PL160202B1

PL160202B1 - Sposób wytwarzania chlorowcoalkilotiazoli PL PL

Info

Publication number: PL160202B1
Application number: PL1988274709A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-09-16
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1993-02-26
Also published as: PT88504A; FI884258A0; HU198701B; DK513888D0; DD274618A5; NO884100D0; YU46886B; HUT48877A; IL87709A; KR910000443B1; PL274709A1; EP0313202A2; ZA886874B; CA1336193C; YU174188A; JPH01104060A; AU2230388A; DK513888A; PT88504B; KR890005126A

Abstract

1. Sposób wytwarzania chlorow coalkilo- tiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna- cza atom wodoru lub rodnik (C 1-C 4)alkilowy, X oznacza atom chloru lub bromu i A oznacza karbocykliczny pierscien aromatyczny o 6 czlo- nach lub heterocykliczny pierscien o 5 albo 6 czlonach, ewentualnie podstawiony jednym atom em jodu lub grupa trójfluorom etylotio, albo majacy 1 lub 2 podstawniki, takie jak atom y fluoru, chloru i bromu, grupy (C 1 - C4)alkilowe, (C 1-C 4)alkokslyow e, (C1-C4)- alkilotio, (C 1-C 4)alkilosulfinylow e, (C1-C4)- alkilosulfonylow e i grupa trójfluorom etylowa, znamienny tym, ze chlorowcoacetonitryl o wzorze R1-C H (-X )-C N , w którym X i R 1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 , w którym A ma wyzej podane znaczenie, albo z chlorow cow odor- kowa sola tego zwiazku. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowcoalkilotiazoli z zastosowaniem nowych związków przejściowych. Chlorowcometylotiazole są użyteczne jako produkty przejściowe przy wytwarzaniu heterocyklicznych kwasów ketoftalazynylooctowych, mających zdolność hamowania redukującego działania reduktazy aldozowej. Związki takie są znane ze zgłoszenia do patentu europejskiego nr 0222 576, a chlorowcometylotiazole są wymienione w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 4075 207, 4 554 355 i 4 550 172.

Znane sposoby wytwarzania 2-chlorowcometylotiazoli mają poważne wady. Według znanej metody, 2-metylobenzotiazol bromuje się w zwykły sposób N-bromoimidem kwasu bursztynowego i po uciążliwym oddzielaniu nieprzereagowanych związków wyjściowych i zbyt silnie bromowanych produktów ubocznych otrzymuje się żądane 2-bromometylobenzotiazole z wydajnością wynoszącą tylko około 30% wydajności teoretycznej. Według drugiej metody, znanej z publikacji Synthesis, 102-103 (1979-, o-aminobenzenotiole kondensuje się z chloroimidooctanem metylu, wytwarzanym z chloroacetonitrylu. Według trzeciej metody (patrz opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 4 723 010 i nr 4 748 280-, odpowiedni o-aminobenzenotiol kondensuje się z 2-chloro1-trójalkoksyetanem, wytwarzanym w jednym lub w 2 zabiegach z chloroacetonitrylu. Druga i trzecia z wyżej podanych metod są ograniczone do wytwarzania tylko 2-chlorometylobenzotiazoli i nie umożliwiają wytwarzania 2-bromometylobenzotiazoli. Czwarta metoda polega na reakcji odpowiedniego o-aminobenzenotiolu z CICH2COCI (opublikowany japoński opis patentowy nr 7766531-. Metodą tą otrzymuje się produkt z bardzo małą wydajnością.

Żadna z wyżej opisanych metod nie jest odpowiednia do bezpośredniego wytwarzania 2alkilochlorowcometylotiazoli z rozgałęzionym rodnikiem alkilowym. Według publikacji w J. Ind. Chem. Soc., 566 (1979-, takie rozgałęzione związki wytwarza się drogą dwuetapowego procesu, przez reakcję o-aminobenzenotiolu z kwasem mlekowym po czym otrzymany 2-alkilohydroksymetylobenzotiazol z rozgałęzionym rodnikiem alkilowym przeprowadza się w żądany związek przez zwykłą reakcję z chlorkiem tionylu.

W porównaniu ze znanymi metodami, sposób według wynalazku ma tę zaletę, że nie wymaga stosowania pochodnych chlorowcoacetonitryli, lecz pozwala wytwarzać 2-chlorowcoalkilotiazole przez bezpośrednią reakcję 2tam1notioli z chlorowcoacetonitrylami oraz umożliwia wytwarzanie 2talk1lot2-chlorowcometylot1azoli w jednym etapie. Poza tym, sposób według wynalazku umożliwia wytwarzanie zarówno 2-chloro- jak i 2-bromometyIotiazoli, podczas gdy znane sposoby ograniczają się do wytwarzania tylko 2-chlorometylotiazoli. Pochodne 2-bromometylowe są zaś korzystne w pewnych reakcjach nukleofilowego przemieszczania, gdyż są podatniejsze do reakcji niż ich analogi 2-chlorometylowe.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4-alkilowy, X oznacza atom chloru lub bromu i A oznacza karbocykliczny pierścień aromatyczny o 6 członach lub heterocykliczny pierścień o 5 albo 6 członach, ewentualnie podstawiony jednym atomem jodu lub grupą trójfluorometylotio, albo mający l lub 2 podstawniki, takie jak atomy fluoru, chloru i bromu, grupy (Ci-C4)alkilowe, (Ci-C4-alkoksylowe, (Ci-C4-alkilotio, (C1-C4)alk1losulfinylowe, (C1tC4)alkilosulfonylowe i grupa trójfluorometylową, a cechą tego sposobu jest to, że chlorowcoacetonitryl o wzorze R--CH(-X)-CN, w którym r1 i X mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, albo z solą tego związku z kwasem chlorowcowodorowym.

160 202

Gdy A oznacza karbocykliczny pierścień aromatyczny o 6 członach, to może to być pierścień benzenowy, do którego przyłączony jest atom siarki i atom azotu w pozyji orto względem siebie. Jeżeli taki pierścień nie ma innych podstawników, to może być uważany za niepodstawiony pierścień benzenowy.

Odpowiednie są heterocykliczne pierścienie aromatyczne o 5 członach, mające jeden atom tlenu lub siarki w pierścieniu, a także pierścienie aromatyczne o 6 członach, mające w pierścieniu 1 lub 2 atomy azotu. Przykładami takich odpowiednich pierścieni heterocyklicznych są grupy o wzorach 5a i 5b. Pierścienie te można uważać odpowiednio za pierścienie pirydynowe i tiofenowe, mające atom azotu lub siarki. Jeżeli nie ma żadnych innych podstawników to określa się je jako niepodstawione pierścienie pirydynowe lub tiofenowe.

Zgodnie z powyższym, szczegółowymi przykładami odpowiednich związków o wzorze 2 są związki o wzorach 2a, 2b i 2c.

Związek o wzorze 2 korzystnie stosuje się w postaci jego soli z kwasem chlorowcowodorowym, np. jako chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek, a szczególnie korzystnie chlorowodorek. Sól z kwasem chlorowodorowym może być dodawana do mieszaniny reakcyjnej lub wytwarzania in situ.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się także związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, X oznacza atom chloru lub bromu i gdy X oznacza atom bromu, wówczas A oznacza pierścień benzenowy, pirydynowy lub tiofenowy i każdy z tych pierścieni może być podstawiony jednym atomem jodu lub jedną grupą trójfluorometylotio, dwoma atomami fluoru albo jednym lub dwoma atomami chloru lub bromu, albo jedną lub dwiema grupami (Ci-C-)alkilotio, (Ci-C4)alkilosulfinylowymi, (Ci-C4)alkilosulfonylowymi lub trójfluorometylowymi i gdy X oznacza atom chloru, a R1 ma wyżej podane znaczenie, wówczas A oznacza pierścień tiofenowy, ewentualnie podstawiony jak podano wyżej, zaś gdy X oznacza atom chloru i R1 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, wówczas A oznacza także pierścień pirydynowy, ewentualnie podstawiony jak podano wyżej, lub też pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony jedną grupę trójfluorometylotio, albo jedną lub dwiema grupami (Ci-C4)alkilotio, (Ci-C4)alkilosulfinylowymi, (Ci-C4)alkilosulfonylowymi lub trójfluorometylowymi, albo jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu lub jedną albo dwiema grupami (Ci-C4)alkilowymi lub (Ci -C4)alkoksylowymi.

Korzystnie A oznacza pierścień benzenowy podstawiony jak podano wyżej, a korzystnie właściwości mają zwłaszcza związki o wzorze 1, w którym A oznacza pierścień benzenowy i wytworzony benzotiazol jest podstawiony w pozycji 5 grupą CF3, albo atomami fluoru w pozycjach 4 i 5 lub 5 i 7, lub atomami chloru w pozycjach 4 i 5 albo 5 i 7, lub też atomami chloru lub fluoru w pozycjach 4 i 7. Szczegółowymi przykładami związków bardzo korzystnych są związki otrzymane w reakcji bromoacetonitrylu o wzorze R¹-CH(-X)-CN, ze związkiem o wzorze 2, w którym A oznacza pierścień benzenowy podstawiony w położeniu 4 grupą CF3 w położeniach -3,4 atomami fluoru, w położeniach -3,4 dwoma atomami chloru, w położeniach -4,6 dwoma atomami fluoru albo w położeniach -4,6 dwoma atomami chloru.

Zgodnie z wynalazkiem, reakcję wytwarzania związków o wzorze 1 prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku alkoholowym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są (CiC4)alkanole, np. etanol. Jako chlorowcoacetonitryle można stosować chloroacetonitryl lub bromoacetonitryl. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 60°C do około 140°C, korzystnie od około 60°C do około 80°C, a zwykle w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną i pod ciśnieniem od około 1013 do około 2026 hPa, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym.

Związki otrzymane sposobem według wynalazku można poddawać reakcji z kwasami ketoftalazynylooctowmyi lub z ich estrami, wytwarzając heterocykliczne kwasy ketoftalazynylooctowe, mające zdolność inhibitowania redukującego działania reduktazy aldozowej. Na przykład, chlorowcometylobenzotiazol wytworzony zgodnie z wynalazkiem można poddawać reakcji z estrem kwasu ketoftalazynylooctowym, jak to przedstawia schemat podany na rysunku. We wzorach występujących w tym schemacie R4 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, X i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R² i R³ oznaczają opisane wyżej podstawniki pierścienia A.

Gdy stosuje się związki o wzorze 3, w którym r4 oznacza rodnik alkilowy, np. metylowy lub etylowy, wówczas reakcję prowadzi się zwykle w polarnym rozpuszczalniku, takim jak alkanol o 1-4 atomach węgla, np. metanol lub etanol, albo takim jak dioksan, dwumetyloformamid lub

160 202 sulfotlenek dwumetylu i w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są wodorki metali alkalicznych lub alkoholany o 1-4 atomach węgla, takie jak wodorek sodowy lub potasowy albo metanolan lub etanolan sodowy lub potasowy. Jeżeli stosuje się wodorek, to reakcję trzeba prowadzić w bezwodnym rozpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie.

Jeżeli stosuje się związki o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza atom wodoru, otrzymane przez hydrolizę związków o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza rodnik alkilowy, to trzeba prowadzić reakcję w obecności co najmniej dwóch molowych równoważników zasady, ponieważ jeden równoważnik zasady reaguje z grupą karboksylową takiego związku. Poza tym, w takim przypadku, korzystnie jest stosować rozpuszczalnik hydroksylowy, aby ograniczyć wytwarzanie odpowiedniego estru.

Reakcję wytwarzania związków o wzorze 4 można prowadzić w temperaturze pokojowej lub podwyższonej dla przyspieszenia procesu. Związki o wzorze 4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy, można poddawać hydrolizie, wytwarzając związki o wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru. Hydrolizę prowadzi się w zwykły sposób, w obecności kwasu, takiego jak kwas mineralny, np. kwas solny, albo w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego, wodortlenek lub węglan sodowy albo potasowy. Reakcję prowadzi się w obecności wody i rozpuszczalnika, np. alkanolu o 1-4 atomach węgla, takiego jak metanol, albo takiego jak dioksan.

Związki o wzorze 4 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole są przydatne jako inhibitory, hamujące redukujące działanie reduktazy aldozowej przy zwalczaniu chronicznych komplikacji cukrzycowych, takich jak zaćma, schorzenie siatkówki i neuropatia. Środki te zapobiegają również występowaniu takich schorzeń. Związki o wzorze 4 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole mogą być stosowane same lub razem z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami. Można je stosować w dawkach jednorazowych lub powtarzanych, stosując różne sposoby podawania, w tym również doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. Zwykle podaje się je doustnie lub pozajelitowo w dziennych dawkach około 0,5-25 mg na 1 kg masy ciała pacjenta, korzystnie około 1,0-10 mg/kg.

Związki o wzorze 4 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole można też korzystnie stosować do przygotowywania wodnych środków farmaceutycznych, odpowiednich jako roztwory do zwalczania chorób oczu. Głównym zastosowaniem takich roztworów jest zwalczanie zaćmy cukrzycowej przez miejscowe podawanie leku do oka. Stężenie związku o wzorze 4 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w takich preparatach do podawania miejscowego wynosi od około 0,01 do około 1%, a korzystnie od około 0,05 do około 0,5% w stosunku wagowym. Preparaty te mają postać roztworów, zawiesin lub maści i przeważnie stosuje się je w postaci kropel do oka lub do przemywania oczu.

Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach, przy czym temperatury topnienia związków, podane w tych przykładach, nie są korygowane.

Przykład I. 2-chlorometylobenzotiazol.

Mieszaninę 3,23 g chlorowodorku 2-aminobenzenotiolu, 1,51 g chloroacetonitrylu i 20 ml etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym odparowuje etanol i pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg płucze się 2 razy 10 ml 10% roztworu wodnego HC1, a następnie dwiema porcjami wody po 20 ml, po czym suszy i odparowuje. Pozostałość stanowiącą surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując jako rozpuszczalnik chlorek metylenu. Otrzymuje się 3,15 g związku podanego w tytule przykładu, topniejącego w temperaturze 34°C, to jest zgodnej z podaną w publikacji w Synthesis, 102-103 (1979).

Przykład II. 2-bromometylobenzotiazol.

Mieszaninę 3,23 g chlorowodorku 2-aminobenzenotiolu, 2,4 g bromoacetonitrylu i 20 ml etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotną w ciągu 3 godzin, i po dalszej obróbce w sposób opisany w przykładzie I otrzymuje się związek podany w tytule.

Przykład III. 2-chlorometylotiazolo[5,4-b]pirydyna.

Mieszaninę 312 mg chlorowodorku 3-amino-2-merkaptopirydyny [J. Org. Chem., 2652 (1963)], 189 mg chloroacetonitrylu i 5 ml etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym odparowuje się etanol, pozostałość miesza z wodą, odsącza i suszy w powietrzu. Otrzymuje się 200 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 71-73°C.

160 202

Przykład IV. 2-[ć-chloroetyIo)-5-trójfluorometyiobenzotiazol.

Mieszaninę 2,29 g chlorowodorku 3-amino-4-merkaptobenzotrójfluorku, 1,07 g 2-chloropropionitrylu i 20 ml etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym odparowuje etanol i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciąg płucze się 2 razy 10 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymując 2,23 g podanego w tytule związku w postaci klarownego oleju. 1H-NMR (CDCI3), 60 MHz: 2,1 (d, J = 6Hz, 3H), -,4 (q, J = 6Hz, 1H), 7,--8,3 (m, 3H).

CH₂COOR⁴

Wzór 4

R _{ó 1} Wzór 1	^HA®
	Wzór 2
HS_X/-, HS	A	HSx Al h/A
Wzór 2a	Wzór 2b	Wzór 2c
A	A

Schemat ^{Wzór 5a Wzór 5b}

Zakład Wydawnictw UPRP. Nakład 90egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania chlorowcoalkilotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C^alkilowy, X oznacza atom chloru lub bromu i A oznacza karbocykliczny pierścień aromatyczny o 6 członach lub heterocykliczny pierścień o 5 albo 6 członach, ewentualnie podstawiony jednym atomem jodu lub grupą trójfluorometylotio, albo mający 1 lub 2 podstawniki, takie jak atomy fluoru, chloru i bromu, grupy (Ci-C4)alkilowe, (Ci-C-jalkokslyowe, (Ci-C4)alkilotio, (Ci-C4)alkilosulfinylowe, (Ci-C4)alkilosulfonylowe i grupa trójfluorometylowa, znamienny tym, że chlorowcoacetonitryl o wzorze Ri-CH(-X)-CN, w którym X i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, albo z chlorowcowodorkową solą tego związku.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2 stosuje się w postaci jego soli chlorowcowodorkowej.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym (a) A oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierścień benzenowy, podstawniki zaś mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, albo (b) A oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierścień heterocykliczny o 5 lub 6 członach, mający w pierścieniu jeden atom tlenu albo siarki, lub podstawiony albo niepodstawiony pierścień heterocykliczny o 6 członach, mający w pierścieniu jeden lub dwa atomy azotu, podstawniki zaś mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, albo (c) A oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierścień pirydynowy lub tiofenowy, podstawniki zaś mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako chlorowcoacetonitryl stosuje się chloroacetonitryl lub bromoacetonitryl.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze R1-CH(-X)-CN, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, a X oznacza atom chloru lub bromu, i gdy X oznacza atom bromu, wówczas stosuje się związek o wzorze 2, w którym A oznacza pierścień benzenowy, pirydynowy lub tiofenowy i każdy z tych pierścieni może być podstawiony jednym atomem jodu lub jedną grupą trójfluorometylotio, dwoma atomami fluoru albo jednym lub dwoma atomami chloru lub bromu, albo jedną lub dwiema grupami (Ci-C4)alkilotio, (CiC4)alkilosulfinylowymi, (Ci-C4)alkilosulfonylowymi lub trójfluorometylowymi, gdy zaś we wzorze Ri-CH(-X)-CN symbol X oznacza atom chloru, a R1 ma wyżej podane znaczenie, wówczas stosuje się związek o wzorze 2, w którym A oznacza pierścień tiofenowy, ewentualnie podstawiony jak podano wyżej, natomiast gdy we wzorze R¹CH(-X)-CN symbol X oznacza atom chloru, R1 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, to wówczas stosuje się związek o wzorze 2, w którym A oznacza także pierścień pirydynowy, ewentualnie podstawiony jak podano wyżej, lub też pierścień benzenowy, ewentualnie podstawiony jedną grupą trójfluorometylotio, albo jedną lub dwiema grupami (Ci-C4)alkilotio, (Ci-C4)alkilosulfinylowymi, (Ci-C4)alkilosulfonylowymi lub trójfluorometylowymi, albo jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu albo jedną lub dwiema grupami (Ci-C4)alkilowymi lub (Ci-C4)alkoksylowymi.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym A oznacza pierścień benzenowy podstawiony jak podano w zastrzeżeniu 5, albo pierścień pirydyniowy lub tiofenowy, które to pierścienie są ewentualnie podstawione jak podano w zastrzeżeniu 5.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się 2-aminobenzotiolowy związek o wzorze 2, w którym A oznacza pierścień benzenowy podstawiony w położeniu -4 grupą CF3, w położeniach -3,4 lub -4,6 atomami fluoru, albo w położeniach -3,4 lub -4,6 atomami chloru.
8. Sposób według zastrz. 5 albo 6 albo 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze Ri-CH(-X)-CN, w którym X oznacza atom bromu.
9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że bromoacetonitryl o wzorze R1-CH(-Br)-CN poddaje się reakcji z 2-aminobenzotiolowym związkiem o wzorze 2, w którym A oznacza pierścień benzenowy podstawiony w położeniu -4 grupą CF3, w położeniach -3,4 dwoma atomami fluoru, w

160 202 3 położeniach -3,4 dwoma atomami chloru, w położeniach -4,6 dwoma atomami fluoru albo w położeniach -4,6 dwoma atomami chloru.
10. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że związek o wzorze R¹-CH(-X)-CN, w którym X oznacza atom chloru, a R- oznacza rodnik (Ci-C4-alkilowy, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym A oznacza pierścień benzenowy podstawiony jedną grupą trójfluorometylotio, albo jedną lub dwiema grupami (Ci-C4-alkilotio, (Ci-C4-alkilosulfinylową, (Ci-C4-alkilosulfonylową lub trójfluorometylową, albo dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu lub dwiema grupami (Ci-C4-alkilowymi lub (Ci-C4-alkoksylowymi.