PL162542B1 - Sposób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro-1,25-dihydroksycholecalci ferolu i 24-dehydro-1,25-dihydroksyergocalciferolu PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro-1,25-dihydroksycholecalci ferolu i 24-dehydro-1,25-dihydroksyergocalciferolu PLInfo
- Publication number
- PL162542B1 PL162542B1 PL28425990A PL28425990A PL162542B1 PL 162542 B1 PL162542 B1 PL 162542B1 PL 28425990 A PL28425990 A PL 28425990A PL 28425990 A PL28425990 A PL 28425990A PL 162542 B1 PL162542 B1 PL 162542B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- dehydro
- solution
- defined above
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 alkyl sulfone Chemical class 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNLZIJQYZPNDAF-UHFFFAOYSA-N [4-(benzenesulfonyl)-2-methylbutan-2-yl]oxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UNLZIJQYZPNDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)CCBr KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1-793 Warszawa, R. S osób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro- 1,25-dihydroksycholecalciferolu i 24-dehydro-1,25-di- hydroksyergocalciferolu o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub metyl, polegajacy na otrzymywaniu najpierw estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(1S,3R)-1-hydroksy-3- acetoksy-9,10-seko-5,7,10(19)-cholatrien-24-owego o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek ten poddaje sie reakcji z chlorkiem t-butylodimetylosililowym i otrzy- mana pochodna eterowa redukuje sie, a uzyskany zwia- zek o wzorze 3 utlenia sie metoda Swem'a do odpowied- niego aldehydu o wzorze 4, a ten poddaje sprzeganiu z sulfononem o wzorze 5, w którym R ma podane wyzej znaczenie, i otrzymane pochodne 24-hydroksy-24'-fenylo- sulfonowe o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie najpierw dehydroksydesulfonylo- waniu, uzyskujac zwiazki o wzorze 7, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie usuwa sie grupy sililowe. W ZÓR 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro-1,25dihydroksycholecalciferolu i 24-dehydro-1,25-dihydroksyergocalciferolu, a mianowicie: (24E)-24dehydro—24,24-dihomo-1,25-dihydroksycholecalciferolu o wzorze 1, gdzie R oznacza wodór i (24S)- i (24R)-20,20-dihomo-1,25-dihydroksyergocalciferoli o wzorze 1, gdzie R oznacza metyl.
1,^^^iDi^ydroksycholecalciferol oraz jego analogi o zmodyfikowanej strukturze łańcucha bocznego, są stosowane w terapii niektórych postaci schorzeń skóry, a szczególnie pewnych odmian łuszczycy (Morimoto, Arch. Dermatol., 1989, 125, 231; Staberg er al., Acta Derm. Venereol. 69, 147, 1989). Ponadto związki te wpływają stymulująco na przekształcanie ludzkich komórek nowotworowych w komórki zdrowe, co może znaleźć zastosowanie w leczeniu białaczki (Ostrem et al., J. Biol. Chem., 1987, 29, 14164; Eguchi et al., Chem. Pharm. Buli., 1988, 36, 2303).
Znany jest sposób otrzymywania analogów (22E}-22-dehydro-1,25-dihydroksycholecalciferolu o rozbudowanym łańcuchu bocznym. Polega on na przekształceniu kwasu 22,23dinorcholanowego w 22,23-bisnor-9,10-seko-cholatrien-22-al, który w reakcji sprzęgania z sulfonem alkilowym daje analogi (22E)-22-dehydro-1,25-dihydroksycholecalciferolu (Kutner et al., J. Org. Chem., 1988,53,3450; Perlman et al., Biochemistry, 1990,29,190; DeLuca et al., US 4,847,012 1989).
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania nowych analogów 24-dehydro-1,25-dihydroksycholecalciferolu i 24-dehydro-1,25-dihydroksyergocalciferolu o rozbudowanej strukturze łańcucha bocznego. W toku wieloetapowej syntezy, przebiegającej poprzez produkty pośrednie, również nieopisane dotychczas w piśmiennictwie, przeprowadza się reakcje znane i stosowane w chemii steroidów.
Nowe analogi posiadają odmienne od występującego w szeregu witamin D usytuowanie wiązania podwójnego w łańcuchu bocznym tj. przy C-24, a nie przy C-22. Przewiduje się, że związki te będą miały korzystny wpływ na obniżenie aktywności procesów metabolizmu wapnia w organizmie.
Sposób według wynalazku polega na otrzymaniu najpierw znaną metodą estru metylowego kwasu (5Z,7E)-(lS,3R)-l-hydroksy-3-acetoksy-9,10-seko-5,7,-0(-9)-cholatrien-24-owego o wzorze 2, który w reakcji z chlorkiem t-butylodimetylosililowym daje pochodną eterową i po redukcji odpowiednią pochodną o wzorze 3. Związek ten utlenia się metodą Swern'a do aldehydu o wzorze 4, który poddaje się sprzęganiu z odpowiednią pochodną sulfonową o wzorze 5, w którym R ma podane wyżej znaczenie. Otrzymane pochodne 24-hydroksy--24'-fenylosulfonowe o wzorze 6, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się najpierw dehydroksydesulfonylowaniu, uzysku162 542 3 jąc związki o wzorze 7, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie usuwa się grupy sililowe.
Pochodne sulfonowe o wzorze 5, gdzie R oznacza wodór lub metyl, otrzymuje się z estru metylowego kwasu 3-bromopropionowego, który w reakcji Grignard'a przeprowadza się w 4bromo-2-metylobutanol-2, a ten poddaje się działaniu tiofenolu i otrzymuje się 4-fenylotio-2metylo-butanol-2. Związek ten utlenia się do 4-fenylosulfonylo-2-metylo-butanolu-2, w którym zabezpiecza się grupę hydroksylową w formie eteru trietylosililowego.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Ester metylowy kwasu (5Z,7Ej-(1S,3R)-1-hydroksy-3-acetoksy-9,10-seko-5,7,10(19)-cholatrien-24-owego (2).
Mieszaninę izomerów (5Z,7E) i (5E,7E) związku o wzorze 2 (1,5 g) w 11 benzenu i w obecności 4,5 g antracenu naświetlono promieniowaniem o długości fali powyżej 300 nm w ok. 20°C pod azotem. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem oddzielono antracen oraz usunięto izomet (5E,7E) za pomocą bezwodnika maleinowego. Po chromatografii na tlenku glinu o aktywności III w benzenie i krystalizacji z mieszaniny benzen-aceton otrzymano 400 mg estru o wzorze 2. HPLC Rv 11,2 ml; UV (10% 2-propanolu w heksanie) λ -c 264 nm, λ mn 227 nm; NMR (CD3COCD3) <5 0,58 (3H, s, 18-CH3), 0,96 (3H, d, 21-CH3), 1,97 (3H, s, 3-COCH3), 3,58 (3H, s, 22-CO 2CH 3), 4,29 (1H, m, 1-H), 5,11 (1H, m, 19Z-H), 5,31 (1H, m, 19E-H), 6,00 (1H, d, 7-H); MS m/z 444 (M+ 12), 426 (8), 384 (100), 366 (42), 251 (18), 134 (91).
Przykład II. (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis[(t-butyldimetylsilil)-oksyJ-9,10-seko-5,7,10(19)-cholatrien-24-ol (3).
Do rozt woru 100 mg (0,23 mmola) estru o wzorze 2 w 10 ml bezwodnego THF dodano, przy mieszaniu 10 ml 0,1N metanolowego roztworu KOH. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 80 min. Produkt wyekstrahowano octanem etylu i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 84,5 mg (93%) produktu w postaci jasnożółtego oleju. Produkt ten rozpuszczono w 5 ml DMF, dodano 250 mg (3,6 mola) imidazolu i wkroplono, przy mieszaniu, roztwór 250 mg (1,6 mmola) chlorku t-butylodimetylosililowego w 2 ml DMF. Roztwór mieszano przez 15 min. w 55°C pod azotem. Produkt wyekstrahowano heksanem. Warstwę heksanową przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i osuszono nad bezwodnym MgSO. Roztwór przesączono prze Sep-Pak i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 135 mg (97%%) produktu w postaci jasnożółtego oleju. Roztwór 135 mg (0,21 mmola) tego produktu w 5 ml bezwodnego THF oziębiono pod argonem do 0°C i dodano, przy intensywnym mieszaniu. 25 mg (0,65 mmol) LiA1H4. Mieszanie kontynuowano przez 15 min w 0°C pod argonem. Następnie wkroplono 1 ml 10% roztworu wody w THF i całość mieszano jeszcze 15 min. Produkt wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym MgSO4 i przesączono przez Sep-Pak. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 85 mg (67%) alkoholu o wzorze 3 w postaci bezbarwnego oleju. HPLC R2 16 ml; IR (KBr) 3331, 1453, 1388, 1269 oti'! UV (10% 2-propanol w heksanie) ]max 264 nm, Rmin 22*7 nm; NMR (CD3 COCD3) δ 0,00 (12H, s, Si-CH3), 0,11 [ 18H, s, Si C(CH3)3J, 0,m5 (3H, s, 18-CH3), n,95 (3H, d, 21-CH3), 43,25 (1H , m, 3-H), 4,45 (1 H, m, 1-H), 4,84 (1H, m, 19Z-H), 5,25 (IH, m, 19E-H), 6,08 ( 1H, C, 7-H), 6,31 (UH, d, 6-H); MS m1z 602 (M+, 11), 587 (2), 470 (55), 248 (100).
Przykład III. (5Z,7E)-( 1S,3R)- 1,3-Bis[(t-botyldimntylsilyl)-oksyJ-9,10-seko-5,7,10( 19)-cholatrien-24-al (4).
Do rozt woru 100μ1 (1,4 mmol) DMSO w 3 ml CH2CI2 oziębionego do-60°C wkroplono 60 pl (0,68 mmol) chlorku oksalilu w 1 ml CH2°l2. Całość mieszano przez 10 min w -60°C, a następnie powoli wkroplono roztwór 60 mg (0,1 mmol) alkoholu 3 w 1 ml CH2Cl2. Mieszanie kontynuowano przez 30 min w -60°C pod argonem. Następnie dodano 0,2 ml trietyloaminy i wyekstrahowano produkt octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezw. MgSO4 i przesączono przez Sep-Pak. Otrzymano 38 mg (63%) aldehydu o wzorze 4 w postaci jasnożółtego okju. HPLC Rv 18,2ml; IR (KB^ an36, 1278, 3388, 1269, 1090^-^ Uw (10% 2-propanol w heksa nie) Lmax 264 nm, λmin 228 nm; NM R (CD^OCDa) δ 0,00 (12H, s, SiCH;j), 0,12 [18H, s, SiC(CH3)3], m,69 βΗ- -, 18-C H3), n,9 d, d-CHaC, 4,26 (1H, m, 3-H), 4,S6 (1H, m, 2 H1, H.85
162 542 (1H, m, 19Z-H), 5,25 (1H, m, 19E-H), 6,07 (1H, d, 7-H), 6,31 (1H, d, 6-H), 9,74(1H, m, 24-H); MS m/z 600 (M+ 12), 468 (54), 411 (7), 248 (100).
Przykład IV. 2-Metylo-4-(fenylosulfonylo)-2-[(trietylosilyl)oksy]butan (wzór 5, R = H).
Rozwtór 13,48 g (88,1 mmol) kwasu 3-bromopropionowego w 30 g (980 mmol) metanolu, zawierającego 0,5 ml stężonego H 2SO4, ogrzewano we wrzeniu 5 godz. Produkt wydzielono standardową metodą i otrzymano 10,3 g (70%) odpowiedniego estru. Do roztworu 7,3 g tego estru w 100 ml bezwodnego THF wprowadzono pod azotem, w kilku porcjach, 50 ml 3-molowego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze etylowym. Całość mieszano 48 h w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N HCl nasyconego względem NaCl. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano benzenem. Z połączonych warstw organicznych wydzielono 6,5 g (64%) produktu. Związek ten poddano reakcji z 5,5 g triofenolu i 6g t-butylanu potasowego w bezwodnym DMF przy mieszaniu przez 24 h pod argonem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie 20 ml wody. Ekstrakcja benzenem i chromatografia kolumnowa dała 5,2 g (68%) odpowiedniego siarczku. Związek ten utleniono za pomocą 3,6 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 30 ml bezw. CH 2O2 i otrzymano 5,0 g (84%) odpowiedniego sulfonu. Otrzymany sulfon (1 g) poddano reakcji sililowania przy użyciu 1,4 g trietylochlorosilanu i 1,0 g imidazolu w 5 ml bezw. DMF. Po chromatografii kolumnowej otrzymano 1,8 g zabezpieczonego sulfonu (wzór 5, R = H). HPLC Rv 39 ml; UV (10% 2-propanol w heksanie) λmax 270,4, 263,4 257,8 nm, λ min 235,8 260,2 267,8 nm; IR (KBr) 2964, 2914, 2884, 1458, 1309, 1160, 1125, 1050 cm'1; MS m/z 342 (M+, 6), 313 (100), 227 (8); NMR (CDCla) 6 0,58 (6H, m, SiCH 2CH 3), 0,86 (9H, m, SiCH2CH3), 1,18 (6H, s, 1-CHa, 2-CHa), 7,6 i 7,9 (5H, m, Ar).
PrzykładV. (24E)-24-Dehydro-24,24-dihoino-1,25-dihydroksycholecalciferol (wzór 1, R = H).
Do 85μ! (0,123 mmol) 1,5M roztworu n-BuLi w heksanie, oziębionego pod argonem do-75°C, wkroplono, w obecności roztworu 1,10-fenantroliny w 100μ1 THF, 40pl (0,28 mmol) diizopropyloaminy. Po 20 min intensywnego mieszania w -75°C, dodano roztwór 50 mg (0,16 mmol) sulfonu (wzór 5, R = H) w 200 μl bezw. THF. Mieszanie kontynuowano prze 30 min i dodano roztwór 20 mg (0,033 mmol ) aldehydu 4 w 200μl bezw. THF. Roztwóa mi eszano w -70°C przez 1,5 h pod argonem. Następnie dodano 1 ml nasyconego wodnego roztworu NH 4Cl. Produkty wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezw. MgSO4. Metodą preparatywnej chromatografii HPLC wydzielono nieprzereagowany aldehyd 4 (3 mg, Rv 12 ml) i sulfon (wzór 5, R = H, 22 mg, Rv 64 ml) oraz produkt o wzorze 6 (R = H, 6,2 mg, 20%, Rv 56 ml) w postaci bezbarwnego oleju, do 0,5 ml nasyconego metanolowego roztworu Na2HPO4 dodano, pod argonem, 80 mg bezw. Na2HPO4 i całość oziębiono do 0°C. Następnie dodano przy mieszaniu roztwór 3 mg sulfonu witaminowego o wzorze 6 (R = H, 3,2 mmol) w 0,5 ml bezw. THF. Po 5 min mieszania dodano ok. 200 mg 5% amalgamatu sodu i mieszano 3 h w 5°C pod argonem. Następnie dodano 2 ml heksanu, roztwór zdekantowano, a osad przemyto heksanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad bezw. MgSO4 i przesączono przez Sep-Pak. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano zabezpieczony triol o wzorze 7 (R = H) w postaci bezbarwnego oleju. Do roztworu tego związku w 0,5 ml bezw. THF dodano 20 μl 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF i mieszano intensywnie pod argonem w 55°C przez 2 h. Następnie ponownie dodano identyczną porcję fluorku i mieszano, aż do zaniku substratu i produktów pośrednich. Po ekstrakcji octanem etylu i preparatywnej chromatografii HPLC otrzymano 645 μg triolu o wzorze 1(R = H, 46% z sulfonu witaminowego o wzorze 6, R = H) w postaci bezbarwnego oleju: UV (10% 2-pro panol w heksanie) λ™» 263,63 nm, λmin 237,6 nm ; MS m/z 442 (M+, 5), 424 (12), 285 (12), 267 (6), 251 (4), 152 (24) , 134 (62), 59 (100); NMR (CD3COCD3) < 0,57 (3H, s, 18-CH3),0^6(3H,d,21-CH3),4,17(lH, m, 3-H),4,39(lH,m, 1-H), 4,86(1H,s,19Z-H), 5,31 (1H, s, 19E-H), 5,48 (— m, 29^,43^), 6,09 (1H, d, 7^), 6^ (1H,d, 6-H)1
Przy kład VI. 124R)-2-),20lDihorr,o-1l25-dihydroksyergo2alciferol (wzór 1, R = CH3).
Analog o wzorze 1 (R = CH3) otrzymano według metody opisanej w przykładzie V z 30 mg (0,096 cco,) sulfonu o wzorze 5 {)8 = CH3, [oj^D = 7- 23,4 (c 0,71 5% propanol-2 w he ksa0 im)} oraz 8,5 mg (0,014 mmol) aldehydu 4. Metodą oreparatypnej chromatografii HPLC wydzielono nieprzereagowany aldehyd 4 (1 mg, Rv 12 ml) i sulfon o wzorze 5 (R = CH3, 10 mg Rv 64 ml) oraz
162 542 produkt o wzorze 6 (R = CH3, 3,0 mg 19%, Rv 55 ml) w postaci bezbarwnego oleju. Sulfon witaminowy o wzorze 6 (R = CH3, 3 mg, 3,1 mmol) przekształcono w zabezpieczony triol o wzorze 7 (R = CH 3), a następnie w analog w wzorze 1 (R = CH 3) metodą opisaną w przykładzie 5. Po preparaty wnej chromatografii HPLC, Rv 27 ml, otrzymano 420pg triolu o wzorze 1 (R = CH 3, 30% z sulfonu o wzorze 6, R = CH3) w postaci bezbarwnego oleju: UV (10% 2-propanol w heksanie) λ 263,2 nm, λ mi„ 229,0 nm; MS m/z 438 (M+ - H 2O), 420 (31), 405 (8), 195 (11), 152 (6), 93 (24), 59 (88); NMR (CD3COCD3) 6 0,57 (3H, s, 18-CH3), 0,96 (3H, d, 21-CH3), 0,99 (3H, d, 28-CHa), 4,17 (1H, m, 3-H), 4,39 (1H, m, 1-H), 4,87 (1H, s, 19Z-H), 5,31 (1H, m, 19E-H), 5,47 (2H, m, 22-H,23-H), 6,09 (1H, d, 7-H), 6,28 (1H, d, 6-H).
Przykład VII. (24S>-2O,2(0Dihomo-1,25-dihydroksyergocalctferol (wzór 1, R = CH 3). Analog o wzorze 1 (R = CH3) otrzymano według metody opisanej w przykładzie 5 z 35 mg (0,112 mmol) sulfonu o wzorze 5 {R = CH3, [α]20!) = - 23,6 (c 0,70 5% 2-propanol w heksanie)} i 15 mg (0,112 mmol) aldehydu 4. Metodą preparatywnej chromatografii HPLC wydzielono nieprzereagowany aldehyd 4 (2 mg, Rv 12 ml) i sulfon o wzorze 5 (R = CH3,12 mg, Rv 65 ml) oraz produkt o wzorze 6 (R = CH3,6,1 mg, 21 %, Rv 54 ml) w postaci bezbarwnego oleju. Produkt ten przekształcono w zabezpieceony triol o wzorze. 7 (R = CH3), a następnie w analog o wzorze 1 (R = CH3) metodą opisaną w przykładzie V. Po preparatywnej chromatografii HPLC otrzymano 810pg triolu o wzorze 1 (R = CH3, 31% z sulfonu o wzorze 6, R = CH3) w postaci bezbarwnego oleju: UV (10% 2-wropan ol w heksanie) ΛΟ3χ 265,2 n m , ΛΟι„ 228,0 nm; NMR (cD3COCD3) δ 0,57 (3H, s, 18-Ch3), 0,96 (3H, d , 21-CH3), 1,00 (3H, d , 28-^), 4,16 (1H, m, 3-H), 4,38 (1H, m, l-H), 4,86 (1H, s, 19Z-H), 5,31 (1H, s, 19E0H), 5,47 (2H, m, 22-H i 23aH), 6,09 (1 H, d, 7-H) , 6,28 (1H, d, 6-H).
WZÓR 7
OSiEt3
-BuMeoSiO
OSiEl·
WZÓR 6
WZÓR 3
WZOR 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro-1,25-dihydroksycholecalciferolu i 24dehydro-l,25-dihydroksyergocalciferolu o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub metyl, polegający na otrzymywaniu najpierw estru metylowego kwasu (5Z,7E)-( 1S,3R)-1-hydroksy-3-acetoksy9,10-seko-5,7,10(-9)-cholatrien-24-owego o wzorze 2, znamienny tym, że związek ten poddaje się reakcji z chlorkiem t-butylodimetylosililowym i otrzymaną pochodną eterową redukuje się, a uzyskany związek o wzorze 3 utlenia się metodą Swern'a do odpowiedniego aldehydu o wzorze 4, a ten poddaje sprzęganiu z sulfononem o wzorze 5, w którym R ma podane wyżej znaczenie, i otrzymane pochodne 24-hydroksy-24'-fenylosulfonowe o wzorze 6, w którym R ma wyżej podane znaczenie poddaje się najpierw dehydroksydesulfonylowaniu, uzyskując związki o wzorze 7, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie usuwa się grupy sililowe.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28425990A PL162542B1 (pl) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | Sposób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro-1,25-dihydroksycholecalci ferolu i 24-dehydro-1,25-dihydroksyergocalciferolu PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28425990A PL162542B1 (pl) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | Sposób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro-1,25-dihydroksycholecalci ferolu i 24-dehydro-1,25-dihydroksyergocalciferolu PL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL284259A1 PL284259A1 (en) | 1991-09-23 |
| PL162542B1 true PL162542B1 (pl) | 1993-12-31 |
Family
ID=20050579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28425990A PL162542B1 (pl) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | Sposób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro-1,25-dihydroksycholecalci ferolu i 24-dehydro-1,25-dihydroksyergocalciferolu PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL162542B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447346A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-03-25 | 曲阜德禄生物科技有限公司 | 一种制备3-硝基丙酸的方法 |
-
1990
- 1990-03-12 PL PL28425990A patent/PL162542B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447346A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-03-25 | 曲阜德禄生物科技有限公司 | 一种制备3-硝基丙酸的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL284259A1 (en) | 1991-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0176979B1 (ko) | 19-노르 비타민 d 화합물 합성용 중간체 | |
| KR0160936B1 (ko) | 시클로헥실리딘 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP3342047B2 (ja) | ビタミンｄ化合物、該化合物の製造方法およびその中間体 | |
| CN1277817C (zh) | 合成1α－羟基－2－亚甲基－19－去甲－高孕钙化醇的方法 | |
| RU2065851C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α -ГИДРОКСИ-24-ЭПИВИТАМИНА D2 | |
| US4847012A (en) | Vitamin D related compounds and processes for their preparation | |
| HU219593B (hu) | D-vitamin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| US4554105A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds | |
| JPH0667899B2 (ja) | １９―ノル―ビタミンｄ化合物 | |
| NZ256862A (en) | 25-carboxylic acid vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5089641A (en) | Synthesis of 1α-hydroxy-secosterol compounds | |
| JPH06172302A (ja) | １９−ノルビタミンｄ化合物の調製 | |
| JP2505669B2 (ja) | コレカルシフェロ―ル誘導体の製造に用いる新規化合物およびその製法 | |
| JPH06256301A (ja) | １α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ類似体の製造方法 | |
| IL90065A (en) | Hydroxysulfonic intermediates that find use in the synthesis of homologues of A1-Hydroxy Vitamin-D | |
| PL162542B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych analogów 24-dehydro-1,25-dihydroksycholecalci ferolu i 24-dehydro-1,25-dihydroksyergocalciferolu PL | |
| JPH0610189B2 (ja) | １０−オキソビタミンｄ類似体 | |
| WO2013023327A1 (zh) | 25-羟基维生素d2系列药物侧链及其制备方法 | |
| CA2062520C (en) | Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds | |
| JPWO1996019448A1 (ja) | ビス（４−アルキルチオフェニル）ジスルフィドの製造法 | |
| JPH07112968A (ja) | １α，２４―ジヒドロキシコレカルシフェロール類の製造法 | |
| EP1219599B1 (en) | Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position | |
| CN103012463B (zh) | (s)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法 | |
| KR100679115B1 (ko) | 1-알파-히드록시콜레칼시페롤 유도체의 제조방법 | |
| JP2562999B2 (ja) | 光学活性形ステロイド側鎖合成用中間体の製造方法 |