RO113986B1 - Derivati de 4-cianofenil si procedeu de preparare a acestora - Google Patents
Derivati de 4-cianofenil si procedeu de preparare a acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO113986B1 RO113986B1 RO95-01149A RO9501149A RO113986B1 RO 113986 B1 RO113986 B1 RO 113986B1 RO 9501149 A RO9501149 A RO 9501149A RO 113986 B1 RO113986 B1 RO 113986B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- cyanophenyl
- fluorophenyl
- formula
- triazolyl
- triazole
- Prior art date
Links
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 title claims description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- -1 heterocyclyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- IVYMAISCOPJQQX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1N=CSC=1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 IVYMAISCOPJQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 abstract 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLJZVZKQYSKYNV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1N=CN=C1)C(O)CC1=CC=C(F)C=C1 SLJZVZKQYSKYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- KCXZRESSSSYYCW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(CC=O)C=C1 KCXZRESSSSYYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLYWHSJALKYOV-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1N=CN=C1 HQLYWHSJALKYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBWAEZBRRWOYLC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-chloro-3-(4-fluorophenyl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(Cl)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBWAEZBRRWOYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIKWBCRJAQALO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 WEIKWBCRJAQALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZQKACZZRBNKU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(tetrazol-2-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1N=NC=N1)C1=CC=C(C#N)C=C1 QHZQKACZZRBNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASAQMVQTKGWDX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxypropyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 BASAQMVQTKGWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPMGLNQRLQAWQM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylpropyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 NPMGLNQRLQAWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMRJZAQWNKAGLS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 MMRJZAQWNKAGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSEDHFJMNWHTMD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=C(C#N)C=C1 FSEDHFJMNWHTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCBr)C=C1 SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJGLFMPEZIRRP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(F)C=C1 LUJGLFMPEZIRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical class [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXPSIARJQTDNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propanal Chemical compound FC1=CC=C(CCC=O)C=C1 QZXPSIARJQTDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNRGWOWXNCGCV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzonitrile Chemical compound BrCCC1=CC=C(C#N)C=C1 NNNRGWOWXNCGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1C=NC=C1 LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVICIWMMDMDCMW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-4-phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1N=CN=C1)C(O)CCC1=CC=CC=C1 HVICIWMMDMDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNCTVZHKAPYCM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC=C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 GSNCTVZHKAPYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLXDGLZPANANX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 JRLXDGLZPANANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQZYOJCIHUOBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-imidazol-1-ylpropyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1C=NC=C1)C(O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZZQZYOJCIHUOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYMIWOTPBPLIH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 QJYMIWOTPBPLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMFRAJGWCPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)propanoyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BMFRAJGWCPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTZRRDESNIAOO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylbutyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCC(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 DWTZRRDESNIAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMIKGFUFKYZTI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)=CCCC1=CC=CC=C1 CCMIKGFUFKYZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBSRJXGJLEXMK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-cyanophenyl)-1,5-bis(4-fluorophenyl)-3-oxopentyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CC(=O)CC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 HNBSRJXGJLEXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=CS1 DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LBFQZXSLGJQQLD-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(C(C(C)C1=CC=C(C=C1)F)=O)N1N=CN=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(C(C(C)C1=CC=C(C=C1)F)=O)N1N=CN=C1 LBFQZXSLGJQQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950004696 flusalan Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical class [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Invenția se referă la derivați de 4cianofenil, stereoizomerii lor și sărurile lor de adiție acidă, netoxice, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, precum și la un procedeu pentru prepararea acestora, compuși având proprietăți de inhibare a aromatazei.
Se cunosc derivați de 4(5]-imidazolildifenil substituiți, care se pot utiliza ca inhibitori ai aromatazei (EP □390558).
Se cunosc, de asemenea, derivați substituiți de 1-(1,2,4 sau 1,3,4)-triazolil difenil substituiți, în care lanțul carbonic dintre grupele fenil este, de preferință, metil cu proprietăți de inhibare a aromatazei (US 4978672] . In brevetul US 4937250 se descriu derivați de 1imidazolil difenil substituiți.
Brevetul US 5071961 descrie derivați de 3-piridil difenil substituiți și brevetul US 5073574 descrie derivați de 1și 2-tetrazolil difenil substituiți, având, de asemenea, proprietăți de inhibitori de aromatază.
In aceste brevete nu se descriu compuși în care grupa alchil, dintre grupele fenil, este substituită cu o grupă hidroxil.
Invenția lărgește gama derivaților de 4-cianofenil, cu formula generală (I) :
(O în care: Rq este un atom de hidrogen sau halogen, sau o grupă metil, metoxi, nitro, amino, ciano, trifluormetil, difluormetil, fluormetil ; R2 este un radical heterociclil ales dintre 1 -imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, pirimidinil, oxazolil, tiazolil, izoxazolil și izotiazolil; R3 este un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi; R5 este un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi ; R6 este metilen, etilen, -CHOH- , -CH2-CH0H- sau -CHOH-CH2- ; sau un stereoizomer sau o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic și netoxică, cu condiția ca atunci când R3 și
R5 sunt hidrogen, R6 nu poate fi metilen sau etilen .
Un alt obiect al invenției 11 constitue un procedeu pentru prepararea derivatului de 4-cianofenil, cu formula generală (I], prin tratarea unui compus cu formula generală:
r2-ch2 în care: R2 este un radical heterociclil ales dintre 1-imidaZolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, pirimidinil, oxazolil, tiazolil, izoxazolil și izotiazolil și R7 este cian sau o grupă nitro, amino, halogen, formil sau o amidă a unui acid carboxilic, cu un ester cu formula:
O /--\
R'0CHCH2)n R1 în care: R' este un alchil inferior și n este 1 sau 2, în prezența unei baze tari pentru a obține un compus cu formula :
și reducerea acestui compus pentru a obține un compus cu formula :
și transformarea grupei R7 ,dacă nu este cian, într-o grupă cian și de protejarea grupei heterociclil, eventual, N-protejată și dacă se dorește, separarea și/sau izolarea stereoizomerilor acestora și/ sau transformarea compușilor, conform invenției, în săruri de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic, netoxice sau transformarea sărurilor de
RO 113986 Bl adiție acidă în compuși liberi.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că, realizează noi compuși având proprietăți eficiente și selective de inhibare a aromatazei, cu eficiență deosebită în tratamentul bolilor dependente de estrogeni, de exemplu, cancerul sânului sau hiperplazia benignă de prostată.
Derivați preferați de 4-cianofenil cu formula generală (I), în care: R3 este un atom de hidrogen și R5 este o grupă hidroxil; R6 este metilen sau etilen; și R1 și R2 au semnificațiile date anterior, sau R3 și R5 reprezintă un atom de hidrogen; R6 este -CHOH-, -CH2-CH0H- sau -CHOHCH2- și R.| și R2 au semnificațiile date anterior.
De asemenea, sunt importanți derivații de 4-cianofenil, cu formula generală (I), în care, R2 este ales dintre grupările 1-imidazolil, triazolil, tetrazolil și tiazolil, de preferință, 1-imidazolil, 1-1,
2.4- triazolil, 1- sau 2-tetrazolil sau 5-tiazolil.
Compușii, conform invenției, deosebit de importanți sunt 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-hidroxibutil]-1 Hîmidazol, 1 -[ 1 -(4-cianofenil)-3-(4-f luor-fenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazol, 1 -[ 1 -(4cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-2-hidroxibutil]-
1.2.4- triazol, 1-[1 -(4-cianofenil]-3-[4fluorfenil)-3-hidroxipropil]-1,2,4-triazol, sau 5-[ 1 -(4-cianofenil)-3-(4-fIuorfeniI]-1 -hidroxipropilj-tiazol, sau un stereoizomer sau o sare, acceptabilă farmaceutic, a acestuia.
De asemenea, sunt importanți derivații de 4-cianofenil cu formula generală (I), în care, R2 este un atom de halogen, de preferință, un atom de fluor , precum și cei în care R2 este triazolil, de preferință, 1,2,4-triazolil.
Derivații de 4-cianofenil, cu formula generală (I), conform invenției, se utilizează sub formă de compoziție în amestec cu un purtător, acceptabil farmaceutic, pentru obținerea unui medicament pentru inhibarea aromatazei.
Un procedeu preferat pentru prepararea unor derivați de 4-cianofenil inhibitori de aromatază , este cel în care
RP este triazolil, de preferință, 1,2,4-triazolil .
Compușii, conform invenției, au proprietăți selective de inhibare a aromatazei, compatibile cu proprietățile lor de inhibare a desmolazei. Ele sunt de aceea valoroase în tratamentul bolilor dependente de estrogeni, de exemplu, cancerul de sân, sau hiperplazia benignă de prostată. Selectivitatea compușilor cu formula (I), este reglată prin izomerul stereochimic.
Configurația stereochimică absolută a compușilor cu formula (I), nu este determinată în mod experimental, în mod convențional s-a căzut de acord să se desemneze stereoizomerii ca, a și b și așa mai departe, fără alte referințe la configurația stereochimică absolută.
Compușii cu formula (I), pot fi preparați prin reacția unei halogenuri cu formulafllj:
unde Hal este halogen, preferabil, brom sau clor ,n este 1 sau 2, R1 este descris mai sus și R7 este un grup ciano sau alt grup, care poate fi convertit la grupul ciano prin metode care sunt comune în chimia organică preparativă, cu un compus heterociclic R2'H unde R2' este 1imidazolil , 1-1,2,4- , 4-1,2,4- , 1-1,2,3sau2-1,2,3-triazolil sau 1- sau 2-tetrazolil, într-un solvent adecvat pentru a da compusul cu formula [III] :
(III)
Compusul heterociclic este preferabil sub formă de sare a sa, preferabil sarea de sodiu. Compușii inițiali (II), pot fi preparați prin metode convenționale dintr-o benzaldehidă substituită și un derivat de benzen corespunzător.
Compușii corespunzători cu forRO 113986 Bl metode convenționale, cum ar fi refluxarea cu S0CI2 , POCI3 sau POCI5, în mod opțional într-un solvent adecvat, cum este acetonitrilul, pentru a da compusul, cu formula (VIII) :
mula (III), în care, R2' este 4-1,2,3-, 3-
1,2,4-triazolil sau 5-tetrazolil pot fi preparați prin metode descrisă mai sus în prezența unei baze tari, cum este alchillitiu, când compusul heterociclic inițial este protejat la azot print-un grup protector adecvat.
Compușii cu formula (I), pot fi, de asemenea, preparați prin reacția unui derivat cu formula (IV) :
R2 - CH2 (IV) în care , R2 și R7 sunt descriși mai sus și R2 este protejat în mod opțional prin metode convenționale, cu o halogenură corespunzătoare, cu formula (V) :
(V) în care: Hal este halogen, preferabil, brom sau clor, n este 1 sau 2 și Rd este descris mai sus, în prezența unei baze tari, cum este alchilil litiu, preferabil, nbutil litiu, pentru a da compuși cu formula (III), în care, R2' este R2 .
Altă metodă este de a permite unui compus cu formula (IV) să reacționeze cu o aldehidă corespunzătoare, cu formula (VI) :
HC \=/ (VI] în care, n și R, sunt descrise mai sus, în prezența unei baze tari, cum ar fi, alchil litiu, preferabil, n-butil litiu, pentru a da compuși, cu formula (VII) :
care pot fi în continuare deshidratați prin
[VIII]
Compușii, cu formula (VIII), pot fi în continuare hidrogenați catalitic dacă se dorește pentru a da compușii saturați corespunzător..
Altă metodă de obținere a compușilor cu formula (I), este de a permite compușilor cu formula (IV), în care, R2 și R7 au fost definite anterior să reacționeze cu un ester corespunzător, cu formula (IX) :
R'OC - (CH^T^R.
7=7 (IX) în care, R' este un alchil inferior, preferabil, metil sau etil, în prezența unei baze puternice, cum ar fi, alchil litiu, preferabil, n-butil litiu, pentru a da compuși, cu formula (X) :
[X] care este în continuare redus prin metode cunoscute, de exemplu cu NaBH4 , pentru a da alcoolii corespunzători, cu formula (VII).
Compușii cu formula (I) pot, de asemenea, fi preparați prin reacția unui compus heterociclic R2'H , în care R2' este așa cum a fost definit înainte cu o cetonă cu formula (XI) :
RO 113986 Bl
In prezența clorurii de tionil pentru a da compușii nesaturați cu formula (VIII), în care R2 este R2' . Compușii inițiali cu formula (XI) pot fi preparați prin metode convenționale din benzaldehidă substituită și derivatul benzenic corespunzător.
Compușii cu formula (I) pot fi preparați prin reacția unei cetone cu formula (XII):
(XII) în care: R1 și R7 au fost definite mai sus și n este O sau 1, cu un compus heterociclic R2'H, în care R2' este așa cum s-a definit mai sus prin metoda descrisă în J. Am. Chem. Soc. voi 77 (1955) p. 2572 și voi. 76 (1954) p. 4933 pentru a da cetone, cu formula (XIII) :
[XIII] în care, R2' este așa cum s-a descris mai sus, care sunt ulterior reduse pentru a da compuși, cu formula (XIV) :
r7
R2 - CH - CHO [XV]
O condensare aldolică a compușilor cu formula (XV) cu o acetofenonă corespunzătoare produce cetone nesaturate care pot fi mai departe reduse la alcooli incluși în formula (I) ·
Compușii cu formula (VIII) pot fi, de asemenea, preparați prin reacția unei cetone cu formula (XVI) :
R2 -C = □ (XVI) în care, R2 și R7 sunt așa cum au fost definiți mai înainte și R2 este, dacă se dorește protejat, cu compuși cu formulele (XVII) sau (XVIII) :
PH3 - P - CH - (CH2)n R i (XVII) (R'O)2PO - CH2 - R, (XVIII) în care: R' este alchil inferior, n este 1 sau 2 și R1 este așa cum este descris mai înainte, într-un solvent inert, de exemplu, tetrahidrofuran, conform WO 92/12482 .
Compușii cu formula (I), în care R3 este OH pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (XIX) :
R2' - Y (XIX) în care, R2' este 4-1,2,3- sau 3-1,2,4triazolil , 5-tetrazolil, 3-sau 4-pirazolil,2-, 4- sau 5-pirimidinil ,2-,4- sau 5-oxazolil, 2- , 4- sau 5-tiazolil ,3-,4- sau 5isoxazolil sau 3- , 4- sau 5-isotiazolil și Y este hidrogen sau o grupă protectoare, cu o cetonă cu formula (XI), în prezența unei baze tari, cum este un alchil litium, de exemplu, n-butil litiu, pentru a da compușii cu formula (XX) :
(XIV) care pot fi deshidratați dacă se dorește pentru a da compuși nesaturați cu formula (I).
altă metodă de preparare a compușilor cu formula (I), cuprinde o reacție a unui compus cu formula (IV), cu o formaldehidă în prezența unei baze puternice, cum este n-butil litiu, pentru a da compuși cu formula (XV) :
RO 113986 Bl
care pot fi în continuare deshidratați și hidrogenați dacă se dorește.
Compușii cu formula (XX) pot fi, de asemenea, preparați lăsând o cetonă cu formula (XVI) să reacționeze cu o halogenură cu formula (V). Reacția este efectuată într-un solvent adecvat, cum este tetrahidrofuranul, în prezența unui alchil litiu, de exemplu, n-butil litiu, sau magneziu,
Compușii cu formula (XIV) în care R2' este R2 pot fi preparați prin reacția unui derivat epoxi cu formula (XXI):
□
în care: R., este definit anterior și ri este O sau 1 , cu compuși cu formula (IV), în prezența unei baze puternice.
R7 care poate fi convertit la ciano este de exemplu nitro, amino, halogen, preferabil brom, formil sau amido acidului carboxilic.
Compușii cu formulele (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) și (XX), în care R7 este nitro pot fi convertiți în compuși cu formula (I), prin hidrogenare și diazotare ulterioară a grupei amino.
Compușii cu formulele (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) și (XX), în care R7 este halogen pot fi convertiți în compuși cu formula (I), prin folosirea, de exemplu, a unei cianuri, de exemplu, cianura de sodiu sau de potasiu.
Compușii cu formulele (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) și (XX) în care R7 este formil pot fi convertiți în compuși cu formula (I), prin metodele descrise în literatura de specialitate.
Compușii cu formulele (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) și (XX), în care
R7 este o amidă a unui acid carboxilic pot fi convertiți în compuși cu formula (I), prin reacția la reflux cu S0CI2 sau PCI5 .
Compușii inițiali și intermediari ,care sunt convertiți la compușii din invenție prin reacțiile descrise mai sus, grupele funcționale prezente, cum sunt amino, ciano sau imino în inel, sunt ,de preferință, protejate prin metode convenționale care sunt uzuale în chimia organică preparativă, pentru protejarea grupelor funcționale de reacțiile nedorite.
Grupele de protecție pentru azot, în radicalii heterociclici sunt, de preferință, tri-alchil inferior silii, ca de exemplu, trimetilsilil.
Stereoizomerii compușilor cu formula (I), pot fi obținuți prin aplicarea metodelor de separare cunoscute în domeniul de specialitate, cum sunt tehnicile de cristalizare selectivă și cromatografie, cum este cromatografia pe coloană și cromatografie lichidă de înaltă performanță.
Se dau, în continuare, 12 exemple de realizare a invenției.
Spectrul 1H NMR se determină cu un aparat Bruker AC-300 P. Substanța de referință este tetrametilsilanul.
Exemplul 1. Prepararea cianofenil]-4-(4-fluorofenil}butil]-1 H-imidazolului
1,0 g (5,4 mmol) de 1-(4-cianobenzilj-imidazol se dizolvă în 30 ml tetrahidrofuran se răcește, la -70 °C, se adaugă la un amestec de.1,5 g (6,9 mmol) bromură de 3-(4-fluorofenil)propil 10 ml tetrahidrofuran și se continuă agitarea, încă 2 h. Apoi, amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Se adaugă la amestec o soluție saturată de clorură de amoniu apoasă, se agită și apoi se separă straturile. Faza de tetrahidrofuran este uscată și evaporată la sec. Reziduul este cristalizat din isopropanol sub formă de clorhidrat. Filtratul este purificat prin cromatografie rapidă. 1H NMR (HCI-sare, MeOH-dJ : 1,5-1,63 (quintet, 2H); 2,3-2,5 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 5,75 (t, 1H); 6,94-7,00 (m, 2H); 7,14-7,19 (m, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 9,6 (s, 1H).
Exemplul 2. Prepararea 1-[1-(4RO 113986 Bl cianofenil]-4-[4-fluorofenil]butil]-1,2,4triazolului
Compusul este preparat prin metoda descrisă în exemplul 1, pornind de la 6,0 g (27,2 mmol) 1-(4-cianobenzil)-
1,2,4-triazol, (27,2 mmol) n-butil litiu și 7,6 g (35 mmol) bromură de 3-(4-fluorfeniljpropil. Produsul este purificat, mai întâi .prin suspendarea reziduului cu acid clorhidric 2M și eter de petrol. Faza de eter de petrol este separată și stratul apos și uleiul separat este extras cu dietileter. Faza de dietileter este evaporată și reziduul este purificat prin cromatografie rapidă, flash. 1H NMR (HCIsare, CDCI3) : 1,4-1,65 (m, 2H); 2,2-
2.4 (m, 1H); 2,45-2,6 (m, 1H); 2,67 (t, 2H); 6,12 (t, 1H); 6,94 (t, 2H); 7,067,1 (m, 2H); 7,67 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 8,43 (s, 1H); 11,31 (s, 1H).
Exemplul 3. Prepararea 1-[1-(4cianofenil]-4-fenil-1-bute nil]-1,2,4triazolului
a], 1 -[ 1 -(4-cianofenil)-2-hidroxi-4fenilbutil]-1,2,4-triazolul este preparat prin metoda descrisă în exemplul 1, pornind de la 2,0 g (10,8 mmol) 1-(4cianobenzil)-1,2,4-triazol , (10,8 mmol) n-butil litiu și 1,74 g (13 mmol) 3-fenilpropionaldehidă. Produsul este purificat prin cromatografie rapidă. 1H NMR (bază, CDCI3) : 1,5-1,75 (m, 2H); 2,62,75 (m, 1H); 2,8-2,95 (m, 1H); 4,3-
4.5 (m, 1H); 5,25-5,27 (m, 1H); 7,07,35 (m, 5H); 7,39 și 7,51 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,89 și 7,91 (s, 1H); 8,08 și
8,13 (s, 1H) .
Următorii compuși se prepară prin același procedeu :
-[ 1 -(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-2hidroxibutil]-1,2,4-triazol , diastereomeri (a+d) și (b+c). 1H NMR (bază, CDCI3):
-diastomer (a+d): 1,5-1,7 (m, 2H); 2,6-2,73 (m, 1H); 2,8-2,9 (m, 1H); 4,4-4,5 (m, 1H); 5,23 (d, 1H); 6,96 (t, 2H); 7,11 (dd, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,08 (s, 1H);
-diastomer (b+c) : 1,5-1,7 (m,
2H); 2,63-2,73 (m, 1H); 2,8-2,9 (m,
1H); 4,3-4,4 (m, 1H); 5,26 (d, 1H);
6,95 (t, 2H); 7,05 (dd, 2H); 7,38 (d,
2H); 7,65 (d, 2H); 8,07 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
-[ 1 -(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-2hidroxibutil]-1 H-imidazol , diastereomeri (a+d) și (b+c). :
-diastomer (a+d) 1H NMR (bază, CDCI3): 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,75 (m, 1H); 2,81-2,9 (m, 1H); 4,24-4,3 (m, 1H); 5,04 (d, 1H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,08-7.12 (m, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,67 (d, 2H);
-diastomer (b+c) 1H NMR (bază, CDCI3 + MeOH-dJ: 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,73 [m, 1H); 2,8-2,89 (m, 1H); 4,21-4,27 (m, 1H); 5,09 (d, 1H); 6,937,11 (t, 6H); 7,3 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,69 (s, 1H).
b], 1 -[ 1 -(4-cianofenil]-4-fenil- 1-butenil]-1,2,4-triazol
0,42 g (1,32 mmol) 1-[1-(4-cianofenil)-4-hidroxi-4-fenil-butil]-1,2,4-triazol se dizolvă în acetonitril. Se adaugă 0,27 g (1,3 mmol) pentaclorură de fosfor în soluție și amestecul este refluxat timp, de 2 h. Se evaporă acetonitrilul, reziduul se dizolvă cu hidroxid de sodiu 2M apos și se extrage cu clorură de metilen. Clorura de metilen este uscată și produsul este cristalizat din acetat de etil ca sare clorhidrat, izomer (a). 1H NMR (HCIsare, MeOH-dJ: 2,4 (q, 2H); 2,85 (t, 2H); 6,84 (t, 1H); 6,84-7,28 (m, 5H); 7,32 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 8,58 [s, 1H); 8,65 (s, 1H).
Următorii compuși se prepară prin același procedeu :
-[ 1 -(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1 butenil]-1,2,4-triazol, izomeri (a) și (b) 1H NMR (HCI-sare, MeOH-d4) :
-izomer (a): 2,42 (q, 2H); 2,85 (t, 2H); 6,85 (t, 1H); 7,0 (t, 2H); 7,167,21 (m, 2H); 7,74 (d, 2H); 8,82 (s, kH); 9,38 (s, 1H);
-izomer (b) : 2,53 (q, 2H); 2,83 (t, 2H); 6,63 (t, 1H); 6,98 (t, 2H); 7,12-7,17 (m, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 8,62 (s, 1H); 9,33 (s, 1H).
-[ 1 -(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1 butenil]-1 H-imidazol, izomeri (a) și (b):
-izomer (a): 1H NMR (bază,
CDCIg): 2,4 (q, 2H); 2,77 (t, 2H); 6,33 (t, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,0 (t, 2H); 7,05RO 113986 Bl
7,1 (m, 2H); 7,15 (d, 2H]; 7,19 (s,
1H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (d, 2H);
-izomer (b) : 1H NMR (HCI-sare, CDCIg] 2,56 (q, 2H); 2,87 (t, 2H); 6,55 (t, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,0 (t, 2H); 7,11 (dd, 2H); 7,90 (d, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,72 (d, 2H); 9,64 (s, 1H).
Exemplul 4. Prepararea 1-[ 1-{4cianofenil)-3-( 4-fluorfenil)propil]-1,2,4triazolului
a). 1 -[4-cianofenil]-3-(4-fluorfenil) prop-2-en-1-onă
14,5 g (0,1 mol] de 4-acetilbenzonitril și 12,1 g (0,1 mol) de 4-fluorbenzaldehidă se dizolvă în 150 ml metanol și se adaugă hidroxid de sodiu pentru a face soluția alcalină. Amestecul se agită și se spală cu metanol. 1H NMR (CDCI3)
7,14 (t, 2H); 7,66 (dd, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,82 (d, 2H); 8,09 (d, 2H).
bj. 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil]-
1- propanonă
1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)prop-
2- en-1-onă este hidrogenată etanol folosind 5 % Pd-C, drept catalizator. 1H NMR (CDCI3): 3,05 (t, 2H); 3,29 (t, 2H); 6,98 (t, 2H); 7,20 (dd, 2H); 7,76 (d, 2H); 8,02 (d, 2H).
c) . 1 -[4-cianofenil)-3-[4-fluorfenil)1-propanol
6,35 g (25 mmol] 1-(4-cianofenil)-
3- (4-fluorfenil)-1-propanonă se dizolvă în 50 ml metanol . Se adaugă 0,48 g (12,6 mmol) borohidrură de sodiu și amestecul se agită la 30 °C ,timp de 1 h. Amestecul se acidulează cu ajutorul acidului clorhidric 2M. Reziduul se dizolvă în acetat de etil. Soluția se spală cu hidroxid de sodiu diluat și apă, se usucă și solventul se evaporă. Produsul este folosit pentru treapta următoare fără purificare ulterioară. 1H NMR (CDCI3): 1,94-2,10 (m, 2H); 2,66-2.74 (m, 2H); 4,74 (dd, 1H); 6,97 (t, 2H); 7,13 (dd, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,64 (d, 2H).
d) . 1-cloro- 1-[4-cianofenil)-3-(4-fluorfeniljpropan
3,43 g (13 mmol] 1-(4-cianofenil)3-(4-fluorfenil)-1-propanol se dizolvă în ml diclormetan. Se adaugă 1,2 g (16 mmol] clorură de tionil sub formă de picături la soluția răcită și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul se spală cu apă, se usucă, solventul este evaporat. Reziduul este folosit pentru treapta următoare fără purificare ulterioară. 1H NMR (CDCIg): 2,20-2,44 (m, 2H); 2,66-2,83 (m, 2H); 4,74 (dd, 1H); 6,99 (t, 2H); 7,13 (dd, 2HJ; 7,46 (d, 2H); 7,65 (d, 2H).
ej. 1-[ 1-[4-cianofenil]-3-(4-fluorfeniljpropil]-1,2,4-triazol
Amestecul de 4,18 g (15 mmol) 1 -cloro-1 -(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil]propan și 1,37 g (15 mmol) 1,2,4triazol derivat de sodiu în 30 ml dimetilformamidă este încălzit blând, timp de 4 h. Dimetilformamidă se evaporă. Reziduul se dizolvă în acetat de etil și se spală cu apă. Stratul organic se usucă și solventul se evaporă. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă, silicagel 60, 230-400 mesh; eluent clorură de metil-metanol 99:1 . 1H NMR (HCIsare, MeOH-d4): 2,55-2,65 (m, 3H); 2,78-2,84 (m, 1H); 5,83 (dd, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,17 (dd, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 8,75 (s, 1H); 9,96 (s, 1H).
-[ 1 -(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)propil]-1 H-imidazolul se prepară prin aceleași procedeu folosind 1-cloro-1-(4cianofenil]-3-(4-fluorfenil)propan și 1Himidazol derivat de sodiu ca materiale de pornire. 1H NMR (HCI-sare, MeOH-dJ: 2,59-2,80 [m, 4H); 5,72 (m, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,19 (dd, 2H); 7,63 (d, 2H); 7,67 (s, 1H); 7,81 (d, 2H); 7,84 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
Exemplul 5. 1-[1-(4-cianofenil)-3[4-fluorfenil)propil]-1 H-imidazolul se prepară, conform procedeului descris în exemplul 1, folosind drept agent de alchilare bromură de 4-cianofenetil. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă. 1H NMR (HCI-sare, MeOH-d4): 2,59-2,80 (m, 4H); 5,72 (m, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,19 (dd, 2H); 7,63 (d, 2H); 7,67 (s, 1H); 7,81 (d, 2H); 7,84 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
-[ 1 -(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil) propil]-1,2,4-triazolul se prepară prin același procedeu folosind 1 -(4-cianofenil)RO 113986 Bl
1,2,4-triazol și bromura de fluorofenetil, ca materie inițială. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă.
Exemplul 6. Prepararea 1-(1-(4cianofenil]-3-[4-fluorfenil]propil]-1 H-imidazolului
a). 1-[1 -(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropil]-1 H-imidazolul se prepară conform procedeului din exemplul 1, folosind 1 -(4-cianobenzil)-imidazol și 4fluorofenilacetaldehida ca materiale de pornire. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă. 1H NMR (HCI-sare, Me0H-d4): 2,57-2,70 (m, 1H); 2,752,82 (m, 1H); 4,62-4,68 (m, 1H); 5,64-5,66 (m, 1H); 6,97-7,05 (m, 2H); 7,17-7,24 (m, 21H); 7,54-7,85 (m, 6H); 9,16 și 9,21 (2s, împreună 1H).
bj. 7 -[ 1 -(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1 -propenil]- 7 H-imidazol
H1 -(4-cianof eni l)-3-(4-f luorf e ni I )-2hidroxipropil]-1 H-imidazolul se deshidratează conform procedeului din exemplul 3b. Produsul este un amestec de izomeri E și Z ,1:1. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă. 1H NMR (bază, CDCI3): 3,42-3,52 (2d, împreună 2H); 6,16 și 6,50 (2t, împreună 1H); 6,91-7,12 (m, 6H); 7,26 și 7,42 (2d, împreună 2H); 7,55 și 7,59 (2s, 1H]; 7,62 și 7,75 (2d, împreună 2H).
Exemplul 7. Prepararea 1-(1-(4cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1 -propenil]-1Himidazolului
0,55 g (8 mmol] imidazol se dizolvă în tetrahidrofuran uscat. Soluția se răcește pe baie de gheață și 0,16 ml (2 mmol] S0CI2 , se adaugă cu picătura la soluția răcită. Amestecul se agită timp de 10 min. Se adaugă 0,34 g (1,3 mmol) 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil) -1-propanonă și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 zile. Se adaugă clorură de metilen și se spală amestecul cu apă. Stratul organic se usucă și solventul se evaporă. Reziduul conține 35 % din produs (1H NMR) sub formă de amestec 9:1 de izomeri. Produsul se purifică prin cromatografiere rapidă, folosind drept eluent CH2CI2-metanol 99:1:
-izomer (b) 1H NMR [HCI-sare,
MeOH-d4): 3,62 (d, 2H); 6,65 [t, 1H);
7,05 (t, 1H); 7,26 (dd, 2H); 7,63 (d,
2H); 7,66 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 9,16 (s, 1H).
Exemplul 8. Prepararea 1-( 1-[4cianofenil]-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]-
1,2,4-triazolului
a) . 3-(4-cianofenil)-1 -(4-fluorfenil)prop-2-en-1-onă se prepară, ' conform procedeului descris în exemplul 4a, folosind 4-cianobenzaldehidă și 4-fluoroacetofenonă drept material de pornire. 1H NMR (CDCI3) : 7,21 [t, 2H); 7,59 [d, 1H); 7,73 [s, 4H); 7,79 [d, 1H); 8,08 (dd, 2H).
b) . 2,5 g (10 mmol] 3-(4-cianofenil]-1-(4-fluorfenil]-prop-2-en-1-onă, 0,7 g (10 mmol) 1,2,4-triazol și o picătură de Triton B se încălzește până la obținerea unei soluții. Amestecul răcit se diluează cu eter și produsul este filtrat. Produsul se folosește pentru treapta ulterioară. 1H NMR (CDCI3) : 3,61 (dd, 1H); 4,37 (dd, 1H); 6,25 (dd, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,95 [s, 1H); 7,99 (m, 2H); 8,23 (s, 1H] .
c) . 1 -[ 1 -(4-cianofenil)-3-(4-f luorfenil]-3-hidroxipropil]-1,2,4-triazol, este preparat din 3-(4-cianofenil)-1-[4-fluorofenil)-3-triazolil)propanonă, conform procedeului din exemplul 4c. Produsul este purificat prin cromatografie rapidă ca amestec de diestereomeri (a+b ; b+c , 2:1). 1H NMR (bază, CDCI3) : 2,27-2,37 și 2,54-2,63 (2m, împreună 1H); 2,762,88 (m, 1H); 4,26 și 4,41 [2dd, împreună 1H); 5,62 și 5,91 (2dd, împreună 1H); 7,03 și 7,04 (2t, împreună 2H); 7,22-7,31 (m, 2H); 7,50 și 7,55 (2d, împreună 2H); 7,65 și 7,69 (2d, împreună 2H); 7,94 și 8,04 (2s, împreună 1H); 8,05 și 8,22 (2s, împreună 1H).
Amestecul de diastereomeri este triturat cu dietileter și filtrat. Diastereomerul (a+d) este îmbogățit în material insolubil ( > 90 %) și diastereomerul (b+c) în filtrat ( > 80 %). Ambii diastereomeri sunt purificați mai departe prin recristalizare din toluen.
1H NMR (HCI-sare, MeOH-d4) :
-diastereomer (a+d): 2,67 (ddd,
RO 113986 Bl
1H); 2,84 (dd, 1H); 4,54 (dd, 1H);
6.13 (dd, 1H); 7,04 (t, 2H); 7,33 (dd, 2H); 7,77 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 8,79 (s, 1H); 9,86 (s, 1H);
-diastereomer (b+c) : 2,43 (ddd, 1H); 2,94 (ddd, 1H); 4,33 (dd, 1H);
6.14 (dd, 1H); 7,05 (t, 2H); 7,34 (dd, 2H); 7,66 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 8,69 (s, 1H); 9,62 (s, 1H).
d). 1-[ 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]-1,2,4-triazol
100 mg de 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4 -fluorfenil)-2-propenil]-1,2,4-triazol se încălzește cu 400 g sulfat acid de potasiu, pe baie de ulei la 140 °C, timp de 2 h. Se adaugă metanol și se filtrează materialul anorganic. Se evaporă metanolul pentru a obține produsul sub formă de amestec de izomeri cis și trans.
1H NMR (bază, CDCI3j : 6,22 (m, 1H); 6,56 (m) vinii protoni ai izomerului cis ; 6,47 (d) și 6,81 (dd) vinii protoni ai izomerului trans: 6,09 și 7,12 (t, împreună 2H); 7,29-7,34 (m, 2H); 7,36 și 7,49 (2d, simultan 2H); 7,69 și 8,02 (2d, simultan 2H); 8,03 și 8,02 (2s, simultan 1H); 8,26 și 8,12 (2s, simultan 1H).
Exemplul 9. Prepararea 1-(1-(4cianofenil)-3-(4-fluorfenil]-1-propenil]-
1,2,4-triazolului
a) . 1 -[ 1 -(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazol este preparat, conform procedeului din exemplul 2, utilizând drept materii prime 1-(4-cianofenil)-1,2,4-triazol și 4-fluorofenilacetaldehidă. Diastereomerii produsului sunt separați prin cromatografie rapidă folosind drept eluent acetatul de etil/ metanol 95:5 :
1H NMR (HCI-sare, MeOH-dJ :
-diastereomer (a + d) : 2,62 (dd, 1H); 2,72 (dd, 1H); 4,73 (ddd, 1H); 5,73 (d, 1H): 7,00 (t, 2H): 7,19 [dd, 2H); 7,80 (s, 4H); 8,75 (s, 1H); 9,67 (s, 1H);
-diastereomer (b + c) : 2,66-2,70 (m, 2H); 4,67 (dt, 1H); 5,70 (d, 1H); 6,98 (t, 2H); 7,15 (dd, 2H); 7,80 (m, 4H); 8,78 (s, 1H); 9,78 (s, 1H).
b) . 1 -[ 1 -(4-c i a n of e n i I )-3-( 4-f I u orf enil]-1-propenil]-1,2,4-triazol se prepară, conform procedeului din exemplul 3b, din diastereoizomerul (b+c) al 1-(1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4triazol . Este produs izomerul principal (a). Produsele sunt purificate prin cromatografie rapidă :
-1H NMR (HCI-sare a izomerului (a) , MeOH-d4) : 3,47 (d, 2H); 6,97 (t, 1H); 7,04 [t, 2H): 7,26 (dd, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 8,86 (s, 1H); 9,71 (s, 1H);
-1H NMR (HCI-sare a izomerului (b) , MeOH-d4) : 3,58 (d, 2H); 6,79 (t, 1H); 7,04 (t, 2H); 7,23 (dd, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 8,62 (s, 1H); 9,37 (s, 1H).
Exemplul 10. Prepararea 1-(1-(4cianofenil]-4-(4-fluorfenil ]-2-oxo butilj-
1,2,4-triazolului
-[144-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-2oxobutil]-1,2,4-triazolul se prepară .conform procedeului descris în exemplul 1, pornind de la 1,7 g (9,2 mmol) 1-(4cianobenzil)-1,2,4-triazol, [10,8 mmol) nbutil litiu și 2,3 g (11,7 mmol) etil 3-(4fluorofeniijpropionat preparat din acid 4fluorociannamic prin esterificare și hidrogenare. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă folosind drept element clorură de metilen/metanol 95:5 :
-1H NMR (bază, CDCI3) : 2,652,95 (m, 4H); 6,15 (s, 1H); 6,93 (t, 2H); 7,04 (dd, 2H); 7,37 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 7,96 (s, 1H); 8,18 (s, 1H).
Exemplul 11. Prepararea 2-( 1-(4cianofenil)-3-(4-fluorfenil)propil]-tetrazolului și 1-[ 1-(4-cianofenil]-3-(4-fluorfenil) propilj-tetrazolului
La dimetilformamidă anhidră se adaugă 0,45 g de hidrură de sodiu suspensie 5 %, în ulei mineral sub atmosferă de azot. Se adaugă 1,1 g tetrazol și amestecul se încălzește cu atenție, timp de 20 min. Amestecul se răcește la temperatura camerei și se adaugă 1,53 g de 1-cloro-1-(4-cianofenil)-3-(4fluorfeniljpropan. Apoi, amestecul de reacție se încălzește, timp de 6 h. Se adaugă apă, se extrag produsele în acetat de etil. După uscare și evaporarea solventului, produsele sunt purificate prin cromatografie rapidă. Eluarea,
RO 113986 Bl începând cu clorură de metilen pură cu conținut crescut de metanol, conduce în primul rând , la 2-[1-(4-cianofenil)-3-(4fluorfenil)propil]tetrazol, cu un spectru 1H
NMR după cum urmează :
-Ή NMR (bază, CDCI3) : 2,472,61 (m, 3H); 2,88-3,01 (m, 1H); 5,93 (dd, 1H); 6,96-7.10 (m, 4H); 7,51 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 8,57 (s, 1H).
Eluarea următoare dă 1 -[1 -(4-cianofenil]-3-(4-fluorfenil)-propil]tetrazol al cărui 1H NMR spectrul este următorul :
-1H NMR (bază, CDCI3) : 2,502,65 (m, 3H); 2,86-2,93 (m, 1H); 5,54 (dd, 1H); 6,98-7,26 (m, 4H); 7,44 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); .8,54 (s, 1H).
Exemplul 12. Prepararea 5-[1-[4cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil] tiazolului
a) . 5-[ 1-(4-cianofenil]-3-[4-fluorfenil)-1-hidroxipropil]-tiazol
1,66 g (2,5 mmol) de 5-bromotiazol se dizolvă în dietileter, 4,85 ml (2,5 mmol) n-butil litiu se adaugă, foarte încet, sub atmosferă de azot, la -60 °C. După agitare, timp de 20 min, la -60 °C se adaugă 2,5 g (10 mmol] (4-cianofenil)-2-(4-fluorfenil)etil cetonă în eter dietilic, la aceeași temperatura și se continuă agitarea, pentru încă 2 h. Amestecul de reacție se lasă sa se încălzească la temperatura camerei, după care este descompus cu soluție de clorură de amoniu. Stratul de dietileter se separă și solventul se evaporă. Se adaugă apă și se extrage produsul în acetat de etil.
După uscare și evaporarea solventului, reziduul se amestecă cu etanol și precipitatul negru se filtrează. Etanolul se evaporă și produsul se purifică prin cromatografie rapidă, folosind ca eluent diclormetan/metanol 46:1 . 1H NMR (bază, CDCI3) : 2,33-2,40 (m, 1H); 2,52 -2,67 (m, 2H); 2,68-2,83 (m, 1H); 6,96 (t, 2H); 7,061 (dd, 2H); 7,65 (AB quart, 4H); 7,73 (s, 1H); 8,73 (s, 1H).
b) . 5-[1 -(4-cianofenil]-3-(4-fluorfenil)-1-propenil)-tiazol, se prepară, conform procedeului din exemplul 3b, din 5[ 1 -(4-ciano-fenil)-3-(4-fluorfenil)-1 -hidroxipropilj-tiazol. Produsul conține, în spe20 cial, izomerul (a). Izomerii sunt separați prin cromatografie rapidă, folosind ca eluent acetat de etil:metanol 99:1 :
1H NMR (bază, CDCI3) ;
-izomerul (a) : 3,35 (d, 2H); 6,37 (t, 1H); 6,70 (t, 2H); 7,03 (dd, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 8,67 (s, 1H);
-izomerul [b] : 3,60 (d, 2H); 6,41 (t, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,14 (dd, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,92 (s, 1H).
Compușii cu formula (I), sărurile lor netoxice de adiție cu acizii, acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau amestecurile lor pot fi administrate parenteral, intravenos sau oral. în mod tipic, o cantitate efectivă de compus este combinată cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Așa cum s-a folosit anterior, termenul de cantitate efectivă conține acele cantități care duc la activitatea dorită fără a cauza efecte colaterale adverse. Cantitatea precisă utilizată într-o situație specială este dependentă de numeroși factori ca metoda de administrare, tipul de mamelă, condițiile în care compusul este administrat, etc, și desigur de structura compusului.
Purtătorii farmaceutici, care sunt utilizați frecvent, cu compușii conform prezentei invenții, pot fi solizi sau lichizi și sunt, în general, selectați ținând cont de maniera de administrare planificată. Astfel, de exemplu purtătorii solizi includ lactoza, sucroza, gelatina și agarul, în timp ce purtătorii lichizi includ apa, siropul, uleiul de arahide și uleiul de măsline. Altă combinație a compusului și a purtătorului poate fi realizată în numeroase forme acceptabile, cum sunt tabletele, capsulele, supozitoarele, soluțiile, emulsiile și pulberile.
Compușii, conform invenției, sunt ,în special, valoroși ca agenți inhibitori ai aromatazei și sunt ,de aceea, folosiți în bolile dependente de estrogeni, de exemplu, cancerul sânului sau hiperplasia benignă de prostată (BPH).
Estrogenii sunt steroizi esențiali în fiziologia și funcționarea normală a sânuRO 113986 Bl lui și organelor sexuale la femei. Pe de altă parte, estrogenii sunt cunoscuți că stimulează creșterea cancerelor dependente de estrogeni, în special, cancerele de sân și endometrice, și ei pot crește riscul de dezvoltare a cancerului de sân dacă se administrează doze farmacologice pe o durată lungă de timp. Producerea excesivă de estradiol poate, de asemenea, să determine alte tulburări benigne în organele dependente de hormoni. Importanța estrogenilor ca stimulatori ai creșterii cancerului și/sau regulatori este accentuată de faptul că antiesterogenii au atins o poziție centrală în tratamentul cancerelor de sân bogate în receptori de estrogen, Antiestrogenii acționează prin legare la receptorii estrogeni și prin aceasta inhibarea efectului biologic al estrogenilor. Aceasta s-a realizat clinic prin sinteza steroidului nespecific inhibitor aminoglutetimida. Sinteza estrogenă poate fi blocată specific prin inhibarea enzimei aromataza, care este enzimă cheie în sinteza estrogenului pe cale biologică. Inhibarea aromatazei este importantă pentru că unele tumori de sân sintetizează estradiol și estronă in situ și manifestă de aceea o stimulare în continuă creștere (Alan Lipton și alții, Cancer 59: 770-782, 1987).
Capacitatea compușilor, conform invenției, de a inhiba enzimă aromataza a fost arătată în studii și in vitro prin metoda datorată lui M. Pasanen (Biological Research in Pregnancy, voi. 6, Nr. 2, 1985, pp. 94-99). S-a folosit enzimă aromataza umană. Enzimă s-a preparat din placentă umană, care este bogată în enzime. S-au preparat fracțiuni microsomale (100000 x g precipitat) prin centrifugare.
Prepararea enzimei folosite ,se face fără purificare ulterioară. Compușii testați listați în tabelul 1, au fost adăugați împreună cu 100000 dpm, de 1, 2/3H/-androsten-3,17-dionă și
NADPH formând un sistem. Concentrațiile compușilor testați au fost :
0,001; 0,01; 0,1; și1,0 mM. Incubarea a fost făcută, la 37 °C, timp de 40 min.
Aromatizarea 1,2[3H)-androsten-3,1722 dionă rezultă în producerea 3H20 . Apa triturată și substratul triturat sunt ușor separate pe o minicoloană Sep-PakR, care absoarbe steroidul, dar lasă liberă eluția apei. Radioactivitatea a fost măsurată cu un contor de scintilație în lichid. Inhibiția aromatazei s-a evaluat prin compararea radioactivității 3H20 a probelor tratate de inhibitor față de probe de control care nu conțin inhibitor. Valorile IC50 s-au calculat drept concentrații, care inhibă 50% activitatea enzimei. Aceste concentrații sunt prezentate în tabelul 2.
Activitatea de desfacere a catenei laterale (SCC) a colesterolului (desmolaza) s-au măsurat conform metodei Pasanen Pelkonen (Steroids 43:517527, 1984). Incubările au avut loc în tuburi de plastic Eppendorf de 1,5 ml , și s-au utilizat un agitator Eppendorf, o centrifugă și un incubator. într-un volum de incubație de 300 ul, substratul, 5 uM, s-a preparat conform Hankoglu și Jefcoate (J. Cromatogr. 190: 256-262, 1980) și s-au adăugat 100000 dpm ,de 3H-4-colesterol radioactiv, puritatea compusului s-a verificat prin TLC , în 0,5 % Tween 20, 10 mM MgCI2, 5 uM cianocetonă și 2 mM NADPH. Controalele au conținut toate substanțele menționate mai sus, dar prepararea enzimei a fost inactivată, înainte de incubare, prin adiția de 900 ul de metanol. Fracțiunea mitocondrială , 1 mg proteină, din placenta umană sau glanda suprarenală de bovine s-a folosit drept sursă de enzimă. După 30 min de incubare, la 37 °C, reacția s-a terminat prin adiția a 900 ul de metanol; s-au adăugat 1500 dpm ,de 14C-4-pregnenolonă marker la fiecare incubat și tuburile au fost agitate viguros. După 10 min de echilibrare, proteinele precipitate cu metanol s-au separat prin centrifugare, 8000 x g, timp de 2 min. și supernatantul s-a aspirat cu o seringă de injecție, din plastic de 1 ml și a fost introdus într-o minicoloană pre-echilibrată, 75 % metanol. Coloana este spălată cu 1 ml de metanol 75 % și apoi, cu 3 ml de metanol 80 % . Eluatul metanolic 80 % este direcționat la un vas de numărare și se adaugă 10 ml de lichid de
RO 113986 Bl scintilație. Radioactivitatea se măsoară folosind un program cu dublă înregistrare pe un contor cu lichid de scintilație (LKB Rack Beta). Activități tipice este prepararea enzimei din suprarenala de 5 bovine este 0,5-3 și 5-100 p mol pregnenolonă formată/mg proteină/min., respectiv.
în experimentele de inhibare, (substanța, domeniu de concentrație finală de la 1 la 1000 /uM), se adaugă la amestecul de incubare într-un volum de 10-20 ml, de obicei sub formă de soluție în metanol sau etanol. Același volum al soluției se adaugă la vasul cilindric pentru lichide .pentru controlul incubării. Valorile IC-50, concentrație care provoacă o inhibare de 50 %, se determină grafic și sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 1
Compuși testați Denumirea nr.
1 -[ 1 -(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil]butil]-’1 H-imidazol
1 -[ 1 -(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil]-2-hidroxibutil]-1 H-
-imidazol, diastereomerul (a+d)
1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-1,2,4-
-triazol, izomer (b)
1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-
-triazol, diastereomerul (a+d)
1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-
-triazol, diastereomerul (a+d)
1 -[ 1 -(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazol
1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-oxobutil]-1,2,4-triazol
1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1,2,4-triazol, izomer (b)
5-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropil]-triazol
Tabelul 2. Inhibiția aromatazei umane și desmolazei la compușii testați. IC-50 reprezintă concentrația care inhibă enzima 50 % .
| Compus | Aromataza | Desmolaza |
| nr. | IC-50 | IC-50 |
| mmol/l | mmol/l | |
| 1 | 0,042 | 17,0 |
| 2 | 0,180 | 48,0 |
| 3 | 0,140 | 300 |
| 4 | 0,260 | 1000 |
| 5 | 0,950 | 1000 |
| 6 | 0,300 | 380 |
| 7 | 0,900 | 172 |
| 8 | 0,052 | 165 |
| 9 | 0,280 | 300 |
nistrarea compusului testat este orală. Cea mai amre doză este 400 mg/kg și este tolerată. Nu se observă reacții adverse.
Claims (9)
1. Derivați de 4-cianofenil, cu formula generală (I) :
în general, doza zilnică pentru un 4 5 pacient trebuie să fie de aproximativ 10 până la 200 mg, administrate oral.
Toxicitatea acută, LD50 , a 1-(1-(4cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropil]1,2,4-triazol diastereomer (a+d) se de- 50 termină prin folosirea de șoareci femele tinere, adulte la solicitarea NMRI. AdmiRO 113986 Bl (I) caracterizați prin aceea că în formula generală (I), R.] este un atom de hidrogen sau halogen, sau o grupă metil, metoxi, nitro, amino, cian, trifluormetil, difluormetil, fluormetil; R2 este un radical heterociclil ales, dintrel-imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, pirimidinil, oxazolil, tiazolil, izoxazolil și izotiazolil ; R3 este un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi ; R5 este un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi ;R6 este metilen, etilen, -CHOH-, -CH2-CH0H- sau -CHOHCH2- ; sau un stereoizomer sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică, cu condiția ca, atunci când R3 și R5 sunt hidrogen, R6 nu poate fi metilen sau etilen .
2. Derivat de 4-cianofenil, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), R3 este un atom de hidrogen și R5 este o grupă hidroxi; R6 este metilen sau etilen și R1 și R2 au semnificațiile date anterior, sau R3 și R5, reprezintă un atom de hidrogen; R6 este -CHOH-, -CH2-CH0H- sau -CHOHCH2- și Rq și R2 au semnificațiile date anterior.
3. Derivat de 4-cianofenil , conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), R2 este ales dintre grupările 1-imidazolil, triazolil, tetrazolil și tiazolil, de preferință, 1-imidazolil, 1-1,2,4-triazolil, 1-sau 2-tetrazolil sau 5-tiazolil.
4. Derivat de 4-cianofenil , conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1-[1-(4-cianofenil]-4-(4-fluorfenil]-2-hidroxibutil]-1 H-imidazol, 1-[1-(4cianofenil]-3-(4-fluor-fenil)-2-hidroxipropil]-
1,2,4-triazol, 1-[1-(4-cianofenil]-4-(4-fluorfenil)-2-hidroxibutil]-1,2,4-triazol, 1 -[ 1 -[4cianofenil)-4-(4-fluorfenil]-2-hidroxibutil]-
1,2,4-triazol, [1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-3-hidroxipropil]-1,2,4-triazol, sau 5[ 1 -(4-cianofenil]-3-(4-fluorfenil)-1 -hidroxi propil]-tiazol, sau un stereoizomer sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
5. Derivat de 4-cianofenil, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), R2 este un atom de halogen, de preferință, un atom de fluor .
6. Derivat de 4-cianofenil , conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), R2 este triazolil, de preferință, 1,2,4-triazolil.
7. Derivat de 4-cianofenil, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează sub formă de compoziție, în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic pentru obținerea unui medicament, pentru inhibarea aromatazei.
8. Procedeu pentru prepararea unui derivat de 4-cianofenil ,cu formula generală [I], caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală :
R7
R2-CH2 în care: R2 este un radical heterociclil ales dintre 1 -imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, pirimidinil, oxazolil, tiazolil, izoxazolil și izotiazolil și R7 este cian sau o grupă nitro, amino, halogen, formil sau o amidă a unui acid carboxilic, se tratează cu un ester cu formula :
O .----.
ROC>(CHs)n Ri în care: R' este un alchil inferior și n este 1 sau 2, în prezența unei baze tari pentru a obține un compus cu formula :
și reducerea acestui compus pentru a obține un compus cu formula ;
RO 113986 Bl și transformarea grupei R7 , dacă nu este cian, într-o grupă cian și deprotejarea grupei heterociclil, eventual, Nprotejată și dacă se dorește, separarea io și/sau izolarea stereoizomerilor aces tora și/sau transformarea compușilor, conform invenției, în săruri de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic, netoxice sau transformarea sărurilor de adiție acidă în compuși liberi.
9. Procedeu, conform revendicării
8, caracterizat prin aceea că în compusul ințial R2 este triazolil, de preferință, 1,2,4-triazolil .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9226209A GB2273704B (en) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
| PCT/FI1993/000539 WO1994013645A1 (en) | 1992-12-16 | 1993-12-14 | Novel selective aromatase inhibiting compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113986B1 true RO113986B1 (ro) | 1998-12-30 |
Family
ID=10726697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-01149A RO113986B1 (ro) | 1992-12-16 | 1993-12-14 | Derivati de 4-cianofenil si procedeu de preparare a acestora |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5703109A (ro) |
| EP (1) | EP0674626B1 (ro) |
| JP (1) | JP3186771B2 (ro) |
| KR (1) | KR100347639B1 (ro) |
| CN (1) | CN1056835C (ro) |
| AT (1) | ATE194833T1 (ro) |
| AU (1) | AU682332B2 (ro) |
| BG (1) | BG62930B1 (ro) |
| CA (1) | CA2150904A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ283043B6 (ro) |
| DE (1) | DE69329072T2 (ro) |
| DK (1) | DK0674626T3 (ro) |
| EE (1) | EE03155B1 (ro) |
| ES (1) | ES2148312T3 (ro) |
| FI (1) | FI952867A7 (ro) |
| GB (1) | GB2273704B (ro) |
| GR (1) | GR3034618T3 (ro) |
| HR (1) | HRP931494B1 (ro) |
| IL (1) | IL107714A (ro) |
| LT (1) | LT3151B (ro) |
| NO (1) | NO310237B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ258588A (ro) |
| PL (1) | PL176413B1 (ro) |
| PT (1) | PT674626E (ro) |
| RO (1) | RO113986B1 (ro) |
| RU (1) | RU2131418C1 (ro) |
| SI (1) | SI9300663B (ro) |
| SK (1) | SK281667B6 (ro) |
| TW (1) | TW327169B (ro) |
| WO (1) | WO1994013645A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA938717B (ro) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| JP2000507955A (ja) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US5972921A (en) | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
| WO2002009703A1 (en) * | 2000-07-10 | 2002-02-07 | Hormos Medical Corporation | Method for treating cryptorchidism |
| PL409579A1 (pl) * | 2001-02-19 | 2015-03-02 | Novartis Ag | Leczenie raka |
| FI20010905A0 (fi) * | 2001-05-02 | 2001-05-02 | Vetcare Oy | Uusi eläinlääke |
| JP2005515207A (ja) * | 2001-12-11 | 2005-05-26 | エモリー ユニバーシティ | 乳癌の予防において使用するためのビス（シアノフェニル）メチル−トリアゾール |
| RU2222326C1 (ru) * | 2002-10-09 | 2004-01-27 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН | Способ лечения саркомы юинга |
| JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル |
| EP1431292A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-06-23 | Laboratoire Theramex | 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors |
| US7345073B2 (en) | 2003-02-07 | 2008-03-18 | Hormos Medical Ltd. | Method for treating cryptorchidism |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| BRPI0417407A (pt) * | 2003-12-15 | 2007-04-03 | Theramex | derivados de 1-n-fenil-amino-1h-imidazol e composições farmacêuticas contendo estes |
| JP5123935B2 (ja) | 2006-05-22 | 2013-01-23 | ホルモス メディカル リミテッド | 選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはアロマターゼ阻害剤を用いた慢性非細菌性前立腺炎の治療方法 |
| GB0914767D0 (en) * | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| CA2794565C (en) | 2010-04-08 | 2018-08-21 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
| EA023588B1 (ru) * | 2010-05-27 | 2016-06-30 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Гетероциклические производные алканола в качестве фунгицидов |
| KR101583521B1 (ko) | 2015-07-31 | 2016-01-08 | (주) 엘림비엠에스 | 내오염, 내마모 성능과 시공 작업성 및 광도 성능이 개선된 피브이씨 타일 바닥의 코팅방법 |
| US11039695B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-06-22 | Wonderland Switzerland Ag | Child carrier |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1580535A (en) * | 1976-08-27 | 1980-12-03 | Ici Ltd | Substituted ketones and their use as herbicides |
| US5071861A (en) | 1986-03-07 | 1991-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4937250A (en) | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| AU627559B2 (en) * | 1989-03-30 | 1992-08-27 | Farmos-Yhtyma Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| DK0408509T3 (da) | 1989-07-14 | 1996-04-01 | Ciba Geigy Ag | Substituerede benzonitriler |
| US5077374A (en) * | 1990-04-20 | 1991-12-31 | Phillips Petroleum Company | Aromatic sulfide polymers and method of preparation |
| DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
-
1992
- 1992-12-16 GB GB9226209A patent/GB2273704B/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-22 ZA ZA938717A patent/ZA938717B/xx unknown
- 1993-11-23 IL IL10771493A patent/IL107714A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 LT LTIP1524A patent/LT3151B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 WO PCT/FI1993/000539 patent/WO1994013645A1/en not_active Ceased
- 1993-12-14 DK DK94901975T patent/DK0674626T3/da active
- 1993-12-14 US US08/436,389 patent/US5703109A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 EP EP94901975A patent/EP0674626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 PT PT94901975T patent/PT674626E/pt unknown
- 1993-12-14 CA CA002150904A patent/CA2150904A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-14 DE DE69329072T patent/DE69329072T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 SK SK778-95A patent/SK281667B6/sk unknown
- 1993-12-14 CZ CZ951532A patent/CZ283043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 AT AT94901975T patent/ATE194833T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 ES ES94901975T patent/ES2148312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 NZ NZ258588A patent/NZ258588A/en unknown
- 1993-12-14 JP JP51384094A patent/JP3186771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 PL PL93309350A patent/PL176413B1/pl unknown
- 1993-12-14 TW TW082110583A patent/TW327169B/zh active
- 1993-12-14 RU RU95114360/04A patent/RU2131418C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 AU AU56523/94A patent/AU682332B2/en not_active Ceased
- 1993-12-14 KR KR1019950702444A patent/KR100347639B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 RO RO95-01149A patent/RO113986B1/ro unknown
- 1993-12-14 FI FI952867A patent/FI952867A7/fi unknown
- 1993-12-15 HR HR931494A patent/HRP931494B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 CN CN93120844A patent/CN1056835C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 SI SI9300663A patent/SI9300663B/sl unknown
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400434A patent/EE03155B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 BG BG99699A patent/BG62930B1/bg unknown
- 1995-06-15 NO NO19952365A patent/NO310237B1/no unknown
-
1997
- 1997-09-15 US US08/929,424 patent/US5962495A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-13 GR GR20000402303T patent/GR3034618T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113986B1 (ro) | Derivati de 4-cianofenil si procedeu de preparare a acestora | |
| CZ280293A3 (en) | Novel selective 4(5)-imidazoles inhibiting aromatose | |
| EP0390558B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| US5439928A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| EP0476944B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| CA2013395A1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| HUT72299A (en) | Novel selective aromatase inhibiting heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
| PL162556B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Imidazolu PL |