DK169100B1 - (L)-Menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat samt fremgangsmåde til fremstilling og isolering af i det væsentlige ren (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre og estere deraf - Google Patents
(L)-Menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat samt fremgangsmåde til fremstilling og isolering af i det væsentlige ren (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre og estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169100B1 DK169100B1 DK098588A DK98588A DK169100B1 DK 169100 B1 DK169100 B1 DK 169100B1 DK 098588 A DK098588 A DK 098588A DK 98588 A DK98588 A DK 98588A DK 169100 B1 DK169100 B1 DK 169100B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenylbutyrate
- menthyl
- hydroxy
- oxo
- compound
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- ZJYKSSGYDPNKQS-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 ZJYKSSGYDPNKQS-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 rimipril Chemical compound 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JNJCEALGCZSIGB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 169100 B1
Den f°religgende opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse (L) menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat samt en fremgangsmåde til fremstiUing og isolering af en i det væsentlige ren forbindelse roed formlen 5
OH
(gr-fr0'1' io 0 hvor Y er hydrogen, (L)-menthyl eller C^g-alkyl.
Nye fremskridt inden for den medicinske forskning har givet forbindelser, som viser sig at være kraf-tige inhibitorer af angiotensin-omdannende enzym (ACE) og at kunne anvendes ved behandling af hypertension hos mennesker. Mange af disse forbindelser, såsom enalapril, ra-mipril, cilazapril, quinapril og lysinapril , har et fælles alment strukturtræk, som viser sig at bidrage til 20 forbedrede karakteristika med hensyn til deres endelige anvendelsesformål. Det træk, der er fælles for sådanne forbindelser, er (S)-enantiomeren af molekvldelen 2-ami-no-4-phenylsmørsyre eller estere deraf med formlen GUtC, - J-j.« 30 hvor Y er hydrogen eller C^_g-alkyl, og Q er den øvrige del af den ønskede ACE-inhibitor.
De tilsvarende enantiomere med (R)-konfiguration omkring chiralitetscentret bestående af 2-carbona-tomet i butyrat-molekyldelen har vist sig at savne en 35 lignende aktivitet som ACE-inhibitorer og antihyperten- DK 169100 B1 2 sive midler og er betydeligt mindre attraktive til deres anvendelsesformål.
ACE-Inhibitorer med formlen I kan fremstilles ved at omsætte en passende ester af (R)-2-hydroxy-4-5 -phenylsmørsyre med en passende amin under standardbetingelser, der er velkendte på området, og som beregnes at udvirke en direkte SN2-ombytning af 2-hydroxy-grup-pen ved hjælp af aminen. Sådanne reaktionsbetingelser er eksemplificeret i en publikation af Urbach og Henning, 10 Tetrahedron Lett. 25, 1143 (1984), hvor trifluormethan-sulfonsyreesteren af ethyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat er reaktanten i denne syntese. Det er derfor ønskeligt at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling og isolering af ethyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat og lignende 15 forbindelser til brug som mellemprodukter ved syntesen af de forskellige ACE-inhibitorer.
De fleste synteseveje til fremstilling af disse alkylestere af (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre giver racemiske blandinger, hvor (R)- og (S)-enantiomerene er 20 til stede i næsten lige store mængder. Metoder, der er nødvendige for at fraskille R-ehantiomeren, har vist sig at være vanskelige og tidsrøvende. Således anvender D.
Biquard (L)-mehthylesterne af (R)(S)-2-hydroxy-4-phenyl-smørsyre til at fremkalde fraskillelsen af (R)-enan-25 tiomeren (Ann. de Chimie 20, 146 (1933). Her visér det sig, at (L)-menthvl-molekyIdelen fungerer som et opløsende middel, så at (L)-menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenyl-butyratet kan krystalliseres selektivt fra en racemisk blanding. Imidlertid kræver denne opløsning en besvær-30 lig og vanskelig krystallisationsprocedure, og den (R)-konfigurerede stereoisomere isoleres i lavt udbytte.
Der er nu ifølge opfindelsen tilvejebragt en fremgangsmåde, ved hvilken (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre og dens estere kan fremstilles og isoleres på en effektiv og 35 ikke besværlig måde, idet der anvendes en synteseløsning, der omfatter den hidtil ukendte forbindelse (L)-menthyl-2- DK 169100 B1 3 -oxo-4-phenylbutyrat.
Den foreliggende opfindelse angår således for det første den hidtil ukendte forbindelse (L)-menthyl-2-oxo--4-phenylbutyrat med strukturformlen 5 der er anvendelig som et mellemprodukt ved syntesen af (R)-2-hydroxy-4-phenyIsmørsyre, dens estere og ACE-in-hibitorer, som indeholder den molekvldel, der er beskrevet ved strukturformlen I. (L)-Menthyl-2-oxo-4-phenyl-15 butyrat med formlen II fremstilles ved at kondensere (L)-menthol med methylchlorglyoxylat og omsætte det opnåede blandede oxalat, ethandicarboxylsyre-methyl--(L)-menthylester, med phenethylmagnesiumbromid ifølge kendte standardmetoder. Produktet med formlen II ren-20 ses og isoleres ved standard-søjlechromatografi- og -krystallisationsmetoder.
Opfindelsen angår for det andet en særegen og effektiv fremgangsmåde til fremstilling og isolering af en i det væsentlige ren forbindelse med formlen 25
OH
(οτΊν3-1' 30 0 hvor Y er hydrogen, (L)-menthyl eller C1_6-alkyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at (a) (L)-menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat reduceres 35 stereoselektivt ved at bringe den nævnte forbindelse i kontakt med S-alpin-boran, og DK 169100 B1 4 (b) (L)-menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat isoleres stereoselektivt ved krystallisation, og den således opnåede ester eventuelt hydrolyseres, hvorpå den således opnåede (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre om ønsket esterifi-5 ceres til en C]__g-ester ved, at forbindelsen bringes i kontakt med en passende C^.g-alkanol i nærvær af syre, fortrinsvis ved omdannelse af (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre til ethyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat.
Udtrykket "C^_g-alkyl" betegner en alkylgruppe med 10 1-6 carbonatomer i ligekædet eller forgrenet konfigura tion. Forbindelsen, hvor Y er (L)-menthyl, er (L)-menthyl- (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat^gengivet ved strukturformlen 15 0H $ 20 Fremgangsmåden omfatter stereoselektiv eller chiral reduktion af den hidtil ukendte forbindelse med formlen II til dannelse af den tilsvarende (R)-konfigurerede alkohol med formlen Illa, som kan hydrolyseres til sin syre, der kan re-esterificeres til de ønskede ester-mellemprodukter, 25 der er egnede ved fremstillingen af ACE-inhibitorer. Disse reaktioner er afbildet i reaktionsskema A.
DK 169100 B1 5
_Reaktionsskema A
op # (s chiral . reduktion
V
OH ^ (H^0^ . -- hydrolyse s/
OH
re-esterificering Ψ
OH
““ hvor Y' er hydrogen, og Y" er C1_g-alkvl.
DK 169100 B1 6
Ved udførelsen af den ovennævnte stereoselektive eller chirale reduktion omsættes forbindelsen med formlen II med et chiralt reducerende middel, S-alpin-boran.
Forbindelsen med formlen II omsættes med S-al-5 pin-boran ved at bringe forbindelsen med formlen II i kontakt med ét eller to ækvivalenter S-alpin-boran inden for et temperaturinterval fra ca. -20 til ca. 10°C, fortrinsvis rent eller i nærvær af et indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran (THF), diethylether eller dimethoxyethan (DME). Reaktionen sker i reglen i et tidsrum på 1-7 dage. Selv om det således fremstillede reduktionsprodukt indeholder både (R)- og (S)-enan-tiomerene af den tilsvarende alkohol,har mindst 80% af produktet (R)-konfiguration, dvs. er forbindelsen med 15 formlen Illa.
(L)-Menthylesterens egenskaber som opløsende middel anvendes til at fremkalde en opløsning af forbindelsen med formlen Illa fra dens enantiomere ved kendte stereoselektive standardkrystallisationsmetoder. Ef-20 tersom den chirale reduktion af forbindelsen med formlen II giver et reduktionsprodukt, som i mængde er beriget med forbindelsen med formlen Illa i forhold til den e-nantiomere, forløber fraskillelsen af forbindelsen med formlen Illa hurtigere og giver et større udbytte end ^ fra en blanding af i det væsentlige lige store mængder af de enantiomere. Selv om (L)-menthylesteren foretrækkes som opløsende middel ved denne løsning, kan der anvendes andre ækvivalent fungerende estere, som vil give en høj selektivitetsgrad med hensyn til den ønskede enan’-.i-50 ^ornere, ved den chirale reduktion og fungere effektivt som opløsende middel ved en efterfølgende krystallisationsprocedure. Andre opløsende midler omfatter (L)-8-phenyl-menthylester og estere, der omfatter forskellige N-beskyttede (D)- eller (L)-aminoalkoholer afledt fra be-55 skyttelsen og reduktionen af (D)- eller (L)-aminosyrer.
Det foretrukne opløsningsmiddel til fraskil- DK 169100 B1 7 0 lelse af forbindelsen med formlen Illa fra dens enantio-mere er en blanding af vand og C^_g-alkanol, hvor vandet udgør op til ca. 20% af blandingen. Ved udtrykket "C^_g--alkanol" skal forstås en alkanol med 1-6 carbonatomer 5 med forgrenet eller ligekædet konfiguration eller blandinger deraf, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol og lignende. En methanol/vand-opløsning er særlig foretrukket. Men andre opløsningsmidler, hvori (L)--metholesteren fungerer som et opløsende middel, kan også 10 anvendes, herunder ikke-polære opløsningsmidler, såsom C^_g-alkaner. Udtrykket "C^_g-alkan" er en alkan med 4-8 carbonatomer med forgrenet eller ligekædet konfiguration eller blandinger deraf, såsom butan, pentan, hex-an, heptan eller octan. En temperatur på ca. -10 til 15 ca. 10°C foretrækkes under krystallisationen.
(L)-Menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyratet med formlen Illa, der syntetiseres og isoleres ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan yderligere omsættes til dannelse af den tilsvarende (R) -2-hydroxy-4-20 -phenylsmørsyre med formlen Hib og C^g-alkylestere deraf med formlen IIIc, herunder ethyl-(R)-2-hydroxy-4-phen-ylbutyrat.
Forbindelsen med formlen Hib dannes ved at hydrolysere forbindelsen med formlen Illa med en Lewis-base 25 ifølge kendte standardmetoder. Det foretrukne reagens til denne reaktion er LiOH, men mange andre baser, der fungerer på lignende måde, kan anvendes, såsom NaOH, KOH eller
Forbindelsen med formlen Hib esterificeres 30 med en passende alkohol til dannelse af en c^g-alkyl- ester med formlen IIIc ved hjælp af kendte standarmeto- der. Ethylesteren er særlig foretrukket. Fortrinsvis udføres esterificeringen ved at bringe forbindelsen med formlen Hib i kontakt med en passende C, ,-alkanol i ' i —o 35 nærvær af en sur katalysator. Således dannes ethyl(R)--2-hydroxy-4-phenylbutyrat ved at omsætte forbindelsen DK 169100 B1 8 0 med formlen Hib med ethanol i nærvær af en syre, fortrinsvis HCl.
Der fremstilles forskellige forbindelser, som er aktive som ACE-inhibitorer og som hypertensive midler, 5 ved at omsætte trifluormethansulfonsyreesteren af forbindelser med formlen IIIc med passende aminer under kendte standardbetingelser, som beregnes, så at de udvirker en SN2-ombytning af (R)-triflatet med aminen. Der dannes således estere af N-substitiiéret (S)-2-amino-10 -4-phenyIsmørsyre, og de hydrolyseres om ønsket til syrerne.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst i alle sine fremgangsmådeaspekter i de nedenstående eksempler.
15
Eksempel 1
Fremstilling af (L)-methyl-2-oxo-4-phenylbutyrat
Trin A: Ethandicarboxylsyre-methyl-(L)-menthylester.
En opløsning af 78,14 g (500 mmol) (L) -menthol 2o i 450 ml methylenchlorid/pyridin = 2:1 afkøles til 0°C.
Til denne opløsning dryppes en opløsning af 48,9 ml (530 rnmol) methylchlorglyoxalat i 100 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres natten over, idet den varmer op til omgivelsernes temperatur. Blandingen filtreres, og bund-25 faldet vaskes med ethylacetat. Filtratet inddampes i vakuum, tages op i hexan og filtreres igen. Filtratet inddampes og destilleres ved 95°C og 0,01 mm Hg ved hjælp af et Kugelrohr-apparat. Det destillerede materiale indeholder et krystallinsk fast stof, som filtreres fra og 30 kasseres, hvilket efterlader 117,9 g analytisk ren blandet ethandicarboxylsyre-methyl-(L)-menthylester i et udbytte på 97,3%. Produktets fysiske data omfatter:
MfJ0 = + 77,6° (c = 1,2, CHCI3) .
iH NMR (300MHz): 0,79 (d, 3H, J=7,2 Hz); 0.91 (d, 3H, J = 35 6,8 Hz); 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 0,85 - 1,21 (kompleks, 3H); 1,54 (td, 2H, Ja = 11,5 Hz, Jfa = 3,1 Hz); 1,72 o DK 169100 B1 9 (kompleks dublet', J = 11?6 Hz); 1.90 (septet af dublet, IH, Ja = 7j0 Hz, Jb = 2,7 Hz); 2.05 ('kompleks dublet, lft, J = 11T7 Hz); 3.,90 (s, 3H) ? 4.86 (td, IH, Ja = 10;9 Hz, Jb = 4.5Hz). IR (film) s 2958, 2920, 2870, 1770, 1740, 1460, c 1320, 1200, 1170, 1150, 950 cra“l.
b
Analyse: Beregnet for C^3H92°4: C 64,44, H 9,15.
Fundet: C 64,09, H 8,98.
Trin B: (L)-Menthyl-2-oxo-4-phenylbutyratv
En frisk fremstillet opløsning af 100 mmol 10 phenethylmagnesiumbromid dryppes til 24,2 g (100 mmol) ethandicarboxylsyre-methyl-(L)-menthylester i 40 ml tør THF, idet reaktionstemperaturen holdes fra -20 til -25°C. (Tildrypningstragten varmes let op under tilsætningen for at holde phenethylmagnesiumbromidet i opløsning.) 15 Tilsætningen varer i alt 45 minutter. Efter at phenethylmagnesiumbromidet er tilsat, omrøres blandingen i 30 minutter, medens den varmer op til omgivelsernes temperatur. Til denne blanding sættes forsigtigt 100 ml IN HC1, 100 ml ethylacetat og 20 ml saltvand efter hin-2Q anden. Det organiske lag skilles fra og vaskes først med 50 ml IN HC1, så med 10 ml saltvand, dernæst 50 ml mættet NaHC03 og endelig med 50 ml saltvand. Den organiske opløsning tørres over MgSO^, filtreres og inddampes i vakuum. Den gule olieagtige remanens fortyndes til 100 25 ml med hexan, afkøles til -30°C, podes derpå med krystaller af (L)-menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat. Efter at krystallisationen er begyndt,holdes blandingen ved -20°C natten over. Krystallerne opsamles og tørres, hvilket giver 12,1 g (38,3%) (L)-menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat.
3Q Modervæskerne inddampes i vakuum og chromatograferes o-ver silica på en 30 mm kolonne, idet der elueres med 3% ethylacetat/hexan. De ønskede fraktioner kombineres, inddampes og krystalliseres som ovenfor, hvilket giver yderligere 2,0 g (11%) analytisk rent produkt. Pro-35 duktets fysiske data er:
Smeltepunkt 51-53°C.
o DK 169100 B1 10 [<*.]*£B = -66,4° (c = 1,1, CHC13).
Ih NMR (300 MHz): 0T75 (df 3H, J = 7.2 Hz); 0.89 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 0,92 (d, 3Hf J = 7.2 Hz); 0r87 - 1,16 (kompleks, 3H); 1,51 (kompleks triplet,2H, J = 10,4 Hz); 1,70 5 (kompleks dublet, 2H, J = 11,0 HZ); 1.84 (pentet af dubletter, IH, Ja = 7.0 Hz, Jb = 2,8 Hz); 2.03 (kompleks' dublet, IH, J = 11.4 Hz); 2,95 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3.16 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 4,81 (td, IH, Ja = 11,0 Hz, Jb = 4;6 Hz); 7,17-7,25 (aromatisk, 5H) . IR (KBr): 2960, 2930, 2870, 1725, 1460, 1260, 1070, 700 cm"l.
Analyse. Beregnet for C20H28°3: C ^5,91, H 8,92.
Fundet: C 75,63, H 8,99.
Eksempel 2 (L)-Menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat 15
En opløsning af 160 ml (80 mmol) 0,5 molær S-alpin-boran i tetrahydrofuran (THF) inddampes til 60 ml ved 30°C/120 mm Hg. Kolben, der indeholder S-alpin-boranet, skylles med N2 og afkøles til -20°C. Til den afkølede opløsning sættes på én gang 17,9 g (56,5 mmol) 20 pulveriseret (L)-menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat. Blandingen omrøres kraftigt i én time ved -20°C for at opløse keto-esteren. Den opnåede opløsning henstår ved 0°C i 5 dage. 20 ml acetaldehyd tilsættes, og blandingen omrøres én time, medens den varmer op til omgivelser-25 nes temperatur. De flygtige stoffer fjernes i vakuum, og remanensen underkastes destillationsbetingelser (70°C/1 mm Hg) i én time ved hjælp af et Kugelrohr-ap- parat. Den udestillerede olie opløses i 100 ml die- thylether, og der fildrvppés‘4,8 ml (80 mmol) ethanol-30 amin, hvilket får opløsningen til at koge. Der dannes straks et bundfald. Blandingen omrøres i 10 minutter og filtreres gennem 75 ml lyn-silica. Silicaen elue-res med 150 ml yderligere diethylether, og eluerings-midlet inddampes i vakuum til en olie, der krystalliserer næsten øjeblikkeligt. Det krystallinske faste o DK 169100 B1 11 stof opløses i 150 ml hexan, inddampes til 75 ml og podes med råt (L)-menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat.
Den podede blanding afkøles til -20°C natten over. De opnåede krystaller filtreres og tørres, hvilket giver 5 11,2 g (L)-menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat i et udbytte på 62,3%. Produktets fysiske data er:
Smeltepunkt 85-86°C.
= -63.1° (c » 0.85, CHCI3) .
*H NMR 300 MHz): 0.77 (d, 3H, J = 6.67 Hz)? 0,908 (d, 3H, 10 J = 8,25 Hz); 0,913 (d, 3H, J = 5,70 Hz); 0,80-1,14 (kompleks,3H)? 1,38-1,58 (kompleks,2H); 1,68 (bred "s, IH); 1,72 (bred s, IH); 1.84-2,18 (kompleks, 4H),; 2,68 (ddd, IH, Ja = 14,49 Hz, Jb = 10.85 Hz, Jc = 4;88 Hz); 2,80 (ddd, IH, Ja = 14,49 Hz, Jb = 10.96 Hz, Jc = 7^05 iR Hz); 2.92 (d, IH, J = 5.30 Hz); 4,17 (ddd, IH, Ja = 7.72 Hz, Jb = 5,98 Hz, Jc = 4,55 Hz); 4,79 (td, IH,' Ja = 10,58 Hz, Jb = 4,39 Hz); 7,18-7.33 (aromatisk, 5H) . IR KBr) 3450, 2950, 2920, 2860, 1725, 1500, 1450, 1220, 1180, 1100, 690, cm-l.
20 Analyse: Beregnet for C2øH3ø°3: C 75,46, H 9,50.
Fundet: C 75,13, H 9,59.
På lignende måde sker ligeledes en stereoselektiv krystallisation af (L)-menthyl-(R)-2-hydroxy--4-phenylbutyrat ved at anvende methanol/vand som op-25 løsningsmidlet, hvori vandet udgør op til ca. 20% af opløsningsmidlet.
Eksempel 3
Ethyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat ΟΛ
Til en opløsning af 3,18 g (10,0 mmol) (L)--menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat i 60 ml ethanol sættes 12,5 ml (12,5 mmol) 1 M LiOH, og blandingen opvarmes for at opløse det fremkomne bundfald. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur natten over under ni-35 trogenatmosfære, hvilket resulterer i, at der dannes et bundfald, som ikke opløses ved opvarmning. Til blandin- 0 12 DK 169100 B1 gen sættes 20 ml vand, som opløser bundfaldet, og ethan-olen fjernes i vakuum. Den vandige remanens vaskes med to 50 ml-portioner diethy1ether, syrnes og ekstraheres med tre 30 ml-portioner methylenchlorid. Ekstrakterne 5 kombineres, tørres over vandfrit MgSO^, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen vakuumtørres og opløses i 50 ml tør ethanol. Opløsningen mættes med gasformig HC1 og henstår ved omgivelsernes temperatur natten over. Opløsningen inddampes i vakuum og fordeles mellem ethyl-10 acetat og mættet NaHCO^. Det organiske lag vaskes med saltvand, tørres over vandfrit MgSO^ og inddampes i vakuum. Remanensen destilleres ved 120°C/1 ram Hg ved hjælp af et Kugelrohr-apparat, hvilket giver 1,60 g ethyl-(r)--2-hydroxy-4-phenvlbutyrat i et udbytte på 76,0%. Pro-15 duktets fysiske data er: =.19f4o {c = lf4/ CHC13) .
Analyse: Beregnet for ci2Hl6°3: C 69'20' H 7,68.
Pundet: C 69,11, H 7,75.
20 25 30 35
Claims (5)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling og isolering af en i det væsentlige ren forbindelse med formlen 5 OA ©H!y-y 10 hvor Y er hydrogen, (L)-menthyl eller c-^g-alkyl, kendetegnet ved, at (a) (L) -menthy 1-2-oxo-4-phenylbutyrat reduceres stereoselektivt ved at bringe den nævnte forbindelse i kontakt med S-alpin-boran, og 15 Φ) (L) “Menthyl- (R) -2-hydroxy-4-phenylbutyrat isoleres stereoselektivt ved krystallisation, og den således opnåede ester eventuelt hydrolyseres, hvorpå den således opnåede (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre om ønsket esterifi-ceres til en C^-g-ester ved, at forbindelsen bringes i kon- 20 takt med en passende C^_g-alkanol i nærvær af syre, fortrinsvis ved omdannelse af (R) -2-hydroxy-4-phenylsmørsyre til ethyl- (R) -2-hydroxy-4-phenylbutyrat.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Y er (L)-menthyl.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at Y er hydrogen.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at (L)-menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyratet isoleres stereoselektivt ved krystallisation fra et opløs- 30 ningsmiddel, der omfatter en C1_6-alkanol/vand-blanding, hvor vandkomponenten udgør op til ca. 20% af opløsningsmidlet.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at (L) -menthyl-(R)-2-hydroxy-4-phenylbutyrat 35 isoleres stereoselektivt ved krystallisation fra en C4_8-alkan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1910287A | 1987-02-26 | 1987-02-26 | |
| US1910287 | 1987-02-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK98588D0 DK98588D0 (da) | 1988-02-25 |
| DK98588A DK98588A (da) | 1988-08-27 |
| DK169100B1 true DK169100B1 (da) | 1994-08-15 |
Family
ID=21791451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK098588A DK169100B1 (da) | 1987-02-26 | 1988-02-25 | (L)-Menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat samt fremgangsmåde til fremstilling og isolering af i det væsentlige ren (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre og estere deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0280285B1 (da) |
| JP (1) | JP2652027B2 (da) |
| KR (1) | KR950013082B1 (da) |
| AT (1) | ATE80147T1 (da) |
| DE (1) | DE3874166T2 (da) |
| DK (1) | DK169100B1 (da) |
| ES (1) | ES2046220T3 (da) |
| GR (1) | GR3005588T3 (da) |
| IE (1) | IE61113B1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT401513B (de) * | 1994-12-22 | 1996-09-25 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-4-phenylbuttersäure |
| JP3915015B2 (ja) | 1995-08-22 | 2007-05-16 | 味の素株式会社 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3663597A (en) * | 1970-05-05 | 1972-05-16 | American Home Prod | Process for the purification of cyclandelate |
| JPS5823861B2 (ja) * | 1979-06-05 | 1983-05-18 | 工業技術院長 | α−ケトエステルの不斉水素化方法 |
-
1988
- 1988-02-24 DE DE8888102763T patent/DE3874166T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 EP EP88102763A patent/EP0280285B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 AT AT88102763T patent/ATE80147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 ES ES198888102763T patent/ES2046220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 KR KR1019880001899A patent/KR950013082B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-25 DK DK098588A patent/DK169100B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 IE IE51688A patent/IE61113B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 JP JP63040907A patent/JP2652027B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-03 GR GR920401869T patent/GR3005588T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3005588T3 (da) | 1993-06-07 |
| IE61113B1 (en) | 1994-10-05 |
| DK98588D0 (da) | 1988-02-25 |
| JPS63227549A (ja) | 1988-09-21 |
| DE3874166T2 (de) | 1993-03-25 |
| ATE80147T1 (de) | 1992-09-15 |
| JP2652027B2 (ja) | 1997-09-10 |
| DE3874166D1 (de) | 1992-10-08 |
| EP0280285A2 (en) | 1988-08-31 |
| IE880516L (en) | 1988-08-26 |
| KR950013082B1 (ko) | 1995-10-24 |
| EP0280285A3 (en) | 1989-11-02 |
| EP0280285B1 (en) | 1992-09-02 |
| DK98588A (da) | 1988-08-27 |
| ES2046220T3 (es) | 1994-02-01 |
| KR880009898A (ko) | 1988-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ384697A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| Legters et al. | Synthesis of naturally occurring (2S, 3S)-(+)-aziridine-2, 3-dicarboxylic acid. | |
| EP0045161B1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
| US4403096A (en) | Optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| US4371703A (en) | Process for the production of isosorbide-5-nitrate | |
| MXPA02005321A (es) | Nuevo proceso para la preparacion de intermediarios enantiomericamente enriquecidos. | |
| US4633025A (en) | Method for preparing (+)R-2-methyl-hexane-1,2-diol | |
| JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
| EP0008833B1 (en) | Optically active derivatives of mercaptoisobutyric acid and a process for preparing them | |
| DK169100B1 (da) | (L)-Menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat samt fremgangsmåde til fremstilling og isolering af i det væsentlige ren (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre og estere deraf | |
| NO161853B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamidforbindelser. | |
| DK172032B1 (da) | (S)-enantiomere glutaramidderivater og disse forbindelser til anvendelse som lægemidler samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og (S)-enantiomere glutarsyrederivater, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af disse forbindelser | |
| US4837354A (en) | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters | |
| IE64066B1 (en) | Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde | |
| US5359074A (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| EP0000035A1 (en) | Alpha-amino acids, compositions and process for preparing said compounds | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| EP0379063B1 (en) | Process for preparing (trans)-4-substituted-DL-proline derivatives | |
| US20080221340A1 (en) | Process for the Production of Nebivolol | |
| PL160887B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL | |
| EP0432898B1 (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| US5157138A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| CS205086B2 (cs) | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů | |
| KR20050021634A (ko) | （ｓ）-２-아미노 옥소알칸산 메틸 에스테르의 합성 방법및 그의 반응 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |