PL161161B1

PL161161B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amino-4-morfolino-6-propylo-1,3,5-trlazyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL161161B1
Application number: PL1989281021A
Authority: PL
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1989-08-11
Publication date: 1993-05-31
Also published as: FI102065B; US4956367A; FI102065B1; JPH02108675A; KR900003165A; ATE72241T1; IL91243A; NO179206C; NO893279D0; GR3004267T3; EP0356413B1; RU1822403C; DE68900794D1; PL161591B1; IE61205B1; GB8819493D0; FI893714A0; DK398189A; ZA896222B; RU1838312C

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- amino-4-morfolino-6- propylo-1.3.5-tr1azyny i ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi, nieto ksycznymi kwasami o wzorze ogólnym 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub ar yloalki lo - wy, a R2 oznacza grupe hydroksylowa, rodnik hydro- ksyalkilowy, alkoksyalkilowy, dwualkiloaminowy, arylohydroksyalki lowy lub (hydroksycykloalkilo)-alkil o - wy, albo R 1 i R 2 tworza razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, rodnik alkilenoiminowy podstawiony rod nikiem hydroksyalki l owym, przy czym rodniki alkilowe i alkoksylowe maja od 1 do 4 atomów wegla, a rodniki cykloalkilowe i alkilenoiminowe maja od 4 do 6 atomów wegla, znamienny tym, ze 2-chloro-6-propylo-1,3,5- triazyne o wzorze 2, w którym X oznacza rodnik morfo- linowy lub rodnik o wzorze -NR 1R 2, w którym R 1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze H N R 1R 2 . w przypadku gdy X we wzorze 2 oznacza rodnik morfolinowy lub z morfolina o wzorze 3, w którym Z oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, w przypadku, gdy X we wzorze 2 oznacza rodnik o wzorze -NR 1R 2 , w kt ó rym R 1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymana 2-amino-4-morfo- l ino-6-propyl o - 1,3,5-triazyne o wzorze 1 przeksztalca sie w sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym, nietoksycznym kwasem. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania no^ch pochodnych 2-lmno-4-ooarflina---propyyool^, 5-triazyny oraz ich soli addycyjnych z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi bwisam, —Jących zastosowanie W lecznictwie.

Z Japońskiego opisu patentowego nr -9-ΘΘ/74 znane są Już 2-amlnzo-₁3,S—triezyii podstawione w porcji 4 grupą aminową, grupą aminową Jedno- lub dwipcd stawioną rodnikiem alkilowym, al^łc^n»owym, c»klollkiawy m, arylwyym lub aryloalkilowym albo azotowały m rodnikiem heteΓoc>ktezzlym oraz w pozycji - rodnikiem aliiOwyym, arylwy^m lub aryloalklawwym. V szcze gólności opisano tam wytwarzanie 2-amίno-4-πoΓfoalnoa6-pΓ^aϊyl°a-,3,5-triayny. Opisane związki mją zdolność pobudzania wdzzelania się kartlkoid<w a w szczególności glukokortykoidów. Ponadto K. Ko i inni /Yuki Gosei Kagaku Kyotai Shi, 29, /1970/, 252-2-0; Ciem. Abstr. 72, /1970/, 1OO653v/ zslntetyzawate 2-lliilo-4,--bis-/alkilolminz0-l,3,5-tzlazyzl, w których rodnik w pozycji 2 zawiera od 1 do 17 atomów węgla i m>że również stanowić rodnik trójchlorometylowy, tróJbaoπa^ιl»tll<Λy lub 2-chloΓoetllcwy, podczas gdy rodniki w pozycjach 4 i - są identyczne i mogą być podstawione grupą hydroksylową lub też stanowią zawierający azot układ heterocykliczny, taki jak rodnik plI»lydyn<wl lub morfotenow-y. Związkiem reprezenl8linyymdla tej grupy związków Jest 2-metylo^.ódlwumoorfoino-1,3,5-tnay na. Zwwązki te zbadano pod względem ich działania chwastobójczego oraz ich właściwości hamowała przemiany ιο^ι^ w azotan. Jednakże nie m tam wzmanki o właściwościach flΓmkiOogicznlCh.

Obecnie stwierdzono, że nowe 2-amino-4-moofo0lno-6-proayyoal,3,5-traazyny mmją wartościowe właściwości farrnkologiczne a w szczególności właściwość wzm^^rn.a centralnych i obwodowych efektów cholinergicznych ^iwiływanych środkiem chotenomime tyczrym takim Jak na przykład aksotremarlna, podczas gdy 3ame te związki nie wizują właściwego efektu

161 161 chollnergicznego. Ponadto stwierdzono równeż, że związki te wylkzują korzystną właściwość łagodzenia skutków ^rnlkejących z niedoczynności cholinergicznej wywianej przeciwdziałającym środkiem cholinergicnryym, takim Jak na przykład skopolamina. Układ cholinergiczny Jest rocno powiązany ze zjawiskami utrwalenia pamęci oraz uczenia się.

Tak więc na przykład podawanie młodym osobnikom środka antycholinergicznego, takiego Jak skopolamina, wywołuje braki w pamięci podobne do obserwowanych u osobników starszych.

I na odwrót, środki cholinergiczne, Jak fizostymina, są zdolne zwalczyć amnzję wcn^ą z podawania środków antycholinergicznycn /S.D. Glick i inni; Behavioral Biology, 7 /1972/, 245-254; U. Schindler i inni, Drug Develop. Res. 4, /1984/, 567-576/. Ponadto obecnie udowcdrnono, że Jedną z cech charakterystycznych, najczęściej związanych z otępieniem Jest właśnie degradacja układu chollnergicznego /Cellular and mlecular basls of cholinergic function. Bd. M. J. Doróad i I. N. Hewthorne 1987, rozdział 99; artykuł A. Nordbarga i innych/. Dlatego też związki te można stoscwać do leczenie zaburzeń poznawczych i zachowań związanych z wiekiem i syndromami otępienia. W szczególności znajdują one zastosowanie w leczeniu zaburzeń związanych z chorobą Alzheimera, w otępieniach starczych typu choroby Alzheimera oraz we wszelkiej rozwijającej się patologii zdolności poznawczych /C.G. Gotfries, Psychopharmcology, 86, /1985/, 245-252; C.G. Gootfries, Neurobilllgt of Ageing, 4, /1983/, 261-271/.

Przedmiotem ^r^^^azku Je3t sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amLeo-4-moltolino-6-propylo-l,3,S-trazyyny o wzorze ogólnym 1, w którym R.j oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub artloa3kll«rt a R2 oznacza grupę hydroksylową, rodnik hydroksyalkilowy, al^ksydwulKiloaminowy, crtlohydrokstalkiO¢o,t lub /-ydΓoksyyckkolCkilo/-a]ktilwy albo R-j i R2 tworzą wraz z atomem azotu, z którym są związane, rodnik al^kilenomiii^cwy, podstawiony rodnikiem hydrok3yalkio<Mtym, przy czym rodniki alkilowe i alklksylooe mją od 1 do 4 atomów ^gla a rodml.ki cykloalkil<wl i aiki.eeloimenowl mją od 4 do 6 atomów ^gla,

Jak również ich soli addycyjnych z nietoksycznymi ^a^am, dopuszczalnymi farmaceutycznie, polegający na poddamiu 2-chloΓO-6-pΓOIyyo-l,3,5-trCayynt o wzorze 2, w którym X oznacza rodnik moofolinowy, lub rodnik o wzorze -NR^Rg, w którym Rj i R₂ ^ją wyżej podane znaczenie, reakcji z am-ną o «orze MINl^Rj, w przypadku gdy X we wzorze 2 oznacza rodnik moofo1 i ncwy, lub z moorfliną o wzorze 3, w którym Z oznacza atom wodoru lub rodnik motylowy, w przypadku gdy X we wzorze 2 oznacza rodnik o wzorze -NR^R₂, w którym i R2 mrją wyżej podane znaczenie.

Jako przykłady rodnika hydrok3yalkll<wlgo można wyimenić rodanki: 2--ydroksyettlooy,

3-htdroksyprlptllwt, 2-hydrok3tprlpyllwy, 2--tdrokstbutyllwy, l-Λιtntokstcltylo--rlopylowyp 2,3-dwuhydrokstprlpylooy, 2-hydroksyyl,l-bis-/tytooksym^tylo/.etylooy, ltri.

Jako przykład rodnika ctγlohydrok3yclki0w/lgl można tu ^mienić rodnik 2-hydrroksy-l- /hydroksym ty lo /-2-fenyloety owy itd.

Jako przykład rodnika /hydΓok3ycckloaaLikll/-alki0owegl można wyimenić rodnik /l-hydroksycykllheksylo/-iβttlcwy.

Jako przykład rodnika clkileloimencwlgl podstawionego rodnikiem hydroksy^l^ow^/ym można wymienić rodniki 2--ydroksymeeyloplrolrdyn<wy, 2--ydrlkstm!ttlopipetydy ncwy ltd.

Proces prowadzony sposobem według w/Mlazku ^ο-ο0ζ1 korzystnie w podawż szoruj temperaturze, przeważnie w temperaturze wrzenia zalecanego rozpuszczalnika oraz w obecności zasady . Rozpuszczalnikiem, w którym przeprowadza się tę reakcję Jest bądź amina użyta w nadmiarze, bądź obojętny rozpuszczalnik organiczny, korzystnie dioksan i w tym ostatnim przypadku Jako zasadę stosuje się zasadę nieorganiczną lub organiczną, inną niż amina użyta w reakcji, na przykład trójetylo8miec.

Otrzymane 2-cm.nel4-miΓfolinel6-pΓtoylOl-,3,5-trCazynt rożna znanymi sposobami ewentualnie przekształcić w ich sole addycyjne z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Przykładami kwasów farmaceutycznie dopuszczalnych są kwasy nieorganiczne, takie Jak

161 161 kwas chlorowodorowy, bromowtxiorow'« siarkowy, azotowy, fosforwry ltd. oraz kwasy organiczne, takie Jak kwas octowy, cytrynowy, winowy, benzoesowy, salicylcwy, mleincwy lid.

Jeśli cząsteczka zawiera asymetryczny atom wgla, to związki o wzorze 1 mogą występować bądź w postaci mieszaniny raceMczi^^, bądź w postaci Jednego lub drugiego enancjomeru. Te różnorodne postaci są także wytwarzane sposobem według wyralazku. Mieszaniny racemiczne rozdziela się na poszczególne enancjomery w znany sposób.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wralazku są:

2-£ /4-morfflino-6-proFyyo-l,3,5-triayyn-2-ylo/-amino -/-etanol, 2-/hydroksyamino/-4-morfoliio-6-ppopylo--,3,5-triazyna 2-//2-metoksyetyΙ^οΖ-μΙμ _7-4-moΓfo-lno-·6-ppopylOll₁3,5-triazyni, /s/-3-/”/--moΓfolin----po-yylo-l,3,5-taiyoyn-yollo/-aΛOno_7-2-pΓopanol, /R/-3-Ą'’/4-noΓfolino---poopyl--1,3,5-tΓiazyn-2-ylo/-om0no_7-pr-panol, i 2-/2,2-dwulmetyohydraayno/-4-mor0rflno-6-pyopyly-l,3,5-toiazyni.

Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym X lzoaci- grupę NJRjR₂ wytwarza się konwencjonalnymi sposobam, poddając 2,--dwuchloropyopylo-l,3,5-triβzynę reakcji z aminą o wzorze HNR4R2, w którym i Rg mją znaczenie powżej podane. Zastl8<w-n- Jako produkt wejściowy 2-chlool---moo0flino-6-propyyo--,3,5-'tΓ-ayyna /wzór 2/, X oznacia rodnik oopOolinowy/

Jest Już ioao- /T. Tsujikawa/ i inni, Yakugaku Zasshi, 95, /1975/, 512-521.

PorUiższe przykłady ilustrują sposób według wyralazku.

Przykład I. 2-/*/4-MoΓfolino---pro]pyyool, 3,5-tΓiazyn-2-ylo/aomin-^-et nol /związek 1/. 1-5,5 g /0,6 mooa/ 2-Chloro-4-moofoOinoo6-propylOll,3,5-trieyny rozpuszcza się w -0 m dioksanu. Do roztworu tego wprowadza się kr-plao., silnie ieszając, roztwór --- g /7,28 oooi/ 2-aoinoetanolu w 600 ml dioksanu w ciągu około 80 i nut. Nstępnie iesi-nioę reakcyjną ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwotną w cic^u 7 godzin. Schładza się, dekantuje utworzony ch0orcwldooek 2-aminoetanolu i usuwą się dioksan pod zmU.ejszonyo ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 5 litrach eteru etylowego. Roztwór ten przemywa się wodą i wodę z przemycia ppnpwIOi.a ekstrahuje się dwlchlooometarao. Fazy organiczne łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną stałą pozostałość przekrystalizoauje się z mieszaniny 50:50 /v/w/ octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymuje się 139,Bg 2-/74-morfolino-6-propylo-l,3,5-triazyn-2-ylo/-at.nuq/-etanolu. Wydajność: 8B\. Temperatura topnienia: 95-99’C.

Annliza ^C12H21^NęO2 w procentach.

Obliczono: C 53,91 H 7,92 N 26,20

Znaleziono: C 54,30 8,10 26,13

2-/''-4omorfolino---pΓ-pylo-l,3,--triazon--yl-o/-imOno_7-et-nll może mieć dwie różne postaci krystaliczne w zależności od tego czy produkt był przekryst-lilwmy z mtanolu /temperatura t-pnieni-: 97-99°C/ czy też z toluenu /temperatura topnienia 89-9O°C/.

W ten sao sposób otrzymuje się związki o wzorze 1 podane w tabeli 1.

Tabela 1

2R-4-MorfolinOl--propyyo--,3,5-trlazyny

i Numer	1 1	Fodstawnik	____--i-I	Mol	1 1	wi^Jr^ść i	Temppratu-	ł 1	Araliza
	1 1 t	NHj R2	1 1 1	/1/	1 1 1	/%/ ;	o- topnie-	!Obliczono	1 1	i Zraleziono {
	1 f	1 1 1		1 I 1	1 1 1	/°C/	; /%/	1 1
			« - J .		1	4-	I		1
! 1 _ .		2	1	3	1 1	- 1	5	T 1	6	1 1	_____7.....-
2	1 1	NHOH	1 1	1,1 /2/	» 1	51.6	93-9-	! c	55,68	1 1	55,70 !
	l 1 1		1 f 1		1 1	1 1		! h	8,20	1 1	8,19 ;
	1 1		1 1		1 1 1	1 1		*1 N	32,2-	t 1	32,19 ;
	t		_____I—		t	_ __ __ 1		1 -		1.	_________ j

161 161

Tabela 1 - ciąg dalszy

' l	Γ-------------------Ί	— -------_r 1 3 1 1___
3	NHCH₂CH2CH₂0H	1 2 ! t 1 •
4	nh-/ch₂/₃-ch₂oh	1 9 1 2 ; 1 1 1
5	NHCH₂-C/0H/H-CH₃	1 1 1 3 · 1 1 1 i
6	NHCH₂-C/(M/H-C₂H5	1 1 1 /3/ ! 1 1 1
7	NH-C/C^₅/H-CH₂OH	1 1 1 2 } 1 1 1
8	nh-c/ch₃/₂-ch₂oh	t 1 2 ! 1 i 1 ł
9	N/CH3/-CH2CH2OH	1 1 1 2 ! 1 1 1
10	tHC^CH^CHj	1 1 1 2 ! 1 1 t
11	NHCH2CH/OH/CH2OH	1 1 1 2 ! 1 1 t
12	NH-C/CH₂OH/₃	1 • 2 ! 1 t 1 \|
13	NH-C/C^OHĄ-CHj	t 1 t 2 1 1 1
14	N/CH2C₆H5yC2H40H	1 t 1 2 ! 1 1 1
15	nhch/ch₂oh/-ch/oh/c₆h₅	1 1 2 i r 1
16 /4,	NHCH2CH/0H/CH₃	1 i 2 1 1 1 1 1 1 1

— -___-- - ---------I---___-__-l

4	1 -1 .	5	ł -- 1	6	ł .L	7 !
86,6	1 1 1	95-96	1' i I	C	55,51	Γ 1	55,02	Ϊ ł 1
	1 1 1		I t	H	8,18	I	8,26	1 «
	1 1 1		I I ł	N	24,91	I I	24,42	I I I
74,6	1 1 1	79-80	ł ł I	C	56,95	I I	56,95	ł I ł
	t 1		1 i	H	8,47	1 I \|	8,61	1 1 ł
	t 1 i		1 ł 1	N	23,73	ł ł	23,42	1 I I
90,0	1 1 1	104-105	ł i 1	C	55,52	ł	55,50	9 ł ł
	9 1		i 9	H	8,19		8,00	1 I \|
	1 1		i 1	N	24,91		23,48	I I 1
22,0	t 1	56-57	ł 1	C	56,95		56,76	I I \|
	i 1		1 9	H	8,47		8,37	I I
	1 t 1		t ł ł	N	23,73		23,50	1 9 I
75,4	1 1 1	90-91	1 ł ł	C	56,95		56,92	1 ł
	1 1 i		1 1 I	H	8,47		8,40	1 I
	« 1 1		ł 1 1	N	23,73		23,60	I I 1
32,2	1 9 1	85-86	1 i ł	C	56,95		57,87	I 9 ł
	1 t		i I	H	8,47		8,12	1 I 1
	1 1		i 1	N	23,73		24,24	I 1 1
62,6	1 1	32-33	ł ł 1	C	55,51		55,48	ł ł ł
	1 1		ł 1	H	8,19		8,30	1 1
	ł 1 1		1 1	N	24,91		24,86	1 1
42,7	1 1 t	44-45	ł i	C	55,52		55,60	ł 1 \|
	1 1		i i	H	8,19		8,20	i I
	1 1 1		I ł 1	N	24,91		24,99	1 1 1
68,7	1 1 1	119-120	1 1 ł	C	52,52		52,69	1 s 1
	1 1 1		1 1 t	H	7,74	1	7,76	1 1
	1 ł 1		ł i 1	N	23,57		23,60	ł ł I
61,0	1 1 1	110-111	1 ł ł	C	51,37	1 1	50,.94	1 I ł
	1 1		1 ł	H	7,64		7,53	ł Γ \|
	i 1		I I	N	21.41		21.16	i
48,0	1 1	121-122	1 1	C	54,02		54,13	ł 0 I
	1 ł		1 i	H	8,04	1	8,00	1 1
	1 1 t		I i I	N	22,5	ł 1 I	22,2	I I
50	1 ł ł	57-58	1 i i	C	63,86		64,60	I ł
	1 9 t		1 ł	H	7,56		7,76	ί 1
	ł ł ł		I ł ł	N	19,6	1 1 1	19,8	1 ł 1
63	1 1 ł	107-108	ł I I	C	61.13		62,00	1 I ł
	1 1		I I t	H	7,24	1 1 1	7,45	1 I
	ł 1 I		I 1	N	18,77	1	18,92	1 1 1
38	ł ł 1	97-98	ł I ł	C	55,52	1 1	56,30	1 1 1
	ł I		1 I	H	8,19	1	8,42	ł ł I
	I I I		I 1 I	N	24,91		24,70	f t ł

161 161

Tabela 1 - ciąg dalszy

1	---t..........2-------- - J — — -___—.... —	-----r— 1 - ·. ł ,	3	-1	4	-_Γ-_Γ-	1	6	-r- 1 --L-	7
17	1 /5/! nhch₂ch/oh/ch.	Γ 1 1	2		49	: 94-95	1 ! c	55,52	I I I	55,64
	I 1	i 1				t \|	! H	8,19	I I	8,13
	I I I	1 1 1				1 1 \|	! 1 1	24,91	I I I	24,73
18	\| wzór 4	1 1 1	2		63	• 75-76	1 ! c	60,90	1 I	59,83
	1 1	1 1				1 1	! H	8,66	1 1	8,73
	1 ł	1 1				1 1	! 1	20,99	I I	20,48
19	/6/! wzór 5	1 1	2	\|	47	! 134-136	' C	52,40		52,48
	1 1	1 1		1		1 1	! h	7,57		7,40
	1 1 1	1 1 1				1 1 1	! 1	20,38		19,83
20	1 I nhn/ch,/₂	1 1 1	2	1 1	63,6	J 105-106	ί ^c! ^H	54,14		54,39
	I 1	1 1 1		1		1 1	8,97		8,81
	ł 1 1	t 1 1		1 1 1		1 1 1	i 1 1	31.58		31.65
	1	1		1 ___I___		1 L--.	1

/1/ ilość mil aminy na mol produktu wyjściowego /2/ w obecności 2 mdi trójeyloaaminy /3/ w obecności 1 mola tró^ejyyoaml^r^y o s /4/ enancjomer o koztfiguracji S; . +15,3 /c-1, metanol/

Q A /5/ enancjomer o konfogiurecji R; /~oC_7g 3 -16,1 /c - 1, metanol/ /6/ chlorowodorek.

Jak wspomnam 2-chloro-4-moΓrdino-6-prr>pyyoll,3,5-trlay>raę, używaną Jako produkt wyjściowy do syntezy związków ^menionych w tym przykładzie, otrzymuje się według matody opisanej przez T. Tsujikawe i innych /Yakugaku Zasshi, 95 /1975/, 512-521/ z 2,4·diwuc]hLlro-6-proI:ylOll,3,5-tΓaazyny. Ten ostatni związek otrzymuje się ^dług sposobu R. Hirte i innych /Helv. Chim. Acta, 33, /1950(/, 1365-69/.

Frzykład ii.

a/ Otrzymywanie wyjściowego 2-^/4-^10^--6^^1^ lOl-,3,5-trlzyyn-2-ylo/-0allno_/·=etanllu.

24,4 g /0,4 mola / 2-aminostanolu rozpuszczonego w 100 U. dioksanu wkrapla się w temperaturze pokojowej do roztworu 38,4 g /0,2 mooa/ 2,4.dwwchlorO'l>“proϊleo-l,3,5-tΓiayty w 100 ml dioksanu. Fo dotleniu miesza się Jeszcze w ciągu nocy. Odsącza się chlorowodorek 2-aminoetandu a przesącz odparowuje pod zmnejszorym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość przekrystalizcwuje się z meszaniny octanu etylu i heksanu 50:50 /v/v/. Otrzymuje się 41,5 g 2-£74-chloΓO-6-prlpyll-l,3,5-triazyn22-yo//-amino ^-etanolu. Wydajność: 96%. Temperatura topnienia: 87-8⁸%.

AnUza CgH^ClN^O w %.

Obliczono: C 44,34 H 6,00 l 25,88 Cl 16,40

Znaleziono: 44,42 6,17 25,69 16,52 b/ Otrzymywanie 2-/”/4-morfolino-6-proIpyOl5,3,55tΓlazyn-2-y0o/aβmlno 7-etanolu

Wariant 1. 10,83 g /0,05 mooa/ 2-/2/4-chlorl-6-prlpylo-l,3,5-trlzzyn-2-y0o/aaminl_/ -eta nolu miesza się z 8,7 g /0,10 moW lBOlfoliny w 150 m dioksanu. Temper8turl mieszaniny wzrasta SlmlzutIyl.e aż do 41°C. Następnie ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut a potem ochładza i sączy u·-wlrzony chlorowodorek morf liny. Przesącz odparowuje się a pozostałość priekΓy3talizowuje z meszaniny 50:50 /v/v/ octanu etylu i heksanu. Otrzymuje się 11,8 g 2-/*/4-morί'olino-6-pΓΌppllll,3,5-trlizyn-2-y0o/aamino_75e-lnolu. Wydajność: 88,4%. TemeI^^1-url topnienia 93-94°C. Produkt e^Γ2®klrystl1izowany z mtanolu

161 161 topnieje * temeraturze 97-98°C 1 jest identyczny ze związkiem 1 otrzymanym w przykładzie I

Wariant 2. 10,83 g /0,05 mOa/ 2-Ą/4-ehloro-6-proIpZo-l,3,5-traazyn-2zy0o/-nπlnno_7-etanolu Mesza się z 15,15 g /0,15 m>Oa/ N-Mt^^OMofc^O-Iny w 100 Ml dioksanu. Meszaninę ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin, a następnie chłodzi i usuwa z niej dioksan pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 200 M octanu etylu. Roztwór przemywa się dwuuotid» za pomocą 50 M wody, suszy nad siarczanem sodu 1 zatęża. Produkt krystalizuje w trakcie odparowywana. Otrzymuje się 9,23 g 2-/74-morrolino-6-pΓOIpyoo-,3,5-triazyn-2-zlo-anino 7-etanolu, identycznego z produktem otrym ma rym powie j.

Jak wspomnano, 2-aM.Ino-ł-TOOfoOlιn-6-pr>pyyo--,3,5-triazyπy o ^orze 1 jak też ich sole addycyjne z farmaceutyczne dopuszczalnym., nietoksycznymi kwasami wytwarzane sposobem według wmOLazku wykazują właściwość korygowane skutków niedoczynności układu cholinergicznego. Tę korzystną właściwość wykazuje seria prób farmakooogicznych, za pomocą których dowiedziono, że omnriane związki wykazują niektóre działania podobne do wywieranych przez dobrze znane związki cholinerglczne, takie jak oksotremoryna, arekolina lub fizostygmina lub też przeciwstawiają się działaniu antagonisty cholinergicznego, skopolaminy.

Związki otrzymane sposobem według wyialazku poddano próbom faraakologicziym, których wyniki przedstawiono pontej:

1. Wzmaganie działń (holinargizznych okscr^i^^^.

Celem tego testu A.C. Rathbun i inni, PsychopiuιπmłcOogił 4 /1963/ 114-125/ jest wykazanie, że związki otrzymane sposobem według wy Miazku wzmagi ją centralne i obwodowe działania choliMrgiczra wywołane przez podawane mszom dawki oksotremoryny.

Stopień obwodowego pobuizemia cholintΓgiczrM^go Merzono efektem ślżnopędnym, określanym za pomocą następującego układu notowania:

wynik 0: ślina nie przewyższa śliny wdzielanej przez norm Iną m^sz wynik 1: wokół zębów znajduje się nieco śliry wynik 2: ślina rysuje wąski pasek w>kół pyszczka wynik 3: ślina zwilża powierzchnię pod brodą wynik 6: ślina cieknie z pyszczka, na przykład na kończyny przednie.

Wyniki pośrednie nie są stosewane i ślinę usuwa się po każdej obserwaci.

Stopień centralnego pobudzenia cholicergicziwgo mierzono efektem wywoływania drgawek, określanych za pomocą następującego układu notowania:

Wynk 0: brak drgawek,

Wynik 1: lekkie i okresowe drgawki przypadkowe,

Wynik 2: drgawki uMβr0ow8ze i lekkie, często powtarzające się.

Wynik 4: drgawki uw'ZałnZo]ze, lecz przeplatane okresami spokoju,

Wynik 6: drgawki bardzo wydatne i prawie ciągłe.

Samce mszy NMR /20 do 25 g/ rozdzielono na cztery grupy po pięć zwierząt, to znaczy na jedną grupę kontrolną i trzy grupy poddawane badamu. Testowany związek podawano drogą dootrzewnową /trzem grupom poddawanym badaniu/ na 20 Mmut przed podaniem oksotremoryny, przy czym dawka była różna dla każdej z traOtcwazyih grup. Oksotremnryzę podawano dootrzwwn<wo grupom trakow/arym oraz grupie kontrolnej w dawce 0,05 mg/kg w roztworze w 10 M/kg roztworu flzJonogicznegn soli.

Dawka ta odpowiada mniej więcej miniMlnej dawce nOsntremnfyny ^^^woiu^^c^^j drgawki i ślinotok. Po podaniu oksotremoryny zwierzęta umieszcza się pojedyńczo w mi^ch klatkach 1 obserwuje się w regularnych odstępach 5-mizutowych aż do całkowitego zaniku efekttw cholirargicznych. Dla każdej z grup dodaje się wr^ki indywidualne używane w każdym okresie obserwa^^ co pozwala na sporządzenie krzywej przedstawiającej sumę wyników w zależności od czasu, charaktery stycznej dla każdej grupy.

Wart^^ci. średnie pi^i^werzchni pod krzywyM, otrzymanymi dla każdej z traktowanych grup,

161 161 porównuje się ze średnią wartością powierzchni pod krzywą odpowiadającą grupie kontrolnej i są one przedmiotem analizy statystycznej według metody tenn-Xnitnne’a. Wychodząc z tego porównania można określić minimslną dawkę czynną. Ta minimalna dawka czynna Jest najmniejszą dawką związku, konieczną dla zauważenia Jeszcze, wzmożenia 3ię efektu ślinopędnego lub wywooiującego drgawki oksotremoryny albo inaczej mcówąc, dla otrzymania powierzchni większej niż piow-Grzcbnia pod krzywą, uzyskaną dla grupy kontrolnj.

nymki otrzymane w tym teście wylkzały, że związki otrzymane według wynalazku wzmfpją efekt śmnojędny oksotremoryny w dawce miin.mlnej pomiędzy 7,7 i 107 mg/kg oraz wzmgają efekt ^y^wliujący drgawki w dawce minimlnej mędzy 8 i 112 mg/kg. Ponadto mniMlne dawki czynne nie wykazują właściwych efektów cholinergicznych i są bardzo dalekie od dawek śmiertelnych określonych za pomocą testu Irwina. Poza tym test ten wskazuje, że niektóre z tych związków podawane w mnimlnej dawce czynnej dają efekty o dłuższym czasie trwania niż dobrze znany związek cholinergiczny, jakim Jest ester Mtylowy kwasu l-metylo-1,2,5,6czterowodoropirydynokarboksylowego-3 /arekolina/. Tak więc związki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują wzmganie się efektów śinnoięddnych i wy>woujących drgawki oskotremoryny w 20 minut po podaniu ich w minimlnej dawce czynnej, natomast w tych samych warunkach arekolina nie daje żadnego wzmożenia tych efektów.

2. Hamowanie nadczynności wywołanej skopoamminą.

Zwwerzę umeszczone po raz pierwszy w nowym otoczeniu objawia intensywną działalność w celu zbadania tego nowego środowiska. Stopniowe zmnejszanie się i wreszcie zanik tej działalności badawccej, czyli innymi siewy pΓzyzww'yzananie się do nowego środowiska można uważać Jako prostą formę przyuczania się. Ta prosta forma przyuczania się Jest wrażliwa na wpływ leków które ułatwiają lub hamują przyuczanie się /A. Platel i inni, Psychopharmacology, 78, /1982/ 343-352/. Tak więc na przykład skopolamina, związek powodujący zaburzenia pamęci wywciłuje nadczynność poszukiwawczą u szczura umieszczonego w nowym otoczeniu. Zjawisko to związane Jest z centralną aktywnością cholinergiczną tego związku Al .J. Stewart i inni, PsychojpiaraBCoolgia, 44, /1975/, 291-295/. Natomiast antagonista cholinergiczny, taki Jak fizostgmuna przeciwstawia się nadczynności w^y^w^ai^j skopolaminą.

V toście opisanym poniżej otrzymane związki, w zależności od ich rozpuszczalności, są podawano albo w fijJologicitym roztworze soli albo w odpowiednim nośniku /przeważnie w roztworze buforowym cytrynianu o pH 5/. Test ten pozwala stworzyć dla związków otrzymywanych według wynalazku aktywność porównywalną z aktyw^ścią fizosyyminy. Oparty on Jest z jednej st^i^t^r^y na oryginalnej technice opisanej przez A. Piąte la /l^oc.cm/ a z drugiej strony na mtaizle zautomatyzowania rejestracji pomiarów opisanej przez H.J.Taugera i innych /j.Neuroscience 10 /1984/ 237-245/. n teście tym użyto samców szczurów Spragus-Dawley

SPF /Spacific Pathogen Free; 160 do 200 g/. n ciągu tygodnia poprzedzającego próbę zwierzęta te w grupach po 15 sztuk są przechowywane w warunkach norralnych w stardlaidlcwych klatkach z siatki a pokarm oraz napój są dowolnie dostępne. Na początku próby szczury rozdziela się na 4 Jednorodne grupy po 10 zwierząt i przyzwyczaja w ciągu godziny do pomiszczenia doświadczalnego. Następnie każdą grupę zwierząt poddaje się określonemu traktowaniu:

- grupa 1 otrzymuje dwa Jednoczesne zastrzyki dootrzewnowe flzJośogicznegś nziworu soli lub użytego nośnika,

- grupa 2 otrzymuje Jeden zastrzyk dootΓzowncwt fizjooogc zn^ go roztworu soli lub użytego nośnika oraz jeden zastrzyk dootrzewnowy roztworu skopolaminy 0,5 mg/kg,

- grupa 3 otrzymuje jeden zastrzyk dśśtrzowncwy roztworu tesowanego związku w odpowiednim nośniku oraz Jeden zastrzyk dootrzewnowy roztworu fizjooogizmego 30U lub użytego nośnika,

- grupa 4 otrzymuje Jeden zastrzyk dośtrzowncwt testcwanego związku oraz Jeden zastrzyk dśś'trzovi'l[W'f skopolaminy 0,5 mg/kg.

Po trzydziestu minutach od po^ższego traktowania równocześnie testuje się cztery grupy zwierząt. n tym celu każdą grupę umieszcza się w kwadratowym ogrodzeniu /100 x 100 cm/

161 161 utworzoiym z zakratowanej poHogl 1 pionowej ścianki o wysokości 50 cm. Każde z tych ogrodzeń zawiera 16 stref, obejmujących 4 strefy narożna, 4 strefy centralne i 8 stref obwodowych. Oprócz tego każde ogrodzenie Jest wyposażone w 2 rzędy komórek na podczerwień um.eszczonych 2 cm powyżej podłogi dla rejestrowania poziomych przerteszczeń zwierząt oraz w 2 inne rzędy komórek na podczerwień wieszczonych na wysokości 10 cm od poHogi dla rejestrowania przemieszczeń pionowych. Komórki na podczerwień są połączone z mkroprocesorem, który u^oożiwia okraślenie wartości średniej z odległości /w cm/ przebytych przez grupę zwierząt, określenie średniej Uczty dokonanych sprostowań, Jak też rozkładu przemeszczeń poziomych w różnych strefach centralnych, obwodowych i narożnych prażonych przez średni czas przebywania w tych różnych strefach. Każdy tasowany związek Jest badany za pomocą co nejmn.ej trzech różnych dawek, wychodząc z których określa się mniMlną dawkę czynną, hamijącą nadczynność wywianą doot^ire^n^iwy^m podawaniem 0,5 ms/kg skopolaminy. Nstąpnie porównuje się albo wartości otrzymanych w grupie 2 /tratowanej Jedynie skopolammą/ z wartościami uzyskanymi w grupie 4, traktowanej równ^ceśm^ skopolaminą i tesowrarym związkiem albo wrtości otrzymane w grupie 4 z wartościami uzyskanym, w grupie 3 traktowanej Jedynie tasowanym związkiem. Grupa kontrolna 1 służy do kontroli działania skopolaminy podawaraj grupie 2. Zauważone różnice ocenia się statystycznie we wszystkich przypadkach rat odą tonnnfhitney’a. WyiUki otrzymane w tym teście ^Ik^s^ały iż związki otrzymywane według wyrnlazku rają dobre działanie hamujące nadczynność wywianą skopolaminą. Okkeślone dla tych zwią^ów mniralne dawki czynne wynoszą od 1 do 89 mgkg. Ale w przeciwieństwie do fizostyminy, która Jest nieaktywna Jeśli zostanie podana na więcej niż 15 mnut przed przeprowadzeniem pomiarów, związki otrzymane wdług sMiazku skazują Jeszcze działanie hamujące gdy są podawane na 30 minut przed skonaniem pomiarów. Działanie ich ma więc dłuższy okres trwania niż w przypadku fizosyygminy.

3. Hamowanie dzbanie skopoaarniny na eeektroenefaalogramie /HIC/.

Podawanie skopolaminy człcwiekowi lub zwierzęciu ^włuje zaburzenia pamęci porównywalne z zaburzeniami pojawiającymi się w trakcie norml^go lub patologicznego starzenia się. U pacjentów cierpiących na otępienie starcze typu Alzheimera uzyskano poprawę zaburzeń paimęci poprzez podawanie fizostygminy, związku hamującego acetylocholinios-terazę. Skopolamina podawana dootrzewnowo szczurom w dawce 0,5 m?/kg zwołuje zm-any widma B3G przejawiające się we wzroście natężenia ponm 8 Hz, zm^i^,^szeniu natężenia pasm od 20,8 do 40 Hz Jak też we wzroście całkowitego natężenia widma BKG. Fizostygmina przeciwstawia się tym zmanom. Zadaniem tego testu Jest skZanie za pomocą mtody analizy iloścocwej elektroencefnlograamu, Ze związki otrzymane wodług wyimlazku eają ^^^^aścl^wość n^utrali2<Λ^neiα działania Jakie skopolamina spiera na widmo EBG /P. Β^ϊμιμ - Elect]roencephalrgraphii sur ordinateun. Arnaim iloścoowa i statystyczna Coypdith, Paryż, 1978/.

V tym teście używa się samców szczurów Albinos /prague-Dewley /PF /160 do 200 g/.

Gdy zwierzęta mją 3 miesiące wówczas nsepttnzeii 1 pod narkozą wszczepia się im na 3tałe 5 elektrod korowych: Jedną elektrodę obojętną. Jedną elektrodę czołową l<wą i Jedną prawą oraz Jedną elektrodę potyliczną lewą i Jedną prawą /P. Eteviern loc.cit./.

Test przeprowadza się gdy zwierzęta osićgną wiek około 15 miesięcy. V mędsyczasie zwierzęta trzyma się w pojiitńcrynh klatkach, gdzie dostają do woli wody i pożywienia oraz poddawane są regularnemu cyklowi dzietnemu obejmującemu okres ciemności mędzy 18 godziną wieczorem a 6 godziną rano. Jednocześnie zwierzęta przyzsczaja się do klatek w izolowanej od dźwięku kabinie, które będą później zajmowane dla zarejestrowania ilektroenceαalogram(W Jak też do warunków doświadczalnych poprzez podawanie placebo drogą dootrzwerwą. Produkty podaje się bezpośrednio przed mrajestow/anlem EEG. Szczury rozdziela się na grupy po 8 zwierząt i rejestruje 16 próbek widm EEG w ciągu 5 sekund /dwa widma EBG na każde zwierzę/. Otrzymane widma analizuje się następnie za pomocą komputera /szybkie przekształcenie Fouruera/ co pozwala określić dla każdej grupy średnią z przeprowadzonych 16 polarów i wypro10

161 161 wadzić z tego dla Jednego zwierzęcia całkowite natężenie widma BBG Jak też rozkład tego natężenia /w %/ w różnych pasmach częstotliwości. Operację tę /rejestrację widm/ powtarza się 9 razy /całkowity czas trwania: 121 imnuu/.

Działanie badanego związku wyprowadza się ze statystycznego porównania wnikćw otrzymanych dla różnych grtp zwierząt którym podawano kolejno: tasowany związek, skopolaminę i placebo.

V poniższej tateli 2 przedstawiono dla kilku związków otrzymanych według ^ralazkt, podawanych dootrzwnowo w dawce wyrażonej w mg/kg, procent zmiejszenia wzrostu natężenia pas ma 6,4 - 9,6 Hz /średnio 8 Hz/, to znaczy zrostu wy^oiłanego dootrzewnwym podawaniem 0,5 mg/kg skopolaminy.

Tabela 2

H8mσwoniz działania skopolaminy w paśm.e od 6,4 do 9,6 Hz BBG

1 1 1 Numer ! :wrląkku i	Dawka mg/kg	--------_r-- i i i • _ _ ___*	Zahamowane / w % /

5 1	l i 1	5,3	1 1 1	52
! 7	1 i 1	29,5	1 1 1	50
'1 9	i r	8,8	1 1	53,3
! 20	i t	2,7	1 1	66,7
ί Fezosty<md.nr	i i t	0.4	1 1 1	76,8
L-______________________	•--------L___		1

Wyrnki wykazują, że związki otrzymane wdług ^rnlazku, tak Jak fizostymiBa hamują działanie zwierane przez skopolaminę na elektrΌenczfaOogrβm. Widoczne Jest, że zahamowanie to osiąga i przekracza nawet 50% przy dawkach dość niskich, bardzo odległych od dawek toksycznych, co nie mi miejsca w przypadku

4. Unikania bernne w prbbach oflelorrsttych

Związki otrzymane według wynalazku zbadano w celu ukazania z jednej strony ich właściwości wspomaganLa przyuczania się wyrażonej poprzez zm'^ejszιzIlie ilości prób koniecznych do osiągnięcia określonego z góry kryterium a z drugiej strony ich właściwości przeciwstawiania się amnezji wyu/włanej podawaniem skopolaminy. V tym celu użyto metody unikania bie nego w próbach wielokrotnych. Metoda ta Jest dobrze znana przy ocenianiu efekt<w Jakie produkt wywiera ne pamięć 1 przyuczanie się /A. Fine 1 inni, Proc. Natl. Acad. Sci.. USA, 82, /1985(/, 5227-5230/. Test przeprowadza się na samcach szczurów Sprogue-^Da^^ey /160-200 g/, które podczas badania trzymane są w standardowych klatkach. Stosroanym przyrz^em Jest przezroczysta klatka kwadratowa, rojąca bok o długości 35 cm i wysokość 25 cm, uposażona w dającą się elektryzować podłogę z siatki. V Jednym z rogów klatki na podłodze umieszczony Jest izolujący dywinik /10 x 17 cm/ z kauczuku.

Celem oszacowania czy związek Jest podatny do wspom^nla przyuczania się przeprowadza się następującą próbę.

Każde zwierzę umieszcza się na kauczukł^oyi dywaniku i notuje się czas Jaki zwierzę zużywa dla zdecydowania się na opuszczenie tego dogodnego miejsca w celu zbadania klatki.. Po 20 sekundach przeszukiwania zwierzę otrzymuje wstrząs elektryczny /czas trwania 3 sekundy/ w łapy wOlujący reakcję ucieczki. Szczur zostaje natychimast ^jęty z przyrządu i uimeszczony z powrotem w swej klatce pierwotnej. Próbę tę powtarza 3ię aż do chwwii gdy zwierzę pozostaje co najmnaj 180 sekund na kauczukowym dywaniku dla iun.krn.ęcea wstrząsu elektrycznego. Przyuczanie się wyraża się za pomocą średniej ilości prób koniecznych dla osiągnięcia czasu przeby^nia na dywaniku wynoszącego 180 sekund. Czas przebywania 180 sekund na dywaniku kauczukowym Jest uważany za roksyrolny wynik osiągany przez zwierzę dla uniknięcia

161 161 wstrząsu elektrycznego. Szczury przebywające podczas tego umeszczane z powrotem w swej klatce pierwotnej bez otrzymania wstrząsu elektrycznego. Dla oszacowania czy związek Jest podatny do wspom^nla zatrzymania pemęciowego w czasie przeprowadza się następującą próbę. Każde zwierzę poddaje się czterem próbom w czasie 0, 4, 24 i 28 godzin. V pierwszej próbie /czas 0/ zwLerzę umeszcza się na kauczukowym dywaniku i notuje czas jaki potrzebuje ono aby zdecydować się na opuszczenie tego mejsca celem przeszukania klatki.. Po 20 sekundach przeszukiwania szczur dostaje wstrząs elektryczny /czas trwania 3 sekundy/ w łapy, wywłujący reakcję ucieczki. Natychmast wyciąga się szczura z przyrządu i umieszcza z powrotem w jego klatce pierwotnej. Podczas trzech prób następnych /czas: 4, 24 1 28 godzin/ zwierzę umieszcza się ponowinLe na kauczukowym dywmLku 1 no-tuje czas utyty na opuszczenie tego miejsca. V chwili gdy cztery łapy zwierzęcia znajdą się na siatce dostaje ono wstrząs elektryczny i zostaje natychmast wyciągnięte z przyrządu.

Na początku doświadczenia szczury rozdziela się ne 4 jednorodne grupy po 15 zwierząt.

Na trzydzieści mnut przed każdą próbą każda grupa zwierząt poddawana jest określonemu traktowaniu:

- grupa 1 dostaje dootrzwnowy zastrzyk roztworu fizjologicnnego sol.i,

- grupa 2 dostaje dootrzewnowy zastizsyk testowanego związku,

- grupa 3 dostaje dlotrzwnowy zastrzyk 0,5 mg skopolaminy,

- grupa 4 dostaje doltΓziwnowy zastrzyk 0,5 mg skopolaminy, i jednocześnie doltrzwnlwy zastrzyk testowanego związku.

Grupy 1 i 2 używa się w pierwszym doświadczeniu a grupy 3 i 4 w doświadczaniu drugim.

Wyniki otrzymane w tym teście ze związkami otrzymanymi według wyruilazku są przedstawione w tabeli 3. W ta be i-i tej związek poddawany próbie wskazuje kolumna 1 a dawkę podawaną dlotrzwnowz wyrażono w mg/kg w kolumnie 2.

W kolumnach 3 i 4 przedstawione są wyroki otrzymane w próbie zastosowanej dla oszacowania przyuczania się. Liczby wskazują średnią ilość prób koniecznych żeby zwierzę kontrolne /grupa 1/ lub traktowane /grupa 2/ związkiem nauczyło się przebywać w ciągu 180 sekund na kauczukowym dywaniku celem umknięcia wstrząsu elektrycznego. Wyyn.ki analizowano za pomocą testu Studenta. W kolumnach 3-12 podawane są wyrnki otrzymane w doświadczeniu zastosowanym dla oszacowania zatrzymania paimę V kolumnach 5-8 liczby przedstawiają średni czas pobytu, zalb3ewlwany kolejno dla cza3u 0, 4, 24 i 28 godzin dla zwierząt z grupy 3, traktowanych jedynie skopolaminą a w kolumnach 9-12 znajdują się ldptwiedniz liczby dla zwierząt z grupy 4, traktowanych jednocześnie skopolaminą i badanym związkiem /w dawce podanej w kolumn-e drugiej/. Korzystny wpływ związku dla przeciwstawienia się amneji wywołanej skopolaminą przedstawiony jest za pomocą zwiększenia się czasu pobytu na dywaniku w każdej próbie. Zaobserwowane różnice zanalizowano statystycznie metodą Mnnn-hithee'a.

Tabele 3

Num^rJ Dawka związ}- /mg/ ku ! kg/

Przyuczenie .SłS.........

Zatrzymanie pamtęci^cwe średnia ilość

------Czas przebywania /w sekundach/ ----------—_r — grupa grupa grupa 3 grupa 4 .-i1

1 1 1 t	► « 1 1	0	4	1 1	24	-4- 1 1	28	.U 1 t	0	1 1	4 !	24 !	28
2 _ 3 . !	± L		6	b	..1-	1 .4«	8	T* 1 «u.	„2..	1 J ~	10___j		12
5,35 j 2,27 1	1,53 :	1,27	13,3	\|	2k,2	1 1 I	26,3	1 1 \|	2,7	1 1 \|	44,8 ί	61^,3 J	102,7
29,54 } 2,67 j	2,57 }	1,0	1,5		3,3	1 1	4,0	1 1	1,3	1	7,3:	22,5 S	52.1
8,7² ! 2^,27 }	2,0 ;	1.4	2,3	1 1	3,3	1 1	5,7	1 1	3,3	1 1	67,9 }	62,7 {	160,3
28,14 J 2,87 !	2,07 !	1,8	4,5	1 1	2,3	1 1	4,5	1 1	5,5	1	15,7 j	31,1 j	34,1
						-J-

161 161

Taksie 3 - ciąg dalszy

1 {	2	T	3 1	4	1 5	-r	6	T 1	7	γ-----·	' 9	“V 1	10	: ΐΐ	ηγϊ2-
----- 20 !	2,66	Ί	1,98 1	1,53	! i,i	T	2,5	Τ’ 1 t	4,6	1 5,5	! 2,7	1 1 1	55,3	J 57,7	J 87,9
Pizo-j styg-i	0,4		2.60 !	2,30	! 1’⁷		1,4	1 1	6,9	1 •21,3	5 1.9	1 1 I \|	17,8	1 : 56,2	1 ! 53,4
mina !		-J-	------J.		.j______	-i-		1		1	1	1		1	1

Z tabili 3 wynika, te:

- związki otrzymane według wyialazku sprzyjają nauczeniu się odruchu unikania: średnia ilość prób koniecznych dla osiągnięcia określonego z góry kryteriim /czasu pobytu mkuimum 1Θ0 sekund na dywanku/ Jest miejsza dla zwierząt traktcwranych /kouiuina 4/ niż dla zwierząt kontrolnych /kolimna 3/.

- działanie amazyjne skopolaminy Jest bardzo u^yda^^one: widoczne jest, że czasy pobytu dla zwierząt z grupy 3 /kolumny 5-8/ są wyraźnie mnejsze niż 180 sekund, zrealizcwanych przez zwierzęta kontrolna po średniej ilości prób /kolimna 3/ i w tych warunkach korzystny wpłyv związków otrzymanych według wynalazku na przeciwstawienie się działaniu amnszyjnenn skopolaminy Jest bardzo wyraźny; zwierzęta z grupy 4, traktcwane jednocześnie skopolaminą i związkiem otryymaiyrn według wynalazku mają czasy pobytu w każdej próbie znacznie wyższe niż zwierzęta z grupy 3 traktcwane jedynie skopolaminą /porównać wyniki z kolimny 5 z wynikami z kolcmny 9, 6 z 10 itd./.

E^zoat/mina wywiera korzystne działanie przeciw aramzyjnemu działaniu skopolaminy, podobne do działania związków otrzymanych według wymlazku, ale w dawce wykaz^ącej oddzi^ay^ania wtórne i bardzo bliskiej dawce toksycznej), czego nie ma w przypadku związków otrzymanych według wynalazku.

5. Toksyczność. Toksyczność CTiąkkta orryyrnaiyych według wynalazku oziasczono m samcach mszy Nłffil za pomocą testu Irwina /S. Irwin, Psychop^t^armacoc^f^ia, 13, /1968/, 222-257/. Wzrastające dawki test<wraiego związku podawano dootrz^^^owo grupom, składającym się z trzech mszy aż do osiągnięcia dawki śmiertelnej /dawka powdująca śmierć dwóch zwierząt z trzech w ciągu 48 godzin/. V tabeli 4 podano zaobserwowaną dawkę śmertelną dla związków otrzymanych według ^inlazku. Z tabeli tej wyrH-ks, że w przeciwieństwie do fizost;y;^ny związki otrzymane według wynalazku są bardzo mło toksyczne.

Tabele 4

	Nucar związku	Dawka śmertelna ! } /mg/^kg/
	1	j . 2 _ _. _ i
	1	ⁱ 802 }
	2	! 718 J
	3	J 844 !
	4	! 886 !
	5	! 563 j
	6	j 886 *,
	7	1 886 ·
	8	! 886 j
	9	i 844 !
	10	J 844 J
	11	• 892 {
	12	! 982 J
	13	! 934 ί
1	14	1073 i 1 1

161 161

Tatola 4 - ciąg dalszy

{—		I
1	1		2
	15	f	1121
	16	1	844
	17		844
	18		1007
	19		1031
	20		799
	fizosCymi.na		0,82

6. Dawkowania i podawania.

Preparaty farmaceutyczna zawierająca związki otrzymana według wynalazku można podawać doustnie, poMjelitowo lub doodtytidczo. Preparaty farmaceutyczna nadająca się do podawania doustnago mogą być ciałtami stałymi lub cieozami na przykład w postaci tablatek /powlakanych lub niapowlekaiych/, pigułak, drażetek, kapsułak żalatynowych, roztworów syropów itd. Tak samo preparaty nadająca się do podawania po oi Jelito wago są postaciami farmaceutycz nia znanymi dla togo rodzaju podawania, na przykład roztworami wodnymi lub olaistymi, zaw.asili^mi albo amLusjaml. V przypadku podawania drogą doodbytniczą praparaty zawierająca związki otrzymana według ^mlazku mją ^za^^^n^a poatać czopków.

Postaci farmaceutyczna takia Jak roztwory do wstrzykiwań, zawiesiny do wstrzykiwać, tablatki, krople, czopki itd. otrzymuja się mtodami zwykła stos cwanymi przaz farmaceutów. Fostaci farmaceutyczna obejmują równiaż praparaty pozwaaająca na stopniowa uwalrdania substancji aktywnej.

Związki otrzymana według wynalazku mesza się za stałym lub ciekfym, niatokyccznym, farmaceutycznia dopuszczalnym nośnikiem i awentimlnia z środkiem dysparguj)4^cy^m, rozdrabniającym, stabilizującym itd. Można taż w razia potrzaby dodać środków słodzących, barwników itd. Procent substancji aktywnej w preparatach farmaceutycznych moża zmeniać się w bardzo szarekich granicach w zalażności od pacjanta i trybu podawania a w siciagólności od częstości padmaLia. Jeśli chodzi o dawkoiwnŁa codzianne, to moża ono zmeniać się w obrębia szarokiago zakresu dawek Jadnostkowych, na przykład od 0,1 do 2 g substancji aktywin;). Tak więc na przykład moża ono wyi^co^ić od 0,25 do 0,75 g, korzy3tnia 0,5 g, od Jadnago do trzach razy dzleniie, Jeśli zwlązak podaja się w postaci tabletki.

Jako przykład nieobowiJzuJąσc preparatu zlwieraJJąegt zwlązak o wzorza 1, który podawać doustnia, podano poniżej skład tablatok:

Zwlązak 1	250 mg
Meayloceluloza /tethocel K+M/	200 mg
Laktoza sucha	154 mg
Aerosil	5 mg
Kwas cytryn ncwy bezwodny	60 mg
Talk	11 mg
Stearciili mpnezu	20 mg.

161 161

R,

R₂

Wzór 1 . ζCH£H₂CH₃ ^WZÓ^{r 2}

Wzór 3

NHCH²/0 ^jL_Ch^£H

OH

WZIDr 5 ^WZ^{ór ó}

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aBino-4-aoriolino-6-projplo-l,3,5-triazyny 1 ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi., nietokiycznymi kwasami o wzorze ogólnym 1, w którym oznacza atom wodoru, rodnik alkioowy lub aryloalkilowy, a R oznacza grupę hydroksylową, rodnik hydrokssalkilowy, alkoksyalkiliwl, dwulkiloaminowy, arylohydrok^yalki Iowy lub /hydroks-ycyHoalkilo/alkilowy, albo Oj i O2 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, rodnik llilezaoOmZnwy podstawiony rodnikiem hydrokayalkiowym, przy czym rodniki alki owe 1 alkK^ylowe mją od 1 do 4 atomów ^gla a rodrU-ki cyklo^k^wie i alkilenoiminowc mją od 4 do - atomów węgla, znamienny tym, że 2-chlora---prapy lo-1,3,5-triazynę o wzorze 2, w którym X oznacza rodnik morfolirwwy lub rodnik o wzorze -O^₁Rj, w którym R- i O2 mją wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o wzorze H00.^2. w przypadku gdy X we wzorze 2 oznacza rodnik mo^l^i^^i^rowy, lub z mooroliną o wzorze 3, w którym Z oznacza atom wodoru lub rodnik m^^lowy, w przypadku gdy X we wzorze 2 oznacza rodnik o wzorze -OOrR2, w którym Ri i Z2 mją wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymaną 2-amnoa44moΓfolinoo6-prrayloo-,3,5-triazynę o wzorze 1 przekształca się w sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym, nietoksycznym kwasem.