PL160789B1 - Urzadzenie do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych PL - Google Patents

Abstract

1. Urzadzenie do kontrolow anego uwal- niania jednej lub wiekszej liczby substancji czynnych do plynnego otoczenia, znamienne tym , ze ma substancje czynna jednorodnie roz- prowadzona ewentualnie w jednym , lub w wie- cej niz w jednym obojetnym rozcienczalniku, uksztaltowana zasadniczo w sciety stozek o nieprzenikliwej scianie lub powloce na pod- stawie i z boku w spom nianego scietego stozka. Fig 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych do płynnego otoczenia przy zasadniczo stałej szybkości w ciągu znacznego lub przedłużonego okresu czasu.

Łatwe do wytwarzania urządzenie, które będzie niezawodnie uwalniać substancję czynną, taką jak np. środek czyszczący lub dezodorant, z szybkością zerowego rzędu do płynnego otoczenia (gazowego lub ciekłego) pozostawało dotychczas nieosiągalnym celem, zwłaszcza gdy urządzenie takie powinno mieć postać tabletki do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej do płynnego otoczenia.

Wcześniej proponowaną metodą kontrolowanego uwalniania substancji była metoda Jacobsa, przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 113 076 (1963), według której z leku połączonego z odpowiednim nośnikiem otrzymywało się tabletki metodą wytłaczania. Zasadą było formowanie tabletek z mniej więcej równymi powierzchniami, zewnętrzną i wewnętrzną, z których ta ostatnia była dostępna przez otwór (otwory). Gdy zewnętrzna powierzchnia rozpuszczała się, jej pole zmniejszało się, podczas gdy wewnętrzna powierzchnia rozpuszczała się, jej pole się zwiększało. Przy nieobecności efektów dyfuzyjnych, dotyczących powierzchni wewnętrznej, całkowita powierzchnia, a przez to szybkość rozpuszczania się, powinna pozostawać względnie stała. W swojej najprostszej postaci tabletka Jacobsa stanowi cylinder osiągający równą powierzchnię wewnętrzną w wyniku istnienia licznych cylindrycznych wydrążeń równoległych do osi zewnętrznego cylindra, dostępnych przez liczne otwory na każdym końcu cylindra. Pokrewnym, chociaż bardziej wymyślnym urządzeniem, które uwzględnia efekty dyfuzyjne w odniesieniu do powierzchni wewnętrznych, jest urządzenie Brooke'a, przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 851 648 (1974). Brooke opisał cylindryczny pojemnik, zamknięty na końcach, z wgłębieniem w kształcie cylindrycznego sektora z otworem w kształcie szczeliny w zewnętrznej powierzchni cylindra (równoległej do osi cylindra), przy czym wspomniana szczelina przy wierzchołku wgłębienia miała kształt cylindiycznego sektora. Patrz także, Brooke i in., J. Pharm. Sci., 66, 159-162 (1977). W praktyce, urządzenie to dawało początkowo wysoką szybkość uwalniania [Lipper i in., J. Pharm. Sci., 66, 163-164 (1977)]. Sugerowano, aby urządzenie to można było implantować do jam ciała, lecz me było sugestii co do użycia tego urządzenia w postaci zwykłej tabletki.

Langer i in., A. I. Ch. E. Symposium Series, nr 206, tom 77,str. 10-20(1981), analizowali kilka brył geometrycznych w celu osiągnięcia kinetyki uwalniania zerowego rzędu, były to płytka (otwarta na jednej z jej większych powierzchni), powleczony półcylinder z równoległym, półcylindrycznym otworem na jego płaskiej powierzchni i powleczona półkula z małą, otwartą wklęsłością w środku jej płaskiej powierzchni. Tylko ta ostatnia zapewniała przewidywaną szybkość uwalniania, bliską szybkości zerowego rzędu, aczkolwiek nawet tutaj przewidywane jest szybsze początkowe

160 789 uwalnianie, a wynik praktyczny, przedstawiony został przez Hsieha i in., J. Pharm. Sci., 72, 17-22 (1983) w przypadku uwalniania salicylanu sodowego. Hsieh i in. proponowali wytwarzanie półkulistych urządzeń w postaci tabletki, przez początkowe formowanie mieszaniny leku i polimerycznego nośnika, wprowadzanie pałeczki lub kulki w środek płaskiej powierzchni, powleczenie i w końcu usunięcie pałeczki lub kulki z powierzchni, z utworzeniem małego wgłębienia. Sposób ten jest trudny do przyjęcia przy przemysłowym wytwarzaniu tabletek. Hsieh i in. natknęli się na wiele problemów w tej metodzie wytwarzania, zarówno w sposobach powlekania, jak i przy tworzeniu jednolitych otworów wgłębienia.

W dotychczasowym stanie techniki można też znaleźć różne typy dużych pigułek, przeznaczonych do względnie długotrwałego uwalniania czynnika aktywnego w żwaczu lub czepcu ssaka przeżuwającego, na zasadzie urządzeń podobnych do przedyskutowanych powyżej, odnośnie do tabletek. Patrz np. Dresback, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4220 152(1980), Cardinal, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4601 893 (1986) i Guerrero i in., zgłoszenie patentowe Zjednoczonego Królestwa nr 2077 103 (1980).

Bardziej współcześnie, Lai i in., Abstract nr 133, A. Ph. A. Meeting, 21-24paźdzeirnika (1985) wyprowadzili matematyczne modele dyfuzyjne uwalniania leku z rozmaitych brył geometrycznych, w tym półkul z powierzchnią uwalniającą, ukształtowaną w dołek (prawdopodobnie jak opisano powyżej), oraz ściętego stożka i zwężającego się cylindra z centralnym wydrążeniem uwalniającym. Nie wskazano ani konkretnych, ani proponowanych preparatów wspomnianych tabletek, ani też jakiejkolwiek możliwej korzyści sugerowanej co do ściętego stożka w stosunku do powleczonej półkuli, powyżej opisanej.

Obecnie wynaleziono urządzenie do kontrolowanego uwalniania jednej lub większej liczby substancji czynnych do płynnego otoczenia, przy zasadniczo stałej (to jest zerowego rzędu) szybkości. Urządzenie według wynalazku zawiera wspomnianą substancję jednorodnie rozprowadzoną, ewentualnie w jednym lub w więcej niż jednym obojętnym rozcieńczalniku i ukształtowaną zasadniczo w ścięty stożek o nieprzenikliwej ścianie lub powłoce na podstawie i z boku wspomnianego ściętego stożka. W pierwszym korzystnym wykonaniu, ścięty stożek wykazuje stosunek średnicy górnej podstawy do dolnej podstawy ściętego stożka w zakresie od 1:2 do 1:4 i stosunek wysokości do średnicy podstawy w zakresie od 1: 1do 1:4. W drugim korzystnym wykonaniu stożek ma wypukłą podstawę, która sprowadza do minimum jakikolwiek efekt końcowy, w wyniku którego uwalnianie substancji czynnej pod koniec okresu uwalniania jest wolniejsze. Ewentualnie boki stożka, widziane w przekroju poprzecznym, są wgłębione. Wyrażenie „zasadniczo ścięty stożek oznacza nie tylko zwykły stożek ścięty (nazwany foremnym stożkiem ściętym) ale i warianty, mające wypukłą podstawę, wgłębione boki, niewielki krążek czy płaski cylindryczny przekrój przy podstawie stożka i/lub owalny albo wieloboczny przekrój poprzeczny zamiast kolistego przekroju poprzecznego stożka. Wyrażenie płyn oznacza albo ciekłe, albo gazowe otoczenie. Wyrażenie nieprzenikliwa ściana albo powłoka obejmuje każdy materiał, który zapobiega jakiemukolwiek znaczniejszemu przemieszczaniu się zawartości lub otaczającego płynu przez ścianę lub powłokę.

Korzystne zastosowanie wynalazku obejmuje urządzenie, z którego uwalniana substancja lub substancje są biologicznie czynne, takie jak dezodorant lub substancja przeciwbakteryjna (bakteriobójcza). W jednym z korzystniejszych wykonań wynalazku urządzenie stanowi tabletkę, z której substancja czynna uwalniana jest do płynnego otoczenia z zasadniczo stałą szybkością, w ciągu znacznego okresu czasu. Substancja czynna urządzenia zazwyczaj połączona jest z obojętnymi składnikami, pomagającymi przy formowaniu tabletki i/lub kontrolującymi szybkość uwalniania wspomnianego składnika czynnego. I tak np. zaróbka powinna pozwolić na szybkie tabletkowanie w zmodyfikowanej tabletkarce, która ma górny stempel z wgłębieniem zasadniczo w kształcie ściętego stożka. Urządzenie według wynalazku, mające postać tabletki, powleczone jest materiałem zasadniczo nieprzenikliwym dla swojej zawartości i dla płynnego otoczenia, z zastosowaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. Na końcu usuwa się nieprzenikilwą powłokę ze szczytu każdej ukształtowanej w stożek tabletki, stosując specjalne urządzenie.

Obojętne składniki stosowane w tabletkach mogą być typu rozpuszczalnego (to jest wypłukiwane i na ogół rozpuszczające się w tym samym czasie, co składnik czynny) albo tworzą substancję

160 789 podstawową, która jest nierozpuszczalna i zachowuje swój kształt, gdy składnik czynny rozpuszcza się. Gdy składniki obojętne są typu rozpuszczalnego, powłoka powinna być względnie sztywna, tak aby utrzymać swój kształt, gdy zawartość tabletki rozpuszcza się i przechodzi do płynnego otoczenia.

Wynalazek bliżej zilustrowano na załączonych rysunkach, na których fig. 1 przedstawia w przekroju poprzecznym widok urządzenia według wynalazku, stanowiącego tabletkę otrzymaną w zwykłej tabletkarce, przy użyciu stempla, następnie powleczoną i poddaną usunięciu szczytu stożka za pomocą urządzenia do usuwania powłoki.

Figura 2 przedstawia w perspektywie wycinek płaskiego, cylindrycznego pojemnika z zagłębieniem zasadniczo w kształcie ściętego stożka, mającego wypukłą podstawę i kolisty otwór na szczycie kolistego czoła cylindra, który stanowi również szczyt wspomnianego zagłębienia. Gdy urządzenie ma postać tabletki, pojemnik formuje się przez szybkościowe powlekanie ciśnieniowe uformowanej uprzednio tabletki w kształcie ściętego stożka. Gdy urządzenie stanowi dużą pigułkę, pojemnik można napełnić przez wstrzykiwanie składnika czynnego, w postaci stopionej.

Figura 3 odpowiada fig. 1 w widoku perspektywicznym.

Figura 4 przedstawia przekrój poprzeczny urządzenia według wynalazku w postaci tabletki lub pojemnika, z korzystną wypukłą podstawą i ewentualnie wgłębionymi bokami.

Figura 5 przedstawia widok perspektywiczny dużej pigułki.

Figura 6 przedstawia w przekroju poprzecznym montowanie „tył do tyłu“ pary płaskich cylindrów lub krążków, które montuje się w nośniku, z utworzeniem dużej pigułki z fig. 10.

Figura 7-11 przedstawiają szybkość uwalniania składnika czynnego z urządzeń w postaci tabletek, otrzymanych w specyficznych przykładach poniżej.

Wynalazek jest łatwo wprowadzić do praktyki. Przedstawia on sobą korzyści w stosunku do uprzednio dostępnych urządzeń do kontrolowanego uwalniania. Jedną korzyścią jest bliska stałej (zerowego rzędu) szybkość uwalniania składnika czynnego w ciągu rzeczywiście całego okresu uwalniania, zwłaszcza gdy urządzenie ma postać konkretnego ściętego stożka z podstawą o kształcie wypukłym. Inną korzyścią jest łatwość wytwarzania tabeltek, stanowiących urządzenie według wynalazku.

Gdy urządzenie występuje w charakterze urządzenia makro, takiego jak urządzenie do powolnego uwalniania dezodorantu w pokoju, albo czynnika przeciwbakteryjnego i/lub dezodorantu w zbiorniku toaletowym, ścianę można skonstruować jako pojemnik ze standardowych materiałów konstrukcyjnych, takich jak dające się formować tworzywo sztuczne, z wykorzystaniem metod standardowych w tej dziedzinie techniki. Skonstruowany wstępnie pojemnik napełniony jest składnikiem czynnym, zazwyczaj w obojętnym nośniku. Takie urządzenie jest przedstawione na fig. 4 w przekroju poprzecznym i ma ono nieprzenikliwą ściankę 41 na wypukłym dnie 44 oraz wgłębiony bok 43, dostęp zawartości do płynnego otoczenia na szczycie 42 ściętego stożka i zawartość zasadniczo w kształcie ściętego stożka.

Gdy urządzenie według wynalazku ma postać tabletki, tabletka ta ma kształ ściętego stożka, który jest powleczony powłoką, przy czym powłoka ta jest usunięta ze szczytu ściętego stożka.

Aczkolwiek proszki związków czynnych o odpowiednich właściwościach fizycznych można tabletkować bez zarobek, związek czynny na ogół powinien być starannie zmieszany ze zwykłymi zarobkami tabletkowymi w celu wytworzenia tabeltek albo typu rozpuszczalnego (gdzie zaróbka rozpada się i na ogół rozpuszcza wraz ze składnikiem czynnym), albo typu matrycowego, gdzie składnik czynny dyfunduje do otoczenia opuszczając nienaruszoną substancję podstawową. Zarobki zwykle używane w obydwóch przeznaczeniach wyszczególniono poniżej.

Ponieważ w standardowej operacji w tabletkarce górny i dolny stempel nie dotykają do siebie i każdy stempel ma na ogół niewielkie płaskie pole przy swoim zewnętrznym skraju, tak wytworzone tabletki muszą mieć płaską, ukształtowaną w cylinder lub w krążek część centralną oznaczoną jako 2 na fig. 1 i 33 na fig. 3. Grubość (CD/EF na fig. 1) tej ukształtowanej w krążek części można zminimalizować, nawet aż do np. 0,508-1,016 mm. Ale nawet jeżeli jest ona względnie duża, np. do 1/4 wysokości ściętego stożka, nie powinno to wywierać znaczniejszego szkodliwego wpływu na żądaną (zerowego rzędu) szybkość uwalniania składnika czynnego.

Po uformowaniu tabletki powleka się ewentualnie ciśnieniowo z wykorzystaniem metod konwencjonalnych (patrz: Ellis i in., rozdz. 10, Tablet Coating, w The Theory and Pracise of

160 789

Industrial Pharmacy, Lachman i in., wyd., Lea i Febiger, str. 207 i następne /1970/), wytwarzając tabletki cylindryczne lub w kształcie bębna, jak przedstawiono na fig. 2, gdzie w perspektywie wycinkowej, jako 10 przedstawiono oryginalną tabletkę ukształtowaną w ścięty stożek, mającą wypukłą podstawę 13 i zawierającą składnik czynny, powierzchnię uwalniającą substancję czynną z dostępem do otoczenia przy 12, oraz pionowo zakreskowaną część stanowiącą dodaną (ciśnieniowo) powłokę 11, obejmującą całość, o kształcie cylindrycznym. Tym niemniej jednak, korzystne jest w tym stadium powlekanie tabeltek z użyciem konwencjonalnych metod i materiałów (patrz Ellis i in., powyżej). Materiały powłokowe, których się tu używa, są zasadniczo nieprzenikliwe dla zawartości tabletki. Do tych konwencjonalnych materiałów należy etyloceluloza w dyspersjach wodnych (taka jak Aquacoats, firmy FMC Corp.), którą stosuje się do natrysku tabletek. Powłoki suszy się w konwencjonalnych bębnach drażetkarskich. W skali eksperymentalnej powlekanie dogodnie przeprowadza się za pomocą powtarzanego zanurzania tabletki w roztworze polimeru w lotnym rozpuszczalniku organicznym, takiego jak kopolimer etylen/octan winylu i suszenia. W przypadku powlekania tabletki wspomnianym kopolimerem, korzystnymi rozpuszczalnikami są chlorek metylenu względnie toluen.

W ostatnim stadium wytwarzania częściowo powleczonych tabletek, stanowiących jedną z postaci urządzenia według wynalazku, stosuje się znowu aparat niekonwencjonalny, którego przeznaczeniem jest usunięcie nieprzenikliwej powłoki ze szczytu (lub węższego końca) ściętego stożka, aby zapewnić ostateczny dostęp zawartości tabletki do płynnego otoczenia.

Dla większej pewności osiągnięcia zasadniczo jednolitego (od tabletki do tabletki) niepowleczonego pola uwalniania, tabletki mają boki wgłębione albo też są lekko szpiczaste po stronie wierzchołka ściętego stożka całkowicie powleczonych tabletek przed usunięciem powłoki wierzchołka przez wspomiany aparat. W ten sposób jakiekolwiek niewielkie różnice między tabletkami, co do głębokości, na której następuje obcięcie będą prowadzić do nieznacznych zmian w polu uwalniania.

Wykończone urządzenie według wynalazku w postaci tabletki przedstawiono na fig. 1, 3 i 4. Fig. 1 i 3 przedstawiają tabletkę w postaci ściętego stożka z wypukłą podstawą i małą cylindryczną lub krążkową częścią przy podstawie stożka i podstawie wypukłej. Na fig. 1 powierzchnia przekroju 1 stanowi część tabletki uformowanej przez stempel górny, 2 jest płaskim krążkiem uformowanym przez matrycę, 3 jest częścią stanowiącą wypukłą podstawę uformowaną przez stempel dolny, 4 jest nieprzenikliwą powłoką i 5 jest czołem tabletki, z którego powłoka została usunięta. Fig. 3 przedstawia podobną tabletkę w perspektywie. Na powierzchni czołowej 31 brak jest powłoki. Objętość 32 jest częścią tabletki uformowaną przez stempel górny, 33 jest płaskim krążkiem uformowanym przez matrycę, a 34 jest wypukłą podstawą uformowaną przez stempel dolny. Fig. 4 przedstawia alternatywne urządzenie według wynalazku w postaci tabletki w przekroju poprzecznym, z powłoką 41, powierzchnią wolną od powłoki 42, wgłębionym bokiem 43 i wypukłą podstawą 44.

Wykończone tabletki bada się in vitro pod kątem uwalniania z szybkością zerowego rzędu składnika czynnego, jak to opisano szczegółowo w poniższych przykładach.

Korzystna postać urządzenia według wynalazku ma postać dużej pigułki do długotrwałego uwalniania składnika (składników) czynnego (np. w ciągu 2 tygodni lub dłużej).

W niniejszym przypadku dogodna jest postać krążków lub bębnów zawierających wgłębienie zasadniczo w kształcie stożka ściętego z ostatecznym dostępem do otoczenia na wierzchołku stożka, w postaci okrągłego otworu w czołowej powierzchni bębna lub krążka. Składniki czynne miesza się jednolicie z topliwym polimerem w postaci proszku (np. podlegający bioerozji p· dioksanon lub kopolimer 65/35 laktyd/glikolid z brytyjskiego opisu patentowego nr 2077 103), mieszaninę topi się i formuje wtryskowo w żądany kształt ściętego stożka. Jak przedstawiono na fig.6, sformowane stożki, zawierające substancje czynne, montuje się za pomocą spoiwa 113 w ukształtowanej w cylinder oprawie 111, dogodnie skonstruowanej z nadającego się do formowania tworzywa sztucznego, tak by na przeciwnych powierzchniach czołowych znajdowały się powierzchnie 112, z których uwalnia się substancja czynna. Alternatywnie, do uprzednio sformowanych krążków, mających wgłębienie w kształcie ściętego stożka, np. takich jak przedstawiono na fig. 2, wstrzykuje się substancję czynną w topliwym polimerze i po ochłodzeniu i zestaleniu się, klei się tył do tyłu, tworząc cylinder podobny do przedstawionego na fig. 6, z podobnymi powierzchniami 112, z których uwalnia się substancja czynna, po przeciwnych stronach. Jak przedstawiono

160 789 na fig. 5, cylindry lub podwójne krążki 104, mające powierzchnie 112, z których uwalnia się substancja czynna, po przeciwnych stronach, montuje się w stojaku 101, dogodnie skonstruowanym z nadającego się do formowania tworzywa sztucznego lub metalu. Cylindry ustawia się w sposób, który umożliwia dostęp mieszaninie składnika (składników) czynnego i polimeru do docelowego otoczenia. Stojak i zmontowane krążki tworzą wydłużony cylinder, dobrze przystosowany do wprowadzenia do docelowego miejsca.

Powierzchnie 112, z których uwalnia się substancja czynna, na każdym z końców wydłużonego cylindra mają bezpośredni dostęp do otoczenia, a po dwie takie powierzchnie mają dostęp do każdej przestrzeni w wydłużonym cylindrze. Gdy stojak jest skonstruowany z tworzywa sztucznego, prostokątna klapa 103 jest trwale przyłączona do jego brzegu AB za pomocą zatrzasków albo nierozpuszczalnym w wodzie klejem. Prostokątną klapą, skonstruowaną z nierozpuszczalnego, giętkiego i sprężynującego materiału, owija się dookoła wydłużony cylinder w ukształtowaniu walcowym, utwierdzający ją w tym ukształtowaniu przez środki mocujące, np. przytwierdzając ją na przeciwnym końcu CD tej prostokątnej klapy klejem rozpuszczalnym w wodzie, np. żelatyną lub skorbią, albo pastą, której podstawą jest celuloza. W przypadku dostania się tabletki do miejsca docelowego, środki mocujące rozpuszczają się, uwalniając klapę na brzegu CD. Następnie sprężynująca klapa odwija się, stając się zasadniczo płaską klapą 103, jak przedstawiono i całość zapewnia taki geometryczny kształt i wielkość, jakie pozwalają na pozostawanie urządzenia w docelowym miejscu. Klapę korzystnie konstruuje się z polietylenu lub termoplastycznego elastomeru, takiego jak kopolimer blokowy styren/elastomer albo poliuretan i kopolimery blokowe poliester/poliester (patrz Modern Plastics Encyklopednia, 1985-1986, str. 97-99). Alternatywnie, stojak można skonstruować z metalu lub może on być ceramiczny.

Przykład I. Urządzenie w postaci tabletki typu rozpuszczalnego z benzoesanem sodowym.

części wagowych sproszkowanego benzoesanu sodowego, 69,5 części wagowej suszonej rozpyłowo laktozy i 0,5 części wagowej stearynianu magnezowego zmieszano starannie. Urządzeniem służącym do prasowania sprasowano mieszaninę w zwykłe płaskie cylindryczne tabletki o wysokości 4,32 mm i średnicy 10,41 mm. Przy użyciu zwykłego pilnika tabletki spiłowano w kształt ściętych stożków z utrzymaniem oryginalnej wysokości i wymiaru podstawy. Otrzymano w ten sposób tabletki dwu wielkości, jedną o średnicy szczytowej 5,08 mm (stosunek szczyt:podstawa 1:2) i o wadze 0,34 g. Druga wielkość odpowiadała średnicy szczytowej 3,56 mm (stosunek szczyt:podstawa 1:3) o wadze 0,30 g. Tabletki powleczono ręcznie za pomocą powtarzanego zanurzania porcji tabletek w 10% roztworze kopolimeru etylen/chlorek winylu (Elvax 40, DuPont, 40% octan winylu) w chlorku metylenu i suszenia. W tym przypadku nałożono na każdą porcję tabletek 3 powłoki. Powłokę z wierzchołka każdej tabletki usunięto za pomocą poprzecznego przecięcia żyletką.

W celu zbadania szybkości rozpuszczania się przygotowano płyn przez rozpuszczenie 13,6g KH2PO4 w 1800 ml H2O, doprowadzenie pH do 7,5, z użyciem około 16 ml 5 NNaOH, i ostateczne rozcieńczenie H2O do objętości 2 litrów. 110 ml płynu odmierzono do każdej z sześciu 100 ml fiolek Wheatona z przezroczystego szkła. Dla każdej fiolki dodano jedną tabletkę. Fiolki zakorkowano i umocowano we wstrząsarce laboratoryjnej opaskami gumowymi. Poddano je ruchowi obrotowemu przy 8obr./min., w temperaturze 24°C. W półgodzinnych odstępach odciągano z każdej fiolki 1 ml próbki i zastępowano ją 1 ml świeżego płynu. W tym samym czasie sprawdzano geometrię wyczerpywania i dokonywano indywidualnej oceny tabletek. Zawartość tabletek uległa stopniowemu wypłukiwaniu od szczytu do podstawy tabletki w ciągu 6 godzin. Wyniki badania rozpuszczania się dla tabletek o stosunku wierzchołek:podstawa 1:2 przedstawiono na fig. 7. Wyniki dla tabletek o stosunku wierzchołek:podstawa 1:3 przedstawiono na fig. 8.

Przykład II. Urządzenie w postaci tabletki typu matrycowego z benzoesanem sodowym.

Metoda A. 30 części wagowych sproszkwoanego benzoesanu sodowego, 40 części wagowych etylocelulozy, 29,5 części wagowej suszonej rozpyłowo laktozy i 0,5 części wagowej stearynianu magnezowego starannie zmieszano. Sposobem według przykładu I wytworzono podobne tabletki.

Tabletki te poddano badaniu pod względem szybkości rozpuszczania się metodę opisaną w powyższym przykładzie I. Ponieważ tabletki były typu matrycowego, nie było widocznego wypłukiwania, gdy benzoesan sodowy rozpuszczał się. Wyniki uzyskane dla takich tabletek o stosunku

160 789 7 wierzchołek:podstawa 1:2 przedstawiono na fig. 9. Wyniki dla tabletek wierzchołek:podstawa 1:3 przedstawiono na fig. 10.

Metoda B: 13,80 g (30 części wagowych) sproszkowanego benzoesanu sodowego, 18,40 g (40 części wagowych) etylocelulozy i 12,90g (28 części wagowych) suszonej rozpyłowo laktozy połączono w 250 ml butli ze szkła brunatnego i mieszano w ciągu 10 minut w mieszarce bębnowej Fishera-Kendalla. Mieszaninę przesiano przez sito nr 40 według normy amerykańskiej i ponownie mieszano w ciągu 5 minut w mieszarce bębnowej. Następnie dodano 0,90g (2 części wagowe) stearynianu magnezowego i mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu 5 minut. Utworzoną mieszaninę ręcznie sprasowano w tabletki w konwencjonalnej jednostemplowej tabletkarce (Manesty, Model F3) z wykorzystaniem specjalnie skonstruowanego stempla górnego, posiadającego wgłębienie kształtu ściętego stożka ( o rozmiarach odpowiadających rozmiarom powstającej tabletki), konwencjonalnej matrycy i konwencjonalnego okrągłego, wypukłego stempla dolnego. Średnia waga powstających tabletek wynosiła 362 mg przy zawartości 108 mg benzoesanu sodowego.

Wymiary tabletki były następujące: średnica wierzchołka 3,43 mm, średnica dolna 10,41 mm, ogólna wysokość około 5,85 mm, płaska, cylindryczna część przy podstawie ściętego stożka miała 1,02 mm grubości. Tabletkami było łatwo manipulować, nie były one kruche i wykazywały twardość wyższą niż dopuszczalny zakres twardości tabletki (Kp = 7,5) w konwencjonalnych pomiarach na aparacie Heberlin Hardness Tester. Tabletki powlekano w sposób jak wyżej opisano w przykładzie I,ztą różnicą, że jako rozpuszczalnika kopolimeru użyto toluenu. Powłokę usunięto z węższego, płaskiego końca ściętego stożka w operacji ręcznej.

Rozpuszczanie wytworzonych tabletek badano metodą bębna obrotowego (50obr./min.), w temperaturze 37°C, w 0,01 M buforze fosforanowym o pH 3, a pod innymi względami postępowano zgodnie z metodą wyszczególnioną w przykładzie I. Wyniki przedstawiono na fig. 11.

Przykład III. Urządzenie w postaci dużej pigułki zawierającej substancję czynną.

Sproszkowaną substancję czynną i kopolimer etylen/octan winylu mieszano w stosunku wagowym 55:45. Odpowiedni kopolimer oznaczony MU-760 można otrzymać z U. S. Industrial Chemical Co. Mieszaninę uformowano, z zastosowaniem formowania wtryskowego, w kształt ściętych stożków z wypukłą podstawą, o średnicy wierzchołka 5,84 mm, średnicy podstawy 17,78 mm i wysokości 10,41 mm. Jak to przedstawiono na fig. 6, każdy stożek poddano dopasowywaniu i klejeniu w płaski cylinder lub krążek (uprzednio sformowany z polietylenu), mający podobnie ukształtowane wgłębienie i każdą parę krążków sklejono (tył do tyłu). Pięć par krążków zmontowano w stojaku polietylenowym, jak przedstawiono na fig. 5, z około 7,62 mm przestrzenią między każdą parą krążków.

Ogólna wysokość cylindrycznego stojaka wynosi około 134,62 mm i średnica około 25,4 mm z arkusza polietylenu niskociśnieniowego o grubości 0,76 mm wykrojono prostokątną klapę z zaokrąglonym narożami i przymocowano ją od strony mającej 134,64 mm do cylindrycznego stojaka nierozpuszczalnym klejem, jak to przedstawiono na fig. 5. Ostatecznie klapą owinięto dookoła cylindryczny stojak i przymocowano wzdłuż drugiej strony, mającej 134,64 mm, taśmą z rozpuszczalnym w wodzie spoiwem.

Przykład IV. Urządzenie do powolnego uwalniania dezodorantu do kubła na pieluszki.

Z polietylenu, metodą formowania wtryskowego, skonstruowano cylindryczny pojemnik, zasadniczo jak przedstawiony na fig. 2, o średnicy zewnętrznej 76,2 mm i wysokości 50,8 mm, oraz wgłębienie w kształcie ściętego stożka z 20,32 mm otworem na szczycie, 58,42 mm podstawą i o wysokości 35,56 mm. Mieszaninę p-dichlorobenzenu i glikolu polietylenowego o średniej masie cząsteczkowej 1000 w stosunku wagowym 60:40 stopiono przez ogrzewanie. Pojemnik napełniono stopioną mieszaniną, która zestaliła się przy chłodzeniu do temperatury pokojowej i zamknięto papierem. Papier usunięto prze użyciem w charakterze dezodorantu w przestrzeni powietrznej kubła na pieluszki, gdzie działa on skutecznie w ciągu co najmniej kilku dni do 2 lub więcej tygodni.

Przykład V. Urządzenie do powolnego uwalmma czynnika przeciwbakteryjnego do zbiornika toaletowego.

Pojemnik polietylenowy z poprzedniego przykładu IV napełniono stopioną mieszaniną czynnika przeciwbakteryjnego, o-fenylofenolu i p-dioksanonu w stosunku wagowym 1: 10. Napełniony pojemnik ochłodzono i zamknięto papierem. Papier usunięto bezpośrednio przed użyciem napełnionego pojemnika w zbiorniku toaletowym, gdzie zapewnia on skuteczne działanie przcciwbakteryjne w ciągu kilku tygodni-.

Fig.11

Fig .10

Fig. 9

F'9 5

160 789

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Urządzenie do kontrolowanego uwalniania jednej lub większej liczby substancji czynnych do płynnego otoczenia, znamienne tym, ze ma substancję czynną jednorodnie rozprowadzoną ewentualnie w jednym, lub w więcej niz w jednym obojętnym rozcieńczalniku, ukształtowaną zasadniczo w ścięty stożek o meprzemkliwej ścianie lub powłoce na podstawie i z boku wspomnianego ściętego stożka.
2. 2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że ścięty stożek ma wypukłą podstawę, a stosunek średnicy górnej do średnicy podstawy ściętego stożka w zakresie 1:2 - 1:4, i wysokości do średnicy podstawy w zakresie 1:1 - 1:4.
3. 3. Urządzenie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że ścięty stożek ma wgłębiony bok.