PL160887B1 - Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL

Info

Publication number
PL160887B1
PL160887B1 PL89280529A PL28052989A PL160887B1 PL 160887 B1 PL160887 B1 PL 160887B1 PL 89280529 A PL89280529 A PL 89280529A PL 28052989 A PL28052989 A PL 28052989A PL 160887 B1 PL160887 B1 PL 160887B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
ester
acid
compound
branched
Prior art date
Application number
PL89280529A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincenzo Cannata
Giancarlo Tamerlani
Claudio Calzolari
Original Assignee
Mini Ricerca Scient Tecnolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mini Ricerca Scient Tecnolog filed Critical Mini Ricerca Scient Tecnolog
Publication of PL160887B1 publication Critical patent/PL160887B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

1 Sposób w ytw arzania kwasu L-(-)-2-am ino-3-(3,4- dw uhydroksyfenylo)propionow ego o wzorze 1, znamien­ ny tym, ze postac d ,1 zw iazku o ogólnym , wzorze 2, w którym R i R1 niezaleznie oznaczaja atom w odoru albo prosty lub rozgaleziony C 1-6-alkil, R2 oznacza grupe cyjanow a lub grupe o wzorze COR4, w którym R4 ozna- cza hydroksyl, atom chlorow ca albo prosty lub rozgale- ziony C 1-6-alkoksyl albo grupe o wzorze O CO R5, w któ- rym R5 oznacza prosty lub rozgaleziony C 1-6-alkil lub C 1-6-alkoksyl, a R3 oznacza atom w odoru, prosty lub rozgaleziony C 1-6-alkil lub C 1-6-alkoksyl, aryl lub aral- kil, poddaje sie reakcji z optycznie czynnym izomerem d lub 1 alkoholu o ogólnym wzorze 3, w którym R6 oznacza ewentualnie podstaw iony alkil lub C 3-12-cykloalkil, w organicznym rozpuszczalniku nie m ieszajacym sie z w oda, takim ja k halogenek C 1 -4-alkilu lub arom atyczny w eglow odór, ewentualnie w obecnosci kwasu lub zasady, po czym pow stala pare diastereoizom erów d,d i 1 ,d Iub d ,1 i 1,1 estru o ogólnym wzorze 4, w którym R, R 1 , R3 1 R6 m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w bezwod- nym rozpuszczalniku organicznym dzialaniu mocnej zasady, takiej jak C 1-6-alkoholan metalu alkalicznego albo am idek Iub wodorek metalu alkalicznego, korzyst- nie w atm osferze gazu obojetnego, ewentualnie z w yw o- laniem krystalizacji przez zaszczepienie krysztalam i zadanego pojedynczego diastereoizom erycznego estru, po czym pow staly pojedynczy diastereoizom er d,d, 1 ,d, d ,1 lub 1,1 estru o ogólnym wzorze 4, w którym R , R 1 , R 3 i R6 m aja wyzej podane z n ac zen ie,........................................ Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposoc wytwarzania kwasu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dlϋlyf-ok8yfenylo) propionowego.
W przyrodzie wstępuje wiele optycznie czynnych aminokwasów o poznanych Juz właściwościach farmakologicznych. Wiadomo, ze naturalna synteza tych aminokwasów prowadzi do powstania związków o konfiguracji L, wykazujących aktywność farmakologiczną w organizmie człowieka. Ogromne znaczenie ma (-) -3,4--dιώyy-oPkyfenyloL-alanina, to jest kwas L-(-J---amino-3- (3,4-hy-rokyffenfloj-popponnowy, związek występujący w pewnych roślinacn strączkowych, znany na całym świecie jako lek użyteczny w leczeniu parkinsonizmu, o nazwie zwyczajowej lnvo-p-a.
Prowadzenie chemicznych syntez pάpowdadających chtΓaifym syntezom zachodzącym w przyrodzie jest trudne, toteż istnieje zapotrzebowanie na ypoyocf rozdzielania racemicznych mazanin aminokwasów luo ich prekursorów. Metody rozdzielania mieszanin na izomery optyczne ^^kozystują różne właściwości fizykochemiczne diasteremzomerycznych -ocho-nfch aminokwasów, np. ich soli, estrów i amidów otrzymanym w reakcji z optycznie czynym związkiem., rozdzielanie dwóch dtasnenptipamerów jest często możliwe dzięki różnej icn rozpuszczalności w odpowiednich warunkach a prowadzi się je drogą krystalizacji frakcjonowanej.
narada i Hayakawa /Buli. Chem. ©oc. Japan, 37, 191, 1964,/ rozdzzelili chlorowodorki dia8nenpoipamerycznych estrów mentflodych pewnych aminokwasów drogą krystalizacji z przesyconego roztworu, zapoczątkowanej dodaniem diasteneoioomeru.
160 887
W podobny sposób Halpern i Weatley /Cnem. Coell. 421, 1965/ rozdzielili p-toluenosulf oriany diasteeoiizomeryczr.ych estrów mentylowych aminokwasów.
W opisie patentowy® Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 379 941 omówwono w przykładach rozdzielanie racemicznych eesianin fenyloalaniny i raceelcinych mieszanin fenyloglicyny, wspomenając równocześnie o rozdzielaniu racematów innych aminokwasów, takich jak 4-hydrokayfenyloglicyna, 3»4-dwuhydrokeyfenyloalanina, tyrozyna i tryptofan, drogą poddawania chromatoggafii na żelu krzemionkowym diasteroozzmmerycznych estrów otrzymanych przez estryfikację racemicznych mieszanin aminokwasów L-mentolem.
He wszystkich tych sposobach maksymalna wydajność teoretyczna optycznie czynnego produktu może wynosić 50 % w przeliczeniu na aacrmiczną mieszaninę diastereoizomrróo/. Ponadto sposób z opisu patenOoor-o Stanów Zjednoczonych Ammryki nr 4 379 941 wydaje się być spekulatownym rozwiązaniem laboratoryjnym, bez jakiejkolwiek mooliwości wykogayBtanlf go na skalę przemysłową.
Nieoczekiwanie okazało się, le bardzo korzystny jest sposób według wynalazku, gdyż teoretycznie pozwala on na przeprowadzenie całego racemiclnrgo aminokwasu w żądany diastereoizomer. Ponadto sposób ter. jest łatwy w realizacji, także na skalę przemysłową, a więc stanowi ogromny postęp w stosunku do stanu techniki.
Cechą sposobu według wynalazku Jest to, ze postać d,l związku o ogólnym wzorze 2, w którym R i R- niezależnie oznaczają atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony Cjg-aakil, Rg oznacza grupę cyjanową lub grupę o wzorze COR^, w którym R- oznacza hydroksyl, atom chlorowca albo prosty lub agl-ałęlioay C1^-alkokayl, albo grupę o wzorze RCOR,- w któ^m R- oznacza prosty lub rozgałęziony C^g-aikil lub C^g-alkoksyl, a R- oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony
C-g-alkil lub ^^-alkokayl, aryl lub aralkil, poddaje się reakcji z optycznie czynnym izomerem d lub 1 alkoholu o ogólnym wzorze 3, w którym Rg oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub ^^--go^ykloalki.1, w organicznym rozpuszczalniku niemirslająlym się z wodą, takim jak halogenek C,__--lkilu lub aromatyczny węglowodór, ^6^03 lnie w obecności kwasu lub zasady, po czym powesałą parę di^tereoizomrróo d,d i l,d lub d,l i 1,1 eetiu o ogólnym wzorze 4, w któym R, R-, Ri Rg mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym działaniu mocnej zasady, takiej jak -alkoholan metalu alkali^nego albo amidek lub wodorek metalu alkalicznego, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, ewennualnie z o^»oOaniem krystalizacji przez za szczepienie kryształami żądanego pojedynczego ditθeerooizameyycznego estru, po czym powstały pojedyńczy ditstereolgomra d,d, l,d, d,l lub 1,1 estru o ogólnym wzorze 4, w którym R, R-,
R- i Rg mają wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu, z wytworzeniem żądanego optycznie czynnego aminokwasu o wsorze 1, przy czym gdy jeden lub dwa z eymboOi R i R1 oznaczają prosty lub rozgałęziony C-g-alkil , działanie wodnym roztworem kwasu kontynuuje się do pełnego zdezalkilootnia pojedynczego diasteroiZoameΓycznego estru o wzorze 4. z wy tworzeniem optycznie izyj.j.r-g ajjl^(^l^o'teu o wzorze 1, w którym R 1 R., oznaczają atomy wodoru.
Tak więc w pierwszym, etapie sposoou wynalazku postać d,l związku o ogólnym wzorze 2, poddaje się reakcji z optycznie czynnym izomerem d lub 1 alkoholu o ogólnym wzorze 3, w obecności tarasu lub zasady.
Szczególnie oopowednimi alkoholami o wzorze 3 są optycznie czynne cyklotlktjolr .y::rtar z gr^py obejmującej d- i 1-r.i^:ot;ol, d- i 1-borneol, d- i 1-izorentol, c- 1 1^.^^^01- d- i 1-nroilomr-:ol, d- i 1-1 -cyklone ksyloe tanol, d- i 1-kamfol, a- 1 1-nrglzomeπΐol, d- i 1 -t-cykloneksyloetanol, d- i 1-^ίο1, d- i 1-izoboajrol oraz d- i 1-3-metyloilkloper-ttnol, a zwłaszcza 1-mentol.
W piewrszym etapie otrzymuje się parę d,c i l,d lub d,l i 1,1 ditsteΓeoilomerycznych estrów o ogólnym wzorze 4, w którym R, Sp Rj i Rg mają wyżej podane lntilrr.lr.
160 887
W drugim etapie powstałą parę diaetereoizomerów d,d 1 l,d lub d,l 1 1,1 związku o ogólnym wzorze 4 poddaje się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym działaniu mocnej zasady, takiej jak -alkoholan metalu alkalicznego albo amidek lub wodorek mt^lu alkalicznego, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego.
V trzecim etapie powstały w drugim etapie diastereoizomer d,d, l,d, d,l lub 1,1 estru o ogólnym wzorze 4, w ktÓ2ym R, R., Bj i Rg mają podane znaczenie, poddaje się działaniu wodnego roztworu mocnego kwasu nieorganicznego lub organicznego albo Meszaniny takich kwasów z wytworzeniem żądanego optycznie czynnego aminokwasu o wzorze 1.
Gdy jeden lub dwa z symbboi R 1 R1 oznaczają prosty lub rozgałęziony C.|_g--lkil, działanie wodnym roztworem kwasu kontynuuje się pełnego zdezalkilowania pojedyóczego dia8tθreiieomeΓycznego estru o wzorze 4 z wytworzeniem optycznie czynnego aminokwasu o wzorze 1, w którym B 1 R., oznaczają atomy wodoru, o konflguracji odpowiadającej konfiguracji levodopa. * tym eelu stosuje się wyższą temperaturę reakcji i dłuższy czas jej trwania,
Reakcję związku o wzorze 2 z optycznie czynnym alkoholem o wzorze 3, prowadzącą do powstania racematu diaeteteoioomtIyrcznych estrów o wzorze 4 można prowadzić kilkoma dre-aol. Korzystnie prowadzi eię ją w organicznm rozpuszczalniku nitoltsiaJącym się z wodą, takim jak halogenek C-j^-alkilu lub aromatyczny węglowodór, ewentualnie w obecności kwasu lub aa sady, w ealotneścl od znaczenia podatawnlka Przykładowo, gdy ig oznacza grupę oyjeu^^^, raakcję prowadzi aię w obecności wodnego roztworu kwasu siarkowego, samego albo w połączeniu z kwasem alkano8ulfoniwym lub ar«noθufetni1yo, w temperaturze wrzenia meszaniny reakcyjne;), w ciągu około 2-6 godzin. Baetępnie ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuuje eię przez około 2-4 godzin, usuwając w tym czasie drogą destylacji azeotropowej powasającą w reakcji wodę Ody Rg oznacza grupę o wzorze COR^, w którym R- oznacza hydroksyl, reakcję katalizuje się za pomocą kwasu siarkowego, alkanoβulOonoiego lub arenosulfoncie-e, korzystnie metanoaulfonowego i p-toUuanoBufetnOTego albo ich mieszanin, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu około 2-12 godzin, oddeatylowując aitoteopOTo powieającą w reakcji wodę. Gdy R- we wzorze COR- oznacza prosty lub rozgałęziony C-ggalkokeyl, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności mocnej zasady. Wreszcie, gdy &2 oznacza grupę o wzorze COR^, w którym B- oznacza atom chlorowca, względnie o wsojrze OCOR5, w którym R^ oznacza prosty lub rozgałęziony C_g-alkil lub C,__--lkoksyl, reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do pokojowej, ewentualnie w obecności akceptora kwasu typu zasady nieorganicznej lub organicznej.
W wyniku działania na parę dla8teteiieomtΓycznych estrów o wzorze 4, rozpuszczonych w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym mocną zasadą, taką jak C_6-alkoholan metalu alkalicznego albo amidek lub wodorek alkalicznego, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, ewentualnie z za szczepieniem kryształami żądanego diaeΐeteoieootru, uzyskuje się prawie całkowitą przemianę pary dlastetelZeomerói w pojedynczy, słabiej rozpuszczalny dla8teteoieomeΓyczty ester o wsorze 4 /postać d,d, l,d, d,l lub 1,1/. Dzżałając na ten związek wodny roztworem kwaeu otrzymuje się optycznie czynny aminokwas o 1.
Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu według wynalazku stosuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R- mją wyżej podane znaczenie, a Rg oznacza grupę cyjanową lub grupę o w^t^jrze COR^, w którym R- oznacza hydroksyl. Ha taki związek działa się optycznie czynnym alkoholem o ogólnym wzorze 3 /postać
160 887 d lub 1/, w którym Rg oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub C^^-cykloalkil. Reakcję prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku nlemieazającym się z wodą, korzystnie w halogenku alifatczznmm lub aromatycznym węglowodorze, a zwłaszcza w tuluenie. Reakcję prowadzi się w obecności kwasu, takiego jak kwas siarkowy, bezwodny kwas metanosulfonwy lub p p-toluenoauKonowy albo jego roztwór wodny, względnie ich mieszaniny, w tempera turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Powasającą w reakcji wodę odprowadza się metodą deatylacji azeotropowej, przy czym wodę oddziela się w odpowiednim separatorze od rozpuszczalnika organicznego, który zawraca się w sposób ciągły. Reakcja tiwa około 2-12 godzin. Kwas stanowiący katalizator można usunąó po zakończeniu reakcji prowadząc przemy^OfO.e wodą. 7 tan sposób otrzymuje się parę d,d i l,d lub d,l i 1,1 diastereoizomerycznych estrów o wzorze 4, które są związkami nowymi. Eetiy te można wyodrębnić znanymi sposobami i scharakteryzować, względnie można je poddać rozdzielaniu na pojedyncze diasl^^reozzmei^yczne estry bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej, którą uprzednio odwadnia się działaniem odpowiedniego -środka odwadniającego, np. bezwodnego CaCl_ lub NagSO^, względnie drogą destylacji azrztropzoeJ. Rozdzzelanie prowadzi się w obecności organicznego rozpuszczalnika, takiego Jak halogenek C__-alkilu lub aromatyczny węglowodór, korzystnie toluen, dodając do Meszaniny reakcyjnej około 0,05-0,25 molowego róonoważnlka mocnej zasady, w przeliczeniu na parę dlaβterooizimβΓÓo o wzorze 4.
Jako mocną zasadę stosuje aię C^^g-alkoholan oatalu alkalicznego, względnie amdok lub wodorek mmealu alkalicznego, korzystnie t-butanolan potasowy. Powetałą meazaninę utrzymuje się w temperaturze od pokojowej do około 85°C, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, w ciągu około 4-24 godzin. V tym czasie rozpoczyna się krystalizacja Żądanego pojedyńczego diaetereozzorneiycznego estru, którą nośna przyspieszyć przez zaszczepienie Oeszaniny reakcyjnej niewielką ilośolą tego estru. Kryssalizacja dobiega kedoa w temperaturze od pokojowej do 0°C i po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się postać d,d, l,d, d,l lub 1,1 zw.ązku o wzorze 4, w którym R, 8p R 1 Rg mej wyżej podane znaczeed-e. Takie związki o wzorze 4 są nowe.
V wyniku krystalizacji w obecności mocnej zasady bardziej rozpuszczalny diaatθrooizimeIyczny ester ulega przemLanie w diastereoizomer ulegający krystalizacji, zatem wydajność reakcji rozdzielania jest dużo wyższa od wyddaności teoretycznej, uzyskiwanej przy zwykłej krystalizacji frakcjonowanej, wynoszącej 50 2, obliczonej w przeliczeniu na wyjściową parę dlaβtθrooioimθΓóo o wzorze 4. W rzeczyaaβtości, jak to łatwo stwierdzić na podstawie podanych dalej przykładów, wydajność otrzymywania pojedynczego estru o wzorze 4 jest bardzo wysoka i wynosi około 902 w przeliczeniu na wyjściową parę diaeterzoZo merów. Ester o wzorze 4 poddaje się następnie hydrolizie kwasowej dla usunięcia grup COR_ i Rg.
Gdy jeden lub dwa z symbol R i R.| oznaczają prosty lub rozgałęziony Cj_g-alkil działanie wodnym roztworem kwasu kontynuuje się do pełnego zdezalkilowania pojedynczego diaaterzlizimrrycznegz estru o wiórze 4, z wytworzeniem optycznie czynnego aminokwasu o wzorze 1, w którym R i R_ oznaczają atomy wodoru, o konfiguracji zdpowaadaJącej konfiguracji levodopa. W tym celu stosuje się wyższą tempera turę reakcji i dłuzezy czas jej trwania. W praktyce reakcję hydrolizy i rwEtι^a).nir towarzyszące jej reakcje drial'kiZooaoia prowadzi się w obecności wodnego roztworu kwasu solnego i/lub bromzoodoΓooegz, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu około 4-24 godzin, korzystnie oddestylowując z parą wodną tworzącą się oleistą warstwę. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozcieńcza wodą, odbarwia węglem aktwnj^m i przesącza przez dikalit. Przesącz
160 887 doprowadza się do wartości pH 4,5 za pomocą stężonego wodnego roztworu zasady, po czym w krystalizowany związek o wzoi^ze 1 wyodrębnia si? znanymi mtodam..
Związki o wzoi-ze 2, w którym oznacza grupę cyjanową oraz diastereoizomeryczne pary estrów i pojedyncze diasteroilzomeryczne eatiy o «(^^ze 4 są związkami nowymi.
Zwwązki o wzorze 2, w którym B, B^ i B^ mają w^^«aj podane znaczenie, a oznacza grupę cyjanową /to jest związki o wzorze 5/ lub grupę o wzorze COBr, w któiym B^ oznacza hydroksyl /to Jest związki o wzorze 6/ można wytworzyć z aldehydu o ogólnym wzorze 7, w któym A i B., niezależnie oznaczają prosty lub rozgałęziony C^g-alkil. Różne drogi wytwarzania związków o wzorze 5 i 6 przed stawiono na achemitach 1, 2 i 3.
Zgodnie ze schematem 1 Jeden molowy równoważnik aldehydu o ogólnym wzorze 7 poddaje się reakcji z około 1 molowym równoważnikiem cyjanku metalu alkalicznego, korzystnie HaCH, około 1-2 molowymi rrwnowwżnikami wodorowęglanu amonowego w wodnym roztworze wodorotlenku amonowego, w obecności organicznego rozpuszczalnika niemie sza jącego się z wodą, takiego jak halogenek -alkilu, korzystnie trój chlorometan, w autoklawie, w temperaturze około 70-110°C, w ciągu około 2-8 godzin, po czym powstałą pochodną hydantoiny o ogólnym wzorze 8, w któym B i B1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu wondnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie BaOH, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu około 4-12 godzin, a następnie powstałą postać d,l aminokwasu o ogólnym wzorze 9, w któiym B 1 B.| mają wyżej podana cnaaneme, acyluje się za pomocą środka acylującego o ogólnym wzorze 10, w którym Bj na wyżej podane znaczenie, z tym, że gdy Bj oznacza atom. wodoru, to «iTwoai Z oznacza grupę o w^(^i,ze ΟΒθ, w któym Βθ oznacza prosty lub rozgałęziony C|_gg-lk^il, a gdy Bj ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wóczas Z oznacza grupę o wzorze OCOiL^, w którym By ma takie samo znaczenie Jak Bj z wyjątklm atomu wodoru. Acylowanie korzystnie prowadzi się bez wyodrębniania związku · wzorze 9, w temperaturze od około 0°C do pokojowej, w ciągu około 0,5-6 godzin, przy wartości pH około 7-12, po czym ze środowiska reakcji wytrąca się związek o wzorze 5 drogą zakwaszenia <io pH około 1-3, w temperaturze od około 0°C do pokojowej.
V piewazym etapie procesu ze schamtu 2 jeden molowy równoważnik aldehydu o wzorze 7 poddaje się reakcji z około 1-3 molowymi równoważnikami cyjanku ałka*alkalicznego, korzystnie BaCB i około 1-3 molowym. równoważnikami chlorku am^^owego w obecności około 3-10 molowych równoważników wodorotlenku amonowego. Beakcję prowadzi się w wodnym roztworze i w obecności organicznego rozpuszczalnika niemies^jącego się z wodą, takiego jak aromatyczny węglowodór lub halogenek C.| ^-alkilu, w temperaturze około 3O-7O°C, w ciągu około 1-8 godzin. Produkt reakcji- aminoniiryl- wyodrębnia się z fazy organicznej drogą ekstrakcji rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego, i następnie krystalizacji przez dodanie gazowego chlorowodoru albo chlorku metalu alkalicznego lub chlorku amonowego. Powwtałą po^ać d,l związku o ogólnym wzorze 11, to jest chlorowodorek aminonitrylu, poddaje się hydrolizie za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego w temperaturze od pokojowej do około 50°C, w ciągu około 2-24 godzin. Powstałą postać d,l chlorowodorku eΓopiOnaoidu o ogólnym wzorze 12, w którym B i B.| ma ją wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu solnego, w temperaturze około 80-100°C, w ciągu około 1-4 godzin, po czym powstały aminokwas o wzorze 9 poddaje się, korzystnie bez wyodrębniania, acylowaniu za pomocą środka acylującego o wzorze 10, w którym Rj 1 X m^aą wyżej podane znaczenie.
AmOnokwat o wzorze 9 można także otrzymać bezpośrednio. W tym celu związek o wzorze 11, poddaje się bezpośrednio hydrolizie do związku o wzorze 9, bez wyodrębniania związku o wzorze 12, w temperaturze około 80-100°C, w ciągu około 2-8 godzin.
160 887
Schemat 3 ilustruje acylowanie chlorowodorku aminonitrylu o wzorze 11 za pomocą środka acylującego o wzorze 10, w celu wytworzenia postaci d,l związku o wzorze 5·
Reakcję acylowania korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak aromatyczny węglowodór lub halogenek C__--akilu, w obecności IIIrzędowej zasady organicznej, korzystnie trójetyooaminy, w cięgu około 1-6 godzin, w temperaturze od około 0°C do pokojowej. Meszaninę reakcyjną przemywa się następnie wodnym roztworem kwaśnym 1 zasadowym, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 5 przez odparowanie rozpuszczalnika organicznego pod próżnią·
Związki o wzorze 13 wytwarza się działając na związek o wzorze 6 wodnym roztworem kwasu solnego w temperaturze około 0-30°C, w ciągu około 0,5-4 godzin, a następnie przesączając mieszaninę reakcyjną.
Związki o wzorze 12, 6 1 13 są związkami nowymi· Ze związków o wzorze 6 1 13 wytwarza się związek o wzorze 5· W tym celu prowadzi się działanie wodnym roztworem kwaeu solnego w temperaturze 40-70°C, w ciągu około 4-12 godzin.
Wynnlazek ilustrują następujące przykłady, w których skrót Bt.t.· oznacza temperaturę topnienia, a udziały procentowe są udziałami wagowi-orb<}toścOowyml. Przykłady I-XVIII dotyczą wytwarzania związków pośrednich.
Przykład I. 5-/3,4-Dwume toksybi^j^i^]rl.(^/l^;yc^aj^t<^jLne· Mieezaninę 215 ml wo<dT, 215 ml 27% wodnego roztworu wodorotlenku amonowego, 35,3 g cyjanku sodowego, 113,3 g w^orowęglann amonowego, 47,5 g siarczanu amonowego i roztworu 129,6 g 3,4-dw^^nitorβyfenylraoetaldehndu w 900 M trój chloroetanu ogrzewano w 90°C przez 6 godzin w autoklawie, po czym ją ochłodzono i przeeąozrnr. Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę wodną zatężono pod próżnią aś do osł^witego usunięcia wodorotlenku amonowego i następnie ochłodzono. Wykr^es^el^^j^t^waną 3-/3-4 dwumitoraynbnzylor-hydantolnę odsączono, przemyto wodą 1 wysuszono. Otrzymano
122,8 g produktu z wydajnością 69 jt· Próbkę produktu poddano krnθtalizsrjl z acetonu 1 uzyskano substancję o t.t. 162-l63°C.
Przykład II. Jednrwodzlsi d,l-lί-acenyr--3,4-dwlMetrktnftnylralsnlny· Meszaninę 10 g 5-/3-4-dwumetrksybenzylo/hydantoinn 1 20 ml 30 JS wodnego roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewano do wrzenia przez 7 godzin 1 po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano do niej 25 ml wody i 8 ml 32 % wodnego roztworu kwasu solnego. Po około 1 godzinie, utrzymując temperaturę około 10°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano 4,5 ml bezwodnika octowego. Następnie Meszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 7 dodając 32 % wodny roztwór kwasu solnego i przesączono, a przesącz zakwaszono do uzyekania pH 1, Zawiesinę ochłodzono do 2°C L przesączono, a substancję stałą przemyto w 50°C. Otrzymano 10,5 g produktu z wyda jnością 92% .
Przykład III. Chlorowodorek d,l-2-amino-3-/3,4-dwumito08ynθnyno/propionitrylu.
Do roztworu sporządzonego ze 110 ml wody, 228 ml 27 % wodnego roztworu wodorotlenku amonowego, 20,9 g cyjanku sodowego i 35,5 g chlorku amonowego dodano przez około 30 Mnut roztwór 63,4 g 3,4-dwumitoOBynθnnnoacetaldehndu w 50 ml chlorku metylenu, utrzymując temperaturę około 40°C. Meszaninę reakcyjną utrzyMywno przez 2 godzin w 45-50°C, po czym ochłodzono do około 25°C 1 roz dzielono warstwy* Warstwę wodną dwuurotnie wyekstrahowano 100 ml chlorku metylenu L potem ją odrzucono, a warstwę organiczną zawierającą nitryl wyekstrahowano Meszaniną 270 M wody L 37 M 32 % wodnego roztworu kwasu solnego. Roztwór wodny zawierający chlorowodorek aMnonitrnlu Meszano przez 12 godzin, przy czym nastąpiła krystalizacja produktu. Zawweainę nasycono gazowym chloiOwodoree
160 887 mieszano przez 2 godziny w tempera turze pokojowej i jeszcze 2 godziny w 10°C, po czym Ją przesączono. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 67 £ chlorowodorku nitrylu z wydajnością 78,6 %. Produkt mał t.t. 191°C /rozkład/.
Przykład IV. Chlorowodorek d,l22aamino-3-/3,4-dwum6tokayfenylo/proplonamidu.
W 400 m. 32 % wodnego roztworu kwasu solnego zdyspergowano 100 g chlorowodorku d,l22aamlno-3-/3,4ddwumeeokeyyenyli/-propionitrylu i zawiesiną utrzymywano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i 30 minut w 45°C. Po kohłkdznalu do 2°C zawiesinę przesączono, a substancję stałą przemyto 80 ml 32 % zimnego wodnego roztworu kwasu solnego i na stąpnie acetonemio czym wysuszono pod próżnią w 40°C. Otrzymano 98,7 g produktu z wyddanością 92 f.
Przykład V. Jednowodsian d,l-N-acetylo-3-/3,4-dwlwato0kyfennlokalaniny. V 100 m 32 % wodnego roztworu kwasu solnego zdyspergowano 26 g chlorowodorku 3 d,l-2aemink-3-33,4-dwuaetkkβyfnnylk/-pkopkonaaldu. Mieszaniną reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 2 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość zadano 250 ml wody, zalkalizowano do uzyskania pH 9,5 za pomocą 15 % wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i odparowano amoniak. Naetąpnie do meszaniny dodano przez około 1 godzinę 20 ml bezwodnika oct^^wego, utrzymując pH 7-8,5 za pomocą 15 % wodnego roztworu wodotlenku sodowego. Po 30 mnutach od zakończenia dodawajJLa bezwocdiika octowego meszaniną reakcyjną dkprkwβdzknk do pH 2 1 po kch2kdznniu do 0°C zawiesiną przesączono. Substancją stałą przemyto wodą na sączku 1 ^ιyłyakny pod prćdBią. Otrzymano 24,5 g produktu z 86 J.
Przykład TI. a,1-2-.icβtamldk3-/3,4-dw<uιetokβyflnyll/--rokelkiltrrl.
V mieszaninie 300 ml wody i 300 ml chlorku metylenu zdyspergowano 121,4 g chlorowodorku d,l-2jamino-3-/3,4-dwumeeoksyyennlo/propionltrylu i zawiesiną dkprkwadzono do pH 6,5 za pomocą 27 % wodnego roztworu wodorotlenku aaonokwgo. Warstwy ^202^100^ warstwą wodną odrzucono, a warstwą organiczną wysuszono nad bezwodnym slβroaβnβa s^i^ym, prsesączonk i zadano 70 ml trójntykoamlny. Sostwór chłodzono do około 10°C i przez 1 godziną dodano do niago 52,5 m bezwodnika kctkongo i na stąpnie 200 ml wody i 50 m. 32 Jt wodnego roztworu kwasu solnego. Pe rozdzieleniu warstw warstwą wodną odrzucono, a fazą organiczną zadano 200 ml wody i doprowadzono do pH 9 za pomocą 30 % wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Waastwy rozdzielono, fazą wodną odrzucono, a fazą organiczną wysuszono nad bezwodnym siaΓCjanea sodowym, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość wysuszono pod próżnią w 40°C i uzyskano produkt o t.t. 134-135°C. Otrzymano 121 g d, 1-2-ace tamidoo3-/3.4-dwuaetokeyfenylo/propiknltrylu z wydaanooclą 97,5 J.
Przykład VII. Jednowodzian d, l-N-acetyk-33,4-0wuaetokeyfnnyloalanlnl. Do 37 % wodnego roztworu kwasu solnego, w trakcie energicznego mieszania, dodano 62 g d,l-2-acθtaaldo-3-/3,4-dwumeno08ylennll/pΓopionitrllu. Temmeratura meszaniny reakcyjnej wzrosła do około 55°C i zawiesina przeszła cjłkkm.oin w roztwór. Mieszaniną reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze Jeszcze przez 5 godzin mieszając, po czym kchłkdzknk Ją do około 5°C 1 rozcieńczono 200 ml wody. Następnie dodano do niej 70 ml 30 % w^c^i^^go roztworu wodorotlenku sodowego, utrzymując temperaturę około 40°C. Mieszaniną kchłkdzknk do 2 C, a wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto wodą na sączku i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 64 g jednkokdzljnj d,l-N-jcn0llo33,4-0wιaetkksyfenylkjlaninl z 90 %.
Przykład VIII. a,l-2-Ace0aaidOk3-/3, 4-doumanoOθylenylo/erkelonama.
Do 100 ml 32 Jt wodnego roztworu kwasu solnego akdank 62 g d, l-2-jcntaald0k33-3,4· dwumatoksyfenylok/eokeikilIylu, utrzymując temperaturą 25°C przez około 1 godzinę i następnie akdjnk 150 m. wody i 200 ml 30 % wodnego roztworu wodorotlenku
160 887 sodowego, utrzymując tempera turę 25°C. Zawiesinę ochłodzono do 2°C i przesączono. Substancję stałą przemyto na sączku zimną wodą 1 wysuszono pod próżnią. Otrzymano 63 g produktu z wydajnością 34,i $. Próbku produktu rekrystalizacji z Ν,Ν-dwiuneeyloformamidu Mała t.t. 206-207°C.
Przykład IX. Jednowodziun d,l-U-acetylo- 3,4-dwuiitokeyf enyloalanlny.
Co 50 ml 32 % wodnego roztworu kwasu solnego, w trakcie energicznego mieszania, dodano 2,6 g d,l-2zcttteιld0--3-/3,4-WkMttokαyfαnylo/-propionamidu. Temmeratura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do około 55°C 1 tę temperaturę utriyrniwano jeszcze przez 5 godzin w trakcie energicznego mieszania. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml wody i dodano do niej 35 ml 30 % wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę ochłodzono do 2°C, a wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 26,2 g jednowodzianu d,l-H-acetyoo-3,4-wwumatoksyfenylzalaninl z wydaanością 92 Jt.
Przykład X. d,l-N-PropionyI033,4-dwumetokeyyfnyloalanlna. Zawiesinę 45,04 g 3,4-dw^kne toOβylfnyloalaniny w 340 ml wody przeprowadzono w roztwór, dodając 30 % wodny roztwór wodorotlenku sodowego do uzyskania pH 12. Co roztworu dodano przez około 1 godzinę 29,2 ml bezwodnika propan owego, utrzymując pH około 8 za pomocą 30 % wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie dodano 24 ml 32 % wodnego roztworu kwasu solnego. Pazę wodną dwukkotnie zadano 100 M trój chloroetanu. Roztwory trójchOaztttazwe połączono i wyekstrahowano 80 ML wody. Ekstrakt wodny przemyto 5^ ml trój chloroetanu i połączono z fazą wodną. -oztwór wodny zakwaszono do pH 3 za pomocą 32 % wodnego roztworu kwasu solnego, przy czym azipooięłz się krystalizacja produktu. Po około 30 Mnutach Meazaninę znów zakwaszono do pH'2 i ochłodzono do około 5°C. Wykyytiall^^^^waną substancję stałą odsączono, przemyto na sączku kolejno wodą, toluenem i eterem nafOwy^m i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 44,1 g produktu z wydajnością 78,3 %· Próbka produktu, oczyszczona przez krystalizację z octanu n-butylu, Mała t.t. 142-143°C.
Przykład XI. -,l-BkkaΓ0omttok.-y-3,4-dwιklleto08ylfnnloolanina. Do mieszaniny 45 g 3,4--w^kneto0kylfnyloalanlny i 20 ml 30 $ wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w 200 ml wody dodano przez około 1 godzinę 17 ml chlozomrówczank metylu, utrzymując pH 7-8 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i temperaturę 10-15°C. Mieszaninę reakcyjną dwukkotnit przemyto 50 ml chlorku metylenu, odbarwiono z użyciem 2,5 g węgla aktywnego i prze sączono przez dikalit. Przesącz zakwaszono do pH 2 za pomocą 32 % wodnego roztworu kwasu solnego i wyekstrahowano stosując 200 el 1 następnie 2 razy po 75 el ketonu metylowoetylowego. Ekstrakty ograniczne połączono i przemyto 100 ml 10 % wodnego roztworu siarczanu sodowego, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, odbarwiono z użyciem ziee odbarwiających 1 odparowano -o sucha pod próżnią. Pozostałość rozdrobniono i poddano krystalizacji z toluenem. Po odsączeniu, przemyciu tuluenee i wysuszeniu pod próżnią otrzymano z wyddjnością 81 % 45,8 g czystego produktu o t.t. 116-117°C.
Przykład XI. Ester- 1-eentllowl d,1-N-aceeylo-3,4-dwurneetosafenyloalaniny /d,1+1,1/. Mieszaninę 20,3 g 1-eentolu i 24,82 g d, l-H-acetylo-3-/3,4-dwumetoksylfnyloZpeΌoPonitaylu w 100 ml toluenu ogrzano do 70°C i dodano do niej przez 30 Mrut mieszaninę 5,2 el kwasu me tanosulf onowego i 3,6 el 57 % wodnego roztworu kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin, po czym usunięto wodę z toluenu przy użyciu odpowiedniego separatora, utrzymukąr mieszaninę we wrzeniu jeszcze przez 2 godziny. Miiszaninę reakcyjną ochłodzono do około 85°C i dodano do niej 50 el wody. Wastwy rozdzielono, fazę wodną wyekstrahowano 20 ml toluenu i odrzucono, a fazy toluenowe połączono i odparowano
160 887 do sucha. Otrzymano oleistą pozostałość zawierającą racemiczną mieszaninę estrów wentylowych d,l- i 1,1- N-acetylo-3,4-dwumeeoksyfenyloalanlny. Vyddjność, w przeliczeniu na wyjściowy d,l- N-acetylo-3-/3,4-dwiumeeooeydenndo/pproPoniiryl, wynosiła 93 %.
Przykład XIII. Ester 1-mentylowy d,l-N-acetyoo-3,4-dwieetokeyfenyloalanlny /d, 1+1,1/. Meszaninę 100 g jednowodzianu d,l-H-acety/o-3,4-dwιaeOokydfenyloalaniny, 71,2 g 1-mentolu i 5,5 g kwasu p-tolueno8ul/i/dweg/ w -50 ml toluenu uOrymmywano w stanie wrzenia podczas mieszania przez 5 godzin, usuwając wodę powwsającą w reakcji przez destylację azeotropową przy użyciu odpowwedinLego separatora. Ilość uzyskanego produktu określono mętodą wysokoaprawnej chromatoogafii cieczowej. Otrzymano 119,5 g produktu, przy wydajności esOryfikacji 84 %.
Przykład XIV. Meszaninę reakcyjną z przykładu XIII, zawierającą esOer 1-menOdlody d-N-aceeylo--,4-ddumato/kydenndo/lanlny, powoM ochłodzono w atmosferze azoOu do około 65°C i w Oej temperaturze zapoczątkowano krystalizację przez zaszczepienie niewielką ilością esOru l-menOyo^wego d-N-acetylo-3,4-dwumetokayfeny^el^^y· Do Meazanlny reakcyjnej dodano 7 g O-butanolanu poOaeowego i powoli chłodzono ją podczas Meazania przez 12 godzin. Po dodaniu 100 M wody i -,56 ml kwasu octowego Meszaninę Meszano przez 1 godzinę 1 ogrzewano az do uzyskania roztworu. Roztwór powoM ochłodzono do około 75°C i zapoczątkowano krystalizację przez zaszczepienie niewielką ilością estru l-^men^^oowego --H-aceOdlo-3,4ddwιaeOoksyfenyloalanlny. Zawweainę przesączono w około 20°C, a subaOancję stałą przemyto na sączku Ooluenem 1 wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 112,- g esOru l-menOd/owego d-H-acetylo-3,4-dwumθtok8yfenyloalanind z wydajnością 94 % w przeliczeniu na eOer 1-mentdlowd d,l-H-acβty0o-3,4-dwιaet/k8yfenyl/alanind w postaci Meszaniny raceMcznej, a z wyddjnością 79 % w przeliczeniu na jednowodslan d,lN-acetdl/-3,4ddwuaeeokβyfenyloalanind. ^Mukt; Miał O.t. 152-153°C i flC ] 8®“ -6,9° /c 1 % w chloroforMe/.
Przykład IV. Eater i-aθntylowd -,l-H-benzoilo-3,4ddwuaet/kβyfeHyl/alaniny /d,1+1,1/. Do zawiesiny -2,9- g f,--H-benBoiO--3,4-dwumβt/keyfenyl/alaniny w -00 M Ooluehu -Μι^ 17,2 g ^θη^ΐα i 1,8 g kwasu p-toluenoβul/inodeg/· Mieszaninę reakcyjną ogrzewano -o wrzenia przez około 5 godzin, usuwając wodę powsOającą w reakcji przez destylację azeoOropową przy użyciu odpowiedniego yeparaOora. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 5O°C, przemyto 50 al wody by usunąć kwas p-toluenoBulOi/ddd i odparowano pod próżnią. Otrzymano oleistą pozostałość zawierającą 44,6 g produktu, co stwierdzono metodą dyβoko8pradnej chromaao/gafii cieczowej. Wydajność 95
Przykład IV. Ester i-aeitdlodd l-N-beiZollo-3,4ddwuaetokβyfθnyloalαniny /1,1/. Eater 1-mentdlodd d,l-H-benzoilo-3,4-dwumetoksyfeiyloαlaniny z przykładu XV rozcieńczono -00 ml Ooluenu i mieszaninę ogrzano do wrzenia i wysuszono przez oddesOylowanie /k/ł/ 50 M rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną ochłodz/n/ do około 65°C i w aOaosferze azotu dodano do niej 2 g O-butanolanu poOa30djg/ i 500 ag esOru l-me^ylowego d-N-beniz/eo-3, 4-dwume to08ydejlidoalaieiy· Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 6 godzin, oonizsjąc najeleld Oemperaturę do e/k/j/dej,a iasoępiie do 10°C. przesączono, a substancję sOałą przemyto kolejno wodą i Ooluenea i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 40,5 g czysOego produkOu z wydajnością 90 % w przeliczeniu na dydściodą Meszaninę dia8tejeei/amjrycznych estrów. Fróoka esOru l-me^ylowego l-N^H-dwumeeoksyf^nyloalaieid po rekrystalizacji z joai/lu Miała Ut. 146-147°C l “ +14,-° /c » 1 % w chloroforMe/.
Przykład lYH. Ester 1-aeiOylowd <-N-pΓopl0nydo-3, 4-ddumetok syfenyloalaniny /d,l/. Mieszaninę 42,2 g -,l-II-ρrop/ony/o-3,4adwuaetok8yfjnyloalαniiy,
26,95 g 1-mentolu i 2,85 g kwasu p-O;clueno8ulOi/dweg/ zgrzewano do wrzenia podczas
160 887 mieszania przez około 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto trzykrotnie 50 ml wody i wy suszono przez destylację azeotropową, oddzielając wodę przy użyciu odpowiedniego separatora. WyBnezony roztwór toluen-ury ochłodzono do 60°C i po dodaniu 0,84 g t-butanolanu potasowego tóeszano przez 12 godzin chłodząc do temperatury pokojowej. Powstałą zawiesinę przesączono, a substancję stałą poddano rekrystalizacji z toluenu. Otrzymano 38,7' g prouuktu z wydajnością 61,4 /. Wykkyatalizowany produltt m.ał t.t. 129-1.O0c i = “5,4° /c » 1 % w chloroformie/ .
Przykład XVIII. Ester 1-mentylowy d-H-karbom-tok8y-3,4-doιul-tok8yfenyloalaniny /d,l/. Mieszaninę 43,2 g d, l-N-karbometokay-3,4-dww:netokkyyenykoalaniny, 27 g 1-mentolu i 3 g kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml toluenu ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny, usuwając wodę powasającą w reakcji przy użyciu odpowiedniego separatora. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 50°C, przemyto trzykrotnie 50 ml wody i znów ogrzewano do wrzenia, całkowicie osuwając wodę przez destylację przy użyciu odpowiedniego separatora. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do tempera tury pokojowej w atmosferze azotu i po dodaniu 1,6 g t-butanolanu potasowego meszano przez 24 godziny· Zawiesinę ochłodzono do 0°C 1 przesączono. Suostancję stałą wysuszono i poddano krystalizacji z meanolu. Otrzymano 45 g produktu z wydaanośeią 71 %. produkt m.ał t.t. 114-115°C i j°· -18,6° /c · 1 % w chloroformem/.
Przykład XXX. Kras l-Z-Z-a-amno--·-/ J,4-Owιhlyarokakf'toιklo/propnonooy. Meszaninę 40,5 g estru 1-mθntklootgn a-H-acetklo-3>4ddouIB-eokβayffykbalaniok, ml wody, 20 m kwasu octowego i 35 ml 48 % o(flntgo roztworu kwaeu bromowodorowego ogrzewano do wrzenia podczas mieszenia, oddestylowując fasę olejową b parą wodną i zawracając fazę wodną po skropleniu. Po dodaniu 6 ml 48 % wodnego roztworu kwaBU bromowodorootgo meszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia, prowadsąo destylację aż do chwHi gdy temperatura wrzenia meazaniny reakcyjnej wynosiła 118°C, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 6 godzin. meszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono 100 ml wody, odbarwiono z użyciem węgla aktywnego i przesączono przez dekaalt. Przesącz doprowadzono do pB 4,5 za pomocą 27 % wodnego roztworu wodorotlenku amonowego i ochłodzono do 5°C. Uzyskano obfity osad, który odsączono i przemyto na sączku kolejno wodą i acetonem. Po wysuszeniu pod próżnią w 40°C otrzymano 17,7 g czystego produktu z wyydjnością 89,8 %.
-12,9° /c - 5,12 % w HCl/.
Przykład XX. Kwas L-/-/-2-amino-3-/3,4-doιUlykaokayyfnylo/pΓoplonook . Mieszaninę 8,6 g estru 1-mentylowego a-N-pΓnpinnylo-/,4-doum-tonβaklnokoalaniok, ml /2 % wodnego roztworu kwasu solnego i 8 ml 50 % wodnego roztworu kwasu bromowodorowego ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny i następnie oddestylowano fazę olejową zawracając fazę wodną. Destylację przewano gdy temperatura osiągnęła 118°C i ogrzewanie kontynuowano w tej temperaturze przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono 12,5 ml wody, odbarwiono z użyciem węgla aktywnego i przesączono przez deJ^aait. Przesącz doprowadzono do pH 4 za pomocą 27 % wodnego roztworu wodorotlenku amonowego i powstałą zawi^^ę chłodzono do 5°C przez 1 godzinę. Wy^ąconą suostancję stałą odsączono, przemyto na sącztu wodą i acetonem i wysuszono pna prtóznią. OtΓzy-jo.o 5,6 g czutego produktu z wyddanością 89 %. <
-12,9° /c = 5,12 % w 1n HCCA
Przykład XXI. Kwws L-/-/-2-amno-3-//, 4-awuhykdoOβaklnoko/p ropionowy. Mieszaninę 11,7 g estru 1--enΐklootgo l-N-btozoilo-3,4adou[netoksaklnyloaljniny i 48 ml 48 % wodnego roztworu kwasu bro-ooodnrootgn ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny i po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozcieńczono 50 ml wody.
160 887
Mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano 30 ml chlorku metylenu i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 60 ml wody i doprowadzono do pH 4,5 dodając 27 % wodny roztwór wodorotlenku amonowego. Powstałą zawiesinę utrzymywano w 5°C przez około 1 godzinę i przesączono. Substancję stałą przemyto na sączku wodą i acetonem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 3,7 g produktu z wydajnośclą 75 %. |° “ /c * 5,12 * w 1n Η°1/.
Postępując w podobny sposób otrzymano kwas L-/-/22-amlno-3-33»4ddwuhydroksyfenylo/propionowy z estru 1-mentylowego d-H-karbomeeokθy-3,4-dwumatokθyfenyloalaniny.
160 8Θ7
RO
RO, R^--<Q^2CH0 — R,0--<JxCH2-CH-CN nh2-hci
Wzór 11
RO ' '2 RpY/ v nh · hi ;i
Wzór 12 ro Xr3 -cox
RO<V CH,- CH-C00H Wzór 10 tyH
Wzór 5 COR3
Schemat 2
Wzór 7
RO
RiO-^yCHźCH-CONH;
NH2 · HCI
H, CH-COOH Ł I NH2
Wzór 9
160 887
Wzór 9 nh2
Ry C0X
Wzór 10
R0
Rt0Xz VCH2-CH- COOH Wzór 5 cor3
Schemat 1
160 887
HO
HOH^-CHz-CH-COOH
NH2
Wzór 1
RO
RlOĄ=W CH2“CH_R2
NH
COR3
Wzór 2
R6-OH Wzór 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2-aaino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo ) propionego o wzorze 1, znamienny tym, ze postać d,l związku o ogólnym wzorze 2, w którym H i S.| niezależnie oznaczają atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony
    C g-alkil, R2 oznacza grupę cyjanową lub grupę o wzorze COR^, w którym Rg oznacza nydroksy 1, atom chlorowca aloo prosty luo rozgałęziony Cg_g-alkoksyl, albo grupę o wzorze OCOAg, w Którym Rg oznacza prosty luo rozgałęziony Cg-g-alKil luc C- s-alkoksyi, a Rg oznacza atom wodor-u, prosty ljb rozgałęziony C1_^-a].kil lub C-j^^-alkoksyl, aryl lub aralkil, poddaje się rea«cji z optycznie czyrmym izomerem d lub 1 alkoholu o ogólnym wzorze (, w którym Rg oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub Cj 12-cykloalkil, w organicznym rozpuszczalniku niemieszającm się z w>dą, takim Jak halogenek Cg g-alkilu lub aromatyczny W^^jOw;r^^r-, ewennualnie w obecności kwasu lub zasady, no czym powstałą parę diasterooioorneóów d,d i 1,d lub d,1 i 1,1 estru o ogólnym wzorze 4, w którym R, R,, Rj i Rg mają podane znaczenie, poddaje się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym działaniu mcnej zasady, takiej Jak C_g-aLkhholan metalu alkalicznego albo amidek lub wodorek mealu alkalicznego, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, ewentualnie z wcwoaniem krystalizacji przez zaszczepienie kryształami żądanego pojedynczego diasteroolzomerycznego estru, po czym powstały pojedynczy diastereoioomer d,d 1,d, lub 1,1 estru o ogólnym worze 4, w którym R, R , g( 1 ^6 ma*i^ wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu, z wytworzeniem żądanego optycznie czynnego aminokwasu o wzorze 1, przy czym gdy jeden lub dwa z symbon R i R.j oznaczają prosty lub rozgałęziony ^^-alkil, działanie wodnym i^ozwoi^i^o. kwasu kontynuuje się do pełnego ldezalkiZowania pojedynczego diaseerziizomeΓycznego estru o wzorze 4, z wytworzeniem optycznie ilcnnrgz aminokwasu o 1, w którym R i Rg oznaczają atomy wodoru.
  2. 2. Sposób według zaatrz. 1, znamienny tym, ze jako optycznie czynny alkohol o wzorze ( stosuje się optycznie czynny cyk^oalkanol wybrany z grupy obejmującej d- i 1-mrt!^ll d- i 1-bornezl, d- 1 1-izomentol, d- i 1-neooentol, d- 1 1-trzizooentol, d- i 1-1-cykloheksyloetanol, d- i 1-kaofol, d- i 1-i^zoborneol oraz d- i 1-(-oetylzicklopentanzl.
    (. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje się 1-oentol.
  3. 4. Sposób według zaat-z. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę cyjanową lub grupę o wzorze CORg, w którym Rg oznacza hydroksyl.
  4. 5. Sposób według zasin. 1 aloo 4, znamienny tym, ze reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze ( prowadzi aię w obecności kwasu.
  5. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, ze reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze ( prowadzi się w toluenie.
  6. 7. Sposoo według zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcję przemiany pary dias^^^zon^^™ związku o wzorze 4 w pojedynczy diasterziizomeΓycznc ester o wzorze 4 prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak halogenek C.j_galkilu lub aromatyczny węglowodór, stosując około 0,05 - 0,25 molowego równoważnika mocnej zasady, w tempera turze od pokojowej do około 85°C, w ciągu 4-24 godzin.
    160 887
  7. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się toluen, a jako mocną zasadę stosuje się t-butanolan potaaowy.
  8. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze pojedynczy diastereoizomeryczny ester o wzorze 4 poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu solnego 1/lub bromowodorowego, w tempera turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu około 4-24 godzin.
  9. 10. Sposób według zaatrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 2 stosuje się d,l-2-cceaamido-3-(3,4ddwumetoksyfennll)propionitryl.
  10. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako dlastereolzomn4 ryczną parę związku o wzorze 4 stosuje się eater 1-mentylowy d.l-K-acetylo-J^-dwumeeokayfenyloalaniny.
  11. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako diastereoipome4 ryczną parę związku o wzorze 4 stosuje się ester ^mantylowy d,l-H-benzooio-3,4dwume toksyfenyloalaniny.
  12. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pojedynczy diastereoi)amnryczny ester o wzorze 4 stosuje się ester 14mentylowy d-N-acetylo-3-44 dwummi oo syf eenl oa lan iny.
  13. 14. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że jako pojedynczy dlastej^^ozomm^yczny ester o wzorze 4 stosuje się ester l4mentylodf d-N-propionylo3.4- -wumatoPkyyennloolaniny.
    19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ppjndfncaf diastβnooipameryczny ester o wzorze 4 stosuje się ester 1-mentflowf -4ί-karbpmetoksy-3»4--wumatoPsyyennfoalaniny.
  14. 16. Sposób według zaatrz. 1,znamienny tym, że Jako pojn-fnczf -la^tenρoipame]frcznf ester o wzorze 4 stosuje się ester l4mθntflodf 1-H-benzooio3.4- clwuuatonsyyennloolaniny.
PL89280529A 1988-07-12 1989-07-11 Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL PL160887B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821323A IT1226903B (it) 1988-07-12 1988-07-12 Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL160887B1 true PL160887B1 (pl) 1993-04-30

Family

ID=11180108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89280529A PL160887B1 (pl) 1988-07-12 1989-07-11 Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5041637A (pl)
EP (1) EP0351382B1 (pl)
JP (1) JPH0776199B2 (pl)
KR (1) KR960005515B1 (pl)
AT (1) ATE111888T1 (pl)
AU (1) AU617197B2 (pl)
DD (1) DD283997A5 (pl)
DE (1) DE68918357T2 (pl)
DK (1) DK172006B1 (pl)
ES (1) ES2066880T3 (pl)
FI (1) FI104423B (pl)
HU (1) HU203716B (pl)
IE (1) IE65530B1 (pl)
IL (1) IL90845A0 (pl)
IT (1) IT1226903B (pl)
NO (1) NO174885C (pl)
NZ (1) NZ229909A (pl)
PL (1) PL160887B1 (pl)
PT (1) PT91145B (pl)
YU (1) YU47906B (pl)
ZA (1) ZA895254B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2672598A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-14 Adir Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9215354D0 (en) * 1992-07-20 1992-09-02 Unilever Plc Cosmetic composition
NL1009814C2 (nl) * 1998-08-06 2000-02-08 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een N-geacyleerd aminonitril.
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
WO2004069146A2 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem L-dopa amide derivatives and uses thereof
CN104945270B (zh) * 2015-05-01 2017-08-15 李玉山 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2388688A (en) * 1941-07-18 1945-11-13 Purdue Research Foundation Resolution of enantiomorphs
GB1051045A (pl) * 1963-04-23
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
DE2735834A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Hoechst Ag Trennung von aminosaeuren in optische antipoden
US4379941A (en) * 1982-01-08 1983-04-12 Uop Inc. Resolution of racemic amino acids
WO1985003932A1 (en) * 1984-03-01 1985-09-12 Alkaloida Vegyészeti Gyár Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof
JPS60215657A (ja) * 1984-04-10 1985-10-29 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法
US4749811A (en) * 1985-10-29 1988-06-07 The Standard Oil Company Method of making a diastereomeric mixture containing two diastereomeric α-acyloxy acid esters
IT1226902B (it) * 1988-07-12 1991-02-21 Mini Ricerca Scient Tecnolog Processo per la sintesi del levodopa

Also Published As

Publication number Publication date
DE68918357D1 (de) 1994-10-27
PT91145A (pt) 1990-02-08
KR900001640A (ko) 1990-02-27
IT8821323A0 (it) 1988-07-12
ZA895254B (en) 1990-04-25
AU617197B2 (en) 1991-11-21
DD283997A5 (de) 1990-10-31
PT91145B (pt) 1995-03-01
FI893369A7 (fi) 1990-01-13
IL90845A0 (en) 1990-02-09
NO174885C (no) 1994-07-27
FI893369A0 (fi) 1989-07-11
DK342389A (da) 1990-01-13
KR960005515B1 (ko) 1996-04-25
US5041637A (en) 1991-08-20
IT1226903B (it) 1991-02-21
FI104423B (fi) 2000-01-31
NZ229909A (en) 1991-12-23
JPH0776199B2 (ja) 1995-08-16
ES2066880T3 (es) 1995-03-16
DK172006B1 (da) 1997-09-15
AU3805889A (en) 1990-01-25
EP0351382A2 (en) 1990-01-17
IE65530B1 (en) 1995-11-01
DE68918357T2 (de) 1995-05-11
IE892228L (en) 1990-01-12
ATE111888T1 (de) 1994-10-15
NO892862L (no) 1990-01-15
DK342389D0 (da) 1989-07-11
HU203716B (en) 1991-09-30
HUT52036A (en) 1990-06-28
NO892862D0 (no) 1989-07-11
YU139889A (en) 1991-04-30
NO174885B (no) 1994-04-18
EP0351382B1 (en) 1994-09-21
YU47906B (sh) 1996-05-20
JPH02243663A (ja) 1990-09-27
EP0351382A3 (en) 1991-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2037754A (en) Threo - 3 -protected amino - 2 - hydroxy-4oxobutanoic acids or esters, their preparation and their use in the preparation of threo - 3 - amino - 2 - hydroxy-butanoylaminoacetic acids
EP0274453A2 (fr) Nouveaux composés à activité d&#39;inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés
CA2099453A1 (en) N-benzoylamino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
EP0113106B1 (en) New nitro aliphatic compounds, process for preparation thereof and use thereof
RS66704A (sr) Postupak za pripremanje visoko čistog perindoprila i intermedijera korisnih u sintezama
PL160887B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL
CA1331197C (en) Enantiomeric glutaramide diuretic agents
EP0000035B1 (en) Alpha-amino acids, compositions and process for preparing said compounds
JPS6215057B2 (pl)
BG107234A (bg) Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл
US5252738A (en) Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors
DK152208B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf
BG64050B1 (bg) Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване
US5929251A (en) Process for the preparation of carboxylic acid succinimidyl esters
EP1163223A1 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
DK169100B1 (da) (L)-Menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat samt fremgangsmåde til fremstilling og isolering af i det væsentlige ren (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre og estere deraf
US5502253A (en) Cyclohex-2-enyl acetamides
EP1321455B1 (en) A process for the preparation of 1-(3-trifluoromethylphenyl)-2-(2-benzoyloxyethylamino)-propane
SU1432983A1 (ru) Способ получени ариламидов N @ -защищенного аргинина
KR840000962B1 (ko) 카복실산아마이드의 제조방법
USH645H (en) Process for the conversion of maleic acid derivatives to their corresponding fumaric isomers
US4883900A (en) Process for the preparation of aspartame and agents for carrying it out
JPS62132846A (ja) ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法
CA2243972C (en) Process for preparing purine derivatives
FI80442C (fi) Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning.