アルコキシであり、またはＲ＾２はメタンスルホ
   ンアミド、エタンスルホンアミド、ブタンスルホンアミ
   ド、フェノキシまたはベンジルオキシであり、後者の二
   つは場合によつてはハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルお
   よび（１−４Ｃ）アルコキシから選択された任意の置換
   基１または２個を有し；Ｘは水素、ヒドロキシ、メトキ
   シまたはエトキシである請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１は、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ
   −ブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェ
   ニル、３−クロロフエニル、２−シアノフェニル、４−
   シアノフェニル、４−ニトロフェニル、２−クロロ−５
   −ニトロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、 ２，４−ジクロロフエニル、２−トリフルオロメチルフ
   ェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、１−フエノ
   キシ−１−メチルエチル（フェノキシ部分は場合によつ
   ては２−フルオロ、２−ニトロ、２−トリフルオロメチ
   ル、３−フルオロ、３−ブロモ、３−ニトロ、４−フル
   オロ、４−ブロモ、４−シアン、４−ニトロ、２，４−
   ジクロロ、３，４−ジフルオロまたは３，４−ジクロロ
   置換基を有していてもよい）、３−ピリジル、４−ピリ
   ジル、１−メチル−１−（３−ピリジルオキシ）エチル
   、１−プロポキシ−１−メチルエチルおよび１，１−ジ
   メチル−２−フェニルエチル（フェニル部分は場合によ
   つては３−ブロモ、３−ニトロ、４−フルオロ、４−ニ
   トロ、４−トリフルオロメチル、３，４−ジフルオロま
   たは３，４−ジクロロ置換基を有していてもよい）、ス
   チリルおよび２−ニトロスチリルから選択されている請
   求項１または２記載の化合物。 ４、Ａ＾１はエチレンまたはトリメチレンであり；Ｙは
   シス−ビニレンであり；ｎは整数１であり；Ｘは水素で
   あり；Ｒ＾２はヒドロキシである請求項１から請求項３
   までのいづれか１項記載の化合物。 ５、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ａ＾３は（１−４Ｃ）アルキレンであり；Ｒ＾５
   はピリジル、フェニルまたはハロゲノ、トリフルオロメ
   チル、ニトロおよびシアノから選択された置換基１また
   は２個を有するフェニルであり；Ａ＾４は（１−４Ｃ）
   アルキレン、オキシ（１−４Ｃ）アルキレンまたはＲ＾
   ５への直接結合である〕で示される化合物およびその薬
   学的認容性塩。 ６、Ａ＾３はエチレン、トリメチレンまたは１，１−ジ
   メチルエチレンであり；Ａ＾４は直接結合、イソプロピ
   リデン、１，１−ジメチルエチレンまたは１−オキシ−
   １−メチルエチル；Ｒ＾５は３−ピリジル、フェニル、
   ４−ハロゲノフエニル、２−ハロゲノフエニル、ジハロ
   ゲノフエニル、ニトロフェニル、２−シアノフェニル、
   ４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル
   またはトリフルオロメチルフェニルである請求項５記載
   の化合物。 ７、４（Ｚ）−６−〔（２，４，５−シス）−２−（１
   −メチル−１−フェノキシエチル）−４−（３−ピリジ
   ル）−１，３−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸； ４（Ｚ）−６−〔（２，４，５−シス）−２−（４−シ
   アノフェニル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオ
   キサン−５−イル〕ヘキセン酸； ４（Ｚ）−６−〔（２，４，５−シス）−２−（１−〔
   ４−ブロモフエノキシ〕−１−メチルエチル）−４−（
   ３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル〕ヘキ
   セン酸；４（Ｚ）−６−〔（２，４，５−シス）−２−
   （１−〔３，４−ジフルオロフェノキシ〕−１−メチル
   エチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン
   −５−イル〕ヘキセン酸から選択された化合物およびそ
   の薬学的認容性塩。 ８、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、アンモニ
   ウム塩、生理学的認容性陽イオンを形成する有機アミン
   または第四級塩基との塩、または生理学的認容性陰イオ
   ンを生じる酸との塩である請求項１から請求項７までの
   いづれか１項記載の化合物の塩。 ９、請求項１記載の化合物または同化合物の薬学的認容
   性塩および薬学的認容性希釈剤または担持剤から成る薬
   剤学的組成物。 １０、請求項１記載の式 I で示される化合物または該
   化合物の薬学的認容性塩を製造するに当り、Ｒ＾２がヒ
   ドロキシである式 I の化合物の場合には、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｒ＾１、Ｘ、ｎは請求項１で定義したものを表わ
   す〕で示されるアルデヒドを、式：Ｒ＿３Ｐ＝ＣＨ・Ａ
   ＾１・ＣＯ＿２＾−Ｍ＾＋〔式中Ｒは（１−６Ｃ）アル
   キルまたはアリールであり）Ｍ＾＋は適当な金属陽イオ
   ンである〕で示されるウイツチヒ試薬と反応させ、その
   後、式 I の化合物の塩が要求される場合には、生理学
   的認容性イオンを生じる適当な塩基または酸との反応ま
   たは他の任意の慣用の塩形成法によつて該塩を得ること
   ができ；さらに式 I の化合物の光学活性形が要求され
   る場合には、前記方法を光学活性出発物質を用いて実施
   するかまたは式 I の化合物のラセミ形を慣用法によつ
   て分割してもよいことを特徴とする式 I の化合物また
   はその薬学的認容性塩の製造方法。 １１、請求項１記載の式 I で示される化合物または該
   化合物の薬学的認容性塩を製造するに当り、Ｘがヒドロ
   キシである前記化合物の場合には、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ａ＾１、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙ、ｎは請求項１で定
   義したものを表わし、Ｐは保護されたヒドロキシ基であ
   る〕で示される化合物を、慣用法によつて脱保護し、そ
   の後、式 I の化合物の塩が要求される場合には、生理
   学的認容性イオンを生じる適当な塩基または酸との反応
   または他の任意の慣用の塩形成法によつて該塩を得るこ
   とができ；さらに式 I の化合物の光学活性形が要求さ
   れる場合には、前記方法を光学活性出発物質を用いて実
   施するかまたは式 I の化合物のラセミ形を慣用法によ
   つて分割してもよいことを特徴とする式 I の化合物ま
   たはその薬学的認容性塩の製造方法。 １２、請求項１記載の式 I で示される化合物または該
   化合物の薬学的認容性塩を製造するに当り、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ａ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義し
   たものを表わし、Ｔ＾１およびＴ＾２のうちの一方は水
   素でありかつ他方は水素または式 −ＣＲ＿ａＲ＿ｂ・ＯＨ（式中Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂは同
   じかまたは異なる（１−４Ｃ）アルキル基である）で示
   される基である〕で示されるジオール誘導体を、式Ｒ＾
   １・ＣＨＯ（Ｒ＾１は請求項１で定義したものを表わす
   ）のアルデヒド誘導体またはそのアセタール、ヘミアセ
   タールまたは水和物と反応させ、その後、式 I の化合
   物の塩が要求される場合には、生理学的認容性イオンを
   生じる適当な塩基または酸との反応または他の任意の慣
   用の塩形成法によつて該塩を得ることができ；さらに式
   I の化合物の光学活性形が要求される場合には、前記
   方法を光学活性出発物質を用いて実施するかまたは式
   I の化合物のラセミ形を慣用法によつて分割してもよい
   ことを特徴とする式 I の化合物またはその薬学的認容
   性塩の製造方法。 １６、請求項１記載の式 I で示される化合物または該
   化合物の薬学的認容性塩を製造するに当り、一般式VII
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ａ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義し
   たものを表わし、Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂのうちの一方は水
   素、メチルまたはエチルであり、他方はメチルまたはエ
   チルである〕で示される１，３−ジオキサンを、酸の存
   在で、式 Ｒ＾１・ＣＨＯ（Ｒ＾１は請求項１で定義したものを表
   わす）で示されるアルデヒドの過剰とまたは同アルデヒ
   ドの水和物、アセタールまたはセミアセタールと反応さ
   せ、その後、式 I の化合物の塩が要求される場合には
   、生理学的認容性イオンを生じる適当な塩基または酸と
   の反応または他の任意の慣用の塩形成法によつて該塩を
   得ることができ；さらに式 I の化合物の光学活性形が
   要求される場合には、前記方法を光学活性出発物質を用
   いて実施するかまたは式 I の化合物のラセミ形を慣用
   法によつて分割してもよいことを特徴とする式 I の化
   合物またはその薬学的認容性塩の製造方法。 １４、請求項１記載の式 I で示される化合物または該
   化合物の薬学的認容性塩を製造するに当り、Ｒ＾１がト
   リフルオロメチルである式 I の化合物の場合には、一
   般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ａ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義し
   たものを表わし、Ｔ＾２は水素であり、Ｔ＾１はアルカ
   ンスルホニルまたはアレンスルホニルである〕で示され
   る化合物を、酸の存在で、式Ｒ＾１・ＣＨＯ（Ｒ＾１は
   請求項１で定義したものを表わす）で示されるアルデヒ
   ドまたは該アルデヒドの水和物、アセタールまたはヘミ
   アセタールと反応させ；次にこれによつて得られた非環
   状中間体を適当な塩基を用いて塩基接触により環化し、
   その後、式 I の化合物の塩が要求される場合には、生
   理学的認容性イオンを生じる適当な塩基または酸との反
   応または他の任意の慣用の塩形成法によつて該塩を得る
   ことができ；さらに式 I の化合物の光学活性形が要求
   される場合には、前記方法を光学活性出発物質を用いて
   実施するかまたは式 I の化合物のラセミ形を慣用法に
   よつて分割してもよいことを特徴とする式 I の化合物
   またはその薬学的認容性塩の製造方法。 １５、請求項１記載の式 I で示される化合物または該
   化合物の薬学的認容性塩を製造するに当り、一般式VII
   I： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔式中Ａ＾１、Ｒ＾１、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義し
   たものを表わし、Ｒ＾６は（１−６Ｃ）アルキル、フェ
   ニルまたはベンジルであり、後者の二つは場合によつて
   はハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）
   アルコキシ置換基１または２個を有している〕で示され
   るエステルを分解し、その後、式 I の化合物の塩が要
   求される場合には、生理学的認容性イオンを生じる適当
   な塩基または酸との反応または他の任意の慣用の塩形成
   法によつて該塩を得ることができ；さらに式 I の化合
   物の光学活性形が要求される場合には、前記方法を光学
   活性出発物質を用いて実施するかまたは式 I の化合物
   のラセミ形を慣用法によつて分割してもよいことを特徴
   とする式 I の化合物またはその薬学的認容性塩の製造
   方法。 １６、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ａ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ、ｎは請求項１で定義し
   たものを表わし、Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂのうちの一方は水
   素、メチルまたはエチルであり）他方はメチルまたはエ
   チルである〕で示される２，２−置換１，３−ジオキサ
   ン。 １７、式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 〔式中Ｘ、Ｒ＾１は請求項１で定義したものを表わす〕
   で示される４−ピリジル−５−アリル−１，３−ジオキ
   サン。