PL162556B1

PL162556B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych Imidazolu PL

Info

Publication number: PL162556B1
Application number: PL28896490A
Authority: PL
Inventors: Arto J Karjalainen; Reino O Pelkonen; Marja-Liisa Sodervall; Matti A Lahde; Risto A S Lammintausta; Arja L Karjalainen; Arja M Kalapudas
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1989-03-31
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1993-12-31
Also published as: FI901317A7; PL288964A1; GB8907309D0; PL162555B1; RU2067578C1; FI901317A0; CZ281546B6; GB2231568A; GB2231568B; PL288963A1; CZ59392A3

Abstract

1. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych im ida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1, R2 , R ’1 i R ’2 niezaleznie oznaczaja atom w odoru, metyl, etyl, propyl, m etoksyl, hydroksyl, hydroksym etyl, grupe nitrow a, grupe am inow a, grupe cyjanow a, albo atom chlorowca; R ’ oznacza atom w odoru lub grupe o wzorze 2 w którym R 3 oznacza atom w odoru, metyl lub atom chlorowca; R 4 oznacza atom w odoru i Rs oznacza atom w odoru, wzg- lednie R4 i R5 razem tw orza wiazanie zas y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4 albo ich nietoksycznych, farm akologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasam i, znamienny t y m , ze benzoiloim idazol o ogólnym wzorze 3, w którym R ’ ma wyzej podane znaczenie, a R ’ 1 1 R ’2 niezaleznie oznaczaja atom w odoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupe nitrow a, trójfluorom etyl, dw ufluorom etyl, fluo- rom etyl lub atom chlorow ca, poddaje sie reakcji z alde- hydem o ogólnym wzorze 4, w którym R 1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom w odoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksym etyl, grupe nitrow a, grupe am i- nowa, grupe cyjanow a, grupe trójfluorom etylow a, dwuf- luorom etylow a, fluorom etylow a, lub atom chlorowca, zas y ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zwiazku tytanu o niskiej w artosciow osci otrzym ujac zwiazek o wzorze 5, w którym R 1, R 2 , R ’i i R ’2 i y m aja wyzej podane znaczenie, po czym uw odornia sie powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 5 . . . WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu, podstawionych w pozycji 4 lub 5 pierścienia imidazolowego, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami. Związki te stanowią inhibitory aromatazy i dezmolazy.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R '1 i R '2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksymetyl,

162 556 grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl lub atom chlorowca, R’ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca; R 4 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a R 5 oznacza atom wodoru, względnie R 4 i R5 razem tworzą wiązanie, zaś y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4.

Do nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli związków o wzorze 1 z kwasami należą sole kwasów zarówno organicznych, jak i nieorganicznych, np. chlorki, bromki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, mrówczany, winiany, maleiniany, cytryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany, itp.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać na drodze reakcji McMurry’ego, polegającej na redukcyjnym sprzęganiu benzoiloimidazolu o wzorze 3 z odpowiednim aldehydem o wzorze 4, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF lub dwumetoksyetan, w obecności związku tytanu o niskiej wartościowości w atmosferze gazu obojętnego, np. azotu lub argonu. W rezultacie otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R 4 i R5 razem tworzą wiązanie, to jest związek o wzorze 5.

Związki o wzorze 3 można wytwarzać na drodze reakcji formyloimidazolu o wzorze 6 z chlorkiem arylomagnezowym o wzorze 7. Wytworzony związek o wzorze 8 następnie utlenia się np. z użyciem dwutlenku manganowego, otrzymując związek o wzorze 3.

Odczynnika Grignarda o wzorze 7 nie można wytworzyć gdy podstawnikami są hydroksyl, hydroksymetyl lub grupa aminowa. Nienasycone związki o wzorze 5 (to jest związki o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie) wyodrębnia się a następnie poddaje uwodornieniu. Alternatywnie można je uwodorniać bezpośrednio w środowisku kwaśnym bez uprzedniego wyodrębniania. Uwodornianie wygodnie prowadzi się w temperaturze pokojowej, w trakcie intensywnego mieszania w alkoholu, np. etanolu, w obecności katalizator, w atmosferze wodoru. Odpowiednimi katalizatorami są np. tlenek platyny, pallad na węglu i nikiel Raneya.

Omówiony etap ilustruje schemat 1, na którym R’, R1, R2, R'i i R’2 i y mają wyżej podane znaczenie.

Gdy R’ oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, grupę tę można usunąć również drogą uwodornienia. W tym przypadku uwodornienie prowadzi się w środowisku kwaśnym, takim jak mieszanina kwasu solnego i etanolu, w podwyższonej temperaturze.

Schemat 2 przedstawia reakcję uwodornienia, w której ze związku o wzorze 9 otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R’, R4 i R 5 oznaczają atomy wodoru, to jest związek o wzorze 10.

Inną metodą usuwania benzylowej grupy R’ jest reakcja przenoszenia wodoru, w której wyjściowy związek o wzorze 9 ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mrówczanem amonowym, w obecności 10% Pd/C, w odpowiednim alkoholu, takim jak metanol lub etanol, względnie w jego roztworze wodnym. Związki o wzorze 10 można także wytwarzać bezpośrednio ze związków o wzorze 5 drogą reakcji przenoszenia wodoru, prowadzonej z użyciem mrówczanu amonowego, względnie przez równoczesne uwodornienie podwójnego wiązania i zabezpieczającej grupy benzylowej.

Związki o wzorze 1, w których R’ oznacza benzyl, to jest związki o wzorze 12 można wytwarzać drogą benzylowania odpowiednich związków, w których R’ oznacza atom wodoru. Na wyjściowy związek o wzorze 11 działa się najpierw mocną zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy w wodzie lub wodorek sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie z wytworzeniem soli metalu alkalicznego imidazolu, którą w drugim etapie łączy się z halogenkiem benzylu o wzorze 13. Reakcje te ilustruje schemat 3. Przed rozpoczęciem reakcji benzylowania wolne grupy hydroksylowe, hydroksymetylowe i aminowe należy zabezpieczyć.

Jak już wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku, wykazują zdolność inhibitowania aromatazy, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób zależnych od estrogenów, np. raka sutka.

Estrogeny są steroidami niezbędnymi dla prawidłowej fizjologii i prawidłowego funkcjonowania normalnie rozwiniętych sutków i narządów płciowych u kobiet. Z drugiej strony znane jest działanie estrogenów stymulujące wzrost zależnych od estrogenów postaci raka, a w szczególności raka sutka i raka śluzówki macicy, przy czym mogą one także zwiększać ryzyko powstawania raka sutka gdy w dawkach farmakologicznych podaje się je przez długi okres czasu. Nadmierne

162 556 wytwarzanie estradiolu może również wywołać inne, łagodne zaburzenia w narządach, których działanie zależy od hormonów. Rolę estrogenów jako stymulatorów i/lub regulatorów wzrostu raka podkreśla fakt, iż przeciwestrogeny zyskały główne znaczenie jako leki w leczeniu nowotworów sutka, w którym liczba receptorów estrogenów jest wysoka. Przeciwestrogeny działają w ten sposób, że wiążą się z receptorami estrogenów, a zatem inhibitują biologiczne działanie estrogenów. Innym sposobem blokowania działania estrogenówjest inhibitowanie ich syntezy. Uzyskano to w warunkach klinicznych przy użyciu niespecyficznego inhibitora syntezy sterydów o nazwie aminoglutethimide. Syntezę estrogenów można blokować specyficznie przez inhibitowanie aromatazy, będącej kluczowym enzymem w biochemicznym łańcuchu syntezy estrogenów. Inhibitowanie aromatazy jest ważne, gdyż kilka typów raka sutka syntetyzuje estradiol i estron in situ, a zatem zapewnia stałą stymulację wzrostu (Alan Lipton i inni, Cancer 59 :779-782, 1987).

Tak więc co najmniej niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku oraz ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami mogą stanowić substancję czynną leków jako substancje wykazujące różny stopień działania inhibitującego aromatazę i dezmolazę, w zależności od rodzaju podstawników R’, R1, R2, R’1 i R’ 2.

Związki o wzorze 1, ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich mieszaniny można podawać pozajelitowo, dożylnie lub doustnie. Na ogół skutecznie działającą ilość substancji czynnej łączy się z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym. „Skutecznie działająca ilość“ oznacza tu ilość zapewniającą żądaną aktywność, bez wywoływania szkodliwych efektów ubocznych. Konkretną dawkę stosowaną w danym przypadku określa się w zależności od licznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek ssaka, leczony stan, itd., a także budowa danego związku.

Farmaceutycznymi nośnikami stosowanymi ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku mogą być substancje stałe lub ciekłe, w zależności od planowanej drogi podawania. Tak więc np. jako stałe nośniki można stosować laktozę, sacharozę, żelatynę i agar, zaś jako nośniki ciekłe wodę, syrop, olej arachidowy i olej z oliwek. Inne nośniki są dobrze znane fachowcom z dziedziny farmacji. Substancję czynną można łączyć z nośnikiem w postaci licznych dopuszczalnych postaci leku, takich jak tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, emulsje i proszki.

Dawka doustna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wynosi od około 20 do 200 mg dziennie.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku badano pod względem ich zdolności ihnibitowania enzymu aromatazy w próbie in vitro metodą M. Pasanena (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, str. 94-99). W próbie zastosowano ludzką aromatazę, otrzymaną z łożyska kobiecego, bogatego w ten enzym. Frakcję mikrosomową otrzymano drogą wirowania (strącanie przy prędkości 100000 X g). Preparat enzymatyczny stosowano bez dalszego oczyszczania. Badany związek dodawano wraz z MOOOOdpm 1,2-[³H]-androstenodionu-3,17 i układem generującym NADPH. Stężenie badanych związków wynosi 0,0010,01,0,1 lub 1,0 mol. Inkubację prowadzono w 37°C przez 40 minut. W wyniku aromatyzacji 1,2-[3H]-androstenodionu-3,17 otrzymuje się 3^0. Trytowaną wodę i trytowany substrat łatwo oddziela się w minikolumnie Sep-Pak, która absorbuje steryd a przepuszcza wodę. Radioaktywność określa się przy pomocy ciekłego licznika scyntylacji. Inhibitowanie aromatazy ocenia się przez porównanie radioaktywności ³H20 próbek potraktowanych inhibitorem i próbek kontrolnych nie traktowanych inhibitorem. Wartość IC50 oblicza się jako wartość stężenia przy którym inhibitowanie enzymu zachodzi w 50%. Wartości tego stężenia dla badanych związków przedstawiono w tabeli.

Aktywność rozszczepiania bocznego łańcucha cholesterolu (dezmolaza) mierzono metodą Pasanena i Pelkonema (Steroids, 43:517-527, 1984). Inkubację prowadzono w plastykowych pro bówkach Eppendorfa o pojemności 1,5 ml, stosując układ złożony z wytrząsarki Eppendorfa, wirówki i inkubatora. Inkubowana objętość wynosiła 300 μΐ, zaś substrat (5 /żmoli) sporządzono metodą Hanukoglu i Jefcoate(J. Chromatogra. 190:256-266,1980)i dodano 100000 dpm radioaktywnego ³H-cholesterolu-4 (czystość związku sprawdzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w 0,5% Tween 20, 10 mmoli MgCI, 5 imoli cyjanoketonu i 2 mmole NADPH. Próbki kontrolne zawierały wszystkie te substancje, lecz preparat enzymu został uprzednio zdezaktywowany przez dodanie 900μΐ metanolu. Frakcję mitochondrialną (1 mg białka) z łożyska kobiecego

162 556 lub nadnercza bydlęcego stosowano jako źródło enzymu. Po 30 minutach inkubowania w 37°C reakcję zakończono przez dodanie 900μ\ metanolu, do każdej probówki dodano 1500 dpm ¹⁴Cpregnenolonu-14 jako markera i zawartość probówek poddano intensywnemu wytrząsaniu. Po 10-minutowym równoważeniu wytrącone działaniem metanolu białka odwirowano (8000 X g przez 2 minuty) i supernatan odessano plastykową strzykawką o pojemności 1 ml, a następnie wprowadzono do wyrównoważonej uprzednio (75% metanol) minikolumny. Kolumnę wyeluowano 1 ml 75% metanolu i 3 ml 80% metanolu. Eluat w 80% metanolu wprowadzono do fiolki, do której dodano 10 ml płynu scyntylacyjnego. Radioaktywność określono przy użyciu programu z podwójnym znacznikiem' i ciekłego licznika scyntylacji (LKB RackBeta). Typowa wartość aktywności w przypadku enzymu w preparacie z ludzkiego łożyska lub bydlęcego nadnercza wynosiła odpowiednio 0,5-3 i 50-100pmoli powstałego pregnenolonu/mg białka/minutę.

W próbkach inhibitowania badaną substancję dodawano do inkubowanej mieszaniny w ilości 10-20μΐ, zwykle w postaci roztworu metanolowego lub etanolowego (końcowe stężenie 11000 μmoli). Tę samą objętość cieczy rozpuszczającej dodawano do fiolki z próbkami kontrolnymi. Wartość IC50 (stężenia powodującego inhibitowanie w 50%) określono graficznie i przedstawiono w tabeli.

Poniżej przestawiono związki poddane wyżej opisanym próbom:

1. 4-[ 1 -44ffluorffenylo/-5feenylopentylo]-1 H-imidazol

2. 4-[1 -44-fluorffenylo/-5-22-metylfeenylo/pentylo]-1 H-iimdazol

3. 4-[1-/4-fluorofenylo/-5-/3-metylofenylo/pentylo]-1

4. 4-[1 -/4-fluorofenylo/-5-/4-metylofenylo/pentylo]-1 H-imidarol

5. 4-[5-/3,5-dwumefytofenyto/-1-/4-fluorofenylo/-pentylo]-1H-imiddaol

6. 4-,/1,5-dwufenyyopenty yo/-1 H-imidazol

7. 4-,/1 ,3-dwufenytc)oeopytf/- 1 H-i midazol

8. 1 -benzylo-5-/1,3-dwufenylopropylo/-1 H-imćdazol

9. 4-[1-/4-fluorofenylo/-3-fenylzeΓopylo]-1 ^^imid^:^ol

10. 4-[1-44-fluoiOeenylo/-4-eenylobutylo]-1 H-imidarol

11. 4-[1 -/4-fluorofenylo/-5-/3-meroksyfenylo/pentylo]-1 H-imidarol

12. 4-[1 -/4ffluorofenylo/-5-,44-meroksyfenylo/pentylo]-1 H-imidarol

13. 4-[1-/4-fluoro-enylo/-5-/2,6-dwumetylofenylo/-pentylo]-1 H-imidazol

14. 4-[1,3-bis/4-fluorofenylo/eΓopylo]-1 {1-^03X01

15. 4-[1,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]-1 H-imidarol

Tabela

Związek nr	Inhibitowanif dromdtday IC50 (limcle/litr)	lnhibitowdnif dfamolday IC50 (imole/htr)
1	2,8	19
2	3,5	16
3	3,8	57
4	8,5	170
5	7,5	80
6	25
7	4,5	7,5
8	30
9	0,72	22
10	0,75	31
11	2,6	12
12	3	22,5
13	7,7	31
14	2,2	22
15	0,63	29

Wartość LD50 (toksyczności ostrej) określono w próbie na młodych dorosłych samicach myszy ze szczepu NMRI. Związki podawano doustnie. Wartość LD50 dla związków o wzorze 1 wynosiła 400 mg/kg lub powyżej.

162 556

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Widma ¹H NMR badanych związków sporządzano na aparacie Bruker WP 80 DS (80 MHz). Wzorcem wewnętrznym był czterometylosilan. Widma masowe sporządzono na aparacie Kratos MS80RF Autoconsole.

Przykład I. l-Benzylo-5-[1-/4-fluorofenylo/-3-fenylopropen-1 -ylo]-1 H-imidazol.

W trakcie mieszania w -10°C i atmosferze bezwodnego azotu do zawiesiny 0,06 mola sproszkowanego cynku w 30 ml THF wkroplono 0,03 mola czterochlorku tytanu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym roztwór ochłodzono do 0°C i dodano doń 0,005 mola 1-benzylo-5-[1-/4-fluorofenylo/-1-ketometylo]-1Himidazolu w 10 ml THF, a potem 0,006 mola fenyloacetaldehydu w 10 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Ciemną mieszaninę wlano do 60 ml wody, odparowano THF i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 X 100 ml). Roztwór przemyto 2n NaOH i wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej.

1H NMR (w postaci zasady, CDCb): 3,35 i 3,45 (2d, 2H), 4,62 i 4,65 (2s, 2H), 6,03 i 6,20 (2r, 1H), 6,8-7,3 (m, 15H), 7,50 i 7,64 (2s, 1H).

Przykład II. 4-[1-/4-Flurofenylo/-5-fenylopentylo]-1H-imidazol.

2,0 g chlorowodorku 4-[1-/4-fluorofenylo/-5-fenylopenten-1-ylo]-1H-imidazolu rozpuszczono w etanolu i dodano katalityczną ilość 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej i atmosferze wodoru do ustania pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość stanowiącą produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosują mieszaninę chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Produkt otrzymano z wydajnością 82%.

1H NMR (w postaci zasady, CDCb): 1,1-2,7 (m, 8H), 3,84 (t, 1H), 6,71 (szeroki s, 1H), 6,80-7,38 (m, 9H), 7,47 (szeroki s, 1H), 9,22 (szeroki s, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także następujące związki.

4-[1-/4-Fluorofenylo/-5-/3-metylofenylo/pentylo]-1H-imidazol. MS: 336 (47,M+), 189 (28)176 (38)- 175 (72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109 (42), 105 (16), 97 (21). Ή NMR (w postaci chlorowodorku,MeOH-d₄): 1,1-2,7(m,8H),2,27(s,3H),4,06(t, 1H),6,7-7,5(m,8H),7,37(d, 1H), 8,77 (d, 1H). , 4-[1-/4-Fluorofenylo/-5-/4-metylofenylo/pentylo]-1H-imidazol. 1]H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (t, 1H), 6,8-7,6 (m, 9H), 8,78 (d,· 1H).

4-[1-/4-Fluorofenylo/-5-/2-metylofenylo/pentylo]-1H-imidazol MS: 322 (53, M+), 189 (30), 176 (55), 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11), 79 (12), 77 (13). Ή NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 4,11 (t, 1H), 6,9-7,5 (m, 9H), 8,79 (d, 1H).

4-[-3,5-Dwumetylofenylo/-1-/4-fluorofenylo/pentylo] -1H-imidazol. MS: 336 (47, M+), 189 (90), 176 (67)- 175 (100), 166 (13), 148 (16), 121 (12), 119 (16), 91 (14). 'H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,1-2,6 (m, 8H), 2,22 (s, 6H), 4,09 (t, 1H), 6,6-7,4 (m, 7H), 7,40 (szeroki s, 1H), 8,80 (szeroki s, 1H)

4-[-1-/4-Fluorofenylo/-5-/3-metoksyfenylo/pentylo]-1 H-imidazol. 4-[5-(3,5-Dwumetoksyfenylo/-1 -/4-fluorofenylo/pentylo]-1 H-imidazol.

Przykład III. 4-/1,3-Dwufenylopropylo/-1H-imidazol.

1-Benzylo-5-/1,3-dwufenylopropyk>/-1H-lmldazzl uwodorniono w mieszaninie 2n kwasu solnego i etanolu, w 60°C, w obecności 10%> Pd/C jako katalizatora. Gdy ustało pochłanianie wodoru, mieszaninę reakcyjną schłodzono, przesączono i odparowano do suchości. Następnie dodano wodę i mieszaninę zalkalizowano wzdzrztlenkiem sodowym. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, który przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (9,5:0,5) jako eluenta. Produkt otrzymano z wydajnością 73%.

¹H NMR (w postaci zasady, CDCb): 2,1-2,7 (m, 4H), 3,88 (t, 1H), 6,71 (szeroki s, 1H), 7,01-7,26 (m, 10H), 7,30 (d, 1H), 10,5 (szeroki s, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także 4-/1,5-dwufenylopentylo/-1H-imldazzl.

1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,2-2,3 (m, 6H), 2,57 (zniekształcony t, 2H), 4,05 (t, 1H), 7,05-7,40 (m, 11H), 8,73 (d, 1H).

Z ^ΧΝ

'Wzór 6

Wzór 7 .N. 9^H

Γ +-ch-:

Ri

R’2

Wzór 8

Ri R’2 /N·

N

R’

C-CH-(CH3\-^-R₂R« R₅

WZÓR 1

-CH,-<C+—R₃

Wzór 2 mocno zasada

Wzór 13 < 4- CR^CHR^y ir

Ri

R₂

-R

Wzór 12

Schemat 3

'Ό

^R Wzór 5 .Ri

H-

CH-CH^CH^y ń

Wzór 1 'N

J-CH-CH/C^y-(C^r-1

R'

Wzór 5

Schemat 2

Schemat 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R 2, R’1 i R '2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową, albo atom chlorowca; R’ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2 w którym R 3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru i R5 oznacza atom wodoru, względnie R4 i R5 razem tworzą wiązanie zaś y oznacza 0,1,2,3 lub 4 albo ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że benzoiloimidazol o ogólnym wzorze 3, w którym R’ ma wyżej podane znaczenie, a R1 i R’2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl lub atom chlorowca, poddaje się reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową, grupę trójfluorometylową, dwufluorometylową, fluorometylową, lub atom chlorowca, zaś y ma wyżej podane znaczenie, w obecności związku tytanu o niskiej wartościowości otrzymując związek o wzorze 5, w którym R1, R2, R’1 i R '2 i y mają wyżej podane znaczenie, po czym uwodornia się powstały związek o ogólnym wzorze 5 z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym Ri, R2, R '1 i R’2 R’ i y mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie powstały związek o wzorze 9, w którym R1, R2, R'i i R'2 i y mają wyżej podane znaczenie a R' oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową uwodornia się otrzymując związek o wzorze 10, w którym R1, R2, R '1 i R '2 i y mają wyżej podane znaczenie.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R'1 i R'2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl albo atom chlorowca z wyjątkiem przypadku gdy R1, R2, R '1 i R '2 wybrane są wyłącznie z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową lub atom chlorowca; R’ oznacza atom wodoru lub grupę 0 wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru i R 5 oznacza atom wodoru, względnie R4 i R 5 razem tworzą wiązanie, zaś y oznacza 0,1,2, 3 lub 4 albo ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że benzoiloimidazol o ogólnym wzorze 3, w którym R’ ma wyżej podane znaczenie, a R '1 i R '2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl lub atom chlorowca, poddaje się reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową, grupę trójfluorometylową, dwufluorometylową, fluorometylową lub atom chlorowca zaś y ma wyżej podane znaczenie, w obecności związku tytanu o niskiej wartościowości otrzymując związek o wzorze 5, w którym R1, R 2, R '1 i R '2 i y mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 5 uwodornia się z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym R1, R 2, R '1 i R’2, R' i y mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie powstały związek o wzorze 9, w którym R1, R 2, R'1, R'2, y mają wyżej podane znaczenie, a R' oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową uwodornia się otrzymując związek o wzorze 10, w którym R1, R2, R '1 i R '2 i y mają wyżej podane znaczenie.

* * *