PL180090B1 - Sposób diastereoselektywnej syntezy analogów nukleozydu PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób diastereoselektywnej syntezy analogów nukleozydu PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180090B1
PL180090B1 PL95316904A PL31690495A PL180090B1 PL 180090 B1 PL180090 B1 PL 180090B1 PL 95316904 A PL95316904 A PL 95316904A PL 31690495 A PL31690495 A PL 31690495A PL 180090 B1 PL180090 B1 PL 180090B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
mixture
isomers
cis
alcohols
Prior art date
Application number
PL95316904A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316904A1 (en
Inventor
Michael David Goodyear
P Owen Dwyer
Malcolm Leithead Hill
Andrew Jonathan Whitehead
Roy Hornby
Peter Hallett
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL180090(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9408112A external-priority patent/GB9408112D0/en
Priority claimed from GB9408091A external-priority patent/GB9408091D0/en
Priority claimed from GB9408103A external-priority patent/GB9408103D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL316904A1 publication Critical patent/PL316904A1/xx
Publication of PL180090B1 publication Critical patent/PL180090B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)

Abstract

1. Sposób diastereoselektywnej syntezy analo- gów nukleozydu o wzorze (I) w którym W oznacza S, S=O, SO2 lub O, X ozna- cza S, S=O, SO2 lub O, R1 oznacza wodór albo acyl, a R2 oznacza zasade purynowa lub pirymidynowa, albo ich analogu lub pochodnej, który polega na przepro- wadzeniu etapu reakcji zasady purynowej lub pirymi- dynowej, lub jej analogu z posrednim zwiazkiem o wzorze (IIa) lub (IIb) w którym R3 oznacza podstawiony karbonyl lub pochodna karbonylu, L oznacza grupe opuszczajaca, X i W ma znaczenie jak podano dla wzoru I, znamien- ny tym, ze zwiazek posredni o wzorze (IVa) lub (IVb), w którym G oznacza chlorowiec, grupe cyja- nowa lub grupe o wzorze R5SO2-, w którym R5 ozna- cza alkil ewentualnie podstawiony jednym, lub kilkoma atomami chlorowca, albo ewentualnie pod- stawiony fenyl, X i W ma znaczenie jak podano dla wzoru I, poddaje sie reakcji jedynie z zasada pury- nowa lub pirymidynowa lub jej analogiem. P L 180090 B 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest diastereoselektywny sposób wytwarzania optycznie aktywnych analogów i pochodnych cis-nukleozydu.
Nukleozydy i ich analogi i pochodne są ważną klasą środków terapeutycznych. Na przykład, wiele analogów nukleozydu wykazało aktywność przeciwwirusową przeciw retrowirusom, takim jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i ludzki wirus T-limfotropowy (HTLV) (publikacja PCT WO 89/04662 i publikacja patentu europejskiego 0349242 A2).
W szczególności 4-amino-1 -(2R-hydroksymetylo[ 1,3]oksatiolan-5S-ylo)-1 H-pirymidyn2-on, który można przedstawić następującym wzorem:
(znany również jako 3TC™ lub łamiwudyna) i jego dopuszczalne farmaceutycznie pochodne, ujawnione w międzynarodowym zgłoszeniu PCT/GB91/00706, publikacja nr WO 91/17159 został opisany jako mający aktywność przeciwwirusową zwłaszcza przeciw retrowi
180 090 rusom, takim jak ludzkie wirusy niedoboru odporności (HIV), czynniki przyczynowe AIDS (WO 91/17159) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV).
Większość analogów i pochodnych nukleozydów zawiera co najmniej dwa centra chiralności [pokazane jako * we wzorze (A)] i istnieje w postaci dwóch par izomerów optycznych (czyli dwóch w konfiguracji cis i dwóch w konfiguracji trans). Jednak zwykle tylko izomer cis wykazuje użyteczną aktywność biologiczną. Dlatego ogólna stereoselektywna synteza analogów nukleozydu cis jest ważnym celem.
zasada purynowa lub pirymidynowa (A)
Różne formy enancjomeryczne tego samego analogu cis-nukleozydu mogą jednak mieć bardzo różne aktywności przeciwwirusowe. M.M. Mansuri i wsp., „Preparation of The Geometrie Isomers of DDC, DD A, D4C and D4T As Potential Anti-HIV Agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1(1), str. 65-68 (1991). Dlatego ogólna i atrakcyjna ekonomicznie stereoselektywna synteza enancjomerów aktywnych biologicznie analogów cis-nukleozydu jest ważnym celem.
Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 92/20669 ujawnia diastereoselektywny sposób wytwarzania aktywnych optycznie analogów i pochodnych cis-nukleozydu o wzorze (I)
w którym W oznacza S, S=O, SO2 lub O, X oznacza S, S=O, SO2 lub O, Rj oznacza wodór albo acyl, a R2 oznacza pożądaną zasadę purynową lub pirymidynową, albo jej analog lub pochodną, który to proces obejmuje etap reakcji pożądanej zasady purynowej lub pirymidynowej, lub jej analogu z pośrednim związkiem o wzorze (Ha) lub (Ilb)
(Hb) w których R3 oznacza podstawiony karbonyl lub pochodną karbonylu, a L jest grupą odszczepialną z użyciem kwasu Lewisa o wzorze (IH)
R6
R5-Si-Rs (in)
R?
w którym R5, R6 i R7 sąwybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór, €,.20 alkil, ewentualnie podstawiony fluorem, bromem, chlorem, jodem, C]_6 alkoksylem lub C6.20 aryloksylem; C7.20 aralkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem, Cj.^ alkilem lub Cj.2O alkoksylem; C6.20 aryl, ewentualnie podstawiony fluorem, bromem, chlorem, jodem, Ομ20 alkilem lub C|.2O aryloksylem; trialkilosilil; fluor; brom; chlor i jod; a Rg jest wybrany z grupy obejmującej fluor, brom, chlor, jod, estry Cj.2O sulfonian owe, ewentualnie podstawione fluorem, bromem, chlorem lub jodem; estry alkilowe, ewentualnie podstawione fluorem, bromem, chlorem lub jodem; wielowartościowe halogenki; trójpodstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (R5) (R6) (R7) Si ( w którym R5, Rg i R7 mająwyżej podane znaczenie); nasycony lub nienasycony selenylo C6.20 aryl; podstawiony lub niepodstawiony C6.20 arylosulfenyl; podstawiony lub niepodstawiony C6.20 alkoksyalkil i trialkilosiloksyl.
Sposób z WO 92/20669 pozwala na kontrolowaną przestrzennie syntezę racemicznego analogu cis-nukleozydu z równomolowej mieszaniny (Ha) i (Ilb) i z danego enancjomeru
180 090 pożądanego analogu cis-nukleozydu o wysokiej czystości optycznej, jeżeli wyjściowy materiał jest czystym optycznie (Ha) lub (Ilb). Jednak ten sposób z WO 92/20669 polega na użyciu kwasu Lewisa o wzorze (III).
Jest wiele niedogodności związanych z użyciem takich kwasów Lewisa. W szczególności są one związkami wysoce reaktywnymi i nietrwałymi, więc z ich użyciem wiążą się niebezpieczeństwa. Ponadto, są one drogie i majądziałanie silnie toksyczne. Wady te sąszczególnie ważne w przypadku produkcji na wielką skalę analogów nukleozydu w procesach przemysłowych.
Obecnie stwierdziliśmy, że przez rozsądny wybór grupy odszczepialnej L w pośrednich związkach (Ha) i (Ilb), reakcja z zasadą purynową lub pirymidynową albo ich analogiem może być korzystnie przeprowadzona bez dodawania katalizatora, kwasu Lewisa, a zwłaszcza bez dodawania kwasu Lewisa o wzorze (III).
Zgodnie z tym wynalazek dostarcza stereoselektywnego sposobu wytwarzania analogów i pochodnych cis-nukleozydu o wzorze (I)
w którym W oznacza S, S=O, SO2 lub O, X oznacza S, S=O, SO2 lub O, R] oznacza wodór albo acyl, a R2 oznacza zasadę purynową lub pirymidynową, albo jej analog, który to sposób obejmuje etap glikozylowania zasady purynowej lub pirymidynowej, albo jej analogu lub pochodnej pośrednim związkiem o wzorze (IVa) lub (IVb)
w których R3 oznacza podstawiony karbonyl lub pochodnąkarbonylu, a G oznacza chlorowiec, grupę cyjanową lub grupę o wzorze RęSC^-, w którym Rę oznacza alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, lub ewentualnie podstawiony fenyl, przy czym reakcję glikozylacji prowadzi się bez dodawania katalizatora, kwasu Lewisa.
W korzystnej odmianie wynalazek dostarcza stereoselektywnego sposobu wytwarzania analogów i pochodnych cis nukleozydu o wzorze (I) określonego wyżej, który obejmuje etap glikozylacji zasady purynowej lub pirymidynowej lub ich analogu lub pochodnej pośrednim związkiem o wzorze (IVa) lub (IVb) określonym wyżej, przy czym zgodnie z wynalazkiem reakcję glikozylacji prowadzi się bez dodawania kwasu Lewisa o wzorze (III)
R6
I
R5-Si-R8 (III)
I
Rw którym R5, R6 i R7 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór, Cj.2O alkil ewentualnie podstawiony fluorem, bromem, chlorem, jodem, C].6 alkoksylem lub C6.20 aryloksylem; C7_20 aralkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem, C1.20 alkilem lub Cj_20 alkoksylem; C6_20 aryl, ewentualnie podstawiony fluorem, bromem, chlorem, jodem, alkilem lub C].2O aryloksylem; trialkilosilil; fluor; brom; chlor i jod; a R8 jest wybrany z grupy obejmującej fluor, brom, chlor, jod, estry C].2O sulfonianowe, ewentualnie podstawione fluorem, bromem, chlorem lub jodem; estry alkilowe, ewentualnie podstawione fluorem, chlorem, bromem lub jodem; wielowartościowe halogenki; trójpodstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (R5) (R6) (R7) Si, (w którym R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie); nasycony lub nienasycony selenylo C6.20 aryl; podstawiony lub niepodstawiony C6.20 arylosulfenyl; podstawiony lub niepodstawiony C6.20 alkoksyalkil i trialkilosiloksyl.
180 090
Winno być oczywiste, że jeżeli etap glikozylacji prowadzi się z użyciem równomolowej mieszaniny pośrednich związków (IVa) i (IVb), to otrzymuje się racemiczną mieszaninę analogów cis-nukleozydu. Jednak korzystne jest, żeby glikozylacja była prowadzona z użyciem optycznie czynnego związku o wzorze (IVa) lub (IVb), dzięki czemu wytwarza się pożądany analog cis-nukleozydu o wysokiej czystości optycznej.
„Nukleozyd” jest określany jako dowolny związek, który składa się z zasady purynowej lub pirymidynowej, przyłączonej do cukru pentozy.
Używane tu określenie „analog lub pochodna nukleozydu” oznacza związek, zawierający 1,3-oksatiolan, 1,3-dioksolan lub 1,3-ditiolan przyłączony do zasady purynowej lub pirymidynowej, lub ich analogu, który może być modyfikowany dowolną z następujących dróg lub kombinacji następujących dróg: modyfikacje zasady, takie jak dodanie podstawnika (na przykład 5-fluorocytozyny) lub zastąpienie jednej grupy grupą izosteryczną (na przykład 7-deazaadenina), modyfikacje cukrowe, takie jak zastąpienie grup hydroksylowych dowolnym podstawnikiem lub zmiana miejsca przyłączenia cukru do zasady (na przykład zasady pirymidynowe zwykle przyłączane do cukru w miejscu N-l, mogą być, na przykład przyłączone do miejsca N-3 lub C-6, apuryny zwykle przyłączone w miejscu N-9 mogąbyć przykładowo przyłączone w N-7).
Zasada purynowa lub pirymidynowa oznacza zasadę purynową lub pirymidynową znajdującą się w nukleozydach występujących w przyrodzie. Ich analogiem jest zasada, która naśladuje takie zasady występujące w przyrodzie przez to, że jej budowa (rodzaje atomów i ich uszeregowanie) jest podobna do zasad występujących w przyrodzie, ale może ona mieć dodatkowe lub może jej brakować pewnych właściwości funkcjonalnych zasad występujących w przyrodzie. Takie analogi obejmująte, które otrzymuje się przez zastąpienie ugrupowania CH atomem azotu (na przykład 5-azapirymidyny, takie jak 5-azacytozyna) lub odwrotnie (np. 7-deazapuryny, takie jak 7-deazaadenina lub 7-deazaguanina) albo oba te przypadki (np. 7-deaza,8-azapuryny). Przez pochodne takich zasad lub analogów są rozumiane te zasady, w których podstawniki pierścienia są albo włączone, usunięte albo zmodyfikowane konwencjonalnymi podstawnikami, znanymi ze stanu techniki, np. chlorowcem, grupąhydroksylową aminową, C]_6 alkilową. Takie zasady purynowe lub pirymidynowe, analogi i pochodne są dobrze znane fachowcom z tej dziedziny.
Używane tu określenie chlorowiec oznacza brom, chlor, fluor lub jod.
Używane tu określenie, o ile nie podano inaczej, alkil oznacza proste, rozgałęzione lub cykliczne, nasycone grupy węglowodorowe lub ich mieszaniny.
Ewentualnie podstawiony fenyl oznacza niepodstawiony fenyl lub fenyl podstawiony jedną lub kilkoma grupami υμ6 alkilową, nitrową aminową cyjanową lub atomem chlorowca. Korzystnie R2 oznacza zasadę pirymidynową. Bardziej korzystnie R2 oznacza cytozynę lub 5 - fluorocytozynę.
R3 oznacza karbonyl przyłączony do wodoru, hydroksylu, trialkilosililu, trialkilosiloksylu, Cj.30 alkilu, C7.30 arałkilu, alkoksylu, C[.3O alkiloaminy (drugorzędowej lub trzeciorzędowej), Cj.3O alkilotio; C6.20 arylu; C2.20 alkenylu; C2.20 alkinylu; albo R3 oznacza 1,2-dikarbonyl, taki jak
O O
II II
CH3-C-Cewentualnie podstawiony C]_6 alkilem lub C6.20 arylem; lub R3 oznacza bezwodnik, taki jak
O O II II CH3-C-O-Cewentualnie podstawiony alkilem lub C6.20 arylem; albo R3 oznacza azometynę przyłączoną azotem do wodoru, alkilu lub C].1O alkoksylu lub Cj.2O dialkiloamino i węglem
180 090 do wodoru, Ci.2O alkilu lub C alkoksylu albo R3 oznacza tiokarbonyl (C=S) podstawionym hydroksylem, 0^20 alkoksylem lub C^o tiolem.
Korzystnie, R3 oznacza grupę o wzorze -C(=O)OR4, w którym R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową. Korzystnie, R4 oznacza pomoc chiralną.
Określenie „pomoc chiralna” opisuje asymetryczną cząsteczkę, która jest używana do rozdziału chemicznego mieszaniny racemicznej. Takie pomoce chiralne mogą mieć jedno centrum chiralne, takie jak α-metylobenzyloamina lub kilka centrów chiralnych, takie jak mentol. Celem pomocy chiralnej, najpierw wbudowywanej w materiał wyjściowy, jest pozwolenie na prosty rozdział otrzymanej mieszaniny diastereomerycznej. Patrz na przykład J. Jacąues i wsp., Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251-369, John Wiley and Sons, New York (1981).
Korzystnie, pomoc chiralna R4 będzie wybrana z (d)-mentylu, (l)-mentylu, (d)-8-fenylomentylu, (l)-8-fenylomentylu, (+)-norefedryny i (-)-norefedryny. Bardziej korzystnie, R4 oznacza (l)-mentyl lub (d)-mentyl, najkorzystniej (l)-mentyl.
Korzystnie, W oznacza O.
Korzystnie, X oznacza S.
Korzystnie, G oznacza chlorowiec, taki jak Cl, Br lub I, korzystnie Cl.
Pośrednie związki o wzorach (IVa) i (IVb) mogą być izolowane lub mogą być dogodnie wytwarzane in situ.
Odpowiednie związki pośrednie o wzorach (IVa) i (IVb) są wytwarzane z odpowiednich trans alkoholi o wzorach (Va) i (Vb):
R ZW\ aOH (Vb) (Va) ........\ JT /
X—' X—' w których R3, W i X mająwyżej podane znaczenie, albo z epimerycznych cis alkoholi o wzorach (Vc) i (Vd):
przez reakcję z reagentem, właściwym do wprowadzenia grupy G.
Odpowiednie reagenty do wprowadzenia grupy G będą oczywiste dla fachowców z tej dziedziny i obejmują środki chlorowcujące, takie jak na przykład bromek oksalilu. Korzystnymi środkami chlorowcującymi są reagenty typu Vilsmeiera, które mogą być dogodnie wytwarzane in situ przez reakcję Ν,Ν-dwupodstawionego amidu, takiego jak dimetyloformamid (DMF), i środka chlorowcującego, takiego jak halogenek oksalilu, np. chlorek oksalilu, halogenek tionylu, np. chlorek tionylu, halogenek fosforu, np. trójchlorek fosforu lub oksychlorek fosforu, halogenek lub bezwodnik alkilu lub fenylosulfonylu. Reakcję chlorowcowania prowadzi się odpowiednio w znanych warunkach.
Związek pośredni o wzorze (IVa) lub (IVb) poddaje się reakcji z sililowaną zasadą purynowąlub pirymidynową, korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak węglowodór, na przykład toluen, chlorowcowany węglowodór, taki jak dichlorometan, nitryl, taki jak acetonitryl, amid, taki jak dimetyloformamid, ester, taki jak octan etylu, eter, taki jak tetrahydrofuran, keton, taki jak aceton, lub ich mieszaniny, korzystnie w podwyższonej temperaturze, takiej jak temperatura wrzenia wybranego rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Sililowane zasady purynowe i pirymidynowe mogą być wytwarzane w sposób opisany w WO 92/20669, która to publikacja jest tu włączona jako odnośnik, na przykład przez reakcję zasady purynowej lub pirymidynowej ze środkiem sililującym, takim jak triflat t-butylodimetylosililu, 1,1,1,3,3,3-heksametylodisizalan, triflat trimetylosililu lub chlorek trimetylosililu, z kwaśnym lub zasadowym katalizatorem, w zależności od tego, który jest odpowiedni. Odpowiednie metody są opisane szczegółowo w dołączonych przykładach.
180 090
Analog cis-nukleozydowy otrzymany w reakcji związku o wzorze (I) z zasadą purynową lub pirymidynową lub jej analogiem można następnie redukować, w celu otrzymania konkretnego stereoizomeru o wzorze (I). Odpowiednie środki redukujące będą łatwe do znalezienia i oczywiste dla fachowców z tej dziedziny i obejmują na przykład, wodorkowe czynniki redukujące, takie jak wodorek litowo glinowy, borowodorek litu lub borowodorek sodu. Stwierdziliśmy, że jednorodność przestrzenną utrzymuje zastosowanie borowodorku sodu w obecności buforu fosforanowego lub boranowego, na przykład wodorofosforanu dwupotasowego, jako czynnika redukującego.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, jak również ze sposobem opisanym w W O 92/20669, końcowy związek otrzymuje się zwykle jako roztwór w polarnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik wodny. Stanowi to problem praktyczny, gdyż związki o wzorze (I) mają wysoką rozpuszczalność w środowiskach polarnych, czyniąc trudnym skuteczne ich wyodrębnienie z takich środowisk. Stwierdziliśmy, że związki o wzorze (I) można skutecznie wyodrębnić z roztworu w polarnych rozpuszczalnikach przez wytworzenie soli o słabej rozpuszczalności w wodzie. W razie potrzeby, nierozpuszczalna w wodzie sól może być następnie przekształcona w wolną zasadę, albo w inną sól znanymi sposobami. Stwierdziliśmy ponadto, że sól salicylanowa jest szczególnie odpowiednia do tego celu.
Tak więc wynalazek dostarcza sposobu opisanego uprzednio obejmującego ponadto etap wyodrębniania związku o wzorze (I) jako nierozpuszczalnej w wodzie soli, zwłaszcza soli salicylanowej.
Salicylanowe sole związków o wzorze (I) są w zakresie dopuszczalnych farmaceutycznie pochodnych opisanych i zastrzeżonych w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0382526 i publikacji WO 91/17159, ale nie są w nich konkretnie ujawnione. Dlatego też takie sole są nowe i stanowią dalszy aspekt wynalazku.
W dalszym lub alternatywnym aspekcie wynalazek dostarcza sole salicylanowe związków o wzorze (I) lub ich wodziany.
W szczególności stwierdziliśmy, że utworzenie soli salicylanowej 4-amino-l-(2R-hydroksymetylo[l,3]oksatiolan-5S-ylo)-lH-pirymidyn-2-onu (lamiwudyny, 3TC™) daje znaczące korzyści dla wyodrębniania tego związku z polarnych roztworów. Dlatego też w korzystnej odmianie wynalazek dostarcza salicylan 4-amino-l-(2R-hydroksymetylo[l,3]oksatiolan-5S-ylo)-lH-pirymidyn-2-onu lub jego wodziany.
Salicylanowa sól lamiwudyny jest solą dopuszczalną farmaceutycznie i jako taka i jej wodziany mogą być stosowane jako środki przeciwwirusowe, które opisano w WO 91/17159, włączony tu jako odnośnik. Sól salicylanowa lamiwudyny lub jej wodziany mogą być formułowane jako kompozycje farmaceutyczne jak opisano w WO 91/17159.
Sole salicylanowe związków o wzorze (I) otrzymuje się przez traktowanie roztworu, zawierającego związek o wzorze (I) kwasem salicylowym. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują na przykład wodę i organiczne rozpuszczalniki polarne, takie jak etery, na przykład tetrahydrofuran lub dioksan i alkohole, na przykład metanol i etanol, lub mieszaniny rozpuszczalników, zwłaszcza mieszaniny, zawierające rozpuszczalnik organiczny i wodę.
Sole salicylanowe są dogodnie przekształcane, w razie potrzeby, w odpowiednie wolne zasady przez traktowanie zasadą, korzystnie aminą trzeciorzędową, taką jak na przykład trójetyloamina.
Inne odpowiednie, nierozpuszczalne w wodzie sole i sposoby ich wytwarzania i przekształcania w wolne zasady będą zupełnie oczywiste dla fachowców.
Pośrednie alkohole (Va) i (Vb) i epimeryczne cis alkohole (Vc) i (Vd) wytwarza się metodami opisanymi w WO 92/20669, na przykład przez redukcję odpowiednich związków karbonylowych lub przez kondensację aldehydu o wzorze R3-CHO lub jego pochodnej z hydroksyacetaldehydem lub merkaptoacetaldehydem lub odpowiednich ich pochodnych. Dalsze szczegóły wytwarzania takich alkoholi mogą być znalezione w załączonych przykładach.
Związki o wzorach (Va) i (Vb) są kluczowymi związkami pośrednimi do wytwarzania enancjomerycznie czystych analogów lub pochodnych cis-nukleozydu sposobem według wyna
180 090 lazku. Absolutna stereochemia grup R3, W i X w (Va) lub (Vb) zostaje zachowana w otrzymanym analogu lub pochodnej cis-nukleozydu o wzorze (I).
Reakcje wytwarzania alkoholi o wzorach (Va) i (Vb) i ich epimerów cis (Vc) i (Vd) zwykle powodują utworzenie mieszanin izomerów. Gdy związki o wzorach (Va) i (Vb) są izolowane przez krystalizację z mieszanin, zawierających ich enancjomery i/lub ich stereoizomery cis, wydajność może być ograniczona proporcją pożądanych izomerów (Va) lub (Vb) obecnych w roztworze.
Stwierdziliśmy obecnie, że krystalizacja izomerów trans o wzorach (Va) i (Vb) jest korzystniejsza od krystalizacji odpowiednich izomerów cis (Vc) i (Vd). Gdy R3 jest ugrupowaniem achiralnym, to mieszanina 1:1 izomerów trans o wzorach (Va) i (Vb) może być krystalizowana z mieszanin izomerów cis i trans (Va), (Vb), (Vc) i (Vd).
Zgodnie z tym, wynalazek dostarcza w dalszym ewentualnym aspekcie sposobu podwyższania wydajności izomerów trans (Va) i (Vb) z mieszaniny izomerów trans i cis, który to sposób polega na traktowaniu mieszaniny izomerów trans i cis, co najmniej częściowo w roztworze, czynnikiem zdolnym do spowodowania inwersji izomerów bez całkowitego stłumienia krystalizacji izomerów trans.
Odkryliśmy ponadto, że gdy R3 jest ugrupowaniem chiralnym, to pojedynczy enancjomer trans o wzorach (Va) lub (Vb) może być selektywnie krystalizowany z mieszaniny stereoizomerów.
Tak więc, na przykład związki o wzorze (Va), w którym R3 oznacza -C(=O)R4, w którym R4 oznacza 1-mentyl, może być selektywnie krystalizowany z mieszaniny stereoizomerów, szczególnie mieszaniny zawierającej alkohole (Va), (Vb) i epimeryczne cis alkohole (Vc) i (Vd).
Podobnie, związki o wzorze (Vb), w którym R3 oznacza -C(=O)R4, w którym R4 oznacza d-mentyl, może być selektywnie krystalizowany z mieszaniny stereoizomerów, szczególnie mieszaniny zawierającej alkohole (Va), (Vb) i epimeryczne cis alkohole (Vc) i (Vd).
Dlatego też, w korzystnym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu poprawiania wydajności pojedynczego enancjomeru o wzorze (Va) lub (Vb) z mieszaniny izomerów, który to sposób polega na traktowaniu mieszaniny izomerów, co najmniej częściowo w roztworze, czynnikiem zdolnym do spowodowania inwersji izomerów bez całkowitego stłumienia krystalizacji pożądanego pojedynczego enancjomeru (Va) lub (Vb).
Czynnikami zdolnymi do wywołania inwersji izomerów bez całkowitego stłumienia krystalizacji izomerów trans sąna przykład alkohole, takie jak na przykład, metanol etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol, i zasady organiczne, w szczególności trzeciorzędowe aminy, na przykład pirydyna i trójetyloamina i zasada Huniga. Korzystnym czynnikiem jest trójetyloamina.
Inwersja izomerów może być przeprowadzona w każdym odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, które nie reagują inaczej z alkoholami o wzorach (Va) lub (Vb) albo ich cis izomerami w warunkach stężenia i temperatury, które pozwalają na krystalizację pożądanego izomeru lub izomerów, nie powodując znaczącego rozkładu pożądanego izomeru lub izomerów. Odpowiednie rozpuszczalniki mogą obejmować na przykład węglowodory alifatyczne lub aromatyczne, etery, estry i chlorowcowane węglowodory. Inwersję prowadzi się korzystnie, w temperaturze od około -20°C do 120°C, bardziej korzystnie w zakresie od około -10°C do 80°C, takiej jak około 0°C do 50°C.
Dla fachowców z tej dziedziny będzie oczywiste, że wybór rozpuszczalnika, temperatury, czynnika inwersji, a zwłaszcza ilość czynnika inwersji, przy których proces jest najlepiej prowadzony, jest łącznym przejawem zależnym od charakteru grup R3, X i W obecnych w izomerach. Jednakjeżeli zasada organiczna jest używana jako czynnik inwersji, to korzystna ilość jest zwykle mniejsza niż dwa równoważniki molowe w stosunku do całości wszystkich obecnych izomerów (Va) i (Vb).
Dalsze informacje co do korzystnych warunków reakcji można uzyskać z załączonych przykładów.
Inwersja izomerów może być prowadzona oddzielnie od wytwarzania mieszaniny izomerycznej, jednak wygodnie prowadzić ją wspólnie z wytwarzaniem.
180 090
Procedurę inwersji można również użyć do zwiększenia izomerycznej czystości wyodrębnianych (Va) lub (Vb).
Na drodze procesu inwersji wyodrębniona wydajność pożądanego izomeru (Va) lub (Vb) może być podwyższona do więcej niż 50% wartości teoretycznej (w stosunku do tworzenia wszystkich stereoizomerów), zwykle do pomiędzy około 60% i około 90% wartości teoretycznej; jednak nie jest wykluczone, że wydajności sięgające 100% wartości teoretycznej mogą być uzyskane.
Szczególnie korzystna odmiana sposobu według wynalazku z zastosowaniem 1-mentolu jako pomocy chiralnej jest przedstawiona na schemacie, a jest opisana szczegółowo w załączonych przykładach, które zostały tak zestawione, żeby stanowiły ilustrację wynalazku, a niejako jego ograniczenie.
(nie wyodrębniony)
Schemat
Wynalazek jest dalej zilustrowany w następujących, nieograniczających przykładach. Wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza. DMSO oznacza dwumetylosulfotlenek.
Przykład I
4-Amino-l-(2R-hydroksymetylo[l,3]oksatiolan-5S-yło)-lH-pirymidyn-2-on (a) Ester 2S-izopropylo-5R-metylo-lR-cykloheksylowy kwasu (2R,5R)-5-hydroksy[l,3]oksatiolano-2-karboksyłowego
Mieszaninę wodzianu glioksylanu 1-mentylu (25 g) i kwasu octowego (2,5 ml) w toluenie (125 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wodę usunięto
180 090 przez destylację azeotropową przez zamknięcie Deana Starka. Otrzymany roztwór glikozylanu 1 -mentylu zatężono przez destylację pod obniżonym ciśnieniem, odbierając około 70 ml destylatu, a następnie ochłodzono do 20-25°. Objętość doprowadzono do 75 ml przez dodanie około 15 ml toluenu, ditianodiolu (8,25 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do około 80° i przesączono. Przesącz ochłodzono do 0-5° i dodano w ciągu około 1,25 godziny w temperaturze 0-5° roztwór trójetyloaminy (1,5 ml) w heksanie (150 ml). Otrzymaną zawiesinę mieszano w 0-5° przez około 6 godzin, następnie produkt wyodrębniono przez odsączenie. Produkt przemyto mieszaniną toluenu i heksanu (1:3, 2 x 50 ml) i osuszono w próżni w 40-45° do stałej wagi.
(b) Ester 2S-izópropylo-5R-metylo-lR-cykloheksylowy kwasu (2R,5R)-5-(4-amino-2-okso-2H-pirymidyn-l-ylo)-[l,3]oksatiolano-2-karboksylowego
Roztwór estru 2S-izopropylo-5R-metylo-lR-cykloheksylowego kwasu (2R,5S)-5-chloro[l,3]oksatiolano-2-karboksylowego otrzymano następująco:
Roztwór estru 2S-izopropylo-5R-metylo-lR-cykloheksylowego kwasu (2R,5R)-5-hydroksy[l,3]oksatiolano-2-karboksylowego (300 g) w dichlorometanie (3000 ml), zawierającym kwas metanosulfonowy (0,7 ml) zadano dimetyloformamidem (85 ml), ochłodzono do około 8° i dodano w ciągu około 10 minut chlorek tionylu (80 ml). Otrzymany roztwór mieszano w 10-15° przez około 1,5 godziny, następnie zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (przez około 1,5 godziny), zbierając około 2,11 destylatu. Roztwór ochłodzono do 20-25°.
Roztwór sililocytozyny otrzymano jak następuje:
Zawiesinę cytozyny (115,5 g), kwasu metanosulfonowego (0,7 ml) i heksametylodisilazanu (242 ml) ogrzewano w toluenie (290 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną do czasu otrzymania przezroczystego roztworu (około 1,5 godziny).
Roztwór sililocytozyny ogrzewano z trójetyloaminą( 145 ml), dodano ester 2S-izopropylo-5R-metylo-lR-cykloheksylowy kwasu (2R,5R)-5-chloro[l,3]oksatiolano-2-karboksylowego, utrzymując stan łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną przemyto dichlorometanem (300 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i dodano do mieszaniny trójetyloaminy (73 ml) i wody (1200 ml) utrzymywanej w 30-35° w ciągu 1,5 godziny. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez około 45 minut, następnie dodano w ciągu około 10 minut w 30-35° heksan (1200 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie odsączono. Ciało stałe przemyto wodą( 2 x 600 ml) i octanem izopropylu (2 x 600 ml) i osuszono w próżni w 40-45° do stałej wagi.
*HNMR (D6-DMSO) 6h 0,75 (3H, d); 0,89 (d), 0,9 (m), 0,91 (d), 1,0-1,2 (m,) (9H); (9H, m); 1,43,1,50 (2H, m); 1,67 (2H, m); 1,9-2,0 (2H, m); 3,14 (1H, dd); 3,55 (1H, dd); 4,69 (1H, dt), 5,70 (1H, s); 5,80 (1H, d); 6,36 (1H, dd), 7,28 (brs), 7,33 (brs) (2H); 7,97 (1H, d).
(c) Jednosalicylan 4-amino-l-(2R-hydroksymetylo[l,3]oksatiolan-5S-ylo)-lH-pirymidyn-2-onu
Roztwór wodorofosforanu dwupotasowego (137 g) w wodzie (150 ml) mieszano w około 20° i dodano ester 2S-izopropylo-5R-metylo-lR-cykloheksylowy kwasu (2R,5R)-5-(4-amino-2-okso-2H-pirymidyn-l-ylo)-[l,3]oksatiolano-2-karboksylowego (100 g). Dodano IMS (750 ml) i zawiesinę mieszano przez 10 minut. W ciągu 70 minut, utrzymując temperaturę w zakresie 15-30°, dodano roztwór borowodorku sodu (20 g) w wodzie (200 ml), zawierający roztwór wodorotlenku sodu 25% wagowo/wagowych (2 ml). Lejek do dodawania spłukano wodą(50 ml) i mieszaniną mieszano w 15-30° do czasu aż reakcja wydawała się zakończona w badaniu HPLC (150 minut). Mieszaninie pozwolono ustać się i dolną warstwę wodnąusunięto. Wartość pH pozostającej fazy organicznej doprowadzono do 4-4,5 stężonym kwasem solnym (27 ml), utrzymując temperaturę w zakresie 20-25°. Lejek do dodawania spłukano wodą(20 ml), a następnie pH roztworu doprowadzono do 6,8-7,2 2M roztworem wodorotlenku sodu (110 ml). Lejek do dodawania spłukano wodą (20 ml) i mieszaninę reakcyjną przeniesiono do naczynia destylacyjnego, przemyto wodą (50 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór zatężono do około 6,45 objętości pod ciśnieniem atmosferycznym, następnie ochłodzono do 20-25°.
180 090
Mentol usunięto przez ekstrakcję toluenem (500 ml, 2 x 200 ml), fazę wodną rozcieńczono wodą(255 ml), następnie zadano kwasem salicylowym (36 g), przemywając wodą (40 ml). Mieszaninę ogrzewano, otrzymując roztwór (w 71°), następnie ochłodzono do 58°. Roztwór zaszczepiono prawdziwym salicylanem lamiwudyny, następnie ochłodzono do 5-10° przez około 4 godziny. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, a następnie przesączono. Produkt przemyto wodą (1 x 100 ml, 2 x 200 ml) i osuszono w 45-50° do stałej wagi.
1HNMR(D6-DMSO)óh 3,11 (dd), 3,45 (dd) (2H); 3,77 (2H,m); 5,20 (lH,m); 5,82 (1H, d); 6,22 (1H, m); 6,91 (2H, m); 7,48 (1H, m); 7,62 (2H, br); 7,80 (1H, dd); 7,92 (1H, d).
(d) 4-Amino-l-(2R-hydroksymetylo[l,3]oksatiolan-5S-ylo)-lH-pirymidyn-2-on
Jednosalicylan 4-amino-1 -(2R-hydroksymetylo[ 1,3]oksatiolan-5 S-ylo)pirymidyn-2-onu (66,7 g) mieszano z IMS (470 ml) i ogrzewano do 70-75° do otrzymania roztworu. Roztwór klarowano w naczyniu krystalizacyjnym i spłukano dalszymi 170 ml IMS. Dodano trój ety loaminę (26 ml) i roztwór destylowano do pozostałości 280 ml. Roztwór ochłodzono do 70° w ciągu 20 minut, zaszczepiono, następnie dodano w ciągu 2,25 godziny octan izopropylu utrzymywany w 60° (600 ml), utrzymując temperaturę powyżej 55°. Mieszaninę ochłodzono przez noc do temperatury pokojowej, następnie ochłodzono do 8-10° i mieszano przez 1 godzinę. Produkt oddzielono przez odsączenie (przeniesiony na filtr 30 ml octanu izopropylu), przemyto octanem izopropylu (2 x 130) i suszono w próżni w 40-45° do stałej wagi.
‘HNMR (D6-DMSO) 3,10 (1H, dd); 3,39 (1H, dd); 3,72 (2H, m); 5,15 (1H, t); 5,29 (1H, t); 5,72 (1H, d); 6,19 (1H, dd); 7,17 (lH,brs); 7,22 (1H, brs); 7,80 (1H, d).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób diastereoselektywnej syntezy analogów nukleozydu o wzorze (I)
    W (I)
    X--W którym W oznacza S, S=O, SO2 lub O, X oznacza S, S=O, SO2 lub O, R, oznacza wodór albo acyl, a R2 oznacza zasadę purynowąlub pirymidynową albo ich analogu lub pochodnej, który polega na przeprowadzeniu etapu reakcji zasady purynowej lub pirymidynowej, lub jej analogu z pośrednim związkiem o wzorze (Ha) lub (Ub)
    W w (,w ........< 7-1 (,lbl
    X---' X--w którym R3 oznacza podstawiony karbonyl lub pochodną karbonylu, L oznacza grupę opuszczaj ącą X i W ma znaczenie j ak podano dla wzoru I, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (IVa) lub (IVb),
    w którym G oznacza chlorowiec, grupę cyjanową lub grupę o wzorze R5SO2-, w którym R5 oznacza alkil ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, albo ewentualnie podstawiony fenyl, X i W ma znaczenie jak podano dla wzoru I, poddaje się reakcji jedynie z zasadąpurynową lub pirymidynową lub jej analogiem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje etap redukcji R3 do grupy R^CH^
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się stosując borowodorek sodu w obecności borowodoru lub buforu fosforanowego.
  4. 4. Sposób według dowolnego z zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza korzystnie zasadę pirymidynową.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że R2 oznacza cytozynę lub 5-fluorocytozynę.
  6. 6. Sposób według dowolnego z zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznacza korzystnie grupę o wzorze -(C=O)OR4, w którym R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że R4 oznacza grupę chiralną.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że R4 jest wybrany z (d)-mentylu, (l)-mentylu, (d)-8-fenylomentylu, (l)-8-fenylomentylu, (+)-norefedryny i (-)-norefedryny.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że W oznacza korzystnie O, a X oznacza S.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że G oznacza korzystnie Cl, Br lub I.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (I) korzystnie wyodrębnia się jako nierozpuszczalną w wodzie sól.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnym związkiem o wzorze (I) jest 4-amino-l-(2R-hydroksymetylo[l,3]oksatiolan-5S-ylo)-lH-pirydyn-2-on lub jego sól salicylanową
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pośrednie związki o wzorze (IVa) i (IVb) wytwarza się z odpowiednich trans alkoholi o wzorach (Va) i (Vb)
    180 090 w których R3, W i X mają znaczenie podane w zastrz. 1 albo z epimerycznych cis alkoholi, przez reakcję z reagentem właściwym dla wprowadzenia grupy G.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że pośrednie związki o wzorach (IVa) i (IVb) są wytwarzane in situ.
  15. 15. Sposób wytwarzania izomerów trans (Va) i (Vb) ze zwiększoną wydajnością z mieszaniny izomerów trans i cis, znamienny tym, że traktuje się mieszaninę izomerów trans i cis, co najmniej częściowo w roztworze, środkiem zdolnym do wywołania inwersji izomerów bez całkowitego stłumienia krystalizacji izomerów trans, korzystnie organiczną zasadą, takąjak amina czwartorzędowa.
  16. 16. Sposób wytwarzania pojedynczego enancjomeru o wzorze (Va) lub (Vb) z mieszaniny izomerów, znamienny tym, że traktuje się mieszaninę izomerów, co najmniej częściowo w roztworze, środkiem zdolnym do wywołania inwersji izomerów bez całkowitego stłumienia krystalizacji pożądanego, pojedynczego enancjomeru (Va) lub (Vb), korzystnie organiczną zasadą takąjak amina czwartorzędowa.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że prowadzi się selektywną krystalizację związków o wzorze (Va), w którym R3 oznacza -C(=O)OR4, w którym R4 oznacza 1-mentyl, z mieszaniny stereoizomerów, zawierających alkohole (Va), (Vb) i epimeryczne cis alkohole.
  18. 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że prowadzi się selektywną krystalizację związków o wzorze (Vt>), w którym R3 oznacza -C(=O)OR4, w którym R4 oznacza d-mentyl, z mieszaniny stereoizomerów, zawierających alkohole (Va), (Vb) i epimeryczne cis alkohole.
  19. 19. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że prowadzi się selektywną krystalizację estru 2S-izopropylo-5R-metylo-lR-cykloheksylowego kwasu (2R,5R)-5-hydroksy[l,3 ]oksatiolano-2-karboksylowego.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako środek zdolny do wywołania inwersji izomerów bez całkowitego stłumienia krystalizacji pożądanego, pojedynczego enancjomeru stosuje się trójetyloaminę.
  21. 21. Sól salicylanowa związku o wzorze (I) lub jej wodzian.
  22. 22. Salicylan 4-amino-l-(2R-hydroksymetylo[l,3]oksatiolan-5S-ylo)-lH-pirydyn-2-onu i jego wodziany.
    * * *
PL95316904A 1994-04-23 1995-04-21 Sposób diastereoselektywnej syntezy analogów nukleozydu PL PL PL PL PL PL180090B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408112A GB9408112D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Process
GB9408091A GB9408091D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Process
GB9408103A GB9408103D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Chemical compounds
PCT/EP1995/001503 WO1995029174A1 (en) 1994-04-23 1995-04-21 Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316904A1 PL316904A1 (en) 1997-02-17
PL180090B1 true PL180090B1 (pl) 2000-12-29

Family

ID=27267157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316904A PL180090B1 (pl) 1994-04-23 1995-04-21 Sposób diastereoselektywnej syntezy analogów nukleozydu PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6051709A (pl)
EP (1) EP0757684B1 (pl)
JP (2) JP4056558B2 (pl)
KR (1) KR100241842B1 (pl)
CN (2) CN1290841C (pl)
AP (1) AP704A (pl)
AT (1) ATE181326T1 (pl)
AU (1) AU696612B2 (pl)
BG (1) BG62810B1 (pl)
BR (1) BR9507499A (pl)
CZ (1) CZ293827B6 (pl)
DE (1) DE69510347T2 (pl)
DK (1) DK0757684T3 (pl)
EE (1) EE03442B1 (pl)
ES (1) ES2133769T3 (pl)
FI (1) FI120401B (pl)
GR (1) GR3031043T3 (pl)
HU (1) HU218044B (pl)
IL (1) IL113432A (pl)
IS (1) IS1844B (pl)
NO (2) NO307179B1 (pl)
NZ (1) NZ285396A (pl)
PL (1) PL180090B1 (pl)
RO (2) RO117916B1 (pl)
RU (1) RU2158736C2 (pl)
SK (1) SK281327B6 (pl)
TW (1) TW487704B (pl)
UA (1) UA43362C2 (pl)
WO (1) WO1995029174A1 (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
BR9510327A (pt) * 1994-10-22 1998-11-10 Chong Kun Dang Corp Derivados de nucleosídeos e seu processo de preparo
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
IL141359A0 (en) * 1998-08-12 2002-03-10 Triangle Pharmaceuticals Inc Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
GB9820417D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
CN102911165B (zh) * 2001-03-01 2016-08-17 基利得科学公司 顺-ftc的多晶型物及其它晶型
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
WO2003027106A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Cadila Healthcar Limited Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US20050187913A1 (en) 2003-05-06 2005-08-25 Yoram Nelken Web-based customer service interface
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
WO2009037538A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of lamivudine form i
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
WO2009069013A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form i of lamivudine and its preparation
EP2225232B1 (en) 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
US20100311961A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes, especially lamivudine
US8350030B2 (en) * 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN101362752B (zh) * 2008-09-18 2011-12-28 浙江教育学院 一种拉米夫定中间体的合成方法
CN101391997B (zh) * 2008-09-18 2010-12-22 江苏科本医药化学有限公司 一种恩曲他滨中间体的合成方法
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
CN101544632B (zh) * 2009-04-24 2011-09-07 湖南千金湘江药业股份有限公司 拉米夫定非对映选择合成方法
DK2488516T3 (en) 2009-10-14 2015-05-26 Mylan Lab Ltd Method of producing lamivudine and novel salts in the preparation thereof
LT2932970T (lt) 2010-01-27 2018-06-25 Viiv Healthcare Company Antivirusinė terapija
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
CN102167696B (zh) * 2010-02-25 2013-09-18 南京正大天晴制药有限公司 拉米夫定草酸盐及其制备方法
PL2542551T3 (pl) 2010-03-04 2015-01-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny
CN101830893A (zh) * 2010-05-31 2010-09-15 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺
CN102399213A (zh) * 2010-09-08 2012-04-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
CN103282369A (zh) 2011-04-08 2013-09-04 劳乐斯实验室私营有限公司 抗逆转录病毒化合物与抗氧化酸的固体形式、其制备方法以及其药物组合物
CN102796088B (zh) * 2012-05-21 2015-06-10 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种拉米夫定的制备方法
CN103450166A (zh) * 2012-05-31 2013-12-18 上海迪赛诺药业有限公司 制备核苷化合物的方法
CN103864835A (zh) * 2013-03-26 2014-06-18 安徽贝克联合制药有限公司 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
US9571109B2 (en) * 2015-03-27 2017-02-14 International Business Machines Corporation Voltage controlled oscillator runaway prevention
CN106146481A (zh) * 2015-04-07 2016-11-23 江苏普信制药有限公司 一种核苷类似物的制备方法
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
SK279262B6 (sk) 1991-05-16 1998-08-05 Glaxo Group Limited Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
US6329522B1 (en) 2001-12-11
DK0757684T3 (da) 2000-01-17
AU2447195A (en) 1995-11-16
RU2158736C2 (ru) 2000-11-10
DE69510347T2 (de) 1999-11-18
AP9600871A0 (en) 1996-10-31
KR100241842B1 (ko) 2000-03-02
EE9600134A (et) 1997-04-15
ES2133769T3 (es) 1999-09-16
WO1995029174A1 (en) 1995-11-02
FI964251A0 (fi) 1996-10-22
NO995646L (no) 1999-11-17
UA43362C2 (uk) 2001-12-17
CN1500782A (zh) 2004-06-02
CZ309696A3 (en) 1997-04-16
SK135596A3 (en) 1997-07-09
JPH10502615A (ja) 1998-03-10
EE03442B1 (et) 2001-06-15
US6051709A (en) 2000-04-18
FI120401B (fi) 2009-10-15
JP2007217425A (ja) 2007-08-30
EP0757684B1 (en) 1999-06-16
IS1844B (is) 2003-01-30
BG62810B1 (bg) 2000-08-31
AP704A (en) 1998-12-04
BR9507499A (pt) 1997-09-23
CN1290841C (zh) 2006-12-20
HU218044B (hu) 2000-05-28
HU9602925D0 (en) 1996-12-30
HUT76296A (en) 1997-07-28
FI964251L (fi) 1996-10-22
NO964487L (no) 1996-12-17
NO995646D0 (no) 1999-11-17
CN1151146C (zh) 2004-05-26
CN1149871A (zh) 1997-05-14
HK1004221A1 (en) 1998-11-20
DE69510347D1 (de) 1999-07-22
NO313096B1 (no) 2002-08-12
IS4366A (is) 1996-09-27
SK281327B6 (sk) 2001-02-12
JP4056558B2 (ja) 2008-03-05
EP0757684A1 (en) 1997-02-12
IL113432A (en) 2000-11-21
IL113432A0 (en) 1995-07-31
RO118714B1 (ro) 2003-09-30
NO307179B1 (no) 2000-02-21
PL316904A1 (en) 1997-02-17
AU696612B2 (en) 1998-09-17
TW487704B (en) 2002-05-21
CZ293827B6 (cs) 2004-08-18
ATE181326T1 (de) 1999-07-15
BG100916A (en) 1997-07-31
RO117916B1 (ro) 2002-09-30
GR3031043T3 (en) 1999-12-31
NZ285396A (en) 1998-10-28
NO964487D0 (no) 1996-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180090B1 (pl) Sposób diastereoselektywnej syntezy analogów nukleozydu PL PL PL PL PL
JP3330972B2 (ja) ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
PL180870B1 (pl) Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów
CA2188306C (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs
JP2004535428A (ja) ヌクレオシドアナログを調製するための立体選択的な方法
HK1004221B (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
KR20110081383A (ko) 라미부딘의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체