PT91438B

PT91438B - Processo para a preparacao de novas 2-amino 4-morfolino-6-profil-1,3,5- -triazinas e dos seus sais

Info

Publication number: PT91438B
Application number: PT91438A
Authority: PT
Inventors: Eric Cossement; Jean Gobert; Roland Boydens; Jacques Mathieu
Original assignee: Ucb Sa
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1989-08-11
Publication date: 1995-05-04
Also published as: GB8819493D0; ATE72241T1; LT3601B; NO893279D0; CY1709A; PT91438A; IL91243A; MY105008A; RU1822403C; SG27893G; CA1317944C; HK95693A; DK171698B1; AU614247B2; JPH02108675A; IE61205B1; DE68900794D1; GR3004267T3; IL91243A0; NO179206C

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS 2-AMINO 4-MORFOLINO-6-MORFOLINO-6-PROPIL-1,3,5-TRIAZINAS E DOS SEUS SAIS

I

CH₂CH₂CB₃ na qual

R^ = H, alquilo, aralquilo ou acetilo,

R₂ = OH, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilamino, arilhidroxialquilo, (hidroxi-cicloalquilo ) alquilo, alcanoiloxialquilo , benzoiloxialquilo, fenilacetiloxialquilo, aminocarboniloxlalquilo, COR^ ou CONR^R^, ou ^NR1^R2 ~ (hidroxialquil)alquilenoimino,

R^ = alquilo, arilo, halogenoarilo, alquilarilo, alcoxiarilo, aralquilo ou ariloxi,

R4 = Rj. = H ou alquilo, tendo os alquilo, alcoxi e alcanoiloxi 1 a 4 átomos de carbono, tendo os cicloalquilo, alcoxi e alcanoiloxi 1 a 4 átomos de carbono, tendo os cicloalquilo e alquilen oimino 4 e 6 átomos de carbono. Além disso, quando R^ = acetilo, R₂ = ace toalquilo.

Estes compostos, utilizáveis no tratamento das perturbações cognitivas e comportamentos associados à idade e às fórmulas demenciais, por exemplo as associadas à doença de Alzheimer, podem ser preparadas por exem pio fazendo reagir 2-cloro-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina com uma amina.

A presente invenção diz respeito a novas 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas, aos seus sais de adição de ácidos não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis, assim como a processos para os preparar. Diz também respeito às composições terapêuticas que contêm os referidos compostos.

Segundo o pedido de patente de invenção japonesa 69688/74, já se conhecem 2-amino-l,3,5-triazinas substituídas em posição 4 por um grupo amino, amino mono- ou disubstituído por um radical alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, ou por um radical heterocíclico, e em posição 6 por um radical alquilo, arilo ou aralquilo. Em particular, descreve-se no referido pedido de patente a preparação de 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina. De acordo com o mesmo pedido, estes compostos têm a propriedade de aumentar a secreção dos corticóides, e, em particular, dos glucocorticóides.

Por outro lado, K. WAKABAYASHI KO et al . , (Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi, 28 , (1970), 252-260;

Chem. Abstr., 72 , (1979), 100633v) sintetizaram 2-alquil-4,6-bis(alquilamino)-1,3,5-triazinas nas quais o radical em posição 2 contém 1 a 17 átomos de carbono e pode também representar o grupo triclorometilo, tribromometilo ou 2-cloroetilo enquanto que os radicais em posições 4 e 6 são iguais e podem ser substituídos por um grupo hidróxilo, ou então representar um heterociclo azotado como o radical piperidino ou morfolino Um composto representativo desta família é 2-metil-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina. Estes compostos são estudados quanto à sua actividade herbicida assim como no referente à sua propriedade de inibir a transformação do amoníaco em nitrato. Todavia, não se mencionam propriedades farmacológicas.

Descobriram-se agora novas 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas que têm propriedades farmacêuticas valiosas, e, em particular, a propriedade de

potencializar os efeitos colinérgicos centrais e periféricos provocados por um agente colinomimético como, por exemplo, oxotremorina, quando estes compostos não têm efeito colinérgico próprio. Além disso, descobriu-se também que estes compostos têm a propriedade vantajosa de atenuar os efeitos resultantes de um hipofuncionamento colinérgico induzido por um antagonista colinérgico como, por exemplo, escopolamina. 0 sistema colinérgico está muito implicado nos fenómenos de memorização e aprendizagem. Assim, por exemplo, a administração a pacientes jovens de um agente anticolinérgico como a escopolamina faz surgir deficiências da memória semelhantes às observadas em pacientes idosos. Inversamente, agentes colinérgicos, como a fisostigmina, são capazes de combater a amnésia resultante da administração de agentes anticolinérgicos (S.

D. GLICK et al. , Behavioral Biology, J7, (1972), 245-254; U.

SCHINDLER et al. , Drug Develop. Res. 4_, (1984), 567-576). Por outro lado, está hoje perfeitamente assente que uma das características mais frequentemente associadas às demências é precisamente uma degradação do sistema colinérgico (Cellular and molecular basis of cholinergic function. Ed. M.J. DOWDALL e J.N. HAWTHORNE, 1987, Capítulo 99: art. de A. NORDBERG et al . ). É por isso que estes compostos podem ser utilizados no tratamento das perturbações cognitivas e comportamentos associados com a idade e as síndromas demenciais. Em particular, têm aplicação no tratamento das perturbações associadas com a doer^ ça de Alzheimer, com as demências senis de tipo Alzheimer e com qualquer patologia cognitiva evolutiva (C.G. GOTTFRIES, Psychopharmacology, 86, (1985), 245-252; C.G. GOTTFRIES, Neurology of Ageing, 4, (1983), 161-271).

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a novas 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazinas que correspondem à fórmula geral

ch₂ch₂ch₃ na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, aralquilo ou acetilo,

R₂ representa um grupo hidróxilo, um radical hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilamino, arail-hidroxialquilo, (hidroxicicloalquil)alquilo, alcanoiloxialquilo, benzoiloxialquilo, fenilacetiloxialquilo, aminocarboniloxialquilo, um grupo COR^ no qual R^ representa um radical alquilo, arilo, halogenoarilo, alquilarilo, alcoxiarilo, aralquilo ou ariloxi, ou um grupo CONR^R^ no qual R^ e R^ representam hidrogénio ou um radical alquilo, ou

R₁ e R₂ formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical alquilenimino subs tituído por um radical hidroxialquilo, tendo os radicais alquilo, alcoxi e alcanoiloxi 1 a 4 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo e alquilenimino 4 a 6 átomos de carbono.

com a restrição de que, quando R^ representa o radical acetilo, ^2 representa um radical acetoxialquilo, assim como aos seus

sais de adição de ácidos não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis .

Como exemplos de radical hidroxial quilo, citar-se-ão os radicais 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 1-(hidroximetil)propilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l,1-bis(hidroximetil)etilo, etc.

Como exemplo de radical aril-hidroxialquilo, citar-se-á o radical 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletilo, etc.

Como exemplo de radical (hidroxi-cicloalquil)alquilo, citar-se-á o radical (1-hidroxiciclohexil )metilo, etc.

Como exemplos de radical alcanoiloxialquilo, citar-se-ão os radicais 2-(acetoxi )etilo, 2-(isobutiriloxi)etilo, etc.

Como exemplos de radical alquilenimino substituídos por um radical hidroxialquilo, citar-se-á os radicais 2-hidroximetil-pirrolidino, 2-hidroximetil-piperidino, etc.

Os compostos preferidos da presente invenção são as 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas que correspondem à fórmula geral I, na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo,

R2 representa um grupo hidróxilo, um radical hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilamino, alcanoiloxialquilo e um grupo COR^ no qual R^ representa um radical arilo substituído ou não por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxi, ten7do os radicais alquilo, alcoxi e alcanoiloxi 1 a 4 átomos de carbono, assim como os seus sais de adição de ácidos não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção são os seguintes:

- 2-/(4-moiolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino_7-etanol,

- 2-(hidroxiamino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina,

- 2-/'(2-metoxietil ) amínoJ-4-morfoiino-6-propil-1,3,5-triazina,

- ( S )-3-/(4-morfolino-6-propil-l, 3,5-triazin-2-il )amino_7-2-propanol,

- (R)-3-/(4-morfilino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino_7-2-propanol,

- 2-(2,2-dimetilhidrazino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina,

- cloridrato de N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-benzamida,

- cloridrato de N-metil-N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-benzamida,

- 2-//2-(acetoxi ) et il/amino_7-4-morf olino-6-propil-l ,3,5-triazina.

A presente invenção diz também respeito aos sais de adição de ácidos tóxicos farmacêuticamente aceitáveis das 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas de fórmula I. Como exemplos de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, podem citar-se os ácidos minerais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, etc. e- os ácidos orgânicos como os ácidos acético, cítrico, tartárico, benzóico, salicílico, maleico, etc.

Quando a molécula tem um átomo de carbono assimétrico, os compostos de fórmula I podem apresen-8tar-se cuer sob a forma de uma mistura racémica, quer set· a forma de um cutro dos enantiómeros. Estas diversas formas estão também abrangidas no âmbito da presente invenção.

As 2-amino-4-morfclino-6-propil-1,3,5-triazinas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas per um outro dos prccessos seguintes:

(a) · Quando na fórmula I, representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e R? represente um grupo hidróxilo, um radical hicroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilamino, aril-hidroxialquilo ou (hidroxi-cicloalquil ) alquilo, ou R, e R₂ formam ccr. juntamente com. o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical alquilanimiro substituído por um radical hidroxialquilo, faz-se reagir 2-clcro-4-mci f olino-6-propil-1 , 3,5-triazina de fórmula II corr. uma amina de fórmula HNR^R₂ (III) segundo a equação:

(II) + HNR₁R₂ (I) (III) nestas fórmulas R^ e R? têm a significação indicada acima.

(b) Quando na fórmula 1, R^ represento um átomo de hidrogénio, um radica?, alquilo ou aralquilo e R^ represente um grupo hidróxilo, um redical hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilamino, ari1-hidroxialquilo ou (hiere-9xi-cicloalquil ) alquilo , ou R^ e R₂ fcrrasm cor. juntamente com o átomo de azoto ao CjUi£«l estão ligados um radical alquilenoimino substituído por um radical hiõroxialquilc, faz-se reagir uma 2-amino-4-cloro-propil-1,3,5-triazina de fórmula IV com uma morfolina de fórmula V, segundo a equação

I

CH₂CH₂CH₃ + z-

(I) (IV) (V) nestas fórmulas R^ e R₂ têm a significação indicada acima e Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo.

Os processos (a) e (b) acima realizam-se a temperatura elevada, geralmente à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, e em presença de uma base.

dissolvente no qual se efectuam estas reacções é quer a própria amina, utilizada em excesso, quer um dissolvente orgânico inerte, de preferência dioxano, e, neste último caso, a base utilizada é uma base mineral ou orgânica que não a amina aplicada na reacção, por exemplo a trietilamina.

A 2-cloro-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazina (II) utilizada como produto de partida é já conhecida (T. TSOJIKAWA et al. , Yakugaku Zasshi, 95 , (1975),

512-520).

Os compostos de partida de fórmula

IV são preparados, segundo os processos convencionais, fazendo

-10reagir a 2,4-dicloro-6-propil-l,3,5-triazina com uma amina de fórmula HNR-^F^ (III) na qual R^ e R£ têm a significação indicada acima.

(c) Quando na fórmula I, R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e R£ representa o grupo COR^ no qual R^ é um radical alquilo, arilo, halogenoarilo, alquilarilo, alcoxiarilo, aralquilo ou ariloxi, tendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, faz-se reagir em proporções equimolares uma 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina de fórmula VI com um halogeneto de R^-carbonilo de fórmula VII, segundo a equação

+ Hal-COR^ -> (i) ch₂ch₂ch₃ (VI) (VII) nestas fórmulas R^ e R^ têm a significação indicada acima e Hal representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro.

Esta reacção, já conhecida, é geralmente efectuada num dissolvente orgânico como, por exemplo, diclorometano, dicloroetano ou piridina, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente e em presença de um aceitante de ácido, por exemplo uma base orgânica terciária (p.e. trietilamina ou piridina) ou uma base mineral.

-11Os compostos de partida de fórmula VI podem ser preparados por um ou outro dos dois processos (a) ou (b) descritos anteriormente.

(d) Quando na fórmula I, R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e R^ representa um radical alquilo ou aralquilo ou um alcanoiloxialquilo, benzoiloxialquilo ou fenilacetiloxialquilo, tendo os radicais alquilo e alcanoilo 1 a 4 átomos de carbono, faz-se reagir em proporções equimolares um (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-aminoalcanol de fórmula VIII com um halogeneto de R,-carO bonilo de fórmula IX, segundo a equação ^Νγ^Ν alk-OH + Hal-COR.

o (I)

CH₂CH₂CH₃ (VIII) (IX) nestas fórmulas R^ tem a significação indicada acima, alk representa um radical alquileno em C^-C^, R^ representa um radical alquilo em C^-C^, fenilo ou benzilo e Hal representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro. Esta-reacção, já conhecida, é geralmente efectuada num dissolvente orgânico como, por exemplo, diclorometano, dicloroetano ou piridina, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C e em presença de um aceitante de ácido, por exemplo uma base orgânica terciária (p.e. trietilamina ou piridina) ou uma base mineral.

-12Os compostos de partida de fórmula VIII podem ser preparados por um ou outro dos dois processos (a) ou (b) descritos anteriormente.

(e) Quando na fórmula I, representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e um grupo CONR^Rç. no qual R^ e R^ representam hidrogénio ou um radical alquilo, tendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, faz-se reagir um (4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin-2-ilIcarbamato de fenilo de fórmula X com um composto azotado de fórmula HNR^R^ (XI), segundo a equação

/~λ _/N ch₂ch₂ch₃ (xi) nestas fórmulas R^, R^ e R^ têm a significação indicada acima. Esta reacção efectua-se em geral num dissolvente inerte como diclorometano, a uma temperatura compreendida entre -452C e +25°C.

Os compostos de partida de fórmula X podem ser preparados pelo processo (c) acima, fazendo reagir uma 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina de fórmula VI, na qual R^ tem a significação indicada acima, com um halogeneto de R^-carbonilo de fórmula VII na qual R^ representa o radical fenoxi e Hal representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro.

(f) Quando na fórmula I, representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo, e R2 representa um radical aminocarboniloxialquilo, tendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, faz-se reagir amoníaco com uma 2-morfolino-4-(fenoxicarboniloxialquilamino)-6-propil-l,3,5-triazina de fórmula XII, segundo a equação

Íh₂CH₂CH₃ (XII) nestas fórmulas tem a significação indicada acima e alq representa um radical alquileno em C^-C^. Esta reacção efectua-se em geral num dissolvente inerte como diclorometano, e a uma temperatura compreendida entre -352C e -452C.

Os compostos de partida de fórmula XII podem ser preparados de acordo com o processo (d) acima, fazendo reagir um (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il )aminoalcanol de fórmula VIII com um halogenoformiato de fenilo de fórmula XIII, segundo a equação

-14Ο Ν' ./^R1

aL_fc-OH + Ha(-coo-y _y (XII)

I

CH₂CH₂CH₃ (VIII) (XIII) nestas fórmulas R^ tem a significação indicada acima, alq representa um radical alquileno em C^-C^ θ Hal representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro..

(g) Quando na fórmula I, R₂ representa o radical acetilo e R₂ representa um radical acetoxialquilo cujo radical alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, faz-se reagir pelo menos o equivalente a dois moles de um halogeneto de acetilo, de preferência cloreto de acetilo, com um /

mole de um (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)aminoalcanol de fórmula XIV, segundo a equação

I

CH₂CH₂CH₃ (XIV) nestas fórmulas alq representa um radical alquileno em C^-C^ e Hal um átomo de halogéneo, de preferência um

efectua-se num dissolvena uma temperatura comambiente e a temperatue em presença de uma átomo de cloro. Esta reacção te inerte como diclorometano, preendida entre a temperatura ra de refluxo do dissolvente, base como a trietilamina.

Os compostos de partida de fórmula XIV podem ser preparados por um ou outro dos dois processos (a) ou (b) descritos anteriormente.

Os sais de adição de ácidos não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir das 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas de fórmula I por processos já conhecidos.

Os exemplos que se seguem descrevem a presente invenção sem a limitar.

EXEMPLO 1

Preparação pelo processo (a).

2-/^-(4-morfolino-6-propil-l ,3,5-triazin-2-il ) aminq7-etanol (composto 1).

Dissolvem-se 145,5 g ÇO,6 moles) de 2-cloro-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina em 600 ml de dioxano. Nesta solução introduz-se, gota a gota e mantendo agitação forte, em aproximadamente 80 minutos, uma solução de 444 g (7,28 moles) de 2-aminoetanol em 600 ml de dioxano. Seguidamente, ,a mistura de reacção é aquecida a refluxo durante 7 horas. Arrefece-se, decanta-se o cloridrato de 2-aminoeta-16nol que se formou e elimina-se o dioxano sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo obtido em 5 litros de éter dietílico. Esta solução é lavada com água e a água de lavagem é extraída de novo com diclorometano. Juntamente com as fases orgânicas e secam-se sobre sulfato de magnésio. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido obtido é recristalizado numa mistura 50:50 (v/v) de acetato de etilo-éter de petróleo. Obtêm-se 139,8 g de 2-/( 4-morf olino-6-propil-l , 3,5-triazin-2-il)amino_7 -etanol.

Rendimento: 88%. P.F.: 95-99QC.

Análise para ^C]_2^H21^N5°2 ^em

Calculado: C, 53,91 H, 7,92 N 26,20

Encontrado: 54,30 8,10 26,13

O 2- 4-morfolino-6-propil-l,3,5- tr iaz in-2-il ) amino_7-etanol pode apresentar-se em duas formas cristalinas diferentes conforme o produto foi recristalizado em metanol (P.F.: 97-99QC) ou em tolueno (P.F.: 89-909C).

Preparam-se da mesma maneira os compostos de fórmula I reunidos no Quadro I:

-17QUADRO I

2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas

Análises

Composto 2	Substituinte R NHOH	Mol(1)	Rdt(%) 51.6	P.F.(°C) 93-94	Calculado%	encontradc 55,70 8,19 32,19
1.1	(2)	C H N	55,68 8,20 32,24
3	NHCHaCHaCHaOH	2		86,6	95-96	C	55,51	55,02
						H	8,18	8,26
						N	24,91	24,42
4	NH-(CHa),-CHaOH	2		74,6	79-80	C	56,95	56,95
						H	8,47	8,61
						N	23,73	23,42
5	NHCHa-CH-CH. J	3		90,0	104-105	C	55,52	55,50
	OH					H	8,19	8,00
						N	24,91	23,48

QUADRO I (continuação)

Análises

Composto

Substituinte R

Mol(1)

Rdt(%) P.F.(°C)

Calculado% encontrada

6	NHCHa-CH-CaH₃ 1 OH	1	(3) 22,0	56-57	C H N	56,95 8,47 23,73	56,76 8,37 23,50
7	NH-CH-CHaOH \|	2	75,4	90-91	C	56,95	56,92
	CaH₃				H	8,47	8,40
					N	23,73	23,60
Θ	NH-C(CH»)a-CHaOH	2	32,2	85-86	C	56,95	57,87
					H	8,47	8,12
					N	23,73	24,24
9	N(CH,)-CH_aCH_aOH	2	62,6	32-33	C	55,51	55,48
					H	8,19	8,30
					N	24,91	24,86
10	NHCHaCHaOCHa	2	42,7	44-45	C	55,52	55,60
					H	8,19	8,20
					N	24,91	24,99
11	NHCHaCHOHCHaOH	2	68,7	119-120	C	52,52	52,69
					H	7,74	7,76
					N	23,57	23,60
12	NH-C(CHaOH),	2	61,0	110-111	C	51,37	50,94
					H	7,64	7,53
					N	21,41	21,16
13	NH-C(CHaOH)a-CH>	2	48,0	121-122	C	54,02	54,13
					H	8,04	8,00
					N	22,5	22,2
14	N(CHaC_eH₃)CaH*OH	2	50	57-58	C	63,86	64,60
					H	7,56	7,76
					N	19,6	19,8

QUADRO I (continuação

Composto Substituinte R Mol(l)

NHCH(CHaOH)·

CHOHCeHa

16(4) NHCHaCHOHCHs

17(5) NHCHaCHOHCHa

NHN(CH a) a

Análises

Rdt(%)	P.F.(°C)	Calculado%	encontrado
63	107-108	C	61,13	62,00
		H	7.24	7.45
		N	18,77	18,92
3Θ	97-98	C	55,52	56,30
		H	8,19	8,42
		N	24,91	24,70
49	94-95	C	55,52	55,64
		H	8,19	8,13
		N	24,91	24,73
63	75-76	C	60,90	59,83
		H	8,66	8,73
		N	20,99	20,48
47	134-136	C	52,40	52,48
		H	7,57	7,40
		N	20,38	19,83
63,6	105-106	C	54,14	54,39
		H	8,97	8,81
		N	31,58	31,65

(1) (2 ) (3) (4) (5) (6) número de moles em presença de em presença de enantiómero de enantiómero de cloridrato.

da amina por mole de produto moles de trietilamina;

mole de trietilamina;

configuração S; / o< / = +15,3 ^U25 configuração R; /c</_D =-16,1 de partida:

(C=l, metanol) (C=1 , metanol);

A 2-cloro-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazina utilizada como produto de partida para a síntese dos compostos citados neste exemplo, foi preparada pelo processo descrito por T. TSUJIKAWA et al., (Yakugaku Zasshi,

95, (1975), 512-520) a partir da 2,4-dicloro-6-propil-l,3,5-triazina. Este último composto foi preparado pelo peocesso de R. HIRT et al., (Helv. Chim. Acta, 33, (1950), 1365-69).

EXEMPLO 2

Preparação pelo processo (b).

a) Obtenção do 2-/7 4-cloro-6-propil-l , 3 , 5-triazin-2-il ) aminojetanol de partida.

A temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota 24,4 g (0,4 moles) de 2-aminoetanol dissolvidos em 100 ml de dioxano, a uma solução de 38,4 g (0,2 moles) de 2,4-dicloro-6-propil-l,3,5-triazina em 100 ml de dioxano. Depois da adição, mantém-se ainda a agitação durante uma noite. Filtra-se o cloridrato de 2-aminoetanol e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é recristalizado numa mistura acetato de etilo-hexano 50:50 (v/v). Obtêm-se 41,5 g de 2-/7 4-cloro-6-propil-l , 3,5-triazin-2-il ) aming7-etanol.

Rendimento: 96%. P.F.: 87-882C.

Análise para CgH^ClN^O em %

Calculado: Encontrado:

C, 44,34 44,42

Η , 6,00 6,17

N, 25,88 Cl, 16,40 25,69 16,52

b) Preparação do 2-/74-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)aminq7-etanol.

- Variante 1.

Misturam-se 10,83 g (0,05 moles) de 2-/7cloro-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)aminq7-etanol e 8,7 g (0,10 moles) de morfolina em 150 ml de dioxano. A temperatura da mistura sobe espontaneamente até 41°C. Aquece-se em seguida a refluxo durante 30 minutos, em seguida arrefece-se e filtra-se o cloridrato de morfolina que se formou. Evapora-se o . filtrado e recristaliza-se o resíduo numa mistura 50:50 (v/v) acetato de etilo-hexano. Obtêm-se 11,8 g de 2-/74-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin-2-il ) amino_7-etanol.

Rendimento: 88,4%. P.F. 93-939C.

produto, recristalizado em metanol, funde a 97-98QC e é igual ao composto 1 preparado no exemplo 1.

- Variante 2.

Misturam-se 10,83 g (0,05 moles) de 2-/7 4-cloro-6-propil-l , 3,5-triazin-2-il ) amino_7-etanol e 15,15 g (0,15 moles) de N-metilmorfolina, em 100 ml de dioxano. Aquece-se a mistura a refluxo durante 20 horas; seguidamente, arrefece-se e elimina-se o dioxano sob pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em 200 ml de acetato de etilo. Lava-se a solução duas vezes com 50 ml de água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se a solução. 0 produto cristaliza no decorrer da evaporação. Obtêm-se 9,23 g de 2-/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)aminq7-etanol igual ao produto obtido acima.

EXEMPLO 3

Preparação pelo processo (c)

a) Obtenção das 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas de partida.

1. 2-amíno-4-morfolíno-6-propil-l,3,5_

-triazina (cloridrato). Este produto é descrito por S. MURAI et al., no pedido de patente de invenção japonesa 69.688/74 (Chem. Abstr. 81, (1974), 136188x). Pode ser preparado da maneira seguinte. Misturam-se 87 g (1 mole) de morfolina e 8,6 g (0,05 moles) de 2-amino-4-cloro-6-propil-l,3,5-triazina. A temperatura da mistura sobe espontaneamente até 54°C. Aquece-se em seguida a refluxo durante 5 horas. Evapora-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e o resíduo obtido é novamente dissolvido em acetato de etilo. Lava-se a solução três vezes com água, em seguida seca-se sobre sulfato de sódio. O dissolvente é eliminado sob pressão reduzida e o resíduo é recristalizado em hexano. Obtêm-se 9,1 g de 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina. Rendimento: 82%. P.F.: 127-1285C. Cloridrato: P.F.: 210-2112C (álcool isopropílico-éter)

Análise para HC1 em % calculado: C 46,24 H 6,94

Encontrado: 46,21 6,90

N 26,97 , 78

Cl 13,68 13,61

A 2-amino-4-cloro-6-propil-l,3,5-triazina utilizada como produto de partida nesta fase foi preparada, pelo processo de S. MURAI et al. , (pedido de patente de invenção japonesa 69.688/74.

-232. 2-(metilamino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina (cloridrato).

A uma solução que contém 5,6 g (0,03 moles) de 2-cloro-4-(metilamino)-6-propil-l,3,5-triazina em 50 ml de dioxano, adiciona-se uma solução que contém

8,7 g (0,1 moles) de morfolina em 50 ml de dioxano. Aquece-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Seguidamente, arrefece-se e filtra-se o cloridrato de morfolina que se formou. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo em clorofórmio. Lava-se com água e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Evapora-se o dissolvente e o resíduo é recristalizado em acetato de etilo. Obtêm-se 5,3 g de 2-(metilamino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina.

Rendimento: 74%. P.F. 131-1352C.

Dissolve-se o produto obtido em álcool isopropílico a quente. A esta solução, adiciona-se a quantidade equivalente de ácido clorídrico em solução em éter etílico. O cloridrato cristaliza por arrefecimento. Filtra-se lava-se com éter etílico e seca-se.

Rendimento: 75%.	P.F.: 177-1782C.
Análise para	H₁₉N₅O.HC1 em %
calculado:	C, 48,26 H, 7,31	N, 25;59	Cl , 12,97
encontrado	48,38 7,40	25,57	12,64

A 2-cloro-4-(metilamino)-6-propil-1,3,5-triazina utilizada como produto de partida nesta fase foi preparada pelo processo de T. TSUJIKAWA et al., (Yakugaku Zasshi, 95, (1975), 512-520).

-24b) Preparação das 2-amino-4-morf olino-6-propil-l , 3,5-triazinas.

1. N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-acetamida (composto 21).

A temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 4 g (0,05 moles) de cloreto de acetilo numa solução de 11,2 g (0,05 moles) de 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazina em 100 ml de piridina anidra. Agita-se a mistura durante 6 horas, em seguida deixa-se repousar durante 48 horas. Filtra-se o cloridrato de piridina e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado uma vez por tolueno que volta a ser evaporado. Seguidamente, retoma-se o resíduo com diclorometano, lava-se a solução com água e seca-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de evaporação do dissolvente é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente: 90:10 v/v) diclorometanoetanol) e o produto é finalmente recristalizado em acetato de etilo. Obtêm-se 5,75 g de N-( 4-morf olino-6-propil-l , 3,5-triazin-2-il )-acetam ida.

Rendimento: 43,4%. P.F.: 141-142QC.

Cloridrato: P.F.: 145-146QC (álcool (Composto 21b).

Análise para ^ci2^H19^N5°2'^em % calculado: C, 47,76 H, 6,63 encontrado: 47,78 6,73 (Composto 21a) isopropílico-éter) .

N, 23,22

Cl 11,77

22,80 11,62

2. N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-benzamida (cloridrato) (composto 22).

Numa solução de 11,2 g (0,05 moles) de 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazina em 200 ml

-25de dicloroetano, adicionam-se sucessivamente, à temperatura ambiente, uma solução de 7,7 g (0,055 moles) de cloreto de benzoílo em 50 ml de dicloroetano e uma solução de 5,5 g (0,055 moles) de trietilamina em 50 ml de dicloroetano. Aquece-se a mistura a refluxo durante 6 horas, em seguida arrefece-se até à temperatura ambiente. Lava-se sucessivamente com água, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e, em seguida, uma vez mais com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido é cromatografado sobre sílica (eluenta 95:5 (v/v) diclorometano-etanol), e, finalmente, é recristalizado numa mistura 50:50 (v/v) éter-hexano. O produto forma um cloridrato no éter. Obtêm-se assim 12,1 g de cloridrato de N- (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-benzamida.

Rendimento: 66,5%. P.F.:	197-1982C.
Análise para ^ci7^H21^N5°2·	HC1 em	%
calculado: C, 56,12	H,	6,05	N, 19,26	Cl , 9,77
encontrado: 56,30		6,50	19,16	9 , 54

Os compostos indicados no guadro II foram preparados, conforme indicado, quer pelo processo do exemplo 3b)l, quer pelo processo do exemplo 3b)2 acima.

-26QUADRO II

	2-R-4-	morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas
						Análises
Composto	Substituinte R	Mol(l)	Rdt(%) P.F.(°C)	Calculado%	encontrado
23	NHCOCHaCeHa	3b.1	51.3	110-113	C	63,34	63,18
					H	6,74	6,85
					N	20,52	20,55
24	NHCOCH(CH,)_a	3b.1	34.3	141	C	57,34	56,84
					H	7,85	7,84
					N	23,89	23,70
25a	N(CH₃)COCH,	3b.1	34,8	60-61	C	55,91	56,02
					H	7,53	7,57
					N	25,09	25,05
25b	N(CH₃)COCH₃	3b.1	75.5	104-105	C	49,44	48,78
(D					H	6,97	7,01
					N	22,19	22,43
26	N(CH»)COCH(CH»)_a	3b.1	38,5	36-37	C	58,62	58,78
					H	8,16	8,33
					N	22,80	22,62
27	N(CH,)COC_eH»	3b.2	46,5	122	C	57,22	56,78
(1)					H	6,36	6,40
					N	18,54	18,28
28	NH-COOCeHa	3b.2	24,8	154-155	C	59,48	59,60
					H	6,12	6,32
					N	20,41	20,31
29	NH-COC.Ha-pCI	3b.2	66	205-206	C	51,27	51,19
(D					H	5.31	5,34
					N	17,58	17,49

QUADRO II (continuação)

Análises

sto	Substituinte R	Mol(1)	Rdt(%)	P.F.(°C)	Cal	culado%	encontrad
30	N (CH») C0C_eH.i.-pCl	3b.2	72	96-97	C	57,52	58,07
					H	5,90	6.17
					N	18,63	18,65
31	NHCOC.H»-pOCH»	3b.2	33	199	C	54,89	54,83
(1)					H	6,14	6,17
					N	17,78	17,80
32	N(CH»)C0C.H*-	3b.2	56	120	C	55,94	53,4
(1)	pOCH*				H	6,42	6,48
					N	17,17	17,.
33	NHC0C.H4.-pCH,	3b.2	53	188	C	57,21	57,45
(1)					H	6,40	6,42
					N	18,53	18,73
34	N(CH, )COC.H»-pCH	, 3b.2	74	99	C	58,23	58,08
(D					H	6,69	6,73
					N	17,87	18,11
35	N(CH,)C0C.H,-	3b.2	70	73	C	59,84	60,12
	(3,4-di-OCH»)				H	6,78	7,09
					N	17,44	17,45
36	NHCOC.H»-(3,4-	3b.2	45	232	C	58,23	58,42
	di-CH»)				H	6,69	6,65
					N	17,87	17,72

(1 ) cloridrato

EXEMPLO 4

Preparação pelo processo (d)

2-//2- (acetoxi )etil/amino/-4-morfo lino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino7-etanol (composto 1 preparado no exemplo 1) em 200 ml de diclorometano, introduzem-se simultaneamente, entre 0°, 52C, 4,3 g (0,055 moles) de cloreto de acetilo dissolvidos em 50 ml de diclorometano, e,

5,5 g (0,055 moles) de tritilamina em solução em 50 ml de diclorometano. A adição destes dois reagentes é regulada de maneira que no meio reaccional, o cloreto de ácido esteja sempre em excesso em relação à trietilamina. Mantém-se a agitação da mistura durante uma hora a 5°C, e, em seguida, durante 12 horas à temperatura ambiente. Lava-se a mistura de reacção sucessivamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com água. Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dis solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo cristaliza numa mistura tolueno-hexano 1:2. O produto obtido é primeiro purificado por cromatografia sobre sílica (eluente: 95:5 (v/v) diclorometano-etanol, e, em seguida, é finalmente recristalizado numa mistura tolueno-hexano 1:1. Obtêm-se 9,3 g de 2-//2- (acetoxi )etil_7amino_7'-4-morfolino-6-propil-l ,3,5êtriazina.

Rendimento: 60%.	P.F. 94-952C.
Análise para	^H23^N5°3 ^{em %}
calculado:	C, 54,37	H, 7,44	N, 22,65
encontrado:	54,98	7,69	22,62

Preparam-se da mesma maneira os compostos indicados no quadro III.

QUADRO III

2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas

Análises

Composto	Substituinte R Moi(l)	Rdt(%) P.F.	(°C) Calculado%	encom
38	NH(CH_a)₂0-C0CH(CH₃)₂	59,3	54-55	C	56,97	56,86
				H	8,01	8,04
				N	20,77	20,74
39	NB(CHa)_a0-C0C_eH₃	67,4	98-99	C	61,46	61,52
				H	6,74	6,75
				N	18,87	18,91
40	NH(CHa)a0-C0CH_aC_eH₃	63,4	63-64	C	62,34	62,45
				H	7,01	7,07
				N	18,18	18,15

EXEMPLO 5

Preparação pelo processo (e)

N,N-dimetil-N'-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-ureia (composto 41).

A temperatura de 20°C, faz-se passar durante três horas uma corrente gasosa de dimetilamina

-30numa solução de 5 g (0,145 moles) de (4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)carbamato de fenilo (composto 28 preparado no exemplo 3) em 100 ml de diclorometano anidro. Deixa-se em seguida repousar a mistura durante 12 horas. Lava-se a mistura sucessivamente com uma solução diluída de hidróxido de sódio e com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido cristaliza numa mistura 50:50 (v/v) acetato de etilo-hexano. Obtêm-se 1,7 g de N,N-dimetil-N'-(4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)-ureia.

Rendimento: 39,9%. P.F. 110-111QC.

Análise psra ^13^22^6^2 ^em calculado: C 53,06 H 7,48 N 28,57 encontrado: 53,20 7,69 28,67

EXEMPLO 6

Preparação pelo processo (f)

2-/75-77 aminocarbonil )oxi7etilJ⁷aminq7-4-morf olino-6-propil-1,3,5-triazina (composto 42).

Num litro de amoníaco líquido, introduzem-se 19,4 g (0,05 moles) de 2-morf olino-4-/72-/7f enoxicarbonil ) oxij/e ti 17 amino/ -6-propil-1,3,5-triazina dissolvidos em 100 ml de diclorometano anidro. Mantém-se a agitação durante 7 horas a uma temperatura compreendida entre -359C e -455C. Seguidamente, evapora-se o amoníaco e lava-se a fase

-31orgânica sucessivamente com uma solução aguosa de bicarbonato de sódio e com água.' Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido cristaliza numa mistura 50:50 (v/v) acetato de etilo-hexano. Obtêm-se 15,1 g de 2-£22-Z(aminocarbonil )oxi7etil7aminq7-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina.

Rendimento: 97,4%. P.F.: 139-1409C.

Análise para ^]_3^22^N6°3 ^em calculado: C, 50,32 H 7,09 encontrado: 50^39 7,15

A 2-morf olino-4-/7’2-á’( f enoxicarbonil)oxi7etil_7amino_7-6-propil-l , 3 , 5-triazina utilizada como produto de partida neste exemplo, foi preparada pelo processo do exemplo 4 a partir de 2-/( 4-morf olino-6-propil-l , 3,5-triazin-2-il)aminq7-etanol e de cloroformiato de fenilo.

Rendimento: 85%. P.F.: 83-849C.

Análise para ^cj_o^H25^N5°4 ^em calculado: C, 58,91 H 6,46 observado 58,99 6,60

N 18,0

18,1

EXEMPLO 7

Preparação pelo processo (g)

N-á2-(acetoxi)etil_7-N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il )-acetamida (composto 43).

Numa suspensão de 13,4 g (0,05 moles) de 2-/”(4-morf olino-6-propil-l, 3,5-triazin-2-il) amino_7-etanol (composto 1 preparado exemplo 1) em 250 ml de dicloroetano, mantida numa temperatura próxima de 202C, adiciona-se uma solução de 11,8 g (0,15 moles) de cloreto de acetilo em 50 ml de dicloroetano e uma solução de 15 g (0,15 moles) de trietilamina em 50 ml de dicloroetano. Esta adição efectua-se da maneira seguinte: introduz-se primeiro metade do cloreto de ácido e deixa-se reagir durante 15 minutos, em seguida introduz-se metade da trietilamina; seguidamente, introduz-se o restante do cloreto de ácido, deixa-se reagir durante mais 15 minutos, aquece-se a mistura a 55âc, e, finalmente, introduz-se o restante da trietilamina. Aquece-se a mistura obtida a refluxo durante 7 horas. Em seguida, deixa-se repousar durante uma noite à temperatura ambiente. Lava-se a mistura sucessivamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com água. Seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se em presença de norite. Depois de evaporação do dissolvente sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre sílica (eluente: 95:5 (v/v) diclorometano-etanol). O produto obtido cristaliza a frio em hexano. Obtêm-se 6,35 g de N-/2-( acetoxi ) aril_7~N-(4-morf olino-6-propil-l , 3,5-triazin-2-il)-acetamida.

Rendimento: 36,2%. P.F.: 49-50QC.

Análise para C.,H__rN_rO. em % ^H 16 25 5 4 calculado: C 54,70 H 7,12 N 19,94 encontrado: 55,22 7,22 20,0

Conforme se indicou acima, as 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas de fórmula I, assim como os seus sais de adição de ácidos não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis, têm a propriedade de corrigir os efeitos de um hipofuncionamento do sistema colinérgico. Esta propriedade vantajosa é posta em evidência por uma série de

-33experiências farmacológicas, pelas quais se mostra que os compostos de acordo com a invenção têm certos efeitos similares aos de compostos colinérgicos conhecidos como oxotremorina, arcolina ou fisostigmina, ou então opõem-se ao efeito de um antagonista colinérgico como a escopolamina.

Os compostos da presente invenção foram submetidos a experiências farmacológicas cujos resultados se indicam a seguir.

1. Potencialização dos efeitos colinérgicos da oxotremorina. Esta experiência (R.C. RATHBUN et al., Psychopharmacolo gia , 4,(1963),114-125 ) tem como objecto mostrar que os compostos de acordo com a invenção potencializam efeitos colinérgicos centrais e periféricos provocados pela administração ao ratinho de uma pequena dose de oxotremorina.

grau de activaçâo colinérgica periférica é medido pelo efeito sialagogo quantificado pelo sistema de cotação seguinte :

grau	0 :	a saliva normal;	não excede a emitida por	um ratinho
grau	1:	encontra tes ;	-se um pouco de saliva em •	volta dos den
grau	2 :	a saliva boca;	forma uma faixa estreita	em volta da
grau	4 :	a saliva	molha uma superfície sob	o queixo;
grau	6 :	a saliva membros	corre da boca por exemplo anteriores.	sobre os

Não se utilizam os graus intermédios e a saliva é retirada depois de cada observação.

grau de activaçâo colinérgica central é medido pelo efeito tremógeno quantificado pelo sistema de cotação seguinte:

grau 0: não há tremura;

grau 1: tremuras ocasionais ligeiras e periódicas;

grau 2: tremuras moderadas e ligeiras que se repetem com frequência;

grau 4: tremuras acentuadas, mas entrecortadas por períodos de calma;

grau 6: tremuras muito fortes e quase contínuas.

Repartem-se ratinhos machos NMRI (20 a 25 g) em quatro grupos de cinco animais, a saber: um grupo testemunha e três grupos tratados.

O composto a submeter a experiência é administrado por via intraperitoneal (aos três grupos tratados) 20 minutos antes da administração da oxotremorina, com uma dose diferente para cada um dos grupos tratados. A oxotremorina é administrada por via intraperitoneal aos gru pos tratados e ao grupo testemunha, na dose de 0,05 mg/kg, em solução em 10 ml/kg de soro fisiológico. Esta dose corresponde aproximadamente à dose mínima de oxotremorina que faz surgir tremuras e salivação.

Depois da administração de oxotremorina, os animais são colocados individualmente em gaiolas pequenas e são observados com intervalos regulares de 5 minutos até desaparecimento completo dos efeitos colinérgicos.

Para cada um dos grupos, as class_i ficações individuais registadas em cada período de observação são adicionadas; isto permite elaborar uma curva que represen ta a soma das classificações em função do tempo, característ£ ca de cada grupo.

Os valores médios das superfícies sob as curvas obtidas para cada um dos grupos tratados são

comparados com o valor médio da superfície sob a curva correspondente ao grupo testemunha e são objecto de uma análise estatística pelo método de Mann-Whitney. A partir desta comparação, pode determinar-se uma ;dose mínima activa'. Esta 'dose mínima activa' é a dose mínima de composto necessária para ainda observar uma potencialização do efeito sialagogo ou termógeno da oxotremorina, ou, dito doutra maneira, para obter uma superfície maior que a superfície sob a curva obtida para o grupo testemunha. Os resultados obtidos nesta experiência mostraram que os compostos de acordo com a invenção potencializam o efeito sialagogo da oxotremorina numa dose mínima compreendida entre 7,7 e 107 mg/kg, e potencializam o efeito tremógeno numa dose mínima compreendida entre 8 e 112 mg/kg.

Além disso, as doses mínimas activas não têm efeitos colinérgicos próprios e estão muito afastados das doses mortais determinadas na experiência de Irwin.

Por outro lado, esta experiência tornou que certos compostos de acordo com a invenção, administrados na dose mínima activa, têm efeitos de maior duração que o éster metílico do ácido 1,2 , 5,6-tetrahidro-l-metil-3-piridinocarboxílico (arecolina), composto colinérgico conhecido. Assim, os compostos da invenção mostram uma potencialização dos efeitos sialagogos e tremógenos da oxotremorina vinte minutos depois de serem administrados na dose mínima activa, ao passo que a arecolina, nas mesmas condições, não dá nenhuma potencialização.

2. Inibição da hiperactividade induzida pela escopolamina.

Um animal colocado pela primeira vez num ambiente novo manifesta uma actividade exploratória intensa deste meio novo. A diminuição progressiva e em seguida c desaparecimento desta actividade exploratória, por outras palavras, a habituação ao novo meio, pode ser considerada uma forma elementar de aprendizagem. Esta forma elementar da aprendizagem é sensível à influência dos medicamentos que facilitam ou atrasam a apren dizagem (A. PLATEL et al., Psychopharmacology,78 (1982), 346-36-352). Assim por exemplo, a escopolamina, composto que provoca perturbações mnésicas, induz uma hiperactividade exploratória no rato colocado num ambiente novo; este fenómeno está ligado à actividade anticolinérgica central deste composto (W.J. STEWART et al. , Psychopharmacologia , 4 4, (1975), 291-295). Em contrapartida, um agonista colinérgico como a fisostigmina opõe-se à hiperactividade induzita pela escopolamina.

Na experiência descrita adiante, os compostos da invenção, conforme as suas solubilidades, são administradas quer em soro fisiológico quer num veículo aprorpiado (geralmente um tampão citrato com pH 5). Esta experiência permite estabelecer para os compostos de acordo com a invenção uma actividade comparável à da fisostigmina.

Baseia-se na técnica original descrita por A. PLATEL (loc. cit.), por um lado, e, por outro lado, no processo de automatização do registo das medições descrito por H.J. TAUGER et al., (J. Neuroscience Methods,

10, (1984) , 237-245) .

Nesta experiência, utilizam-se ratos machos Sprague-Dawley SPF (Specific Pathogen Free; 160 a 200 g). Durante a semana que precede a experiência, estes animais são guardados em condições normais por grupos de 15 animais em gaiolas gradeadas padronizadas, e o alimento e a bebida são livremente acessíveis.

No começo da experiência, os ratos são repartidos em 4 grupos homogéneos de 10 animais e são habituados durante uma hora ao local de experimentação. Em seguida, cada grupo de animais é submetido a um tratamento determinado:

- o grupo 1 recebe duas injecções intraperitoneais simultâneas de soro fisiológico ou do veículo utilizado;

-37o grupo 2 recebe uma injecção intraperitoneal de soro fisiológico ou do veículo utilizado e uma injecção intraperitoneal de 0,5 mg/kg de escopolamina em solução;

o grupo 3 recebe uma injecção intraperitoneal do composto a experimentar em sclução num veículo apropriado e uma injecção intraperitoneal de soro fisiológico ou do veículo utilizado;

o grupo 4 recebe uma injecção intraperitoneal do composto a experimentar e uma injecção intraperitoneal de 0,5 mg/kg de escopolamina.

Trinta minutos depois deste tratamento, os quatro grupos de animais são testados simultaneamente. Para este efeito, cada grupo é repartido num recinto quadrado (100 x 100 cm) constituído por um solo gradeado e por uma parede vertical de 50 cm de altura. Cada um destes recintos contém 16 zonas que compreendem 4 zonas nos cantos, 4 zonas centrais e 8 zonas periféricas. Além disso, cada recinto tem 2 filas de células de infravermelho dispostas a 2 cm acima do solo, para registar as deslocações horizontais dos animais, e 2 outras filas de células de infravermelho dispostas a uma altura de 10 cm do solo para o registo das deslocações verticais. Estas células de infravermelho estão ligadas a um microprocessador que permite a determinação da média das distâncias percorridas (em cm) por um grupo de animais, a determinação do número médio de levantamentos efectuados, assim como a repartição das deslocações horizontais nas diversas zonas centrais, periféricas e cantos, expressas pelo tempo médio de permanência nestas diversas zonas. Cada compostos testado é estudado pelo menos com três doses diferentes, a partir das quais se determina a dose mínima activa que inibe a hiperactividade induzida pela administração intraperitoneal de 0,5 mg/kg de escopolamina. Comparam-se em seguida quer os

-38valores obtidos no grupo 2 tratado apenas com escopolamina com os que se obtêm no grupo 4 tratado simultâneamente com escopolamina e pelo composto em experiência, quer os valores obtidos nos grupos 4 com os obtidos no grupo 3 tratado apenas com o composto em experiência. 0 grupo testemunha 1 serve de controlo para a acção da escopolamina administrada ao grupo

2. As diferenças observadas são avaliadas estatisticamente em todos os casos pelo processo de Mann-Whitney.

Os resultados obtidos nesta experiência mostraram que os compostos de acordo com a invenção têm uma boa actividade inibitória da hiperactividade induzida pela escopolamina. As doses mínimas activas determinadas para estes compostos estão compreendidos entre 1 e 89 mg/kg. Mas, contrariamente à fisostigmina, que é inactiva quando é administrada mais de 15 minutos antes de se proceder às medições, os compostos de acordo com a invenção ainda têm actividade inibitória quando são administrados 30 minutos antes de se efectuarem as medições. A sua acitividade, portanto, tem maior duração que a fisostigmina.

3. Inibição dos efeitos da escopolamina sobre o electroencefalograma (EEG).

A administração de escopolamina ao homem ao animal induz perturbações mnésicas comparáveis às que surgem durante o envelhecimento normal ou patológico. Em pacientes que sofrem de demência senil de tipo Alzheimer, obteve-se melhoria das perturbações mnésicas por meio da administração de fisiostigmina, composto que inibe a acetil-colinesterase.

via intraperitoneal a variações do espectro potência da faixa de xas de 20,8 a 40 Hz,

A escopolamina, administrada por ratos, com a dose de 0,5 mg/kg, induz EEG, que se traduzem por um aumento da 8 Hz, uma diminuição da potência das faiassim como um aumento da potência total

-39do espectro EEG. A fisostigmina opõe-se a estas variações.

objectivo desta experiência é mostrar, por meio do método de análise quantitativa do electroencefalograma, que os compostos de acordo com a invenção têm a propriedade de neutralizar os efeitos que a escopolamina exerce sobre o espectro EEG (P. ETEVENON, A electroencefalografia sobre ordenador. Análise quantitativa e estatística. Copedith, Paris, 1978). Nesta experiência, utilizam-se ratos Albinos Sprague-Dawley SPF (160 a 200 g).

Quando os animais têm a idade de 3 meses, implantam-se de maneira estável, assepticamente e com anestesia geral, 5 eléctrodos corticais, um eléctrodo indiferente, um eléctrodo frontal esquerdo e um direito, e um eléctrodo occipital esquerdo e um direito (P. ETEVENON, loc. cit. ).

A experiência efectua-se quando os animais têm aproximadamente 15 meses de idade. No intervalo, os animais são mantidos em gaiolas individuais, recebem água e alimentos à vontade e passam por um ciclo diário regular que compreende um período de obscuridade entre as 18 horas e as 6 horas de manhã do dia seguinte. Ao mesmo tempo, os animais são progressivemente habituados às gaiolas da cabine insonorizada que ocuparão ulteriormente para o registo dos electroencefalogramas, da mesma maneira que ás condições experimentais, por meio da administração de placebo por via intraperitoneal. Os produtos são administrados imediatamente antes do registo do EEG.

Os ratos são repartidos por grupos de 8 animais e registam-se 16 amostras de espectros EEG em 5 segundo (dois espectros EEG por animal). Os espectros obtidos são seguidamente analisados por ordenador (transformada de Fourier rápida), o que permite determinar para cada grupo a média das 16 medições efectuadas e deduzir dela, para

um animal , a potência total do espectro EEG assim como a distribuição desta potência (em %) nas diversas faixas de frequência .

Esta operação (registo dos espectros) é repetida 9 vezes (duração total: 121 minutos).

O efeito do composto estudado é deduzido da comparação estatística dos resultados obtidos para os diversos grupos de animais aos quais foram administrados respectivamente o composto em experiência, a escopolamina e um placebo. No quadro IV abaixo, indica-se para alguns compostos de acordo com a invenção, administrados por via intraperitoneal na dose indicada em mg/kg, a percentagem de redução do aumento da potência da faixa 6,4 a 9,6 Hz (média 8 Hz), aumento provocado pela administração intraperitoneal de 0,5 mg/kg de escopolamina.

-41QUADRO IV

Inibição dos efeitos da escopolamina sobre a faixa de 6,4 a 9,6 Hz do EEG

Composto

21a

25a fisiostigmina

Dose (mg/kg )

5.3

29,5

8,8

2,7

3.6

0,88

3,1

9,9

11,2

0,4

Inibi ção 52

53,3

66,7

100

66.7

46.7 55,6

93.8 53,3

77.8

76.8 em % )

Os resultados mostram que os compostos da invenção, como a fisostigmina, inibem os efeitos que a escopolamina exerce sobre o electroencefalograma. Vê-se que esta inibição atinge e até excede 50% com doses relativamente pequenas, muito afastadas das doses tóxicas, o que não é o caso da fisostigmina.

4. Evitação passiva em ensaios múltiplos.

Os compostos da presente invenção foram estudados com o fimde pôr em destaque, por um lado, a sua propriedade de facilitar a aprendizagem, expressa pela

-42redução do número de tentativas necessárias para atingir um critério previamente determinado, e, por outro lado, a sua propriedade de se oporem à amnésia provocada pela administração da escopolamina. Para este efeito, utilizou-se o método da evitação passiva em ensaios múltiplos. Este método é conhecido para avaliar os efeitos que um produto exerce sobre a memória e a aprendizagem (A. FINE et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82, (1985), 5227-5230).

A experiência faz-se com ratos machos Sprague-Dawley (160-200 g) que durante a experiência, são mantidos em gaiolas padronizadas. O aparelho utilizado é uma gaiola transparente quadrada, com 35 cm de lado e 25 cm de altura, equipada com um pavimento gradeado electrificável. Um tapete isolador (10 x 17 cm) de borracha está colocado sobre o pavimento num dos cantos da gaiola.

Para avaliar se um composto pode favorecer a aprendizagem, efectua-se a experiência seguinte.

Cada animal é colocado sobre o tapete de borracha e nota-se o tempo que o animal leva a decidir sair desta localização para explorar a gaiola. Depois de 20 segundos de exploração, o animal recebe um choque eléctrico (duração 3 segundo) nas patas, provocando uma reacção de fuga. O rato é imediatamente retirado do aparelho e recolocado na sua gaiola de origem. Repete-se esta experiência até o animal pelo menos 180segundos sobre o tapete de borracha para evitar o choque eléctrico. A aprendizagem é expressa pelo número médio de experiências necessárias para atingir um tempo de permanência de 180 segundos sobre o tapete.

Um tempo de permanência de 180 segundos sobre o tapete de borracha é considerado a execução máxima a realizar pelo animal para evitar o choque eléctrico. Os ratos que permanecem durante este tempo sobre o tapete adquirido o refluxo de evitação e são substituídos nas suas

-43gaiolas de origem sem receber choque eléctrico. Para avaliar se um composto pode facilitar a retenção mnésica no decurso do tempo, efectua-se a experiência seguinte. Cada animal é submetido a quatro experiências nos tempos 0, 4, 24 e 28 horas. Na primeira experiência (tempo 0), o animal é colocado sobre o tapete de borracha e nota-se o tempo que leva a dicidir deixar esta localização para explorar a gaiola. Depois de 20 segundos de exploração, o rato recebe um choque eléctrico (duração 3 segundos) nas patas, provocando uma reacção de fuga. 0 rato é imediatamente retirado do aparelho e substituído na sua gaiola de origem. No decurso das três experiências ulteriores (tempos: 4, 24 e 28 horas), o animal é substituído sobre o tapete de borracha e nota-se o tempo levado para sair desta localização. Assim que as quatro patas do animal assentam na grade, o animal recebe um choque eléctrico e é imediatamente retirado do aparelho:

No começo da experiência, os ratos são repartidos em 4 grupos homogéneos de 15 animais. Trinta minutos antes de cada esperiência, cada grupo de animais é submetido a um tratamento determinado:

- o grupo 1 recebe uma injecção intraperitoneal de soro fisiológico;

- o grupo 2 recebe uma injecção intraperitoneal do composto em experiência;

- o grupo 3 recebe uma injecção intraperitoneal de 0,5 mg de escopolamina e

- o grupo 4 recebe uma injecção intraperitoneal de 0,5 mg de escopolamina e uma injecção intraperitoneal do composto em experiência, simultaneamente.

Os grupos 1 e 2 são utilizados na primeira experiência e os grupos 3 e 4 na segunda experiência .

-44Os resultados obtidos nesta experiência com os compostos de acordo com a presente invenção estão indicados no quadro V. Neste quadro indicam-se o composto submetido á experiência (coluna 1) e a dose administrada por via intraperitoneal, expressa em mg/kg (coluna 2).

Nas colunas 3 e 4, indicam-se os resultados obtidos na experiência utilizada para avaliar a aprendizagem. Os números indicam o número médio de experiências necessárias para que um animal testemunha (grupo 1) ou tratado (grupo 2) pelo composto aprenda a permanecer durante 180 segundos sobre o tapete de borracha para evitar o choque eléctrico. Os resultados foram analisados pelo teste de Student.

Nas colunas 5 a 12, indicam-se os resultados obtidos na experiência utilizada para avaliar a retenção mnésica. Nas colunas 5 a 8, os números representam os tempos de permanência médios observados respectivamente nos tempos 0, 4, 24 e 28 horas para os animais do grupos 3, tratados apenas com escopolamina, e nas colunas 9 a 12 encontram-se os números correspondentes para os animais do grupo 4, tratados simultaneamente pela escopolamina e pelo composto estudado (com a dose indicada na segunda coluna).

A influência favorável de um composto para se opor à amnésia provocada pela escopolamina é demonstrada pelo aumento do tempo de permanência no tapete, em cada observação. As diferenças observadas são analisadas estatisticamente pelo método de Mann-Whitney.

-45C0

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Deste quadro resulta que:

- os compostos da invenção facilitam a aprendizagem do reflexo de evitação: o número médio de experiências necessárias para atingir o critério préviamente determinado (tempo de permanência máximo de 180 segundos no tapete) é menor para os animais tratados (coluna 4) do que para os animais testemunhas (coluna 3);

- o efeito amnesiante da escopolamina é muito acentuado: vê-se que os tempos de permanência dos animais do grupo 3 (colunas 5 a 8) são claramente menores que os 180 segundos realizados pelas testemunhas depois de um número médio de experiências (coluna 3); e, nestas condições, a influência favorável dos compostos da invenção para se oporem ao efeito amnesiante da escopolamina é muito clara: os animais do grupo 4, tratados simultaneamente com escopolamina e por um composto da invenção, têm tempos de permanência, em cada observação, bastante maiores que os animais do grupo 3 tratados apenas com escopolamina (comparar os resultados da coluna 5 com os da coluna 9, 6 com 10, etc.).

- a fisostigmina exerce um efeito favorável contra o efeito amnesiante da escopolamina, o que não sucede com os compostos da invenção.

5. Toxicidade.

A toxicidade dos compostos da invenção foi determinado no ratinho macho NMRI por meio da experiência de Irwin (S. IRWIN, Psychopharmacologia, 13, (1969),

222-257).

Administram-se doses progressivas do composto em experiência por via intraperitoneal a grupo de três ratinhos até se atingir a dose mortal (dose que provoca

-41a morte de dois animais em três em 48 horas).

No quadro VI abaixo, indica-se a dose mortal observada para os compostos da invenção. Resulta deste quadro que os compostos da invenção são muito pouco tóxicos, ao contrário do que sucede com a fisostigmina.

-48QUADRO VI

iposto	Dose mortal	Composto	Dose mort
	(em mg/kg)		(em mg/kg
1	802	23	> 1024
2	718	24	880
3	844	25a	838
4	886	25b	947
5	563	26	922
6	886	27	1133
7	886	28	> 1030
8	886	29	398
9	844	30	1125
10	844	31	511
11	892	32	1222
12	982	33	1132
13	934	34	1174
14	> 1073	35	401
15	1121	36	1174
16	844	37	928
17	844	38	> 1012
18	1007	39	> 1114
19	1031	40	1157
20	799	41	294
21a	996	42	> 931
21b	905	43	351
22	1091	fisostigmia	0,

6. Posologia e administração.

As composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção podem ser administrados por via oral, parentérica ou rectal. As composições farmacêuticas utilizáveis para a administração oral podem ser sólidas ou líquidas, por exemplo na forma de comprimidos (revestidos ou não), pílulas, drageias, cápsulas de gelatina, soluções, xaropes, etc. Analogamente, as composições utilizáveis para a administração por via parentérica, são as formas farmacêuticamente conhecidas para este género de administração, por exemplo soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou oleosas.

Para a administração por via rectal , as composições que contêm os compostos da invenção apresentam-se em geral na forma de supositórios.

As formas farmacêuticas como soluções injectáveis, suspensões injectáveis, comprimidos, gotas, supositórios, . etc. , são preparadas pelos processos correntemente utilizados pelos farmacêuticos. As formas farmacêuticas compreendem também as composições que permitem o produto activo de maneira progressiva. Misturam-se os compostos da invenção com um veículo sólido ou líquido, não tóxico, farmacêuticamente aceitável, e, eventualmente, com um agente dispersante, um agente desintegrante, um agente estabilizador, etc. Podem adicionar-se-lhes, se for caso disso, agentes edulcorantes, agentes corantes, etc. A percentagem de produto activo nas composições farmacêuticas pode variar entre limites muito afastados, conforme o paciente e o modo de administração, em particular conforme a frequência de administração.

Quanto à posologia diária, pode variar numa gama ampla de doses unitárias, por exemplo de 0,1 a 2 g de produto activo, conforme o modo de administração. Assim, por exemplo, pode ser de 0,25 a 0,75 g, de preferência

0,5 g , uma a três trado na forma de vezes por dia, comprimidos.

quando o composto é adminisComo exemplo uma composição que contém um composto de ser administrado por via oral , indica-se ção para comprimidos:

não limitativo de fórmula I que pode a seguir uma formula-

composto 1	250	mg
metilcelulose (Methocel K4M)	200	mg
lactose seca	154	mg
aerosil	5	mg
ácido cítrico anidro	60	mg
talco	11	mg
estearato de magnésio	20	mg

Claims

lâ. - Processo para a preparação de 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,35-triazinas, dos seus isómeros ópticos e das suas misturas racémicas, que correspondem à fórmula geral

I ch₂ch₂ch₃ na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, aralquilo ou acetilo,

R₂ representa um grupo hidróxilo, um radical hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilamino, aril-hidroxialquilo, (hidroxicicloalquilo)alquilo, alcanoiloxialquilo, benzoiloxialquilo, fenilacetiloxialquilo, aminocarboniloxialquilo, um grupo COR^ no qual R^ representa um radical alquilo, arilo, halogenoarilo, alquilarilo, alcoxiarilo, aralquilo ou ariloxi, ou um grupo CONR^R^ representam hidrogénio ou um radical alquilo, ou

Rfj_ θ R₂ formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical alquilenoimino substituído por um radical hidroxialquilo, tendo os radicais alquilo, alcoxi e alcanoiloxi 1 a 4 átomos de carbono e tendo os radicais cicloalquilo e alquilenoimino 4 a 6 átomos de carbono com a restrição de que quando R₂ representa o radical acetilo, R₂ representa um radical acetoalquilo, e dos seus sais de adição de ácidos não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por:

(a) para preparar as 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazinas corespondentes à fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e R₂ representa um grupo hidróxilo, um radical hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilamina, aril-hidroxialquilo ou (hidroxi-cicloalquil )-alquilo, ou R^ ou R₂ formam conjuntamente com o átomo de azoto com o qual estão ligados um radical alquilenoimino substituído por um radical hidroxialquilo, tendo os radicais alquilo e alcoxi 1 a 4 átomos de carbono e tendo os radicais cicloalquilo e alquillenoimino 4 a 6 átomos de carbono, se fazer reagir 2-cloro-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazina que tem a fórmula ch₂ch₂ch₃ com uma amina que tem a fórmula HNR^R₂ (III) na qual ^R1 ^{e R}2 ^a significação indicada acima, ou se fa-53zer reagir uma 2-amino-4-cloro-6-propil-l,3,5-tria zina que tem a fórmula

CL (IV)

CH₂CH₂CH₃ na qual R^ e R₂ têm a configuração indicada acima, com uma morfolina que tem a fórmula na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; ou (b) para preparar as 2-amino 4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazinas correspondentes à fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e R^ representa um gru po COR^ no qual R^ representa um radical alquilo,

-54arilo, halogenoarilo, alquilarilo, alcoxiarilo, aralquilo ou ariloxi, tendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, se fazer reagir, em proporções equimolares, uma 2-amino 4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazina que tem a fórmula

H

N (VI) h₂ch₂ch₃ na qual tem a um halogeneto R^ (VII) na qual R^ e Hal é um átomo significação indicada acima, com carbonilo com a fórmula HalCOR^ tem a significação indicada acima de halogénio; ou (c) para preparar as 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazinas correspondentes à fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e R₂ representa um radical alcanoiloxialquilo, benzoiloxialquilo ou fenilacetiloxialquilo, tendo os radicais alquilo e alcanoílo 1 a 4 átomos de carbono, se fazer reagir, em proporções equimolares, um (4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin-2-il ) aminoalcanol que tem a fórmula alk-OH (VIII) ch₂ch₂ch₃ na qual tem a significação indicada acima e alq representa um radical alquileno que tem 1 a 4 átomos de carbono, com um halogeneto de R^-carbonilo com a fórmula HalCOR^ (IX) na qual R^ representa um radical alquilo que tem 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou benzilo e Hal é um átomo de halogénio; ou (d) para preparar as 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazinas correspondentes à fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e R₂ representa um grupo CONR^R^ representam hidrogénio ou um radical alquilo, tendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, se fazer reagir um (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)carbamato de fenilo que tem a fórmula na qual R^ tem a significação indicada acima, com um composto azotado que tem a fórmula HNR^R^ (XI) na qual R^ e R,- têm a significação indicada acima; ou (e) para preparar as 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,

5-triazinas correspondentes à fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo e R₂ representa um radical aminocarboni loxialquilo, tendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, se fazer reagir amoníaco com uma 2-morfolino-4-(fenoxicarboniloxialquilamino)-6-propil-l,3,5-triazina que tem a fórmula

CH₂CH₂CH₃ alk-O-COO7 v (XII)

-57na qual R tem a significação indicada acima e alq representa um radical alquileno que tem 1 a 4 átomos de carbono; ou (f) para preparar as
2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-propil-l,3,5-triazinas correspondentes à formula geral I na qual R^ representa o radical acetilo e R₂ um radical acetoxialquilo cujo radical alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, se fazerem reagir dois moles, pelo menos, de um halogeneto de acetilo com um mole de um (4-morfolino-6-propil1,3,5-trizina 2-il)-aminoalcanol que tem a fórmula /A

0 Ν' alk-OH (XIV)

I

CH₂CH₂CH₃ na qual alq representa um radical alquileno que tem 1 a 4 átomos de carbono.

2â. Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se transformarem, eventualmen te, as 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-riazinas que têm a

-58fórmula tóxicos

I assim obtidas nos seus sais de adição de ácidos não farmacêuticamente aceitáveis.