PL162664B1 - Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/karbapenemów PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/karbapenemów PL PL PLInfo
- Publication number
- PL162664B1 PL162664B1 PL28240289A PL28240289A PL162664B1 PL 162664 B1 PL162664 B1 PL 162664B1 PL 28240289 A PL28240289 A PL 28240289A PL 28240289 A PL28240289 A PL 28240289A PL 162664 B1 PL162664 B1 PL 162664B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- compound
- hydrogen
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 title 1
- -1 C1-4alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 6
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- DGWFDTKFTGTOAF-UHFFFAOYSA-N P.Cl.Cl.Cl Chemical compound P.Cl.Cl.Cl DGWFDTKFTGTOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCMKTVCUYMJIGS-UHFFFAOYSA-N O=P(Cl)([ClH]C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)[ClH]C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl Chemical compound O=P(Cl)([ClH]C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)[ClH]C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl RCMKTVCUYMJIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCSSCCN NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 Chemical class C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRXSIGILFIMEIF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=C(C=C1)OC JRXSIGILFIMEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYHWWKOEUXAKX-UHFFFAOYSA-N O=P(Cl)([ClH]C1=CC=CC=C1Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound O=P(Cl)([ClH]C1=CC=CC=C1Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1Cl RMYHWWKOEUXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MESSKMRKXCRSKV-UHFFFAOYSA-K [P+3](Cl)(Cl)Cl.P(=O)([O-])([O-])[O-] Chemical compound [P+3](Cl)(Cl)Cl.P(=O)([O-])([O-])[O-] MESSKMRKXCRSKV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RJXCWYMBQYTWIS-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate Chemical compound N=COCC1=CC=CC=C1 RJXCWYMBQYTWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 2 -(aminoalkilotio)-kar- bapenemów o wzorze 1, w którym R1 i R 2 oznaczaja n iezaleznie od siebie, atom wodoru, rodnik C1-4 -alkilo wy, rodnik C1 -4 -alkilowy podstawiony w pozycji 1 pod- stawnikiem wybranym z grupy obejm ujacej grupe hydroksylowa. tris-(C1-4 -alkolo)sililoksylowa i allilo ksykarbonyloksylowa lub oznaczaja fluorowany rodnik C 1-4 -alkilowy, z tym, ze co najmniej j edno z R1 i R2 oznacza atom wodoru. R3 oznacza rodnik C1 -4- alkilowy lub benzylowy, ewentualnie podstawiony w pierscieniu benzenowym j ednym do trzech podstawnikami wybra- nymi z grupy obejm ujacej grupe nitrowa, atom chlorow- ca lub rodnik C 1-4 -alkilowy oraz n oznacza liczbe calkowita 2-6 ewentualnie w postaci j ego soli, znamien- ny tym, ze a) poddaje sie reakcji mieszanine trzeciorze- dowej aminy lub drugorzedowej aminy zawierajacej przeszkode przestrzenna oraz zwiazku o wzorze 2, w którym R1 , R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z chlorkiem fosforu o wzorze 3 , w którym Y1 oznacza atom chlorowca, Y 2 oznacza atom wodoru lub chlorowca i X oznacza atom chloru lub bromu, w zasadniczo obojet- nym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od okolo - 80° do okolo -40°, po czym b) do otrzymanego posredniego fosforanu enolu o wzorze 4, w który m R1 , R2 i R3 maja znaczenie j ak we wzorze 1, a Y 1 i Y2 maja znaczenie j ak we wzorze 2, dodaje sie tioalkiloamine o wzorze HS(CH2)nNH2 , w której n ma znaczenie j ak we wzorze 1 lub j ej farmaceutycznie dopuszczalna sól ad- dycyjna, w temperaturze od okolo -90° do okolo -40°, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej lub w postaci j ego soli. Wzór 1 PL PL PL
Description
WynalizoS dsjyczy spsssba tyltifzinni 2z/imnnsilSnls1ns/zSifbiponneót. NnnSlófn 8 2-/ienns ilSnlsjns/ Sifbipnnneót toltifzinych spsssbne tndłag tynalazka slinstnę nslfy ażo1nc8ness inlobisloku, laknnss jak Innnieocyni, 2z/ażinealknls1is/knfbnponoży tyltifzinn spsssbne tndłag wynalazku esgą być lnż slssstann jaks półpfsdaSly ds tyltirzanni innych ażylncznoch anlonnslykót Sarsiponeestych laknch jak NzOsfeaeidsnlotienamycyna.
Slnlznnsnf i nn. spisali t Tn1aihodasn Lnll., 21, 4221-4224 /1980/ spssób pf8nks8jiłcanna knlsna nslfa ktasa knabeksyletnse s tzsfzn 12 t slanstnący pfsdakl ps^rndni OssOsfana nnsla s wzofzn 13, w którym R oznacza rodnik etylowy lub Oenyloty i naslępnin w odpowiednią pochodną 8zopijnonieycyny s tzsfzn 14.
W spesebin tndług tynalazka slssajn się fóżnn chlsfki bns/chleae-pods1awienn-Oonyls/z OssOsasto azyskając nnosc8okntinin tyższą tydajnsść NzOefeiendenle1nnnaeycyny t peaótnnnna zn s1esetnnnee nnopsds1ntnsnychchlsfkót dnOonylsOssOefetoch. Pe1tioadziją ls dann z lablicy I t pfZoSłnd8iO V, peniżnj.
Pfzodens1oe ^na^zku jnsl ksfzyslno spssób ty1tnf8nnin 2-/aennoalkllotlo/kaΓbapeneeót s tzsfzn 1 lab ich Oaaencoa1yc8nin depuszcznlnych ssli addycyjnych z ktnsaml. Wn tzsfze i 2
R1 i R2 sznaczają, nnoznlnżnin sd sinbin: a/ alse tsdsfa, b/ asdnik ^^-alkilowy, c/ aednik Cj 4-^^^^ psds1itieny t pszycji 1 peds1ntniSnne tybaanye z gfupy ebnjeującJj:
i/ gfapę hydfeksyletą,
11/ 1fiS-Cl-4-alkile/silileksyletą lao
111/ nllnlsksokaabenolsksylstą lab d/ Olasfstiny fsdnik C, 4znlkilety, z lye, żn cs najeninj 1 2 1 * jndns z R1 i R sznacza alse tsdsfa:
R3 sznacz^:
a/ fsdnik nlknlsto 1u0 b/ bnnzylsty 1u0 bnnzolsty psds1atneny t pinfścioπia Oonznnetye jncnye ds lfznch peds1ntnnknei tybfnnyei z gfapy sbojeającnj:
1/ Nl^,
11/ alse chlsaetca lab
111/ fsdnik c-alkilsty sfaz n sznacza liczbę całkstilą 2-6.
W s8C8nsólneścn pf8odeie1nż tynalazka jnsl nsty spssób, t klo^ye sIssujo się chlsf6k
Ons/psds1atisny-Onnols/OssOsfety ds ty1taa8anna psśandnnose OesOeaanu nnslu, klÓfy esżna pa8nks8jnłcnć t ztiąznk s t8ea8o 1 na dfsdzn makcji z sdpetnndnną l isaikilsaniną, a ztłaszcza spssób ty1taa8inna ztiązkÓt s tzsfzn 1, t S1óaye tszyslkin syżOsIo eają tyżnj pedaιιo znacznnin pslnsająco na lye, że:
a/ psddnjo się aenkcjn einszaninę 1a8ociea8ędstnj aeiny lab dfusea8ędetnj aeiny 8atnnaa12 3 jącnj pa8ns8kedę pa8ns1a8onną sfaz ztiązku s tzsfzn 2, t k1óaye R , R i R eają tyżnj psaann
2 znacznoin, z chlsfkioż OssOsfetye s tzsfzn 3, t którym Y sznacza alsn chleaetca, Y e8nac8i alse tsdsfu lab chleaetca i Y e8nac8i alse chlsfa lub 0aeιżu, t zasadniczs eoejętnyπ fozpuszcz^niku easinnc8nyż, t 1nepnaa1aa8o sd ekełe -80° ds ekełe -40°, pfzy czym otrzymuje się 12 3 1 2 peśandnn OesOeaaπ nnslu s tzsfzn 4, t klÓfoe R , R , R , Y i Y eają tyżnj peOaπo znacznAm, ps czye b/ dsdajn się ds psśaodnnnse oesOeaana nnsla 1ιsnlkιleiżnπę s tzsfzn HS/CH2/nNH2, t klófnj n s8nnczn liczbę całkstilą 2-6 lub jnj Oaażacnu1ocznno dspaszczalną sól addycyjną, t 1nmpoai1ufzn sd ekełe -90° ds sksłs -40°.
162 664
Chociaż wzór 2 przedstawia jedną postać tautomeryczną, oczywiste jest że ta jedna postać podana jest dla uproszczenia i że zakres wynalazku obejmuje równoważne stosowanie wszystkich postaci tautomerycznych związku o wzorze 2.
Określenie rodnik C^-alkilowy oznacza proste lub rozgałęzione alifatyczne grupy węglowodorowe o 1-4 atomach węgla, które określane są też jako niższy akil. Przykładami takich grup jest rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy i ich postaci izomeryczne.
Podstawienie w pozycji 1 grupy Cj-^-alkilowej odnosi się do grupy ^^-akil owej, zawierającej podstawnik przy atomie węgla najbliżej związanym grupą β -laktanową. Tak np.1-hydroksy podstawiony rodnik Ci_4-alkilowy obejmuje grupy hydroksymetylową, 1-hydroksyetylową, 1-hydroksypropylową, 1-hydroksybutylową, 1-hydroksy-2-metylopropylową oraz ich optycznie izomery. Podobne podstawienie jest możliwe dla grup tris/C1-4-alkilo/-sililoksylowej i alliloksykarbonyloksyluwej. Np. rodnik C1_4-alkilowy podstawiony w pozycji 1 grupą tris /C1_4-alkilo/sililoksylową obejmuje grupy /trimetylosililoksy/-metylową, 1-/trirnetylosililoksy/etylową /t-butylodimetylosililoksy/-metylową 1-/t-butylodimetylosililoksy/-etylową itp.
Określenie fluorowany rodnik C1_4-alkilowy oznacza rodnik C1_4-alkilowy, w którym jeden lub więcej atomów wodoru jest zastąpionych atomami fluoru. Przykładami fluorowanych rodników alkilowych są grupy fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorornetyłowa, 1-lub 2-fluoroetylowa, 1,1-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, perfluoroetylowa i ma podobnie monofluorowane, polifluorowane i perfluorowane grupy etylowa, propylowa i butylowa oraz ich izomery.
Przykładami atomu cnlorowca jest atom fluoru, chloru,bromu i jodu.
Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza sole wytworzone przez kontaktowanie związku o wzorze 1 z nieorganicznym lub organicznym kwasem, którego anion jest uważany powszechnie za nadający się do spożywania przez ludzi. Jako przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami można wymienić octan, adypinian, algimar^, asparaamian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, Kamfarosulfoniari, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheetanian, glicerofosforan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-1^^^t^^c^t^j^^f^ttansslfon^^n, mleczan, jabłczan, maleinian, metanosulfonian, 2-na01nlenosulfoman, nikotynian, pamoes^n, pektynian, 3-fenylnprnpinnian, fosforan, pikrynian, piwalinian, tropioninn, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, tosylan i undtkanian.
Określenie zasadniczo obojętny rozpuszczalnik organiczny' oznacza nittrntonowt ciecze organiczne, w których można rozpuszczać lub zawieszać reagenty, ale które poza tym są zasadniczo obojętne chemicznie. Przykładami takich rozpuszczalników są alkany i cykloalkany, etery i etery cykliczne, takie jak eter etylowy, telranydrofuran, telanhydaoplran itp., węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, ksylen itp., chloanwcnwęglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, diOnlo^k etylenu itp., N^-dipodstawione amidy, takie jak dimetyloformamid, dlmttylnacetamld itp., N-podstawione laktamy, takie jak N-meayfotirofidynnn, N-ttyfntirolidynύn, N-mttylotipeaydynon itp., cyjanoalkany takie jak a^^nitryl, trnplnnitryl itp. oraz inne tego rodzaju znane rozpuszczalniki.
Sposób według wynalazku można prowadzić według poniższych schematów reakcji. O ile nie zaznaczono inaczej, podstawniki mają znaczenie jak wyżej podano dla wzoru 1. Schemat 1 ilustruje ogólny sposób według wynalazku prowadzący do wytworzenia l-ZamiMalkilotio/kamabenenów o wzorze 1.
Ketony wyjściowe o wzorze 2 nożna wytwarzać znanymi sposobami. Sposób wytwarzania przykładowego estru p-nilrnbtnzylnwtgs kwasu /3R, 5R, 6S/-2-oksn-6- [/1R/-1-hydroksyetylo] knabnttnemn-3-knabnksyfnwtgs /to jest gdy we wzorze 1 R 1 oznacza grupę 1-hydroksyetylnwą 2 3 w sltatnkonflguancJl R, R* oznacza ntnm wodoru i R oznacza rodnik p-nilanbtnzylowy/ opisał np. D.u.Melliff i in., Ttlanhtdrnn Lett., 21,2783-2786 /1980/ oraz w opisie patentowym St. Zjednam. nr 4 373 315 i 4 290 947. Związki o wzorze 2 przekształca się w pośrednie fosforany enolu o wzorze 4 za pomocą OnsOnaylowania chlorkami fosforowymi o wzorze 3 w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku organicznym, zawierającym odpowiednią trzeciorzędową aminę lub drugorzędową aminę zawierającą przeszkodę przestrzenną, w temperaturze od około -80 C do około -40°C. Odpowiednimi rezcloazędowymi aminami lub drugnazędnwymi aminami z przeszkodą przestrzenną są aminy organiczne, które są wystarczająco zasadowe, aby zapobiec zakwaszaniu się środowiska
162 664 reakcyjnego, ale same nie tworzą znaczących ilości produktów ubocznych przez reakcję z innymi reagentami lub z produktami reakcji. Jako odpowiednie aminy trzeciorzędowe można wymienić trialkiloaminy jak trietyloamma, tributyloamina i diizopropyloetyloamina, N-podstawione nasycone związki heterocykliczne, jak N-metylomorfolina, N-metylopiperydyna i N,N-dimetylopiperazyna, polizasadowe trzeciorzędowe aminy, jak N,N,N,N-tetrametyletylenodiamina i N,N,N,N-tetrametylopropylenoaiamina oraz inne znane trzeciąrzędowe aminy. Jako odpowiednie drugorzędowe aminy z przeszkodą przestrzenną można wymienić 2,2,6,6-tetrametylopiperydynę i inne znane drugorzędowe aminy z przeszkodą przestrzenną. Korzystne jest stosowanie amin trzeciorzędowych, a zwłaszcza dtizopropyloetyloaniny. Dla uzyskania optymalnych wydajności niektórych pośrednich fosforanów enoli może być konieczne dodawanie aniny do środowiska reakcyjnego przeo dodaniem chlorku fosforowego.
Zasadniczo ooojętne rozpuszczalniki organiczne stanowią nieprotonowe ciecze organiczne, w których można rozpuszczać lub zawieszać reagenty, ale które poza tym są zasadniczo obojętne chemicznie. Jako przykłady można tu wymienić alkany i cykloalkany, etery i etery cykliczne, takie jak eter etylowy, tetranydrofuran i tetrahydropiran, węglowodory aromatyczne, takie jak toluen i ksylen, chlorowcowęglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan i dichlorek etylenu,
N^J-dipodstawione amidy, takie jak dimetyloformamid i dimetyloacetamid, N-podstawione laktamy, takie jak N-metylopirolidynon, N-etylopirolidynon i N-metylopiperydynon, cyjanoalkany, takie jak acetonitryl i propionitryl i inne tego rodzaju znane rozpuszczalniki organiczne. Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami są N-podstawione laktamy, zwłaszcza N-etylopirolidynor^.
Pośrednie fosforany enoli o wzorze 4 nie muszą być wyodrębniane, ale korzystnie stosuje się je in situ bez oalszsgo wyodrębniania luu oczyszczania. Poośrenni fosfooann eenli o wzorze 4 /rozpuszczone w środowisku reakcyjnym, jak opisano powyżej/ przekształca się w 2-/smnnosUkiUdtnd/ksrbapenemy o wzorze 1 za pomocą reakcji z tnoslknloaminą o wzorze
HS/CH?/^^, w którym n oznacza liczbę całkowitą 2-6 lub w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, w temperaturze od około -90°C do około -40°C. Tioalkildαninę można dodawać w postaci wolnej annro lub w postaci jej soli addycyjnej z kwasem, przy czym na ogół wyboru tych postaci dokonuje się biorąc pod uwagę raczej dostępność handlową lub łatwość manipulacji niż krytyczne ograniczenia dotyczące sposobu. Tak np. sól addycyjna z kwasem może być raczej stała lub ciekła. Przykładami odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z k wawama w ą o otan, adypmam , algmam , aspaΓaglnnsr , benooeam , ben^nno sulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, ksm0oΓOSulfonlan, tyaUdpentanoprdpiunan, digUukdnnar, nddecyldflarczan, etanosulfonian, ^maran, glukohcetannan, gUncerofosforan, hepaarian, heksannan, chlorowodorek, brdndyodorek, jdddwdndrek, 2-honroasyeaandmuUfonnαn, mleczan, jabłczan, nαlelnlan, metandfulfdriαr , 2-nsfaalendfulfdnnar , nnkoayriaπ, pαmoemαπ, pektynian, 3-fenyloprwolnolaπ, fosforan, pikrynian, piws^^s^ propionian, burmztonnαn, siarczan, winian, tiocyjanian, tdsylan i unnekαnnαn.
2-/annndaUkiloaid/karbapeneny o wzorze 1 nie muszą być wyodrębniane, ale zwykle stosuje się je in situ jako półprodukty do wytwarzania innych 2-pdnsasyndroch karbapenenów. Tak np. schemat 2 ilustruje ogólny sposób wytwarzania estrów kwasów amldynokaΓboksoldyych o wzorze 5 i odpowiednich kwasów annnoroksrbdksoldwoch o wzorze 6. w przykładzie III, etap C z ilustrowano sposób ze schematu II zastosowany do wytwarzania ll-fdrnsninonloaienαnocoro /to jest związku o wzorze W, w wtórym w oznacaw 2, 3 jedow z R^ lub R^ oznacza atom wodorj, zaś drugie z r1 lub r2 oznacza rodnik l-hnddkSoyaOudyw/ / . ^ys ososo W twawzrzania OdfnsmaπldoiUdanenanytono opisany jest w opisie patentowym Sa.Zjenr.An. nr 4 292 436 oraz przez
I.Shinkal i in. w Tetra^dron Lett., 23, 4903-4906 /1932/.
Stosując różne chlorki bis/chUoropdnfaayndre-ferold/foffdrdye otrzymano N-formamidol-loanenamycynę w postaci ydnrocr roztworów z ogólną wydajnością około 01-83% /oznaczoną chromatograficznie/ z odpowiedniego wyjściowego ketonu o wzorze 2, to jest estru p-nitro benzylowego kwasu /3Z, 5Z, 6 S/-2-dafo-6- [/1Ζ/ 1-noαΓokfycUoUd] ka^aRe^no^-karbok^lowego.
162 664 /Tablica I, przykład V/. Jak wykazują przykłady III i IV obecność do 20% zanieczyszczenia tns/2,4-dichlorofenylo/fosforanem nie ma zasadniczo wpływu na ogólną wydajność N-formamidoilotienamycyny. Odwrotnie, zarówno chlorek niepodstawiony-difenylofosforowy jak i chlorek bis/4-metoksyfenylo/ fosforowy dawały wydajnośd znacznie poniżej 80% /Tablica I/.
Korzystną postacią wykonania sposobu według wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 7 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej suli addycyjnej z kwasem, przy 12 12 czym we wzorze 7 jedno z R lub R oznacza wodór, a drugie z R lub R oznacza grupę 1-hydroksyetylową; sposób ten polega na tym, ze:
a/ poddaje się reakcji mieszaninę aminy trzeciorzędowej, korzystnie diizopropyloetyloaminy 1 2 i związku o wzorze 8, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie z chlorkiem fosforowym 1 2 o wzorze 9, w którym Y oznacza atom chloru i Y oznacza aton wodoru lub chloru, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie N-etylopirolidynonie, w temperaturze około -50°, z wytworzeniem pośredniego fosforanu enolu o wzorze 10, w którym
R \ R2, γ1 i Y2 mają wyżej podane znaczenie, po czym b/ dodaje się do pośredniego fosforanu enolu cystoeminę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, korzystnie chlorowodorek, w temperaturze od około -70° do około
-60°.
Jeszcze korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się następujące chlorki fosforowe: chlorek bis/2,4-dichlorofenylo/fosforowy, chlorek bis/4-chlorofenylo/fosforowy, chlorek bis/ /3-chlorofenylo/fosforowy i chlorek bis/2-chlorofenylo/fosforowy. Najkorzystniej stosuje się chlorek bis/2,4-dichlorofenylo/fosforowy.
Następujące przykłady ilustrują bardziej szczegółowo sposób według wynalazku, bez ograniczania jego zakresu. Oczywiste jest, że fachowiec może stosować różne inne warunki i sposoby wchodzące w zakres zastrzeżonego sposobu wytwarzania tych związków. O ile nie zaznaczono inaczej, temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Wydajność różnych karbapenemowych półprodktów i produktów oznaczono chromatograficznie, stosując chromatografię cieczowo ciśnieniową /HPLC/ łatwo dostępną dla fachowców.
Przykład I. Chlorek bls/2,4-ólchlorofenylo/fosforowy, sposób A, wzor 11. Do stopu
2.4- dichlorofenolu /400,0 g, 2,454 mola/ w tmmpeaatuzze oooło 50° ddodno 4-dólntyloamnnopirydynę /6,93 g, 56 mmoli/, a następnie tlenochlorek fosforu /289,5 g, 1,887 mola/. Mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu do około 120°, w której to tenzuatuuzz mieszanina zaczynała wrzeć i wydzielać chlorowodór /który przepuszczano przez skruber z NaOH/. Po około 12 godz. w 120-125° chromatografia podziałowa gaz-ciecz /GLPC/ z zastosowaniem kapilary krzemionkowej wskazywała poniżej 1% wagowo olppuzpupagłwanpgł 2,4-óichlłrofeoolu i mieszaninę chlorku
2.4- dichlłrłfosfouowego, pożądanego chlorku bis/2,4-óich1 orofeny1o/fosiorowego i fosforanu tns/2,4-ólChlłuofeoylłwego/. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do około 40° dodano 145 ml heksanu i mieszaninę ochłodzono do około 20°. Osad zawierający chlorowodorek 4-óinetylłanlnłpluydyoy usunięto przez filtrowanie. Przesącz rozcieńcza się dodatkowymi 145 ml heksanu i oziębia się do temperatury około -30°. Po około ośmiu godz. zbiera się wytrącony osad przez filtrowanie, przemywa się heksanem /4 porcje po 200 ml/ w temperaturze -20°, cały czas starannie wykluczając obecność wilgoci. Suszenie w ciągu 2 godz. w temperaturze pokojowej w przepływie azotu dało około 129,87 g /wydajność 26%/ żądanego chlorku bis/2,4-0ι^^^fenylo/fosforowego w postaci białego, stałego produktu. Analiza GLPC wykazała czystość 99% wagowych, z zanieczyszczenien 0,3% wagowych chlorkiem 2,4-dichlłUłfzoylłfłsfłrłwyn i 0,2% wagowych fosforanu tris/?,4-dich1arafeny1 owym/.
Przykład II. Chlorek bls/2,4-dlchlouofznylł/fłsforouy, sposób B. Związek tytułowy wytworzono ogólnym sp^onem z przykładu I, stosując następujące modyfikacje:
1/ Stosunek molowy 2,4-óicπlłuofzołlu do tlenochlorku fosforu zwiększono z 1,33 do 1,85 stosując 189,99g/l ,16 5 mola/ 2,4-dlChlouofznolu i 96,60 g /0,63 mola/ tlenochlorku fosforu. 2/ Zwiększono czas reakcji w 120° do około 24 godz.
3/ Produkt krystalizowano z większej ilości heksanu /570 ml lub 3 nm en e eyjjśiioeeo e,4 edih lorofenolu/ w -15°. Analiza GLPC wykazała czystość 82% wagowych chlorku bls/2l4-dichlłuofenJUł/fłsfłrowego, z zanieczyszczeniem śladami chlorku 2l4-ólchlouofenylosfoułweoł i 13% wagowo fosforanu tns/2l4-dlchlorofpnJUu/,
162 664
Wydajność chlorku bls/2,4-dichiorofenylo/fosforowego, z korektą na czystość, wynosiła 125 g /53%/.
Przykład HI. N-formamidoilotlenamycyna, sposób A.
Etap A. Reakcja według schematu 3. Oo oziębionego do temperatury -50° roztworu estru p-nitrobenzylowego kwasu /3R, 5R, 6S/-2-okso-6- /1R/-1-hydroksyetylo karbapenemo-3-karboksylowego /1,964 g, 5,64 mmola/ w N-etylconfolidynnoie /24.11 g/ dodano duzopropyloetylaaminę /1,75 g, 13,5 mmola/, a następnie chlorek bls/2,4-ylchlorofeπylz/fzsfooowy /2,45 g, 6,03 mmola, patrz przykład I/. Całość mieszano w ciągu 2 godz. i stosowano w następnym etapie bez wyodrębniania pośredniego fosforanu enolu.
Etap B. Reakcja według schematu 4. Mieszaninę reakcyjną z etapu A ochłodzono do -62°. W ciągu 5 minut dodano roztwór chlorowodorku cysteaniny /0,70 g, 6,16 mmoli/ w N-etylopirolidynonie /2 ml/, utrzymując w tym czasie temperaturę poniżej -60°. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -60° w ciągu 1,5 godz. i stosowano, w następnym etapie bez wyodrębniania pośredniego związku aminoetylotio.
Etap C. Reakcja według schematu 5. Wytwarzanie amidyny i hydrogenolizę grupy estrowej prowadzono stosując ogólny sposób opisany w opisie patentowym St.Zjedn.Am. nr 4 292 436, odpowiednio zmodyfikowanym, otrzymując związek tytułowy z wydajnością 82% /oznaczoną przez HPLC/, w wodnym roztworze. Mieszaninę reakcyjną otrzymaną jak w etapie B utrzymywano w temperaturze około -50°. Dodano yiizzpropylzetylzaminę /1,06 g 8,21 mmola/, a następnie foomimiyan benzylu /1,09 g, 6,35 mmola/. Całość mieszano energicznie w ciągu 20 min. w temperaturze -50°, po czym HPLC wykazywała obecność resztkowego nieprzereagowanego pośredniego związku aminoetylotio Dodano dodatkowe 0,05 g formimidanu benzylu i mieszaninę ogrzano do -20° w ciągu 15 minut, po czym utrzymywano w -20° w ciągu 20 min.
Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody /150 ml/, butanu /120 ml/, octanu etylu /60 ml/ i 0,5 M N-metylomorfoliny /60 ml/ w temperaturze 5° i przy wartości pH = 6,8. Hydrogenolizę mieszaniny prowadzono w autoklawie bez termometru w temperaturze 15° /początkowo/ do 23° /końcowa temperatura/ przy użyciu gazowego wodoru /ciśnienie 100 psi; 0,6890 Pa/ nad 20% Pd/0H/2 na węglu /0,9 g/ w ciągu 1,5 godz. Mieszaninę filtrowano w temperaturze 5° przez pomocniczy malteriał filtracyjny. Oddzielono warstwę wodną i oznaczono N-formamidoilotienamycynę.
Przykład IV. N-lzomamlyzllztienamycyna, sposób B. Zziąąee tytułowy wytworzono sposobem z przykładu III z tym, że zastosowano chlorek bls/2,4-dlchroozlenylo/losforziy o czystości około 81%, otrzymany jak w przykładzie II. Tak więc poddano reakcji 3,04 g mieszaniny chlorek fosforowy-fosforan /zawierający około 2,46 g chlorku fosforowego/ z 1,80 g estru p-nątoobenzylowego kwasu /3R, 5R, 6S/-2-okso-6 [/1R/1-hydroksyetylo] karbapenemo^-karboksylowego. Następna reakcja z chlorowodorkiem cystoaminy, tworzenie amidyny i hyyrzgenorąza grupy estrowej dała związek tytułowy w wodnym roztworze, z wydajnością 02% /oznaczoną za pomocą HPLC/.
Przykład V. Wytworzono N-fzomamidzirztienamycynę sposobem z przykładu III, stosując inne podstawi one chlorki difmylofof fofowo. W poniższej tablliy poodnn wwydajnoc^i, oznaczone za pomocą HPLC, otrzymane przy użyciu poszczególnych chlorków fosforowych.
Tablica
Wydajności ^-folzrmndąyZątzaąamalyny w stssunku do wyjściowego estru p-πi^aoZePzylowego kwasu /3R, 5R, śS/^-okso-ś- /1R/-1-hyyozlsyetylo karbaoenemz-3-karboksylzwego przy użyciu podstawionych chlorków dilenylzlonfooowych
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/-karbapenemów o wzorze 1, w którym R1 * i R* oznaczają niezależnie od siebie, atom wodoru, rodnik Cj^-alkilowy, rodnik C^^-alkilowy podstawiony w pozycji 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, tris/C, .-alkilo/siliioksylową i alliloksykarbonyloksylową lub oznaczają fluorowany rodnik 12 3
C1-4-alkilowy, z tym, że co najmniej jedno z R i R oznacza atom wodoru, R oznacza rodnik C1-4-alkilowy lub benzylowy, ewentualnie podstawiony w pierścieniu benzenowym jednym do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę nitrową, atom chlorowca lub rodnik C1_4~alkilowy oraz n oznacza liczbę całkowitą 2-6 ewentualnie w postaci jego soli, znamienny tym, że a/ poddaje się reakcji mieszaninę trzeciorzędowej aminy lub drugorzędowej aminy zawierającej przeszkodę przestrzenną oraz związku o wzorze 2, w którym r1
2 3 1
R i R mają wyżej podane znaczenie, z chlorkiem fosforu o wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca i X oznacza atom chloru lub bromu, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalnik organicznym, w temperaturze od około -80° do około -40°, 12 3 po czym b/ do otrzymanego pośredniego fosforanu enolu o wzorze 4, w którym R , R i R mają 1 2 znaczenie jak we wzorze 1, a Y i Y mają znaczenie jak we wzorze 2, dodaje się tioalkiloaminę o wzorze HS/C^^N^, w której n ma znaczenie jak we wzorze 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, w temperaturze od około -90° do około -40°, po czym otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej lub w postaci jego soli
2. Sposób według zastrz.1. znamienny tym, że w etapie a/ reakcji stosuje się chlorek fosforowy o wzorze 9, w którym y1 oznacza atom chloru w pozycji 4 w stosunku 2 do atomu tlenu i Y oznacza atom wodoru lub chloru w pozycji 2.
3. Sposób według zastrz.1 albo 2, znamienny tyrn, że w etapie a/ reakcji stosuje się jako trzeciorzędową aminę diizopropyloetyloaminę.
4. Sposób według zastrz.1 albo zastrz.2 znamienny tym, że w etapie a/ reakcji stosuje się jako zasadniczo obojętny rozpuszczalnik organiczny alkan, cykloalkan, eter, eter cykliczny, węglowodór aromatyczny, chlorowcowany węglowodór, N,N-dwupodstawiony amid, N-podsta wiony laktam lub cyjanoalkan.
5. Sposób według zastrz.4, znamienny tym, że w etapie a/ reakcji jako obojętny rozpuszczalnik organiczny stosuje się N-etylopirolidynon oraz temperaturę reakcji około -50°C.
6. Sposób według zastrz.1-5, znamienny tym, że jako związek ketonowy o wzorze
1 2
2 stosuje się związek o wzorze 8, w którym jeden z rodników R lub R oznacza atom wodoru,
1 2 a drugi z rodników R lub R oznacza rodnik 1-hydroksyetylowy.
7. Sposób według zastrz.1-6, znamienny tym, że w etapie b/ reakcji do pośredniego fosforanu enolu jako tioalkiloaminę o wzorze ogólnym HS/CH2/nNH2 dodaje się cystoaminę o wzorze HS-CH2-CH2-NH2 lub jej sól.
8. Sposób według zastrz.1-7, znamienny tym, że w przypadku wytwarrza.a związku
12 1 wzorze i, w którym jeden z rodników 1 lub R oznacza 3torn wofloiUi a drugi z roonikdw R lub R oznacza rodhk hysretsyetilewy lug lego so’i cddyyyjiych z kwasen, znanieiny tym, ie 1 2 poddaje się reakcji miuszaynyę dnnzhpropryhetyyoamnny i związku o wzorze 8, w którym R i R mają znaczenie jak we wzorze 7, a chlorkiem fosforowym o wzorze 9, w którym Y3 oznacza aton chloru i γ2 oznacza atom wodoru lub chloru, w N-utyyhpnahyidrnhynu w temperaturze około -50°C,
1 2 po czym b/ do otrzymanego śre^eioio Gorana iu enolu o wzorze 10, w którim R i R mają
1 2 znaczenie jak we wzorze 7, Y i Y jak we wzorze 9, dodaje się chlorowodorek yrsthannnr o temperaturze od około -70° do około -60°.
9. Sposób weblug zus1rz.tr8, - , znienny t ym, że iaei akoirek reslorowy owyisto się chlorek bis-/2,4-onyhlhrh0unrlh/ fosforowy.
162 664
10. Sposób według zastrz.1-8, znamienny tym, że jako chlorek fosforowy stosuje się chlsfnS bnsz/4zchlsfs0nnols/0ss0sfowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28240289A PL162664B1 (pl) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/karbapenemów PL PL PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28240289A PL162664B1 (pl) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/karbapenemów PL PL PL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL282402A1 PL282402A1 (en) | 1991-06-03 |
| PL162664B1 true PL162664B1 (pl) | 1993-12-31 |
Family
ID=20049344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28240289A PL162664B1 (pl) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/karbapenemów PL PL PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL162664B1 (pl) |
-
1989
- 1989-11-22 PL PL28240289A patent/PL162664B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL282402A1 (en) | 1991-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020219797B2 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors | |
| CA2195262C (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| SK23495A3 (en) | Sulphinilating method of heterocyclic compounds and intermediates in this method | |
| PL180090B1 (pl) | Sposób diastereoselektywnej syntezy analogów nukleozydu PL PL PL PL PL | |
| CA2167345A1 (en) | 2,8-disubstituted quinazolinones | |
| EP1063228A4 (en) | CYCLOALCENE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURING METHOD AND THE USE THEREOF | |
| CA2263286A1 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
| DE69717453T2 (de) | Amid derivate | |
| JP4441175B2 (ja) | スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 | |
| US4894450A (en) | Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems | |
| UA54444C2 (uk) | Спосіб одержання карбапенемових антибіотиків | |
| KR20020056814A (ko) | 이미다클로프리드의 제조방법 | |
| AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| JP2022526893A (ja) | Ｄ－メチロシン組成物およびそれを調製するための方法 | |
| US5245069A (en) | Process for the preparation of bis(aryl)-phosphorohalidates | |
| US4845261A (en) | Process for bis(substituted phenyl) phosphorohalidates | |
| PL162664B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/karbapenemów PL PL PL | |
| HU223536B1 (hu) | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására | |
| JP2007308510A (ja) | ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用 | |
| KR0139809B1 (ko) | 2-(아미노알킬티오) 카바페냄의 제조방법 | |
| JPH03153687A (ja) | ２―（アミノアルキルチオ）カルバペネム類の製造方法 | |
| KR20220047992A (ko) | 3-브로모-4,5-디하이드로-1h-피라졸의 카복실산 유도체의 제조 방법 | |
| US7531657B2 (en) | Method for preparing sulphostin and analogue thereof or preparation intermediate thereof | |
| IE893554A1 (en) | Process for 2-(aminoalkylthio)carbapenems | |
| CA2002355A1 (en) | Process for 2-(aminoalkylthio)carbapenems |