PL158614B1 - Spo sób wy twa r zan ia kwa sów ch ino l inoka rbok sy lowy ch PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Spo sób wy twa r zan ia kwa sów ch ino l inoka rbok sy lowy ch PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL158614B1
PL158614B1 PL1987269185A PL26918587A PL158614B1 PL 158614 B1 PL158614 B1 PL 158614B1 PL 1987269185 A PL1987269185 A PL 1987269185A PL 26918587 A PL26918587 A PL 26918587A PL 158614 B1 PL158614 B1 PL 158614B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methyl
oxo
formula
cyclopropyl
Prior art date
Application number
PL1987269185A
Other languages
English (en)
Other versions
PL269185A1 (en
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL269185A1 publication Critical patent/PL269185A1/xx
Publication of PL158614B1 publication Critical patent/PL158614B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)

Abstract

1 . Spo sób wy twa r zan ia kwa sów ch ino l inokarbok sy - lowych o wzorze 1 , w k tó rym R1 oznacza rodn ik me ty - lowy , e ty lowy , propy lowy , i zopropy lowy , cyk lopropy - lowy , w iny lowy , 2 -hydrok sye ty lowy , 2 - f luoroe ty lowy , g rup e me tok sy lowa , am inowa , me ty loam inowa , dwume - ty loam inowa , e ty loam inowa , rodn ik f eny lowy , 4 - f luoro - f eny lowy , 2 ,4 -dwu f luoro f eny lowy , R oznacza g rup e CN lub COOR2 , p r zy c zym R2 oznacza a tom wodoru , g rup e C1 -C4-a lk i lowa lub (5 -me ty lo -2 -ok so -1 ,3 -d iok so l -4 -y lo ) - me ty lowa a lbo R2 oznacza g rup e CON /C1 -C4( -a lk i - lowa ) 2, R oznacza cyk l i c zna g rup e am inowa , taka jak grupa o wzorze 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 1 2 lub 13 , w k tó rych to g rupa ch R4 oznacza a tom wodoru , rodn ik a lk i lowy o 1 -4 a tomach weg la , g rup e 2 -hydrok sye ty lowa , a l l i lowa , proparg i lowa , 2 -ok sopropy lowa , 3 -ok sobu ty - lowa , f eny lacy lowa , formy lowa , CFC l2 -S - , CFC l2 -SO 2 - , CH3O -CO -S , g rup e benzy lowa , 4 -am inobenzy lowa g ru - p e o wzorze 14 , R oznacza a tom wodoru lub rodn ik me ty lowy , R6 oznacza a tom wodoru , rodn ik a lk i lowy o 1 -4 a tomach weg la , rodn ik f eny lowy , benzy lok syme ty - lowy , R7 oznacza a tom wodoru , g rup e am inowa , me ty - loam inowa , e ty loam inowa , am inome ty lowa , me ty loam i - nome ty lowa , e ty loam inome ty lowa , dwume ty loam inome - ty lowa , hydrok sy lowa , hydrok syme ty lowa , R oznacza a tom wodoru , rodn ik me ty lowy , e ty lowy a lbo a tom ch loru , a lbo R oznacza g rup e o wzor z e 15 , w k tó r e j R9 i R1 0 sa j ednakowe lub rózne i oznacza ja a tomy wodoru , rozga l ez ione lub n i erozga l ez ione grupy a lk i lowe , a lkeny - lowe lub a lk iny lowe o 1 -12 a tomach weg la , k tór e moga by c ewen tua ln i e pod s taw ione grupami. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasów chinolinękarboksylowych.
Kwasy te jako takie lub też w postaci estrów, soli itp. można stosować jako środki przeciwbakteryjne w medycynie i weterynarii oraz jako środki stymulujące odporność.
Znany sposób wytwarzania powyższych związków opisany jest w opisie patentowym nr P EP-A2-0 078 362 str. 4, wiersze 10-16, w opisie nr EP-A1-0049 355, przykłady 1-19, w opisie patentowym RFN nr DE-OS 3 420 743, str. 35, wiersz 20 do str. 37, wiersz 11 i w opisie nr DE-OS 3 318 145, str. 31 wiersz 1 do str. 32 wiersz 13. W publikacjach tych opisano, jako ostatni etap syntezy, prowadzenie reakcji z aminą, analogicznej do reakcji według niniejszego wynalazku, w środowisku rozpuszczalnika.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że prowadzenie reakcji z aminą przy zastosowaniu jedynie czystej aminy, bez dodawania ani rozpuszczalnika ani wody krystalizacyjnej zawartej w ewentualnych wodzianach lub kryształach aminy.
Wymienione aminy stosuje się w sposobie według wynalazku równocześnie jako reagenty i jako rozpuszczalniki. W przypadku, gdy aminy są w temperaturze pokojowej stałe topi się je i reakcję ze związkami o wzorze 2 prowadzi w stopie.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że a) reakcja związków o wzorze 2 z aminami przebiega z o wiele większą prędkością, niż przy zastosowaniu dodatkowego rozpuszczalnika, b) reakcja zachodzi w niższych temperaturach, dzięki czemu tworzy się mniej produktów ubocznych i c) pomimo nadmiaru aminy nie następuje reakcja podstawienia X. To ostatnie stwierdzenie jest tym bardziej niespodziewane, że gdy związek o wzorze 2 dawkuje się do aminy, to przynajmniej na początku w środowisku reakcyjnym znajduje się nadmiar aminy bliski nieskończoności.
Zalety sposobu według wynalazku polegają na tym, że uzyskuje się czystszy produkt (mniej produktów ubocznych) dzięki niższej temperaturze reakcji, oszczędza się czas wskutek wyższej szybkości reakcji, a ponadto osiąga się korzyść ekonomiczną wskutek braku dodatkowego rozpuszczalnika.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, cyklopropylowy, winylowy, 2-hydroksyetylowy,
2-fluoroetylowy, grupę metoksylową, aminową, metyloaminą, dwumetyloaminową, etyloaminową, fenylową, 4-fluorofenylową, 2,4-dwufluorofenylową, R2 oznacza grupę CN lub COOR2, przy czym R2 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkilową lub (5-metylo-2-okso-l,3-dioksol-4-ilo)metylową, albo R2 oznacza grupę CON (Ci-C4-alkilową)2, R3 oznacza cykliczną grupę aminową, taką jak grupa o wzorze 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 i 13, w których to grupach R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik 2-hydroksyetylowy, allilowy, propargilowy,
2-oksopropylowy, 3-oksobutylowy, fenacylowy, formylowy, grupę CFCI2-S, CFCI2-SO2-, CH3OCO-S, grupę benzylową, 4-aminobenzylową lub grupę o wzorze 14, R5 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R6 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik fenylowy lub benzyloksymetylowy, R7 oznacza atom wodoru, grupę aminową, metyloaminową, etyloaminową, aminometylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dwumetyloaminometylową, hydroksylową, hydroksymetylową, R8 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub atom chloru, albo R3 oznacza grupę o wzorze 15, w której R9 i R10 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową o 1-12 atomach węgla, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi, alkilotio lub dwualkiloaminowymi o 1-3 atomach węgla w każdym rodniku
158 614 alkilowym, grupami cyjanowymi, alkoksykarbonylowymi o 1-4 atomach węgla w części alkoholowej oraz grupami arylowymi lub heteroarylowymi, a ponadto oznaczają rodniki Ca-Ce-cykloalkilowe, X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru i chloru, albo grupę nitrową, grupę Ci-C4-alkilosulfonylową lub Ci-C4-alkilosu^onyloksylową, a A oznacza atom N lub grupę C-R 31, w której R oznacza atom wodoru, chlorowca, takiego jak fluor, brom lub chlor, grupę metylową lub nitrową, a R6 wraz z R może tworzyć mostek o wzorze -O-CH2-CH-CH3-, -S-CH2-CH-CH3 albo -CH2-CH2-CH-CH3.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związki o wzorze 2, w którym R, R2, A i X mają znaczenie wyżej podane, a Y oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru i chloru, albo grupę nitrową lub Ci-C4-alkilosulfonylową albo Ci-C4-alkilosulfonyloksylową, poddaje się reakcji z aminami o wzorze 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26 lub 27, w których to wzorach r4, R5, r6, R7, R3, R9, R1o i R11 mają znaczenie wyżej podane, bez obecności rozpuszczalników, w temperaturze 20-200°C, ewentualnie pod ciśnieniem korzystnie l-200°CX105pa.
Stosunek związków o wzorze 2 i aminy może wynosić 1:1 do 1:50, korzystnie 1:2 do 1:10, w szczególności 1:3 do 1:5. Temperatura reakcji wynosi 20-200°C, korzystnie 80-180°C, w szczególności 120-160°C.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się aminy o wzorze 27, w którym R9 i R 10 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, rozgałęzione lub nierozgałęzione rodniki alkilowe, alkenylowe lub alkinylow o 1-12 atomach węgla ewentualnie podstawione grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi, alkilotio lub dwualkiloaminowymi o 1-3 atomach węgla w każdej grupie alkilowej, grupami cyjanowymi, alkoksykarbonylowymi o 1-4 atomach węgla w części alkoholowej oraz grupami arylowymi lub heteroarylowymi, a ponadto oznaczają grupy C^-Ce-cykloalkilowe.
W sposobie według wynalazku szczególnie korzystnie stosuje się cykliczne aminy, takie jak morfolina, piperydyna, tiomorfolina, pirolidyna, piperazyna, N-metylopiperazyna, N-etylopiperazyna, N-(2-hydroksyetylo)-piperazyna, N-formylopiperazyna, 2-metylopiperazyna, 1,2dwumetylopiperazyna, cis i trans-2,5-dwumetylopiperazyna, cis- i trans-2,6-dwumetylopiperazyna, 2-etyIopiperazyna, 2-propylopiperazyna, 2-izopropylopiperazyna, 2-izobutylopiperazyna, 2-piperazyna, l-metylo-2-piperazynon, l-etylo-2-piperazynon, 2-cykloheksylopiperazyna, 2-fenylopiperazyna, 2-(4-chlorofenylo)-piperazyna, 2-(4-fluorofenylo)-piperazyna, 2-(4-bromofenylo)piperazyna, 2-(4-metyIofenylo)-piperazyna, 2-(4-bifenylo)-piperazyna, 2-(4-metoksyfenylo)piperazyna, 2-(4-benzyIoksyfenylo)-piperazynal 2-(4- hydroksyfenyloj-piperazyna, 2-(4-nitrofenylo)piperazyna, 2-(3-nitrofenylo)-piperazyna, 2-(4-piperydynofenylo)-piperazyna, 2-(3,4-dwumetoksyfenyloj-piperazyna, 2-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)-piperazyna, 2-(3,4-dwumetoksy-6-metylo)piperazyna, 2-(2-tienylo)-piperazynal 3-aminopirolidyna i 3-aminometyIopirolidyna.
Jako substraty, to jest związki o ogólnym wzorze 2 stosuje się korzystnie następujące związki:
— Kwas 6-chloro-l-cyklopropylo-7,8-dwufluoro-l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (związek o wzorze 28), temperatura topnienia 200-204°C.
— Kwas 8-chlo ro-1 -cyklopropylo-6,7-dwifluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (związek o wzorze 29), temperatura topnienia 189-192°C.
— Kwas 6,8-dwuchloro-1 -cyklopropylo-7-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (związek o wzorze 30, temperatura topnienia 204-206°C).
Kwasy chinolinokarboksylowe o wzorze 2, zwłaszcza kwasy cyklopropylo-6,7,8-trójfluoro1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowe można wytwarzać według schematu 1.
Zgodnie ze schematem 1 ester dwuetylowy kwasu malonowego (2) w obecności etanolanu magnezu acyluje się za pomocą chlorku 2,3,4,5-i^^i^i^i^^f^^orobenzoilu (1) do estru aroilomalonowego (3), (Organicum, 3 wydanie, 1964, str. 438). Zamiast związku (1) można stosować również fluorek kwasu 2,3,4,5-i^^terofluorobenzoesowego.
Drogą częściowego zmydlania i dekarboksylacji związku (3) w środowisku wodnym za pomocą katalitycznych ilości kwasu siarkowego lub kwasu p-toluenosulfonowego otrzymuje się z dobrą wydajnością ester etylowy kwasu aroilooctowego (4), który za pomocą układu ester trójetylowy kwasu o-mrówkowego/bezwodnik octowy przeprowadza się w ester etylowy kwasu 2(2l3l4l5-czterofluorobenzoilo)-3-etoksyakryIowego (5). W wyniku reakcji związku (5) z cyklopropyloaminą w rozpuszczalniku, takim jak np. chlorek metylenu, alkohol, chloroform, cykloheksan lub toluen, w lekko egzotermicznym procesie otrzymuje się żądany produkt pośredni (6).
158 614
Reakcję cyklizacji (6)-(7) prowadzi się w temperaturze około 60-300°C, korzystnie 80-’80°C.
Jako rozcieńczalniki można stosować dioksan, sulfotlenek dwumetylowy, N-metylopirolidon, sulfolan, sześciometylotrójamid kwasu fosforowego, a korzystnie N,N-dwumetyloformamid.
Jako środki wiążące kwas stosuje się w tym etapie III-rz. butanolan potasu, butylolit, fenylolit, bromek fenylomagnezowy, metanolan sodu, wodorek sodu, węglan sodu lub potasu, a korzystnie fluorek potasu lub sodu. Korzystnie stosuje się nadmiar 10% molowych zasady.
Zachodząca w ostatnim etapie hydroliza estru (7) w warunkach zasadowych lub kwasowych prowadzi do otrzymania kwasu l-cyklopropylo-6,7,8-trójfluoro-l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego. Stosowany w tym procesie jako związek wyjściowy chlorek 2,3,4,5czterofluorobenzoilu (1) otrzymuje się w znany sposób ze znanego kwasu 2,3,4,5-czterofluorobenzoesowego (G. G. Yakobson, V. N. Odinokov i N. N. Vorozhtsov Jr., Zh. Obsh. Khim. 36,139 /1966/) drogą reakcji z chlorkiem tionylu. Związek ten wykazuje temperaturę wrzenia 75-80°C /17X102Pa. Fluorek 2,3,4,5-cz2eΓofluoΓobenzoiIu wykazuje temperaturę topnienia 46-47°C/20Χ 102Pa (n2%: 1,4375). Dalsze kwasy chinolinokarboksylowe o wzorze 2 można otrzymywać według schematu 2.
Zgodnie ze schematem 2 ester dwuetylowy kwasu malonowego VII acyluje się za pomocą związku IV w obecności alkoholanu magnezu do estru acylomalonowego VIII (Organicum, 3 wydanie, 1964, str. 438).
Drogą częściowego zmydlenia i dekarboksylacji związku VIII w środowisku wodnym za pomocą katalitycznych ilości kwasu p-toluenosulfonowego otrzymuje się z dobrą wydajnością ester etylowy kwasu aroilooctowego IX, z którego przy użyciu układu ester trójetylowy kwasu o-mrówkowego/bezwodnik octowy otrzymuje się ester etylowy kwasu 2-(2,4-dwuchloro-5fluorobenzoilo)-3-etoksyakrylowego X. W wyniku reakcji związku X z cyklopropyloaminą w rozpuszczalniku, takim jak np. chlorek metylenu, alkohol, chloroform, cykloheksan lub toluen, uzyskuje się żądany produkt pośredni VI w lekko egzotermicznym procesie.
Reakcję cyklizacji VI—II (R’ = alkil) prowadzi się w temperaturze około 60-280°C, korzystnie 8O-’8O°C.
Jako rozcieńczalniki można stosować dioksan, sulfotlenek dwumetylowy, N-metylopirolidon, sulfolan, sześciometylotrójamid kwasu fosforowego, a korzystnie N,N-dwumetyloformamid.
Jako środki wiążące kwas stosuje się w tym etapie III-rz-butanolan potasu, butylolit, fenylolit, bromek fenylomagnezowy, metanolan sodu, a zwłaszcza wodorek sodu lub węglan potasu. Korzystnie stosuje się nadmiar 10% molowych zasady.
Stosowany jako związek wyjściowy w tym procesie chlorek 2,4-dwuchloro-5-fluorobenzoilu IV i odpowiedni kwas karboksylowy oraz stosowany do wytwarzania związku IV 3-fluoro-4,6dwuchlorotoluen XI są znane z europejskiego opisu patentowego nr EP-A2-0078 362.
Jako przykłady związków, które można wytwarzać sposobem według wynalazku, wymienia się:
kwas 6-chloro-l-cyklopropylo-7-(l,4-dwuazabicyklo/3.2.1/-okt-4-ylo)-l,4-dwuwodoro-4okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-7-(l,4-dwuazabicyklo/3.2.1/-okt-4-ylo)-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-8metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-( ’ ,4-d w a zab icy k lo/3.2.1 /-okt-4-yloj-6-ffuoro-1 (2-ff uorofenylo) 1,4-dwuwodoro-4okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-( ’ ,4-dwuicykko/3.2. 1 /ok--4-ylo)-6-fluoro- ’ -(4-ffuorofenylo)-1,4-dwu wodoro-4okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-7-( l ,4-dwuazabicyklo/3.2.1/ok--4-yIo)-6-fluoro-1,4-d wuwodoro-4okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kwas 7-( 1,4-dwuazabicyklo/3.2. I/okt-4-ylo)-1 -etylo-6-ffuoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-1,8naftyrydyno-3-karboksylowy, kwas 7-(I,4-dwuazabicyklo/3.2.1/okt-4-yIo)tI-etyIo-5-f^uoΓOt],4-dwιJwodoΓO-4-okso-3t chinolinokarboksylowy, kwas 7-(I,4tdwua2abicykIo/3.2.1/ok--4-ylo)-9-Πuoro-6,7-dwuwodoro-5tmetylo-I-okso’H,5H-benzo/i j /chinolino-2-karboksylowy,
158 614 kwas 7-(l,4-dwuazabicyklo/3.2.1/okt-4-ylo)-6-fluoro-l-(4-fluorc>fenylo)-l,4-dwuwodoro-4okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, ester etylowy kwasu l-cyklopropylo-7-(l,4-dwuazabicyklo/3.2.1/okt-4-yIo)-6-fuoro-l,4dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, ester 5-metylo-2-okso-l,3-dioksal-4-ylo-metylowy kwasu l-cyklopropylo-7-(l,4-dwuazabicyklo/3.2. l/okt-4-ylo)-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego.
kwas 1 -cy klopropy lo-7-( 1,4-dwuazabicyklo[3.1.1 ^ep^-ylo^-fluoro-1,4-d wu wodoro-4okso-3tchinolinokarboksylowy, kwas 1 -cyklopropylot7-( 1,4-d wuazabicy k1o[3.1.1 JhepM-ylo^.S-dwufluoro-1,4-dwuwodoro4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-1 -cyklopropylo-7-( 1,4-dwuazabicyklo[3.1. l]hept-4-ylo)-6-fluoro-1,4-dwuwodoΓo-4toksot3tchinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo^^ 1,4-dwuazabicyklo[3.1. 1 ]hept-4-ylo)-6-fluoro-1,4-dwu wodoro-8metyk^-okso^-chinolinokarboksylowy, kwas 1 -cy klopropylo-7-( 1,4-dwuazabicyklo[3.1. 1 ^pM-ylo^-fluoro-1,4tdwuwodorot4t okso-1,8-naftarydyno-3-k.arboksylowy, ester metylowy kwasu l-cyklopropylo^^l^dwuazabicyklo^.L^hept^-yloy^-fluoro-l^ dwuwodoro^okso^-chinolinokarboksylowego, kwas l-cyklopropylo-6,8-dwufluoro-l,4-dwuwodoco-7((8-metylo-3,8-dwuazabicyklo[3.2.1]t okt-3-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dwuwodorot7-(8-metylo-3,8tdwuazabicyklo[3.2.1 ]okt-3tylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo^-nuoro-l,4-dwuwodoro-7-(8-metylo-3,8tdwuazabicyklo[3.2.1]okt3-υΙθ)-4^5ο-1,8-nafty rydyno-3-karboksylowy, ' kwas ltcyklopropylo-6tfluoro-l,4-dwuwodoco-7((3-metylo-3,8-dwuazabicyklo[3.2.1]okt-8ylo)-4-okso-3-chinollnokarboksylowy, kwas ltcyklopropylo-6,8tdwuΩuoro-l,4-dwuwodoco-7((3-metylo-3,8-dwuazabicyklo[3.2.1]t oktt8tylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chlorOtl-cyklopropylo-6tΩuoro-l,4-dwuwodoco-7((3-metyIo-3,8-dwuazabicyklo[3.2.1] okt-8-ylo)-4-oksot3-chinolinokarboksylowy, kwas 1 -cyklopropylo-7t(2,5-dwuazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylo)-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4oksot3-chinolinokaΓboksylowy, kwas ltcyklopΓΌpylo-7t(2,5-dwuazabicyklo[2.2.11hept-2-ylo)-6,8-d\w.lΩuoco-l,4-dwuwodoΓo4tokso-3-chinolinokaΓboksylowy, kwas 8-chloro-1-cyklopropylot7t(2,5tdwuazabicyklo[2.2.l]hept-2tylo)-7-Ωuoro-l,4tdwuwodorot4-oksot3-chinolinokarboksylowy, kwas 1 -cyklopropylot7t(2,5-dwuazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylo)-6-fluoro-1,4-dwuwodoΓo-4t okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kwas l-cyklopropy'lo-6-Ωuorotl,4-dwuwodoco-7[[5-(2-hydroksyetylo)-2,5-dwuazabicyklo[2.2.1] hep^-yloj-^okso^-chinolinokarboksylowy, kwas 1 -cy klopropylo-6-fuoro-1,4-d wuwodorot4-okso-7-[5-(2-oksopropylo)t2,5-dwuazabicyklo[2.2.1]heptt2tylo]-3-chinolinokaΓboksylowy, kwas ltcyklopropylo-6tΩuoro-l,4-dwuwodoro-7-(5-metylo-2,5-dwuazabicyklo[2.2.1]heptt2t ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas ltcyklopIΌpylo-6,8-dwuΩuoro-l,4-dwuwodooo-7((5-metylo-2,5tdwuazabicyklo[2.2.1]t heptt2-ylc)-4-okso-3-ehinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-l-cyklopropylo-6tΩuoIOtl,4-dwuwodoro-7-(5-metylo-2,5-dwuazabicyklo[2.2.1] hept-2-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-7t(8-etylo-3,8-dwuazabicyklo[3.2. ^okt^-ylo^-fluoro-l^dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas Itcyklopropylot6-Ωuorotl ,4-άwuwodoro-4-okso-7-[8-(3toksobutylo)-3,8tdwuazabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]t3-chinolinokarboksylowy,
158 614
Ί kwas 7-[8-(4-aminobenzylo}-3,8-dwuazabicyklo[3.2.1 ]okt-3-ylo]-l-cyklopropylo-6-fluoro1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboks ylowy, kwas llCyklopropylo-7-(2,5ldwuazabicyklo[2.2.2]okt-2-ylo)-6-fluoro-l,4-dwuwodorOl4l oksol3lchinolinokarboks ylowy, kwas llCyklopropylo-7l(2,5-dwuazabicyklo[2.2.2]okt-2-ylo]-6,8-d\wlfIuo]o-l,4~dwuwodorOl 4loksol3-chinolinokarbok:sylowy, kwas 8-chlorOll-cyklopropylo-7l(2,5ldwuazabicyklo[2.2.2]okt-2-yioyl7-lfuoro-1,4-dwuwodoro-4-oksOl3lChinolinokarboks ylowy, kwas 1 lCyklopropylOl7-(2,5-dwuazabicyklo[2.2.2]okt-2-ylo)-6-lfuor<Ol 1 ^dwuwodoro^okso-1,8-naf-yrydyno-3-karboksylowy, kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-l ,4-dwuwodorΌ-7-(5lme-ylOl2,5ldwuazabicyklo[2.2.2]ok-l2ylo)l4-oksol3lchinolinokarboksylowy, kwas llCyklopropylOl6,8-dwufluoro-l4^dwu^woc0:)r]l-7-(5-metylo-2,5ldwuazabicyklo[2.2.2]ok-l2-ylo)l4lOkso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-cllloΓo-llCyklopropylOl6lfluoro-l,4-dwuwodoro-7-(5-metylOl2,5ldwuazabicyklOl [2.2.2] ok--2-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylol7l(3,9ldwuazabicyklo[3.3.1]-non-3-ylo)-6-lfuoro-l,4ldwuwodoΓOl4okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-6-fiuoro-1,4-dwuwodoro-7-(7-hydroksy-3,9-dwuazabicyklo[3.3. ljnon3- ylo)-4-oksOl3lChmolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylOl6-fluoro-l,4-dwuwodGIΌ-7-(3-oksa-7,9-dwuazabίcyklo[3.3.1]nonl7ylo)-4-okso-3-chinolmokarboksylowy, kwas 7l(5-allίlo-2,5-dwuazabicyklo]2.2.Γ1hhet-2-ylo]-l-cyklopropylo-6-ΩuorΌ-l,4ldwuwodoΓo-4lOkso-3lChinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-7-(5-pΓopargilo-2,5ldwuazabicyklo[2.2.2] ok--2-ylo)l-lChinolinokarboksylowy, chlorowodorek kwasu l-cyklopropylo-7l(l,4ldwuazabicyklo[-.2.1]ok-l4lylo)-6-lfuoro-l,4l dwuwodoro-4lokso---chinolmokarboksylowego o -empera-urze topnienia 322°C, hemiembonian kwasu l-cyklopropylo^7-( 1,4-dwuazabicyklo[3.2. l^kM-ylo^-fluoro-1,4dwuwodoro-4-oksOl3-chinolmokarboksylowego o -empera-urze -opnienia od 271°C, wodzian chlorowodorku kwasu 8-chloro-l-cyklopropylo-7-(l,4-dwuazabicyklo[3.2.1]ok--4ylo)-6-fluoro-l ,4-dwuwodoro-4-okso--lChinolinokarboksylowego o -empera-urze -opnienia 310°C, kwas l-cyklopropylo-7l(l,4-dwuazabicyklo[3.2.1]okt-4-ylo}-6,8-dwufiuoΓO-l,4ldwuwodoro4- oksOl3-chinolinokarboksylowy o -empera-urze -opnienia 275-282°C, chlorowodorek kwasu l-cykiopropyio-7l(i,4ldwuazabicykio[3.2.1]ok--4lyio)-i,4-dwuwodoro-6-ni-ro-4-oksOl--chinolinokarboksylowego o -empera-urze -opnienia 303-307°C, chlorowodorek kwasu l-cyklopropyiOl7-(i,4ldwuazabicyklo[3.2.1]ok-l4lylo)-6-fluoro-i,4l dwuwodoro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego o -empera-urze -opnienia >300°C, chlorowodorek kwasu 7-( 1,4-dwuazabicyklo[3.2. l]ok--4-ylo)-l-e-ylo-6,8-dwufluoro-1,4dwuwodorOl4lOkso---chinolinokarboksylowego o -empera-urze -opnienia 308-312°C, chlorowodorek kwasu 10-( 1,4-dwuazabicyklo[3.2. i]okt^-4lyio)l9lfluoro-2,3-dwuwodorOl-me-ylo-7-o kso-7 H-pirydo[l ,2,3-de][l,4] benzoksacyno-6-karboksylowego o -empera-urze topnienia 355°C, chlorowodorek kwasu 7-(l,4ldwuazabicyklo[3.2.1]okt-4-ylo)-6,8-dwuffuoro-l-(4-fluorofenylo)-l,4ldwuwodoro-4lokso-3lchinolίnokarboksylowego o -empera-urze -opnienia 310-314°C, kwas i-cyklopropylo-?^ 1,4-dwuazabicyklo[3.2.1 fckM-yloj-ó-fluoro-1,4-dwuwodoro-8ni-ro-4lOkso-3-chinolinokarboksylowy o -empera-urze -opnienia 215-232°C.
S-osowany w reakcji kwas 7-chloro-1 -cyklopropylo-ó-fluoro-1,4-dwuwodoro-8-ni-rOl4-oksOl
3-chinolinokarboksylowy o-rzymuje się według nas-ępujących e-apów:
a) kwas 2,4-dwuchloro-5-fluorOl3-nitrOlbenzoesowy o wzorze 31.
Do 34 ml s-ężonego kwasu siarkowego wkrapla się, chłodząc lodem i mieszając, 40 ml siężonego kwasu azo-owego. Do uzyskanej mieszaniny ni-rującej wprowadza się porcjami 20,9 g kwasu
2,4ldwuchiorol5lfluorobenzoesowego, przy czym -empera-ura wzras-a do 45-50°C. Nas-ępnie
158 614 ogrzewa się jeszcze w ciągu 3 godzin do temperatury 90-100°C, mieszaninę ochłodzoną do temperatury pokojowej wylewa się do 350 ml wody z lodem, odsysa osad i przemywa wodą. Wilgotny surowy produkt rozpuszcza się na gorąco w 30 ml metanolu i roztwór zadaje 150 ml wody. Osad odsysa się na zimno, przemywa metanolem/wodą i suszy w próżni w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 21,2 g surowego kwasu 2,4-dwuchloro-5-fluoro-3- nitrobenzoesowego, który jest wystarczająco czysty do dalszych przekształceń. Z próbki przekrystalizowanej z toluenu/eteru naftowego otrzymuje się kryształy o temperaturze topnienia 192°C.
b) chlorek 2,4-dwuchloro-5-ffuoro-3-nitro-benzoilu o wzorze 32.
106,6 g kwasu 2,4-dwuchIoro-5-ffuoro-3-nitro-benzoesowego i 250 ml chlorku tionylu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje się następnie pod normalnym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się frakcjonowaniu w wysokiej próżni. W temperaturze 110-115°C/0,08-0,09 X 102Pa przechodzi 104,7 g chlorku 2,^d^^chl^ro-5-fluoro-3-nitro-benzoilu. Po odstaniu tworzą się kryształy o temperaturze topnienia 35-37°C.
c) ester etylowy kwasu (2,4-dwuchloro-5-fluorOf3-nitrobenzoilo)-octowego o wzorze 33.
10,1 g opiłków magnezu w 21 ml etanolu zadaje się 2,1 g czterochlorometanu i po rozpoczęciu wydzielania wodoru wkrapla mieszaninę 66,6 g estru dwuetylowego kwasu malonowego, 40 ml etanolu i 150 ml toluenu w temperaturze 50-60°C. Mieszaninę miesza się w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, chłodzi do temperatury -5 do -10°C i powoli wkrapla roztwór 109,2 g chlorku 2,4dwuchloro^-fluoro^-nitro-benzoilu w 50 ml toluenu. Następnie mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, doprowadza przez noc do temperatury pokojowej i ogrzewa jeszcze w ciągu 2 godzin do temperatury 40-50°C. Mieszaninę reakcyjną zadaje się, chłodząc lodem, mieszaniną 160 ml wody i 10,4 ml stężonego kwasu siarkowego i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się toluenem, a połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Otrzymuje się 144,5 g estru dwuetylowego kwasu (2,4-dwuchloro-5-fluoro-3-nitrobenzoilo)-malonowego w postaci surowego produktu. Produkt ten po dodaniu 200 ml wody i 0,6 g kwasu 4-toluenosulfonowego ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni. Otrzymuje się 118 g podstawionego estru kwasu benzoilooctowego w postaci surowego produktu. Wykazuje on wystarczający do dalszych przekształceń stopień czystości.
d) Kwas 7-chloro-l-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-8-nitro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 34.
244.8 g estru etylowego kwasu (2,4-dwuchlorOf5ffluoro-3-nitrOfbenzoilo)fOctowego, 166g estru trójetylowego kwasu ortomrówkowego i 185 g bezwodnika kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury 150-160°C. Mieszaninę zatęża się w próżni, otrzymując 270 g estru etylowego kwasu 2-(2,4-dwuchloro-5-fluoro-3-nitro-benzoilo)-3-etoksy-akrylowego w postaci oleistej pozostałości.
Do 38 g tego związku pośredniego w 80 ml etanolu wkrapla się, chłodząc lodem; 5;9 g cyklopropyloaminy i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Wydzielony produkt po dodaniu 100 ml wody odsysa się, przemywa etanolem/wodą (1:1) i suszy. Otrzymuje się 32,8 g estru etylowego kwasu 2-(2,4-dwuchloro-5-fluoro-3-nitro-benzoilo)-3-cyklopropyloaminOfakrylowego o temperaturze topnienia 143-146°C.
7.8 g g owyżsżego związku w 30 ml bezwodnego d idksanu zadaje się ę ,1 g 1,8-dwuazabicyklk[5.4.0]undec-7-enu (DBU) i ogrzewa w ciągu 4 godzin do temperatury 100°C. Rozpuszczalnik oddestylow^e się w próżni, pozostałość roztwarza w chlorku metylenu/wodzie, fazę w chlorku metylenu oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje chlorek metylenu. Otrzymuje się 7,2g estru etylowego kwasu 7fChloro-l-cykloprdpyldf6-f'luord-l,4-dwuwoddro-8-mtro-4-dkso-3chinolindkαrboksylooegd w postaci surowego produktu. Po przekryetalizdwaniu z acetonitrylu otrzymuje się 6 g jasnobrązowych kryształów o temperaturze topnienia 174-175°C.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki:
kwas 7-(5-benzylo-2,5-dwuazabicyklo[2.2.18hept-2-ylo)-f-cykloprθpylo-6-ffuoro-l,4-dwUf wodoro-4-okso-3-chinolinokarZoksylowy o temperaturze topnienia 205-214°C;
158 614 9 kwas l-cyklopropyio-6-nuoro-l,4-dwuwodoro-7-(8-metylo-3,8-dwuazabicyklo[3.2.1]okt-3ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 273-278°C;
chlorowodorek kwasu 1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-7--5-metylo-1,4-dwuazabicyklo[3.2.1]okt-4-ylo)-‘4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia >300°C;
ester etylowy kwasu l-cyklopropylo-7--l,4-dwuazabicykro[3.2.1]okt-4-ylo)-6,8-dwufluorol,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 196-199°C;
chlorowodorek kwasu 7H-l,4-dwuaza^t^i^cyk^o[3.2. lUkt-^ylo^^-dwunuoro-l-U^dwufluorofenylo)-l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 329-331 °C; chlorowodorek kwasu 7-(l,4-dwuazabicyklo[3.2. ^okM-ylo^.S-dwufluoro-l^dwuwodorol-metyloamino-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 300-305°C.
Jako dalsze substancje czynne, które można otrzymywać sposobem według wynalazku, wymienia się:
kwas 6-chloro-7-[3-(4-chiorofenylo)-1 -piperazynylo]-1 -cyklopropylo-8-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6-chloro-1 -cyklopropylo-8-fluoro-7-[3--4-fluorofenylo)-1 -pipęrazynylo]-1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-[3-(4-bromofcnylor)l-piperazynylo]-6-chioro-l-cyklopropylo-8-fluoro-i ,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6-chloro- 1 -cy klopropylo-8-fluoro-1,4-dwuwodoro-8-[3--4-metylofenylo)-1 -piperazynylo]-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-[3-(4-bifenylilor-l-piperazynylc0]6-chioro-l-cyklopropylo-8-f^uoro-i,4-dwuwodoro4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6-chloro-i-cyklopropylo-8-fluoro-l,4-dwuwodoro-7-[3--4-metoksyfenylo)-i-piperazynylo]-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6-chloro-i-cyklopropylo-8-fluoro-l,4-dwuwodoro-7-[3--4-hydroksyfenylo)-l-piperazynylo]-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-i-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-okso-7-(3-fenylo-i-piperazynylo)3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chIoro-l-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-7-[-4-nitrofenylo)- 1-piperazynylo]-3-chinolinokarboksylowy.
kwas 8-chloro-1 -cyklopropylo-6-ffuoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-7-[3--4-piperadyno-fenylo)l-piperazynylo]-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1 ©-dwuwodoro^-okso-T-^-U^dwumetoksy-fenylo)l-piperazynylo]-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-i-cyklopropylo-6-fluoΓO-1,4-dwuwodoro-4-okso-7-[3--3,4,5-trójmetoksyfenylo)-l-piperazynylo]-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-7-[3-(2-tienylo)-1 -piperazynylo]-3-chmolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-i-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-okso-7-piperydyno-3-chinolinokarboksylowy, kwas --(S-amino-l-pirolidynyloj^-chloro-l-cyklopropylo^-fluoro-l ,4-dwuwodoro-4-okso3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,8-d^wJchioro-l-cyklopropylo-l,4-dwuwodoro-4-okso-7--l-piperazynylo)-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-(4-acetylo-1 -piperazynylo)-6,8-dwuchloro- 1 -cyklopropylo-1,4-dwuwodoro-4-okso-3chinolinokarboksylowy, kwas 7--4-acetyIo-1 -piperazynylo)-6-chloro- l-cyklopropylo-8-fluoro-1,4-dwuwodoro-4okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6-chloro-1 -cyklopropylo-8-fluoro-1,4-dwuwodoro-7-(4-izopropylo-1 -piperazynylo)-4okso-3-chinolinokarboksylowy,
158 614 kwas 6-chloro-1 -cyklopropylo-8-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-7-morfolino-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6-ch loro-1 -cyklopropylo-8-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-7-triomorfolino-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chIoro- l-cyklopropylo-7-(4-etyIo-3-okso- l-piperazynylo)-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4okso-3-chinolinokarboksylowy.
Według wynalazku najpierw otrzymuje się wolne kwasy karboksylowe, które następnie można przeprowadzać w sole, estry, postacie Prodrug itp. w znany sposób.
Sposobem według wynalazku szczególnie korzystnie wytwarza się Ciprofloksacynę i odpowiednią pochodną 1-etylo-piperazynową.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład 1606 części wagowych kwasu 1 -cyklopropylo-7-chloro-6-ffuorO-1,4-dwuwodoro4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 575 części wagowych piperazyny ogrzewa się w reaktorze w ciągu 30 minut w temperaturze 150-160°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, otrzymując z 71% wydajnością kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-3chinolinokarboksylowy o stopniu czystości około 98%.
Przykład II. 133 części wagowych kwasu l-cyklopropylo-6,7-dwufluoro-l,4-dwuwodoro4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 129 części wagowych piperazyny poddaje: się reakcji, jak opisano w przykładzie I. Otrzymuje się 70% wydajnością kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4dwuwodoro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-3-chinolinokarboksylowy o stopniu czystości 98,5%.
Przykład III. 143 części wagowych kwasu piperazyny ogrzewa się do temperatury 140150°C. Do tego stopu wprowadza się 94 części wagowych kwasu l-cyklopropylo-7-chloro-6fluofo-l ,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego w ciągu 20 minut. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 100°C i dodaje wodę, przy czym wykrystalizowuje kwas l-cyklopropylo-6fluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-3-chinolinokarboksylowy z 78% wydajnością o stopniu czystości 97,2%.
Przykład IV. 150 części wagowych piperazyny poddaje się reakcji z 102 częściami Wagowymi kwasu 1 -cyklopropylo-6,7-dwufluoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego,· jak opisano w przykładzie III. Otrzymuje się kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4okso-7-(l-piperazynylo)-3-chinolinokarboksylowy z wydajnością 76% o stopniu czystości 97,5%.
Przykład V. Do 122 części wagowych 1-etylopiperazyny ogrzanej do temperatury 140150°C wprowadza się w ciągu 30 minut 60 części wagowych kwasu l-cyklopropylo-7-chloro-6fluoro-l ,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego. Po ochłodzeniu do temperatury 100°C dodaje się wodę, przy czym wykrystalizowuje kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-okso-7-(4-etylo-l-piperazynylo)-3-chinolinokarboksylowy z 76% wydajnością o stopniu czystości 98,2%.
SCHEMAT 2cz.1.
F\.^C/COC H2COOCC4j
Cl T Cl Ną
WZÓR 33
SCHEMAT 1 cz.2.
SCHEMAT 1 cz.1.
158 614
R4—N
WZOR 23 WZOR 24 ‘N—H
N—H
WZOR 25
WZOR 26
WZOR 17 WZOR 18
WZOR 20
N— H
WZOR 21
WZOR 22
z WZOR 15 R' Γ WZORIfr ho-^3- WZOR 5 P“\ *-p- R® WZOR 6
CH3 r~\ O
cr nA%»/CH2” Z WZOR 7 WZOR 8
WZOR 13 WZORU
X
R1
WZÓR 1 r~\
WZÓR 11
WZÓR 12
x./·
R*—
WZOR W
R4—h 1R1
WZÓR 2
R7
WZ0R9
ΝoΑ®
WZOR 3
WZÓR 4
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasów chinolinokarboksylowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, cyklopropylowy, winylowy, 2-hydroksyetylowy, 2-fluoroetylowy, grupę metoksylową, aminową, metyloaminową, dwumetyloaminową, etyloaminową, rodnik fenylowy, 4-fluorofenylowy, 2,4-dwufluorofenylowy, R2 oznacza grupę CN lub COOR2, przy czym R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową lub (5-metylo-2-okso-l ,3dioksol-4-ylo)-metylową, albo R2 oznacza grupę CON/C-i-C4(-alkilową)2, R3 oznacza cykliczną grupę aminową, takąjakgrupaowzorze3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 lub 13, w których to grupach R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, grupę 2-hydroksyetylową, allilową, propargilową, 2-oksopropylową, 3-oksobutylową, fenylacylową, formylową, CFC12-S-, CFCI2SO2-, CH3O-CO-S, grupę benzylową, 4-aminobenzylową grupę o wzorze 14, R5 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik fenylowy, benzyloksymetylowy, R7 oznacza atom wodoru, grupę aminową, metyloaminową, etyloaminową, aminometylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dwumetyloaminometylową, hydroksylową, hydroksymetylową, R8 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy albo atom chloru, albo R3 oznacza grupę o wzorze 15, w której R9 i Rw są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe o 1-12 atomach węgla, które mogą być ewentualnie podstawione grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi, alkilotio lub dwualkiloaminowymi o 1-3 atomach węgla w każdym rodniku alkilowym, grupami cyjanowymi, alkoksykarbonylowymi o 1-4 atomach węgla w części alkoholowej oraz grupami arylowymi lub heteroarylowymi, a ponadto oznaczają grupy C3-C6cykloalkilowe, X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru i chloru albo grupę nitrową, C1-C4alkilosulfonylową lub Ci-C4-alkilosulfonyloksylową, a A oznacza N lub C-R”, przy czym R” oznacza atom wodoru, chlorowca, takiego jak fluor, brom lub chlor, grupę metylową lub nitrową, a Re wraz z R” mogą tworzyć mostek o wzorze -O-CH2-CH-CH3-, -S-CH2-CH-CH3 lub -CH2CH2-CH-CH3, na drodze reakcji związku o wzorze 2, w którym R”, r2, A i X mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru i chloru albo grupę nitrową, C1-C4alkilosulfonylową lub Ci-C4-alkilosulfonyloksylową z odpowiednią aminą, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 2, w któiym symbole mają wyżej podane znaczenie, z aminami o wzorze 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 lub 27, w których R4, R5, r8, r7, r8, r9, r”0 i r” mają znaczenie wyżej podane, prowadzi się wyłącznie w obecności reagentów w temperaturze 20-200°C, ewentualnie pod ciśnieniem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z aminami w stosunku 1:1 do 1:50.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z aminami w stosunku 1:2 do 1:10.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z aminami w temperaturze 80-180°C.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z aminami w aminami w temperaturze 120-160°C.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas l-cyklopropylo-7-chloro-6-ffuoro-l,4dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy poddaje się reakcji z piperazyną bez obecności rozpuszczalnika.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas l-cyklopropylo-6,7-dwufluoro-l,4dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy poddaje się reakcji z piperazyną.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas l.-cyklopropylo-7-chloro-6-fluoro-l,4dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy wprowadza się do piperazyny ogrzanej do temperatury 140-150°C, chłodzi, dodaje wodę i wykrystalizowuje produkt reakcji.
    158 614 3
  9. 9. Sposób wedhig zastrz. 8, znamienny tym, że jako związek wyjściowy stosuje się kwas 1 -cyklopropylo-6,7-dwuffuoro-1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas l-c^^^<^^ropyl^-7^^ł^lo^<^^(^^ffl^oi^<^^^,4dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy poddaje się reakcji z 1-etylopiperazyną, /ł-hydroksyetylopiperazyną lub 1-metylopiperazyną.
PL1987269185A 1986-12-03 1987-12-02 Spo sób wy twa r zan ia kwa sów ch ino l inoka rbok sy lowy ch PL PL PL PL PL PL PL158614B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863641312 DE3641312A1 (de) 1986-12-03 1986-12-03 Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL269185A1 PL269185A1 (en) 1989-01-05
PL158614B1 true PL158614B1 (pl) 1992-09-30

Family

ID=6315377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987269185A PL158614B1 (pl) 1986-12-03 1987-12-02 Spo sób wy twa r zan ia kwa sów ch ino l inoka rbok sy lowy ch PL PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0274033B1 (pl)
JP (1) JPS63145268A (pl)
KR (1) KR970005191B1 (pl)
CN (1) CN87107230A (pl)
AT (1) ATE73446T1 (pl)
AU (1) AU593961B2 (pl)
CS (1) CS270577B2 (pl)
DD (1) DD270904A5 (pl)
DE (2) DE3641312A1 (pl)
DK (1) DK174929B1 (pl)
ES (1) ES2038156T3 (pl)
FI (1) FI875289A7 (pl)
GR (1) GR3004301T3 (pl)
HU (1) HU199823B (pl)
IE (1) IE64261B1 (pl)
IL (1) IL84627A (pl)
NO (1) NO174199C (pl)
NZ (1) NZ222736A (pl)
PH (1) PH24489A (pl)
PL (1) PL158614B1 (pl)
PT (1) PT86252B (pl)
SU (1) SU1482526A3 (pl)
UA (1) UA8017A1 (pl)
YU (1) YU45049B (pl)
ZA (1) ZA879040B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (pl) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
EP0470252A4 (en) * 1989-04-28 1992-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-hiv drug
FI921475A7 (fi) * 1989-10-06 1992-04-03 Pfizer 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinijohdannaisia selektiivisesti toksisina n isäkkään antibakteerisina aineina
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
ES2050613B1 (es) * 1992-10-16 1996-03-16 Iteve S A Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico.
US6034100A (en) * 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
WO1998042341A1 (en) * 1997-03-25 1998-10-01 Sankyo Company, Limited Anti-fiv agent
KR100454750B1 (ko) * 2002-06-20 2004-11-03 삼성에스디아이 주식회사 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자
CN100410249C (zh) 2003-09-10 2008-08-13 杏林制药株式会社 7-(4-取代-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物
CA2688008A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN101671302B (zh) * 2008-12-30 2011-03-30 广东海康兽药有限公司 禽畜用抗菌药恩诺沙星的生产工艺
CN101899044B (zh) * 2010-08-16 2012-07-18 常州市勇毅生物药业有限公司 吉米沙星主环化合物的合成方法
CN113912540A (zh) * 2021-12-15 2022-01-11 山东国邦药业有限公司 一种1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5365887A (en) * 1976-11-22 1978-06-12 Kyorin Seiyaku Kk Substituted quinoline*arboxylate and process for preparing same
DE2656574A1 (de) * 1976-12-10 1978-06-15 Schering Ag Neue 1,6-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
CA1285279C (en) * 1984-02-17 1991-06-25 Joseph P. Sanchez 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS61205258A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0274033B1 (de) 1992-03-11
DK633187A (da) 1988-06-04
FI875289A0 (fi) 1987-12-01
CS868887A2 (en) 1989-11-14
AU8217787A (en) 1988-06-09
IL84627A (en) 1992-01-15
NO174199C (no) 1994-04-06
PH24489A (en) 1990-07-18
NO174199B (no) 1993-12-20
PL269185A1 (en) 1989-01-05
AU593961B2 (en) 1990-02-22
YU45049B (en) 1991-06-30
DE3777370D1 (de) 1992-04-16
DE3641312A1 (de) 1988-06-09
ZA879040B (en) 1988-05-26
DK633187D0 (da) 1987-12-02
IE64261B1 (en) 1995-07-26
DK174929B1 (da) 2004-03-01
HUT45521A (en) 1988-07-28
KR880007472A (ko) 1988-08-27
KR970005191B1 (ko) 1997-04-14
UA8017A1 (uk) 1995-12-26
GR3004301T3 (pl) 1993-03-31
SU1482526A3 (ru) 1989-05-23
NO874788L (no) 1988-06-06
IE873279L (en) 1988-06-03
HU199823B (en) 1990-03-28
NO874788D0 (no) 1987-11-17
ES2038156T3 (es) 1993-07-16
CS270577B2 (en) 1990-07-12
YU215687A (en) 1988-10-31
FI875289A7 (fi) 1988-06-04
PT86252B (pt) 1990-11-07
NZ222736A (en) 1990-08-28
EP0274033A1 (de) 1988-07-13
ATE73446T1 (de) 1992-03-15
DD270904A5 (de) 1989-08-16
JPS63145268A (ja) 1988-06-17
CN87107230A (zh) 1988-07-06
IL84627A0 (en) 1988-04-29
PT86252A (en) 1988-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6232313B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
US4556658A (en) 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
CA1340492C (en) Novel naphthyridine-and quinoline-carboxylic acids as bacterial agents
PL158614B1 (pl) Spo sób wy twa r zan ia kwa sów ch ino l inoka rbok sy lowy ch PL PL PL PL PL PL
JP2003048890A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
IE58966B1 (en) Substituted bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids
JPH05239051A (ja) ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH0369343B2 (pl)
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
WO1988002627A1 (en) 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine- and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
HU195954B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same
US4965273A (en) Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
SK280877B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
EP0790996B1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
SK40494A3 (en) Method for preparing benzo/b/naphthyridines
FI100798B (fi) Menetelmä antibakteeristen aineiden valmistuksessa käyttökelpoisten yh disteiden valmistamiseksi
KR960011391B1 (ko) 항균작용을 갖는 퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법
HU194231B (en) Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
NZ239718A (en) 2-(substituted phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoline derivatives and their preparation
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions