PL160667B1 - Sposób wytwarzania tabletek i tabletkarka - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania tabletek polegający na formowaniu tabletek i powlekaniu ich, znamienny tym, że formuje się nie powleczone tabletki zasadniczo w kształcie ściętego stożka w jednopozycyjnej lub wielopozycyjnej tabletkarce, powleka się całkowicie nie powleczone tabletki nieprzenikliwą powłoką za pomocą środków powlekających i usuwa się powłokę z końca o mniejszej średnicy całkowicie powleczonej tabletki za pomocą urządzenia do usuwania powłoki.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek i tabletkarka.

Wytworzenie tabletki, która będzie niezawodnie uwalniać substancję czynną, taką jak np. czynnik farmaceutyczny, środek czyszczący lub dezodorant, z szybkością zerowego rzędu do płynnego otoczenia (gazowego lub ciekłego) pozostawało dotychczas nieosiągalnym celem. Istnieje duże zapotrzebowanie na tabletki służące do kontrolowanego uwalniania in vivo czynnika farmaceutycznego do płynu biologicznego, np. płynu w przewodzie żołądkowo-jelitowym, do uwalniania jakiejkolwiek substancji czynnej do płynnego otoczenia.

Wcześniej proponowaną metodą była metoda Jacobsa, przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonym Ameryki nr 3113076 (1963), według której z leku połączonego z odpowiednim nośnikiem otrzymywało się tabletki metodą wytłaczania. Zasadą było formowanie tabletek z mniej więcej równymi powierzchniami, zewnętrzną i wewnętrzną, z których ta ostatnia była dostępna przez otwór (otwory). Gdy zewnętrzna powierzchnia rozpuszczała się jej pole zmniejszało się, podczas gdy wewnętrzna powierzchnia rozpuszczała się, jej pole się zwiększało. Przy nieobecności efektów dyfuzyjnych dotyczących powierzchni wewnętrznej, całkowita powierzchnia, a przez to szybkość rozpuszczania się powinna pozostawać względnie stała. W swojej najprostszej postaci tabletka Jacobsa stanowi cylinder osiągający równą powierzchnię wewnętrzną w wyniku istnienia licznych cylindrycznych wydrążeń równoległych do osi zewnętrznego cylindra dostępnych przez liczne otwory na każdym końcu cylindra. Pokrewnym, chociaż bardziej wymyślnym urządzeniem, które uwzględnia efekty dyfuzyjne w odniesieniu do powierzchni wewnętrznych jest urządzenie Brooke'a przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 851 648 (1974). Brooke opisał cylindryczny pojemnik, zamknięty na końcach, z wgłębieniem w kształcie cylindrycznego sektora z otworem w kształcie szczeliny w zewnętrznej powierzchni cylindra (równoległej do osi cylindra), przy czym wspomniana szczelina przy wierzchołku wgłębienia miała kształt cylindrycznego sektora. Patrz także Brooke i in., J.Pharm. Sci., 66, 159-162 (1977). W praktyce urządzenie to dawało początkowo wysoką szybkość uwalniania (Lipper i in., J. Pharm. Sci., 66, 163-164 (1977)). Sugerowano, aby urządzenie to można było implantować do jam ciała, lecz nie było sugestii co do użycia tego urządzenia w postaci zwykłej tabletki, albo co do sposobu wytwarzania takiej tabletki.

160 667

Langer i in., A.I.Ch.E. Symposium Series, nr 206, tom 77, str. 10-20 (1981), analizowali kilka brył geometrycznych w celu osiągnięcia kinetyki uwalniania zerowego rządu, były to płytka (otwarta na jednej z jej większych powierzchni), powleczony półcylinder z równoległym, półcylindrycznym otworem na jego płaskiej powierzchni i powleczona półkula z małą otwartą wklęsłością w środku jej płaskiej powierzchni. Tylko ta ostatnia zapewniała przewidywaną szybkość uwalniania bliską szybkości zerowego rzędu, aczkolwiek nawet tutaj przewidywane jest szybsze początkowe uwalnianie, a wynik praktyczny przedstawiony przez Hsieha i in. J. Pharm. Sci._;72,17-22(1983) w przypadku uwalniania salicylanu sodowego. Hsieh i in. proponowali wytwarzanie półkolistych urządzeń w postaci tabletki przez początkowe formowanie mieszaniny leku i polimerycznego nośnika, wprowadzenie pałeczki lub kulki w środek płaskiej powierzchni, powleczenie i w końcu usunięcie pałeczki lub kulki z powierzchni z utworzeniem małego wgłębienia. Sposób ten jest trudny do przyjęcia przy przemysłowym wytwarzaniu tabletek. Nawet przy pominięciu tych sposobów, Hsieh i in. natknęli się na wiele problemów w tej metodzie wytwarzania, zarówno w sposobach powlekania, jak i przy tworzeniu jednolitych otworów wgłębienia.

W zakresie dotychczasowego stanu techniki można też znaleźć różne typy dużych pigułek, przeznaczone do względnie długotrwałego uwalniania czynnika aktywnego w zwaczu lub czepcu ssaka przeżuwającego, na zasadzie urządzeń podobnych do przedyskutowanych powyżej odnośnie do tabletek. Patrz np. Dresback, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 220152 (1980), Cardinal, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 601 893 (1986) i Guerrero i in., Zgłoszenie patentowe Zjednoczonego Królestwa nr 2077 103 (1980).

Bardziej współcześnie, Lai i in., Abstract nr 133, A.Ph. A. Meeting, 21-24października (1985) wyprowadzili matematyczne modele dyfuzyjne uwalniania leku z rozmaitych brył geometrycznych, w tym półkul z powierzchnią uwalniającą ukształtowaną jako wgłębienie (prawdopodobnie jak opisano powyżej), oraz ściętego stożka i zwężającego się cylindra z centralnym wydrążeniem uwalniającym. Nie przedstawiono ani konkretnego, ani proponowanego procesu przygotowania tabletek, ani też jakiejkolwiek korzyści z zastosowania ściętego stożka, w stosunku do powleczonej półkuli powyżej opisanej. Powlekanie tabletek przedstawiono w publikacji Ellisa i in. w rozdziale 10 p.t: „Tablet Coating („Powlekanie Tabletek), w „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy („Teoria i praktyka formacji przemysłowej), Lachman i in., wyd., Lea i Febiger, str. 207 i następne, 1970.

Według wynalazku sposób wytwarzania tabletek, polegający na formowaniu tabletek i powlekaniu ich, jest oparty na tym, że formuje się nie powleczone tabletki zasadniczo w kształcie ściętego stożka w jednopozycyjnej lub wielopozycyjnej tabletkarce, powleka się całkowicie nie powleczone tabletki nieprzenikliwą powłoką za pomocą środków powlekających i usuwa się powłokę z końca o mniejszej średnicy całkowicie powleczonej tabletki za pomocą urządzenia do usuwania powłoki.

Tabletkarka według wynalazku posiada stempel górny z wgłębieniem zasadniczo w kształcie ściętego stożka.

Stosunek średnicy górnej do średnicy podstawy wgłębienia w kształcie ściętego stożka jest korzystnie zawarty w zakresie od 1:2 do 1:4, a stosunek jego wysokości do średnicy podstawy jest zawarty w zakresie od 1:1 do 1:4, gdy tabletkarka ma wklęsły stempel dolny do formowania tabletek o podstawie wypukłej.

Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku zawierają substancję czynną rozprowadzoną jednorodnie, ewentualnie z jednym lub z więcej niż jednym obojętnym rozcieńczalnikiem i ukształtowaną zasadniczo w ścięty stożek z nieprzenikliwą ścianą lub powłoką na podstawie i boku ściętego stożka. Stożek może mieć wypukłą podstawę, która sprowadza do minimum efekt końcowy, w wyniku którego uwalnianie produktu czynnego na końcu okresu uwalniania jest wolniejsze. Boki stożka mogą być wgłębione, co widać w przekroju poprzecznym. Wyrażenie „zasadniczo ścięty stożek oznacza nie tylko rzeczywiście ścięty stożek (inaczej nazywany foremnym stożkiem ściętym), ale i jego odmiany mające wypukłą podstawę, wgłębione boki, niewielki krążek czy płaski, cylindryczny pizekrój przy podstawie stożka i/lub owalny albo wieloboczny przekrój poprzeczny zamiast kolistego przekroju poprzecznego stożka. Wyrażenie „płyn oznacza albo ciekłe albo gazowe otoczenie. Wyrażenie „nieprzenikalna ściana albo powłoka obejmuje każdy materiał, który zapobiega znaczniejszemu przemieszczaniu się zawartości lub otaczającego płynu przez ścianę lub powłokę.

160 667

Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się do uwalniania substancji biologicznie czynnych, takich jak dezodorant, substancja przeciwbakteryjna (bakteriobójcza) lub lek.

Tabletkę wytworzoną sposobem według wynalazku można na przykład doustnie 'podawać ssakowi, tabletka taka będzie uwalniać farmaceutycznie czynną substancję do płynu w przewodzie żołądkowo-jelitowym ssaka ze stałą szybkością w danym okresie. Tabletka może zawierać substancje czynne, takie jak środki przeciwbólowe, hamujące łaknienie, przeciwrobacze, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybowe, przeciwdepresyjne, przeciwdnadciśnieniowe, rozszerzające oskrzela, immunosupresyjne, przeciwzapalne i obniżające poziom glukozy we krwi. Substancję czynną zazwyczaj łączy się z obojętnymi składnikami, pomagającymi przy formowaniu tabletki i/lub kontrolującymi szybkość uwalniania składnika czynnego. I tak np. zaróbka powinna umożliwić szybkie tabletkowanie w tabletkarce. Tabletki są powleczone materiałem nieprzenikalnym dla ich zawartości i dla płynów w przewodzie żołądkowo-jelitowym przy zastosowaniu znanych metod. Z całkowicie powleczonych tabletek usuwa się nieprzenikalną powłokę ze szczytu każdej ukształtowanej w stożek tabletki, stosując specjalne urządzenie.

Obojętne składniki stosowane w tabletkach wytwarzanych sposobem według wynalazku mogą być typu rozpuszczalnego (to jest wypłukiwane i na ogół rozpuszczające się w tym samym czasie, co składnik czynny) albo tworzą substancję podstawową, która jest nierozpuszczalna i zachowuje swój kształt, gdy składnik czynny rozpuszcza się. W przypadku gdy składniki obojętne są typu rozpuszczalnego, powłoka powinna być względnie sztywna tak, żeby zachować kształt, gdy zawartość tabletki rozpuszcza się i przechodzi do płynu w przewodzie żołądkowo-jelitowym lub do płynnego otoczenia.

Sposobem według wynalazku można wytwarzać tabletki, w których substancja czynna stanowi substancję przeciwnadciśnieniową (zwłaszcza prazosin, trimazosin lub do azosin), czynnik przeciwlękowy (zwłaszcza hydroxysine), czynnik rozszerzający oskrzela (zwłaszcza pirbuterol) lub czynnik obniżający poziom glukozy we krwi (zwłaszcza glipizide).

Według wynalazku wytwarza się także duże pigułki, utrzymujące się w żwaczu lub czepcu (to jest w worku żwaczowo-czepcowym) przy długotrwałym leczeniu przeżuwaczy. Wytwarza się pigułkę takiej wagi lub kształtu, że pozostaje ona w żwaczu w ciągu co najmniej 2 tygodni, przy czym łatwo jest ją podawać za pomocą zwykłego pistoletu weterynaryjnego.

Leki, które można stosować indywidualnie lub w kombinacji w dużych pigułkach obejmują substancje przeciwrobacze, takie jak morantel, pyrantel, oxantel, piperazine, diethylcarbamazine, levamisole, tetramisole i hygromycyna B; środki przeciwbakteryjne, w tym leki sulfonoamidowe, takie jak sulfanilamid, sulfatiazol, sulfametazyna, sulfaguanidyna, sulfapirydyna; tetracykliny, takie jak 5-oksytetracyklina, chlorotetracyklina, doksycyklina i w postaci zasad Mannicha; penicyliny, takie jak ampicylina, penicylina G; aminoglikozydy, takie jak neomycyna, streptomycyna, apramyzyna, bacytracyna jako pochodna cynkowa lub z kwasem metylodisalicykhcznym; makrolidy, takie jak erytromycyna, oleandomycyna i tylozyna, przeciwbakteryjne promotory wzrostu, takie jak awoparycyna, polimyksyna, linkomycyna, bambermycyna i efrotomycyna, hormonalne promotory' wzrostu, w tym dietylostilbestrol, zearalanol i octan melengestrolu; czynniki przeciwpasożytnicze, takie jak amprolium; a także czynniki odżywcze, takie jak sole magnezu, selenu, miedzi i witaminy, takie jak chlorowodorek tiaminy; przeciw mięczakom, takie jak N-tritylomorfina; oraz czynniki zapobiegające wzdęciu, takie jak alkoholowe związki oksyetylenowane i polimery poli(oksyetylen)-poli(oksypropylen)-poli(oksyetylen,) takie jak np. poloxalene.

Zaletą wynalazku jest zapewnienie sposobu wytwarzania tabletek uwalniających substancje czynne do płynnego otoczenia przy zasadniczo stałej (to jest zerowego rzędu)¹ szybkości w'ciągu całego okresu uwalniania, zwłaszcza gdy podstawa ściętego stożka tabletki ma kształtwypukły. Wynalazek jest łatwy do zastosowania. Tabletki są łatwe do wytwarzania, zwłaszcza tabletki zawierające farmaceutycznie czynne substancje stosowane u ssaków.

Tabletkę zawierającą żądany składnik czynny i zarobki można uformować w konwencjonalnej tabletkarce, a następnie ugnieść lub obrobić pilnikiem w celu wytworzenia tabletki o żądanym kształcie ściętego stożka, ręcznie powlec i usunąć powłokę ze szczytu ściętego stożka żyletką. Korzystniejsze jest jednak użycie tabletkarki według wynalazku i urządzenia do usuwania powłoki ze szczytu ściętego stożka.

160 667

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniny w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. ł przedstawia w przekroju poprzecznym tabletkę wytwarzaną sposobem według wynalazku, otrzymaną w tabletkarce według wynalazku, fig. 2 - w perspektywie wycinek płaskiego, cylindrycznego pojemnika z wgłębieniem w kształcie ściętego stożka, fig. 3 - w widoku perspektywicznym tabletkę z fig. 1, fig. 4 - w przekroju poprzecznym tabletkę wytworzoną sposobem według wynalazku, z korzystną wypukłą podstawą i ewentualnie wgłębionymi bokami, fig. 5 - stempel górny, stempel dolny i matrycę tabletkarki według wynalazku, fig. 6 - urządzenie do usuwania powłoki ze szczytu tabletki, w przekroju poprzecznym w widoku bocznym, fig. 7 - urządzenie z fig. 6 w przekroju poprzecznym w widoku z góry, fig. 8 i 9 - odmianę urządzenia do usuwania powłoki ze szczytu tabletki, w widoku bocznym i w widoku z góry, fig. 10 - w widoku perspektywicznym dużą pigułkę wytwarzaną sposobem według wynalazku, fig. 11 - w przekroju poprzecznym ustawioną do siebie tyłem parę płaskich cylindrów lub krążków, montowanych w nośniku do tworzenia dużej pigułki z fig. 10 oraz fig. 12-16 - wykresy szybkości uwalniania składnika czynnego z tabletek w funkcji czasu.

Figura 1 przedstawia wykończoną tabletkę, której budowę można wykorzystać również do objaśnienia kształtu stempli i matrycy tabletkarki według wynalazku. Tak więc czoło stempla górnego w przekroju poprzecznym jest określone przez linię łączącą punkty CBAHGF, z wgłębieniem 1, a czoło stempla dolnego jest wklęsłe i jest określone przez zakrzywioną linię DE z wgłębieniem 3. Wewnętrzna średnica matrycy odpowiada linii prostej DE (lub CF) równej zewnętrznej średnicy każdego stempla. Stemple i matryce są wykonane w zwykły sposób dla danych wymagań technicznych.

Figura 5 przedstawia przekrój poprzeczny stempla górnego 51 mającego wgłębienie 54 w kształcie ściętego stożka, użytego łącznie z matrycą 52 i stemplem dolnym 53, który może być płaski lub korzystnie wklęsły, co widać na rysunku.

Chociaż proszki związków czynnych o odpowiednich właściwościach fizycznych można tabletkować bez zarobek, związek czynny zwykle powinno się starannie zmieszać ze zwykłymi zarobkami tabletkowymi w celu wytworzenia tabletek albo typu rozpuszczalnego, gdzie zaróbka rozpada się i zwykle rozpuszcza się wraz ze składnikiem czynnym, albo typu matrycowego, gdzie składnik czynny dyfunduje do otoczenia, opuszczając nienaruszoną substancję podstawową. Zarobki używane zwykle w obu zastosowaniach wyszczególniono poniżej.

Ponieważ w standardowej operacji w tabletkarce stempel górny i stempel dolny nie stykają się ze sobą i każdy stempel ma zwykle niewielkie płaskie pole przy zewnętrznym obrzeżu, tak wytworzone tabletki mają płaską, ukształtowaną w cylinder lub w krążek część środkową 2 (fig. 1) i 33 (fig. 3). Grubość (CD/DF na fig. 1) tej części ukształtowanej w krążek można zminimalizować, nawet do np. 0,508-1,016 mm. Nawet jeżeli ta część jest względnie gruba, np. do 1/4 wysokości ściętego stożka, nie powinno to wywierać szkodliwego wpływu na żądaną (zerowego rzędu) szybkość uwalniania składnika czynnego.

Po uformowaniu tabletki powleka się ją ewentualnie ciśnieniowo przy użyciu znanych metod, tworząc tabletki cylindryczne lub w kształcie bębna, jak przedstawiono na fig. 2, gdzie jest pokazana w perspektywie wycinkowej, oryginalna tabletka 10 mająca kształt stożka ściętego i mająca wypukłą podstawę 13 oraz zawierającą składnik czynny. Powierzchnia 12 jest powierzchnią uwalniającą lek, stykającą się z otoczeniem. Pionowo zakreskowana część określa dodaną (ciśnieniowo) powłokę 11 o kształcie cylindrycznym.

Tym niemniej korzystne jest w tym stadium powlekanie tabletek przy użyciu znanych metod i materiałów. Materiały na powłoki, których się tu używa, są zasadniczo nieprzenikliwe dla zawartości tabletki i dla docelowego płynu żołądkowo-jelitowego. Do tych materiałów należy etyloceluloza w dyspersjach wodnych (taka jak Aąuacoats, firmy FMC Corp.), którą stosuje się do natrysku tabletek. Powłoki suszy się w konwencjonalnych bębnach drazctkarskich. W skali doświadczalnej powlekanie dogodnie przeprowadza się za pomocą powtarzanego zanurzania tabletki w roztworze polimeru w lotnym rozpuszczalniku organicznym, takiego jak kopolimer etylen/octan winylu i suszenia. W przypadku powlekania tabletki wspomnianym kopolimerem, korzystnymi rozpuszczalnikami są chlorek metylenu, względnie toluen.

W ostatnim stadium wytwarzania częściowo powleczonych tabletek stosuje się urządzenie, którego .przeznaczeniem jest usunięcie nieprzenikliwej powłoki ze szczytu (lub z węższego końca)

160 667 ściętego stożka, aby zapewnić ostateczny dostęp zawartości tabletki do płynu jelitowego. Urządzenie to, szczególnie użyteczne przy wytwarzaniu tabletek omawianego typu w ilościach eksperymentalnych, pokazano na fig. 6 i 7 jako odpowiednio, widok boczny i widok z góry. Tabletki 63 umiejscawia się w odpowiednich otworach 73 w ruchomej płycie 61/71. Otwory także mają kształt ściętego stożka, który zasadniczo jest równokątny ze ściętym stożkiem w przypadku tabletek, ale o mniejszej wysokości. Większa, szczytowa średnica otworów jest zazwyczaj podobna do średnicy szerszego końca tabletek, ale nie większa od niej. Mniejsza średnica w dole otworów jest większa od średnicy węższego końca tabletek, tak ze co najmniej pewna część umiejscowionych tabletek znajdzie się poniżej płaszczyzny płyty.

Gdy płyta 61/71 porusza się z prawej strony do lewej na fig. 6 i 7, tabletki przemieszczają się wdół i są utrzymywane na miejscu przez urządzenie utrzymujące 62./72, gdy poruszają się one nad urządzeniem ścierającym 64./74 (np. obracające się koło frezowe czy ściernica obracana przez silnik 65/75) tak ustawionym, ze usuwa powłokę z węższego końca każdej tabletki. Gdy wykończone tabletki poruszają się dalej w prawo, zostają wypchnięte z płyty.

Urządzenie do pracy na większą skalę jest przedstawione na fig. 8 i 9 w widoku, odpowiednio, bocznym i z góry. Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku są utrzymywane w- podobnych otworach w okrągłej płycie 82/95, obracanej przez przyłączony silnik z regulacją prędkości 86; Tabletki umiejscawia się w podobnie ukształtowanych otworach w jednym segmencie okrągłej płyty za pomocą urządzenia wibracyjnego, takiego jak czasowy zasilacz wibracyjny 83/92. Urządzenie utrzymujące 84 powinno spotykać się tylko z tymi tabletkami, które są umiejscowione i wędrują, wraz z obrotem płyty do stacjonarnego stanowiska ścierającego, zaopatrzonego w koło frezowe czy ściernicę 85/93 i przyłączony silnik z regulacją prędkości 86./94. Odpadowy proszek zbiera się w skrzyni 87 pod urządzeniem ścierającym. Gdy zostaną już wykończone, tabletki wypycha się w następnym segmencie, np. za pomocą kombinacji pochylonej stacjonarnej płytki zamontowanej pod poruszającą się płytą, która wypycha tabletki i stacjonarnej zastawki, prostopadłej w stosunku do poruszającej się płyty i zamontowanej pod kątem, która zgarnia wypychane, wykończone tabletki do odbieralnika, albo za pomocą urządzenia do wypychania powietrzem 88/91, tak ze tabletki opuszczają urządzenie rynną zsypową 81 do odbieralnika 89.

Dla większej pewności osiągnięcia zasadniczo jednolitego (od tabletki do tabletki), niepowleczonego pola uwalniania, tabletki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć boki wgłębione, albo tez być lekko szpiczaste po stronie wierzchołka ściętego stożka całkowicie powleczonych tabletek przed usunięciem powłoki wierzchołka przez urządzenie do usuwania. W ten sposób, jakiekolwiek niewielkie różnice między tabletkami, co do głębokości, na której następuje obcięcie, będą prowadzić do nieznacznych zmian w polu uwalniania. ,

Wykończone tabletki, otrzymane sposobem według wynalazku, przedstawiono na fig. 1,3 i 4. Fig. 1 i 3 przedstawiają tabletkę w postaci ściętego stożka z wypukłą podstawą i małą, cylindryczną lub krążkową częścią przy podstawie stożka i podstawie wypukłej. Na fig. 1 powierzchnia przekroju 1 stanowi część tabletki uformowanej przez stempel górny, 2 jest płaskim krążkiem, uformowanym przez matrycę, 3 jest częścią, stanowiącą wypukłą podstawę uformowaną przez stempel dojny, 4 jest nieprzenikliwą powłoką i 5 jest czołem tabletki, z którego powłoka została usunięta. Fig. 3 przedstawia podobną tabletkę w perspektywie. Z powierzchni czołowej 31 usuwa się powłokę. Objętość 32 jest częścią tabletki uformowaną przez stempel górny, 33 jest płaskim krążkiem uformowanym przez matrycę, a 34 jest wypukłą podstawą uformowaną przez stempel dolny. Fig. 4 przedstawia alternatywne lozwiązanie w postaci tabletki w przekroju poprzecznym, z powłoką 41, powierzchnią wolną od powłoki 42, wgłębionym bokiem 43 i wypukłą podstawą 44.

Wykończone tabletki, wytwarzane sposobem według wynalazku, bada się in vitro pod względem uwalniania z szybkością zerowego rzędu składnika czynnego, jak to opisano szczegółowo w poniższych przykładach. Testy in vitro koreluje się z szybkością uwalniania in vivo, np. za pomocą pomiaru poziomu składnika czynnego we krwi w okresie po przyjęciu tabletki.

W przypadku zastosowania tabletek wytworzonych sposobem według wynalazku, do dostarczania składnika (składników) czynnego przeżuwającemu¹,ssakowi powinny one, na ogół, mieć postać dużej pigułki do długotrwałego dostarczania składnika (składników) czynnego (np. w ciągu 2 tygodni lub dłużej) w worku żwaczowo-czepcowym (żwacz lub czepiec) zwierzęcia przeżuwającego, podawanej doustnie, za pomocą zwykłego pistoletu weterynaryjnego. Duża pigułka jest tak

160667 7 zaprojektowana pod względem wielkości, że możliwe jet wprowadzenie jej do worka żwaczowoczepcowego przez przełyk i utrzymywanie się jej z powodu ciężaru lub z powodu zmiany kształtu następującej po jej podaniu.

W niniejszym przypadku dogodne jest wytwarzanie krążków lub bębnów zawierających wgłębienie zasadniczo w kształcie ściętego stożka, z ostatecznym dostępem do otoczenia żwaczowo-czepcowego na wierzchołku stożka, w postaci okrągłego otworu w czołowej powierzchni bębna lub krążka. Składniki czynne miesza się jednolicie z topliwym polimerem w postaci proszku (np. podlegający bioerozji p-dioksanon lub kopolimer 65//35 laktyd/glikolid z brytyjskiego opisu patentowego nr 2077 103), mieszaninę topi się i formuje wtryskowo w żądany kształt ściętego stożka. Jak przedstawiono na fig. 11, sformowane stożki, zawierające lek, montuje się za pomocą spoiwa 113 w ukształtowanej w cylinder oprawie 111, dogodnie skonstruowanej z nadającego się do formowania tworzywa sztucznego, tak, by na przeciwnych powierzchniach czołowych znajdowały się powierzchnie, z których uwalnia się lek, 112. Alternatywnie do uprzednio sformowanych krążków, mających wgłębienie w kształcie ściętego stożka, np. takich jak przedstawiono na fig. 2, wstrzykuje się lek w topliwym polimerze i po ochłodzeniu i zestaleniu się, klei się tył do tyłu, tworząc cylinder, podobny do przedstawionego na fig. 11 z podobnymi powierzchniami 112, z których uwalnia się lek, po przeciwnych stronach. Jak przedstawiono na fig. 10, cylindry lub podwójne krążki 104, mające powierzchnie 112, z których uwalnia się lek, po przeciwnych stronach, montuje się w stojaku 101, dogodnie skonstruowanym z nadającego się do formownia tworzywa sztucznego lub metalu.

Cylindry ustawia się w sposób, który umożliwia dostęp mieszaninie składnika (składników) czynnego i polimeru do docelowego otoczenia żwaczowo-czepcowego. Stojak i zmontowane krążki tworzą wydłużony cylinder, dobrze przystosowany do wprowadzenia do worka żwaczowoczepcowego za pomocą pistoletu weterynaryjnego. Powierzchnie 112, z których uwalnia się lek, na każdym z końców wydłużonego cylindra, mają bezpośredni dostęp do otoczenia, a po dwie takie powierzchnie mają dostęp do każdej przestrzeni w wydłużonym cylindrze. Gdy stojak jest skonstruowany z tworzywa sztucznego, prostokątna klapa 103 jest trwale przyłączona do jego brzegu AB za pomocą zatrzasków albo nierozpuszczalnym w wodzie klejem. Prostokątną klapą, skonstruowaną z nierozpuszczalnego, giętkiego i sprężynującego materiału, owija się dookoła wydłużony cylinder w ukształtowaniu walcowym, utwierdzając ją w tym ukształtowaniu przez środki mocujące, np. przytwierdzając ją na przeciwnym końcu CD tej prostokątnej klapy klejem rozpuszczalnym w wodzie, np. żelatyną lub skrobią, albo pastą, której podstawą jest celuloza. W przypadku dostania się drogą doustną do żwacza lub czepca, środki mocujące rozpuszczają się uwalniając klapę na brzegu CD. Następnie sprężynująca klapa odwija się, stając się zasadniczo płaską klapą 103, jak przedstawiano i całość zapewnia taki geometryczny kształt i wielkość, jakie pozwalają na pozostawanie pigułki w worku zwaczowo-czepcowym. Klapę korzystnie konstsruuje się z polietylenu lub termoplastycznego elastomeru, takiego jak kopolimer blokowy styren/elastomer, albo poliuretan i kopolimery blokowe poliester/poliester (patrz Modern Plastics Encyklopedia, 1985-1986, str. 97-99). Alternatywnie, stojak można skonstruować z metalu, lub może on być ceramiczny, tak że ma ciężar wystarczający do utrzymywania się w worku żwaczowo-czepcowym z powodu ciężaru.

Przykładowy stempel dolny, matrycę i stempel górny tabletkarki według wynalazku przedstawiono na fig. 5 w postaci przekroju poprzecznego niekonwencjonalnego stempla górnego 51 z wgłębieniem 54 w kształcie ściętego stożka, używanego łącznie z matrycą 52 i dolnym stemplem 53, który może być płaski, lub korzystnie wklęsły, jak to uwidoczniono.

Przykład I. Wytwarzanie tabletki typu rozpuszczalnego z benzoesanem sodowym.

części wagowych sproszkowanego benzoesanu sodowego, 69,5 części wagowej suszonej rozpyłowo laktozy i 0,5 części wagowej stearynianu magnezowego zmieszano starannie. Urządzeniem służącym do prasowania sprasowano mieszaninę w zwykłe płaskie cylindryczne tabletki o wysokości 4,32 mm i średnicy 10,41 mm. Przy użyciu zwykłego pilnika, tabletki spiłowano w kształt ściętych stożków z utrzymaniem oryginalnej wysokości i wymiaru podstawy. Otrzymano w ten sposób tabletki dwu wielkości, jedną o średnicy szczytowej 5,08 mm (stosunek szczyt:podstawa 1:2) i wadze 0,34 g. Druga wielkość odpowiadała średnicy szczytowej 3,56 mm (stosunek szczyt:podstawa 1:3) o wadze 0,30 g. Tabletki powleczono ręcznie za pomocą powtarzanego zanurzania porcji tabletek w 10% roztworze kopolimeru etylen/chlorek winylu/Elvax 40, DuPont, 40% octan winylu w chlorku metylenu i suszenia. Powłokę z wierzchołka każdej tabletki usunięto za pomocą poprzecznego przecięcia żyletką.

W celu zbadania szybkości rozpuszczania się otrzymano symulowany płyn jelitowy przez rozpuszczenie 13,6 g KH2PO4 w 1800 ml H2O, doprowadzenie pH do 7,5 z użyciem około 16 ml 5 N NaOH 1 ostateczne rozcieńczenie H2O do objętości 2 litrów. 110 ml płynu odmierzono do każdej z sześciu 100 ml fiolek Wheatona z przezroczystego szkła. Do każdej fiolki dodano jedną tabletkę. Fiolki zakorkowano i umocowano we wstrząsarce laboratoryjnej opaskami gumowymi. Poddano je ruchowi obrotowemu przy 8obr./min. w temperaturze 24°C. W półgodzinnych odstępach odciągano z każdej fiolki 1 ml próbki i zastępowano ją 1 ml świeżego symulowanego płynu jelitowego. W tym samym czasie sprawdzano geometrię wyczerpywania i dokonywano indywidualnej oceny tabletek. Zawartość tabletek ulegała stopniowemu wypłukiwaniu od szczytu do podstawy tabletki wciągu 6 godzin. Wyniki badania rozpuszczania się dla tabletek o stosunku wierzchołek:podstawa 1:2 przedstawiono na fig. 12. Wyniki dla tabletek o stosunku wierzchołek: :podstawa 1:3 przedstawiono na fig. 13.

Przykład II. Wytwarzanie tabletki typu matrycowego z benzoesanem sodowym.

M e t o d a A. 30 części wagowych sproszkowanego benzoesanu sodowego, 40 części wagowych etylocelulozy, 29,5 części wagowej suszonej rozpyłowo laktozy i 0,5 części wagowej stearynianu magnezowego starannie zmieszano. Sposobem według przykładu I wytworzono podobne tabletki.

Tabletki te poddano badaniu pod względem szybkości rozpuszczania się metodą opisaną w powyższym przykładzie I. Ponieważ tabletki były typu matrycowego, nie było widocznego wypłukiwania, gdy benzoesan sodowy rozpuszczał się. Wyniki uzyskane dla takich tabletek o stosunku wierzchołek:podstawa 1:2 przedstawiono na fig. 14. Wyniki dla tabletek wierzchołek:podstawa 1:3 przedstawiono na fig. 15.

M e t o d a B. 13,80 g (30 części wagowych) sproszkowanego benzoesanu sodowego, 18,40 g (40 części wagowych) etylocelulozy i 12,90 g (28 części wagowych) suszonej rozpyłowo laktozy połączono w 250 ml butli ze szkła brunatnego i mieszano w ciągu 10 minut w mieszarce bębnowej Fishera-Kendalla. Mieszaninę przesiano przez sito nr 40 według normy amerykańskiej i ponownie mieszano w ciągu 5 minut w mieszarce bębnowej. Następnie dodano 0,90g (2 części wagowe) stearynianu magnezowego i mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu 5 minut. Utworzoną mieszaninę ręcznie sprasowano w tabletki w konwencjonalnej jednostemplowej tabletkarce (Manesty, Model F3) z wykorzystaniem specjalnie skonstruowanego stempla górnego posiadającego wgłębienie kształtu ściętego stożka (jak przedstawiono na fig. 5, o rozmiarach odpowiadających rozmiarom powstającej tabletki, jak to zaznaczono w poniższej części opisu), konwencjonalnej matrycy i konwencjonalnego okrągłego, wypukłego stempla dolnego. Średnia waga powstających tabletek wynosiła 362 mg przy zawartości 108 mg benzoesanu sodowego. Wymiary tabletki były następujące: średnica wierzchołka 3,43 mm, średnica dolna 10,41 mm, ogólna wysokość około 5,85 mm, cylindryczna część przy podstawie ściętego stożka miała 1,02 mm grubości. Tabletkami było łatwo manipulować, nie były one kruche i wykazywały twardość wyższą niż dopuszczalny zakres twardości tabletki (Kp = 7,5) w konwencjonalnych pomiarach na aparacie Heberlin Hardness Tester. Tabletki powlekano w sposób jak wyżej opisano w przykładzie I, z tą różnicą, że jako rozpuszczalnika kopolimeru użyto toluenu. Powłokę usunięto z węższego, płaskiego końca ściętego stożka w operacji ręcznej, aparacie przedstawionym na fig. 6 i 7.

Rozpuszczanie wytworzonych tabletek badano metodą bębna obrotowego (50 obr./min.), w temperaturze 37°C, w 0,01 M buforze fosforanowym o pH 3, a pod innymi względami postępowano zgodnie z metodą wyszczególnioną w przykładzie I. Wyniki przedstawiono na fig. 16.

Przykład III. Wytwarzanie tabletki z trimazosin.

15,50g (równoważnik 13,80 g bezwodnej wolnej zasady) trimazosin w postaci monohydratu chlorowodorku, 1l,14g laktozy, l8,40g etylocelulozy i 0,90g stearynianu magnezowego zmieszano, po czym sformowano tabletki sposobem opisanym w powyższym przykładzie II. Waga tabletki wynosiła 320 mg, z zawartością 96 mg trimazosin (wolna zasada). Wykazały one twardość w dopuszczalnym zakresie 8-8,5 i miały wymiary-zasadniczo identyczne z wymiarami przedstawionymi w poprzednim przykładzie II, z tą różnicą, że grubość płaskiego cylindra przy podstawie ściętego stożka wynosiła 0,76 mm. Tabletki powleczono i płaski szczyt usunięto w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie II.

Przykład IV. Wytwarzanie tabletki z sertraline.

15,50 g (odpowiednik 13,80 g wolnej zasady) sertraline. Hel (lek przeciwdepresyjny, (+ )-cis-4(3,4-dichlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-N-metylonaftyloamina) i podobne ilości tych samych zarobek poddano obróbce, w celu wytworzenia tabletek sposobem opisanym w powyższym przykładzie III. Tabletki miały podobne wymiary, z tym wyjątkiem, że część w kształcie krążka przy podstawie ściętego stożka miała grubość 1,27mm. Tabletki miały twardość dopuszczalną (8,4). Waga tabletki wynosiła 420 mg, co odpowiada 126 mg sertraline (wolna zasada).

W podobny sposób otrzymano tabletki do kontrolowanego uwalniania, zawierające pożądaną ilość prazosin, doxazosin, hydroxyzine, pirbuterol i glipizide.

Przykład V. Wytwarzanie dużej pigułki zawierającej morantcl w postaci winianu.

Sproszkowany morantel w postaci winianu i kopolimer e tylen/octan winylu mieszano w stosunku wagowym 55:45. Odpowiedni kopolimer oznaczony MU-760 można otrzymać z U.S. Industrial Chemical Co. Mieszaninę uformowano, z zastosowaniem formowania wtryskowego, w kształt ściętych stożków z wypukłą podstawą, o średnicy wierzchołka 5,84 mm, średnicy podstawy 17,78 mm i wysokości 10,41 mm. Jak to przedstawiono na fig. 11, każdy stożek poddano dopasowywaniu i klejeniu w płaski cylinder lub krążek (uprzednio sformowany z polietylenu), mający podobnie ukształtowane wgłębienie i każdą parę krążków sklejono (tył do tyłu). Pięć par krążków zmontowano w stojaku polietylenowym, jak przedstawiono na fig. 10, z około 7,62 mm przestrzenią między każdą parą krążków. Ogólna wysokość cylindrycznego stojaka wynosi około 134,62 mm i średnica około 25,4 mm. Z arkusza polietylenu niskociśnieniowego o grubości 0,76 mm wykrojono prostokątną klapę z zaokrąglonymi narożami i przymocowano ją od strony mającej 134,64 mm do cylindrycznego stojaka nierozpuszczalnym klejem, jak to przedstawiono na fig. 10. Ostatecznie klapą owinięto dookoła cylindryczny stojak i przymocowano wzdłuż drugiej strony, mającej 134,64 mm, taśmą z rozpuszczalnym w wodzie spoiwem. Duża pigułka zawierała około 4 morantel (zasada).

W podobny sposób otrzymano dużą pigułkę, zawierającą 2 leki sulfonoamidowe, przez zastąpienie morantel w postaci winianu 18 częściami wagowymi sulfamethazyny, 18 częściami wagowymi sulfamerazyny i 18 częściami wagowymi sulfathiazolu.

Fig. 12

Fig 9

Fig. 8

Fig. 7

^Fig. 6

777^

Fig. ⁵

Fig. 4

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania tabletek polegający na formowaniu tabletek i powlekaniu ich, znamienny tym, że formuje się nie powleczone tabletki zasadniczo w kształcie ściętego stożka w jednopozycyjnej lub wielopozycyjnej tabletkarce, powleka się całkowicie nie powleczone tabletki nieprzenikliwą powłoką za pomocą środków powlekających i usuwa się powłokę z końca o mniejszej średnicy całkowicie powleczonej tabletki za pomocą urządzenia do usuwania powłoki.
2. 2. Tabletkarka jednopozycyjna lub wielopozycyjna, do wytwarzania tabletek zasadniczo w kształcie ściętego stożka, posiadająca na każdej pozycji tłoczenia zasadniczo okrągły stempel dolny i zasadniczo okrągłą matrycę, znamienna tym, że posiada stempel górny z wgłębieniem zasadniczo w kształcie ściętego stożka.
3. 3. Tabletkarka według zastrz. 2, znamienna tym, że stosunek średnicy górnej do średnicy podstawy wgłębienia w kształcie ściętego stożka jest zawarty w zakresie od 1:2 do 1:4 a stosunek jego wysokości do średnicy podstawy jest zawarty w zakresie od 1:1 do 1:4, gdy tabletkarka ma wklęsły stempel dolny do, formowania tabletek o podstawie wypukłej.
4. 4. Tabletarka według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że bok wgłębienia w kształcie stożka jest wklęsły.