PL162512B1 - Sposób wyodrębniania chlorowodorku a-lzopropylo-a:-[/N-metylo-N-homoweratrylo/· ^-aminopropylo] 3,4-dwumetoksyfenyloacetonitrylu - Google Patents

Abstract

Sposób wyodrębniania chlorowodorku a- (57) izopropylo-a-[/N-metylo-N-homoweratrylo/-y-aminopropylo]-3,4-dwumetoksyfenyloacetonitrylu o wzorze przedstawionym na rysunku, powstałego w wyniku kondensacji cyjanku a-izopropyloweratrylowego i N-metylo-N-chłoro-propylohomoweratryloaminy w rozpuszczalniku organicznym korzystnie toluenie, znamienny tym, że a-izopropylo-a-[/N-metylo-N-homoweratrylo/-y-aminopropylo]-3,4-dwumetoksyfenyloacetonitryl wyodrębnia się w postaci chlorowodorku przez działanie na przemyty wodą roztwór poreakcyjny w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza w toluenie, wodnym roztworem kwasu solnego /15-20%/, oddzielenie warstwy organicznej i oddestylowanie azeotropowe pod zmniejszonym ciśnieniem wody z rozpuszczalnikiem organicznym tworzącym azeotrop z wodą, korzystnie z n-butanolem, z warstwy wodnej i krystalizację pozostałości z bezwodnego etanolu, przez rozpuszczenie jej w bezwodnym etanolu, w temperaturze wrzenia i schłodzeniu do temperatury pokojowej.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wyodrębniania chlorowodorku, a-izopropylo-a-//Nmety]o-N-homoweΓatrytol-γ-aminnoΓopptol3,4-dwumetoksyfenyloacetonitΓylu o wzorze przedstawionym na rysunku, powstającego w wyniku kondensacji cyjanku α-izopropylo- weratrylowego z N-metylo-N-chloropropylohomoweratryloaminą, który jest znanym lekiem nasercowym o nazwie Verapamil.

Dotychczas stosowane sposoby wyodrębniania chlorowodorku Verapamilu ze środowiska reakcji kondensacji cyjanku α-izopropyloweratrylowego z N-metylo-N-chloropropylohomoweraryloaminą przebiegały następująco:

Według opisu patentowego RFN nr 1 154 810, mieszaninę reakcyjną schłodzono, dodano wodę, a następnie wykwaszano mieszaninę przez dodanie kwasu solnego i odzielano kwaśny wodny roztwór od warstwy toluenowej. Kwaśny wodny roztwór zobojętniano roztworem węglanu potasu; utworzoną zasadę Verapamilu ekstrahowano benzenem, rozpuszczalnik odparowano i przeprowadzano wysokopróżniową destylację pozostałości, w wyniku czego otrzymano zasadę Verapamilu w postaci żółtego, ciągliwego oleju. Chlorowodorek Verapamilu otrzymywano przez przepuszczenie gazowego chlorowodoru przez mieszaninę zasady Verapamilu w acetonie, lub w izopropanolu, lub w octanie etylu.

Sposób taki uwidoczniony jest także w opisie patentowym brytyjskim nr 1 192 625.

W opisach patentowych europejskich nr 066 246 i nr 231003 podano sposób wydzielania chlorowodorku Verapamilu polegający na tym, że wydzieloną ze środowiska reakcji kondensacji cyjanku α-izopropyloweratrylowego i N-metylo-N-chloropropylohomoweratryloaminy, zasadę Verapamilu w postaci oleju rozpuszcza się w 6 M izopropanolowym roztworze kwasu solnego. Po 20 godz. krystalizuje chlorowodorek Verapamilu.

Podane wyżej metody otrzymywania chlorowodorku Verapamilu są wieloetapowe: zasadę Varapamilu powstałą w wyniku kondensacji zamienia się w chlorowodorek przez zakwaszenie kwasem solnym i z otrzymanego roztworu chlorowodorku Verapamilu wydziela się ponownie zasadę Verapamilu przez alkalizację zasadami nieorganicznymi. Otrzymany Verapamil w postaci zasady ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość olejową destyluje pod próżnią, otrzymując surową zasadę Yerapamilu w postaci

162 512 gęstego, lepkiego oleju, którą zamienia się w chlorowodorek przez przepuszczenie przez mieszaninę zasady Verapamilu i rozpuszczalnika, gazowego chlorowodoru.

Wieloetapowość tego procesu powoduje duże straty produktu, zwłaszcza gdy proces prowadzi się w skali przemysłowej. W toku omawianych wyżej procesów wydzielania, produkt występuje kilkakrotnie w postaci ciągliwego oleju, którego obróbka chemiczna stwarza duże niedogodności. Ponadto stosowanie gazowego chlorowodoru w skali przemysłowej stwarza duże trudności techniczne i bardzo niebezpieczne warunki pracy. Jak podano w opisie patentu europejskiego nr 066 246 czas krystalizacji chlorowodorku Verapamilu z izopropanolu nasyconego gazowym chlorowodorem wynosi 20 godz. Stanowi to dodatkowe, znaczne wydłużenie i tak już skomplikowanego i trudnego technicznie procesu.

Opracowany według wynalazku sposób wyodrębniania chlorowodorku a-izopropylo-a[/N-metylo-N-homoweratrylo/-Y-2aninopropylo]3,4-dwumetoksyfenyloacetonitrylu eliminuje mankamenty wyżej opisanych metod. Jest procesem technicznie łatwym i bezpiecznym do wykonania na skalę przemysłową, przy zastosowaniu ogólnie dostępnych surowców, w wyniku którego w krótkim czasie, bo już po 0,5 godz. w temperaturze pokojowej otrzymuje się krystaliczny produkt.

Zgodnie z wynalazkiem, proces wyodrębniania chlorowodorku Verapamilu przedstawia się następująco: do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej po kondensacji cyjanku a-izopropyloweratrylowego z N-metylo-N-chloropropylohomoweratryloaminy, wykonanej znanym sposobem, dodaje się wodę w celu przemycia roztworu poreakcyjnego, zwłaszcza toluenowego, do warstwy organicznej dodaje wodny roztwór kwasu solnego -korzystnie 15-20%/ i rozdziela warstwy. Do warstwy wodnej zawierającej chlorowodorek Verapamilu dodaje się rozpuszczalnik organiczny tworzący mieszaninę azeotropową z wodą, najlepiej n-butanol i oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem azeotrop n-butanol-woda. Do pozostałości dodaje się bezwodny etanol ogrzewa do temperatury wrzenia i po 0,5 godz. w temperaturze pokojowej krystalizuje chlorowodorek Verapamilu.

Zaletą wynalazku jest to, że zastosowanie odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, tworzącego mieszaninę azeotropową z wodą o korzystnym składzie, umożliwia dokładne usunięcie wody z wodnego roztworu chlorowodorku Verapamilu, utworzonego już w 1-szym etapie procesu wyodrębniania, skutkiem czego produkt w środowisku całkowicie pozbawionym wody krystalizuje bardzo szybko. Unika się w ten prosty sposób konieczności kolejnych przekształceń chlorowodorku na zasadę i ponownie z zasady na chlorowodorek, destylacji próżniowej produktu olejowego, co związane jest z rozkładem termicznym substancji, a także z trudnościami technicznymi, koniecznością stosowania gazowego chlorowodorku i wreszcie unika się wydłużonego czasu krystalizacji produktu finalnego, zapewniając jednocześnie proste technicznie i bezpieczne warunki pracy.

Przykład. Zawartość kolby po reakcji kondensacji 0,2 M cyjanku a-izopropyloweratrylowego i 0,19 M N-metylo-N-chloropropylohomoweratryloaminy w toulenie, w ilości ok. 400 ml chłodzi się do temperatury pokojowej, odsącza osad soli nieorganicznej, a przesącz przemywa wodą do uzyskania przemywek o odczynie obojętnym. Przemyty roztwór toluenowy ekstrahuje się 2-krotnie 40 ml 18% roztworem kwasu solnego. Do otrzymanego ekstraktu dodaje się 400 ml n-butanolu. Wodę z n-butanolem oddestylowuje się na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się bezwodny etanol, ogrzewa mieszaninę do temperatury wrzenia, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Po okresie 0,5 godz. krystalizuje chlorowodorek Verapamilu. Po krystalizacji z bezwodnego etanolu otrzymuje się produkt farmakopealnie czysty o tt. 143-146°C z wyd.75%.

162 512

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wyodrębniania chlorowodorku a-izopropylo-a/[/N-metylo-N-homoweratrylo/-Y-aminopropylo]-3,4-dwumetoksyfenyloacetonitrylu o wzorze przedstawionym na rysunku, powstałego w wyniku kondensacji cyjanku α-izopropyloweratrylowego i N-metylo-N-chloro-propylohomoweratryloaminy w rozpuszczalniku organicznym korzystnie toluenie, znamienny tym, że α-izopropylo-α/[/N-metylo-N-homowerarrylo/-γ-aminopropylo]-3,4-dwumetoksyfenyloacetonitryl wyodrębnia się w postaci chlorowodorku przez działanie na przemyty wodą roztwór poreakcyjny w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza w toluenie, wodnym roztworem kwasu solnego /15-20%/, oddzielenie warstwy organicznej i oddestylowanie azeotropowe pod zmniejszonym ciśnieniem wody z rozpuszczalnikiem organicznym tworzącym azeotrop z wodą, korzystnie z n-butanolem, 'ź warstwy wodnej i krystalizację pozostałości z bezwodnego etanolu, przez rozpuszczenie jej w bezwodnym etanolu, w temperaturze wrzenia i schłodzeniu do temperatury pokojowej.