PL163282B1 - Środek mikrobiocydowy - Google Patents
Środek mikrobiocydowyInfo
- Publication number
- PL163282B1 PL163282B1 PL28624790A PL28624790A PL163282B1 PL 163282 B1 PL163282 B1 PL 163282B1 PL 28624790 A PL28624790 A PL 28624790A PL 28624790 A PL28624790 A PL 28624790A PL 163282 B1 PL163282 B1 PL 163282B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mol
- pattern
- phenyl
- solution
- alkyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Środek mikrobiocydowy. zawierający substancję czynną 1 dopuszczalny do stosowania w rolnictwie nośnik, znamienny tym., ze Jako substancję czynnązawlerazwiązekowzorze l.wktórymRi oznacza grupę (C5-C10) alkilową (C5-C7) cykloalkllową lub fenylową ewentualnie podstawioną jednym atomem chloru lub grupę fenylo-(Ci-Cs) alkilowy ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym atomem chloru. Zi 1 Z2. każdy niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, lub grupę (C1-C4) alkilową I Wi 1 W2. każdy niezależnie oznacza COR2 1 CORą odpowiednio, w których R2 oznacza grupę (C1-C5) alkoksylową, (C1-C10) alkilową. (CiC7) alkiloamlnową lub fenylową. Rą oznacza grupę (Ci-Cslalkoksylową. (Ci-CsJalkilową. (C1-C16) alklloarrunową ewentualnie podstawionąjedną grupą cyjanową; grupę fenyloamlnową ewentualnie podstawioną w pierścieniu Jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (Ci-Cąłalkoksylowyml. (Ci-C.i)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę fenylo-(Ci-C,t) alklloamlnową ewentualnie podstawiona w pierścieniu Jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (CiC<j)al koksy Iowy ml. (Ci-C-tlalkilowymi. cyjanowymi 1/lub nitrowymi: grupę plrydyloamlnową: morfollnoamlnową, plrymldynyloamlnową: tlenyloamlnową. tlazoliloaminową: N-(Ci- C-tJalktlo-pirolllową. fenylową; plrydynylo-(Ci-Cs) alkilo-aminową lub morfolino-(CiCelalktloa minową.
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek mikrobiocydowy.
Następujące pozycje literaturowe mają związek z wynalazkiem, ale go nie opisują, ani nie sugerują rozwiązania według wynalazku: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 914 301 i W.D. Crow i I. Gosney, Aust. J.Chem., 22, 765 - 774 (1969).
Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na alternatywne mikrobiocydy, zwłaszcza ulepszone mikrobiocydy. Wynalazek oparty jest na odkryciu nowych związków, które są użyteczne jako mikrobiocydy.
Stosowane w opisie określenie środek mikrobiocydowy obejmuje lecz nie ogranicza się do środków bakteriobójczych, grzybobójczych i algicydów, a działanie mikrobiocydowe odnosi się zarówno do usuwania jak i hamowania lub zapobiegania wzrostowi mikroorganizmów, takich jak bakterie, grzyby i glony.
Środek mikrobiocydowy według wynalazku jako substancję czynn^ zawora nowy podstawiony beta-tioakryloamid o wzorze 1, przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupę (C5-C10) alkilową, (C5-C-7cykloalkilową lub fenylową, ewentualnie podstawioną jednym
163 282 atomem chloru lub grupę fenylo-(Ci-C5)alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym atomem chloru, Zi i Z2 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę (Ći-C-ł)alkilową, a każdy zWi i W2 niezależnie oznacza grupę COR.2 i COR3 odpowiednio, w którym R2 oznacza grupę (Ci-Csjalkoksylową, (Ci-Cio)alkilową, (Ci-C7)alkiloaminową lub fenylową, R3 oznacza grupę (Ci-Csjalkoksylową, (Ci-Csjalkilową, (Ci-Ció) alkiloaminową ewentualnie podstawioną jedną grupą cyjanową, grupę fenyloaminową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (Ci-C4)alkoksylowymi, (Ci-C4)alkilowymi, cyjanowymi Łlub nitrowymi; grupę fenylo-(Ci-C4)alkiloaminową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (Ci-C4)alkoksylowymi, (Ci-C4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę pirydyloaminową; morfolinoaminową; pirymidynyloaminową; tienyloaminową; tiazoliloaminową; N-(Ci-C4)alkilo-pirolilową; fenylową; pirydyny lo(Ci-C5)alkilo-aminową lub morfolino-(Ci- Cójalkiloaminową wraz z dopuszczalnym do stosowania w rolnictwie nośnikiem.
Sposób zapobiegania lub hamowania wzrostu bakterii, grzybów lub glonów w miejscu podlegającym lub narażonym na takie zanieczyszczenia, polega na wprowadzeniu do lub na to miejsce powyższego związku o wzorze 1, w ilości skutecznej do zapobiegania lub zahamowania tego wzrostu. Korzystne są środki zawierające związki o wzorze 1, w których występują następujące korzystne podstawniki lub ich kombinacje.
Korzystnie Zi oznacza H lub Cl, a Z2 korzystnie oznacza H, metyl lub Cl; szczególnie korzystnie Zi i Z2 oznaczają H.
Ri może w szczególności oznaczać grupę fenylową, benzylową lub fenetylową, z których każda może być ewentualnie podstawiona atomem Cl w pierścieniu lub alternatywnie może oznaczać grupę cykloheksylową lub n-CsHn. Najkorzystniejsze są grupy fenylowe, 4-chlorofenylowa i n-CsHn.
W1 i W2 korzystnie oznaczają grupę COMe. Korzystna jest również kombinacja podstawników, w której Wi oznacza grupę COOEt, a W2 oznacza grupę COR3, w której R3 oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę -NHCsHn.
Środek według wynalazku szczególnie nadaje się do stosowania w dowolnym miejscu podlegającym porażeniu przez bakterie lub grzyby. Typowe miejsce podlegające porażeniu przez bakterie to systemy wodne takie jak woda chłodząca, woda stosowana w pralniach, układy olejowo-wodne takie jak ciecze chłodząco- smarujące, pola olejowe i podobne, gdzie mikroorganizmy należy niszczyć lub kontrolować ich wzrost.
Zastosowania środków zwalczających drobnoustroje obejmują środki dezynfekcyjne, środki odkażające, środki czyszczące, środki odwadniające, mydła ciekle i w proszku, zmywacze do skóry, zmywacze oleju i smaru, chemikalia w przetwórstwie spożywczym, chemikalia w mleczarniach, środki konserwujące żywność, środki konserwujące porodukty żywnościowe pochodzenia zwierzęcego, środki do konserwacji drewna, farby, bejce, barwniki do szkliwa, środki pleśniobójcze, środki bakteriobójcze dla szpitali i lecznictwa, płyny do obróbki metali, wodę chłodzącą, płuczki powietrzne, produkty naftowe, obróbkę papieru, środki przciwmułowe w papierniach, produkcję ropy naftowej, kleje, tkaniny, zawiesiny pigmentów, lateksy, skóry i obróbkę surowej skóry, paliwa naftowe, paliwa do silników turboodrzutowych, środki odkażające w pralniach, preparaty dla rolnictwa, atramenty, kopalnictwo, włókniny, magazynowanie produktów naftowych, kauczuk, przetwórstwo cukru, tytoń, baseny pływackie, kosmetyki, preparaty toaletowe, środki farmaceutyczne, toalety chemiczne, produkty pralnicze dla gospodarstwa domowego, dodatki do oleju napędowego, woski i środki polerujące, układy osadzania galwanicznego, produkty diagnostyczne, urządzenia medyczne, układy oczyszczania wody, układy filtracyjne, sieci rybackie, morskie środki przeciwporostowe i inne zastosowania, gdzie woda i substancje organiczne są w kontakcie z otoczeniem, które pozwala na wzrost niepożądanych mikroorganizmów. Roztwory beta- tioakrylamidów można również stosować do stałego podłoża takiego jak tkanina, skóra lub drewno jako środek ochronny lub w mieszaninie z tworzywami sztucznymi. Wiadomo, że skuteczność środków mikrobiocydowych można często zwiększać przez kombinację z jednym lub większą ilością innych środków mikrobiocydowych. Istnieje wiele przykładów kombinacji synergicznych. I tak inne znane środki mikrobiocydowe, takie jak izotiazolony, mogą być połączone dogodnie z betatioakrylamidami według wynalazku.
163 282
Lista odpowiednich innych środków mikrobiocydowych znajduje się w Industrial Antimicrobial Agents Encyclopedia of Chemical Technology, tom 13. Bardziej szczegółowe przemysły i zastosowania tych związków są następujące:
| Przemysł | Zastosowanie |
| spoiwa, szczeliwa rolnictwo/łańcuch | - spoiwa, uszczelnienia złącz rurowych,szczeliwa - wspomagające środki ochronne, substancje czynne dla rolnictwa, chemiczne środki ochronne |
| materiały konstrukcyjne | dla rolnictwa, preparaty ochronne dla rolnictwa, środki ochronne dla żywności pochodzenia zwierzęcego, środki chemiczne dla mleczami, chronne nawozy sztuczne, środki ochronne dla żywności, środki chemiczne dla przetwórstwa żywności, środki ochronne dla ziarna, środki ochrony stosowane po zbiorach, przetwórstwo cukru, tytoń - asfalt/beton, modyfikatory cementu, wyroby konstrukcyjne, dachowe masy uszczelniające, tynki syntetyczne , ścienne masy uszczelniające, |
| kosmetyki i wyroby toaletowe | cement na spoiny - kosmetyki, surowe materiały do kosmetyków |
| środki dezynfekcyjne, bakteriobójcze emulsje, dyspersje | i wyrobów toaletowych, wyroby toaletowe - środki bakteriobójcze, środki dezynfekcyjne - wodne dyspersje, pigmenty dyspergowane, lateks, emulsje fotograficzne, zawiesiny pigmentowe, lateksy polimeryczne |
| preparaty stosowane w gospodarstwie domowym | - środki zmiękczające do tkanin, środki nadające |
| przetwórstwo przemysłowe, różne | połysk, woski, detergenty do ręcznego mycia naczyń, surowe materiały, ciekłe detergenty, mydła do rąk - farby do malowania elektroforetycznego, kąpiele, |
| Obróbka wody przemysłowej | płukanki, wstępna obróbka przy osadzaniu elektrolitycznym, po płukaniu, środki ochronne do płynów przemysłowych, kąpiele pasteryzacyjne, środki ochronne w procesach pomocniczych. - płuczki powietrzne, wieże chłodzące, woda chłodząca, chłodzenie wody, ochrona/obróbka |
| Pralnie | listew i elementów konstrukcyjnych drewnianych wież chłodzących, grzejniki blaszane, pasteryzacja w browarach, układy chłodzenia wody w obiegu zamkniętym - wyroby pralnicze w gospodarstwie domowym, |
| Skóry, wyroby ze skóry | towary wyprane, woda do prania, pranie i odkażanie - skóra wyprawiona i surowa, |
| smary, płyny hydrauliczne | wyroby ze skóry surowej i wyprawionej - smary samochodowe i płyny, smary do przenośni- |
| urządzenia medyczne | ków, smary stałe, płyny hydrauliczne, środki poślizgowe - enzymy diagnostyczne, zestawy diagnostyczne, |
| obróbka metali i zastosowania związane | urządzenia medyczne - chłodziwa, czyszczenie metali, płyny do obróbki metali |
163 282
Zwalczanie odoru (substancja czynna)
Farby i powłoki
Papier i ścier drzewny, ich produkty
Papiernie
Rafinacja ropy naftowej, paliwa
Chemikalia do fotografii i procesy
Drukowanie
Środki odkażające
Mydła, detergenty, środki czyszczące
Wyroby włókiennicze
- kondycjonowanie powietrza, ściółka dla zwierząt, nieczystości kocie, gotowość toalet chemicznych, dezodoranty, nawilżacze, dezodoranty przemysłowe, preparaty sanitarne, muszle toaletowe
- emulsje, farby
- materiały absorbujące dla papieru i ścieru drzewnego, materiały opakowaniowe do papieru i ścieru drzewnego, papier, wyroby papiernicze, obróbka papieru, opaski mydlarskie, ścier drzewny, wyroby ze ścieru drzewnego
- szlamy papmiemicze, zawiesiny miazgi i papieru
- paliwa lotnicze (paliwa do silników turboodrzutowych, gaz lotniczy), surowe oleje, komory spalania, olej napędowy do silników wysokoprężnych i turbinowych, zawiesiny węglowe, dodatki do paliw napędowych, olele napędowe, paliwa, benzyna, oleje opałowe, węglowodory, nafta, gaz płynny, surowce petrochemiczne, produkty naftowe - składowanie, transport i wytwarzanie, cyrkulujące produkty naftowe, resztkowe oleje napędowe, oleje turbinowe
- procesy fotograficzne - woda do mycia, płukanie, fotograficzne procesy technologiczne, chemikalia do obróbki płyt fotograficznych (wywoływacze, utrwalacze, itd.)
- roztwory do natryskiwania (drukowania), składniki farby drukarskiej (pigmenty, żywice, rozpuszczalniki, itd.), farby drukarskie
- środki odkażające, środki odkażające w mleczami, dentystyczne środki odkażające, środki odkażające przy fermentacji, środki odkażające przy wytwarzaniu żywności, środki odkażające przy przetwórstwie żywności, środki odkażające w medycynie, środki odkażające przy wytapianiu tłuszczu, weterynaryjne środki odkażające środki czyszczące, detergenty, domowe środki czyszczące, przemysłowe środki czyszczące, ciekłe mydła, środki do usuwania smarów i olejów, mydła sproszkowane, surowe materiały do wyrobów czyszczących, mydła, środki powierzchniowo czynne
- włókniny, tkaniny workowe, brezent, wyroby brezentowe, podłoża dywanów,dywany,tkaniny,tkaniny powlekane, firanki, draperie, tkaniny techniczne, włókna, geotkaniny, wyroby wykonane z tkanin, dzianiny, siatki, włókniny, liny, pledy, akcesoria włókiennicze, wyroby włókiennicze, tekstylia, obicia tapicerskie, tkaniny, przędza
Włókiennicze procesy technologiczne - utrwalacze farbiarskie, barwniki, środki smarujące do włókien, modyfikatory chwytu, klejonki, płyny w obróbce wyrobów włókienniczych
Środki lecznicze (aktywne lub ochronne) - zdrowie zwierząt (weterynaria, akwakultura, zęby, zdrowie ludzi, farmaceutyczne) terapeutyczne
163 282 oczyszczanie wody - złoża węgla drzewnego, żywice dejonizacyjne, filtry, przepony, membrany w osmozie odwróconej, ultrafiltry, oczyszczanie wody, rury do oczyszczania wody, przewody rurowe
Zastosowania różne - bejce do drewna, drewno, wyroby z drewna, alkohole, woda lub żele wprowadzające uwarstwienia, ceramika, wymywanie opakowań soczewek kontaktowych, zespoły obwodów elektronicznych, chemikalia dla elektroniki, enzymatyczne wytwarzanie żywności, enzymy, przemysł enzymów, poduszki żelowe, środki przeciw porostom morskim, środki przeciwko pleśni, drewno, tworzywa sztuczne, pralnie, kopalnictwo, naturalne lateksy kauczukowe, wody wtryskowe na polu naftowym włącznie ze wzmożonym odzyskiwaniem płynów wtryskowych, wierceniem, łamaniem i płynami uzupełniającymi, rury, tworzywa, układy polimeryczne, polimery i żywice (syntetyczne i naturalne), zabezpieczanie reagentów, kauczuk, wyroby kauczukowe, środki do usuwania skóry, stałe powłoki ochronne (dekoracyjne, bejce, baseny pływackie, obróbka ścieków, złoża wody).
Środki według wynalazku zawierające beta-tioakryloamidy są szczególnie użyteczne jako środki grzybobójcze. Mogą być stosowane jako środki grzybobójcze do opryskiwania zwykle stosowanymi metodami takimi jak wysoko-objętościowe opryski hydrauliczne, nisko-objętościowe opryski, opryski powietrzne i opylanie. Rozcieńczanie i stosowane dawki będą zależne od stosowanego wyposażenia, sposobu i częstotliwości stosowania i zakażeń, które mają być zwalczane lecz skuteczna stosowana ilość zwykle wynosi od około 5 kg do 22 kg, korzystnie od około 0,010 do około 1,0 kg na hektar.
W zastosowaniu jako środka ochronnego do nasion, ilość fungicydu nanoszonego na nasiona zwykle wynosi od około 0,0001 do około 10 g i korzystnie od około 0,1 do 10 g na kilogram nasion. Gdy środek według wynalazku stosuje się jako środek grzybobójczy do gleby, betatioakryloamidy można wprowadzać do gleby lub nanosić na jej powierzchnię w dawce 0,01 do około 22 kg, korzystnie około 0,05 do około 11 kg i szczególnie korzystnie od około 0,1 do około 3,3 kg na hektar. Jako środki do opryskiwania liści grzybobójcze beta-tioakryloamidy można stosować w dawce od około 0,01 do około 11 kg, korzystnie od około 0,02 do około 5,5 kg i szczególnie korzystne od około 0,1 do około 3,3 kg na hektar.
Wynalazek niniejszy jest wykorzystywany do zwalczania grzybów i może być stosowany w różnych miejscach, takich jak nasiona, gleba lub listowie.
Środki według wynalazku mogą mieć postać proszków zawiesinowych, koncentratów do emulgowania, proszków do opylania, preparatów granulowanych, aerozoli lub płynnych koncentratów emulsyjnych. W takich preparatach beta-tioakrylamidy są wprowadzane z ciekłm lub stałym nośnikiem i w razie potrzeby z odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi.
Zwykle jest pożądane, zwłaszcza w przypadku preparatów do opryskiwania listowia, aby zawierały środki pomocnicze takie jak środki zwilżające, środki rozpraszające, środki dyspergujące, środki zwiększające przylepność, spoiwa i podobne zgodnie z praktyką w rolnictwie. Takie środki pomocnicze zwykle stosowane w tej dziedzinie można znaleźć w McCutcheon’s Emulsiefiers and Detergents, McCutcheon’s Functional Materials, wszystkie publikowane rocznie przez McCutcheon Division of MC Publishing Company (New Jersey)
Zazwyczaj beta-tioakryloamidy mogą być rozpuszczone w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak aceton, metanol, etanol, dimetyloformamid, lub dimetylosulfotlenek i takich roztworach z wodą. Stężenie roztworu może zmieniać się od 1% do 90%, przy czym korzystny zakres wynosi od 5 do 50% wagowych. W celu wytwarzania koncentratów do emulgowania, beta-tioakryloamidy można rozpuszczać w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub
163 282 mieszaninie rozpuszczalników, razem ze środkiem emulgującym, który umożliwia dyspersję fungicydu w wodzie.
Stężenie składnika aktywnego w koncentratach do emulgowania zwykle wynosi 10 do 90% i w płynnych koncentrach emulsyjnych może sięgać aż do 75% wagowych. Płynne preparaty beta-tioakryloamidów oparte na wodzie mogą mieć stężenie składników aktywnych w zakresie od 5 do 70% wgowych, korzystnie od 20 do 50% wagoych.
Typowe płynne preparaty wytwarza się przez mielenie na mokro mieszaniny 35 części beta-tioakryloamidów, 10 części glinki Barden, 4 części lignosulfonianu sodu, 1 część anionowego środka zwilżającego i 50 części wody.
Proszki zawiesinowe odpowiednie do opryskiwania można wytwarzać przez zmieszanie beta-tioakryloamidu z subtelnie rozdrobnioną stalą substancją, taką jak gliny, nieorganiczne krzemiany i węglany i krzemionki i wprowadzenie do takich mieszanin środków zwilżających, środków zwiększających przylepność i/lub środków dyspergujących.
Stężenie składników aktywnych w takich preparatach zwykle wynosi od 5 do 98%, korzystnie od 40 do 75% wagowych i otrzymuje się je przez zmieszanie 50 części składnika aktywnego wybranego z S- beta-dikarbonylo-podstawionych beta-tioakryloamidów z przykładów I-LXIX, 45 części syntetycznego strącanego uwodnionego dwutlenku krzemu sprzedawanego pod nazwą handlową Hi-Sil, 1 części anionowego naftalenosulfonianu jako środka zwilżającego i 4 części lignosulfonianu sodu (Marasperse N-22). W innym preparacie stosuje się glinę (Barden) typu kaolinu zamiast Hi-Sil w powyższym proszku zawiesinowym i w jeszcze innym takim preparacie 25% Hi-Sil zastępuje się syntetycznym glinokrzemianem sodu sprzedawanym pod nazwą handlową Zeolex 7. Proszki do opylania wytwarza się przez zmieszanie amidów, ich soli i kompleksów z subtelnie rozdrobnionymi stałymi obojętnymi substancjami, które mogą mieć charakter organiczny lub nieorganiczny. Substancje wykorzystywane do tego celu obejmują mączki roślinne, krzemionki, krzemiany, węglany, talki i gliny. Dogodnym sposobem wytwarzania proszku do opylaniajest rozcieńczanie proszku zawiesinowego subtelnie rozdrobnionym nośnikiem. Zwykle sporządza się koncentraty proszków do opylania zawierające 20 do 80% wagowych składnika aktywnego i następnie rozcieńcza się je do stężenia 1 do 10% wagowych.
Związki o wzorze 1 można również wykorzystywać w kombinacji z innymi środkami grzybobójczymi takimi jak:
(a) ditiokarbaminiany i ich pochodne takie jak dimetyloditiokarbaminian żelazowy (ferbam), dimetyloditiokarbaminian cynkowy (ziram), etylenobis(ditiokarbaminian)manganawy (maneb) i jego kompleks z jonem cynku (mankozeb), etylenobis(ditiokarbaminian)cynkowy (zineb), propylenobis(ditiokarbaminian)cynkowy (propineb), metyloditiokarbaminian sodowy (metam), disulfid tetrametylotiuramu (tiram), kompleks zinebu i disulfidu polietylenotiuramu, 3,5-dimetylo-l,3,5-2H-tetrahydrotiadiazyno-2- tion (dazomet) i mieszaniny tych związków i mieszaniny z solami miedzi;
(b) pochodne nitrofenolu takie jak krotonian dinitro-/l- metyloheptylo/fenylu /dinokap/,
3.3- dimetyloakrylan 2-sek- butylo-4,6-dinitrofenylu /binapakryl/ i izopropylokamonian 2- sekbutylo-4,6-dinitrofenylu;
(c) struktury heterocykliczne takie jak Systhan /zastrzeżona nazwa handlowa firmy Rohm and Haas dla myklobutynilu, /tiadimefon, N-trichlorometylotiotetrahydroftalimid /kaptan/, N/trichlorometylotio/ftalimid/folpet/, octan 2-heptadecylo-2-imidazoliny /gliodyna/, 2-oktyloizotiazolon-3, 2,4-dichloro-6-/0- chloroanilino/-s-triazyna, ftalimidotiofosforan dietylu, 4- butylo-l,2,4-triazol, 5-amino-l-/bis(dimetyloamino)fosfinylo/-3-fenylo-l,2,4-triazol, 5-etoksy-3-trichlorometylo-l,2,4-triadiazol, 2,3-dicyjano-l,4-ditiaantrachinon /ditianon/,
1.3- ditiolo-/4,5-b/-chinoksalino-2-tion /tiochinoks/, l-/butylokarbamoilo/-2-benzimidazolokarbaminian metylu /benomyl/, 2,4’-/tiazolUo/benzimidazol /tiabendazol/, 4-/2-chlorofenylohydrazono/-3-metylo-5-izoksazolon, 3-/3,5-dichlorofenylo/-5-etenylo-5-metylo-2,4-oksazolidynodion /winklozolina/, N-/3,5-dichlorotenylo/-l,2-dimetylocyklopropano- 1,2-dikarboksyimid /procymidon/, beta-/4-chlorrfennosy/-alfa-/1,1 -dimetyloetylo/-1Η- 1,2,4-triazolo-1 -etanol /triadimenol/, l-/4-chlorofenoksy/-3,3-dimetylo-1-/1 H-1,2,4-triazol- l-ilo/-2-butanon /triadimefon/, beta-/( 1, Γ-bifenylo)-4ciloksy/-aea-/1,1-dimetylontylo/-1H- 1,2,4-triazolo-1 -etanol /biterta8
163 282 nol/, 2,3-dichloro-N/-4-fluorofenylo/maleimid /fluoroimid/, 1 -/2-(2,4-dich]orofenylo)-4-propylo-l,3-dioksolan-2-ylometylo/-lH-l,2,4-triazol, 1-tlenek pirydyno-2-tiolu, siarczan 8-hydroksychinoliny i jego sole 2,3-dihydro-5-karboksyanilido-6-metylo-l,4-oksatiino-4,4-ditłenek,
2,3-dihydro-5-karboksyanilido-6-metylo-l,4-oksatiino, alfa-/fenylo/-alfa-/2,14-dichlorofenylo/-5-pirymidyny lo-metanol/triarymol/,cis-N-/( 1,1,2,2-tertachloroetylo)tio/-4-cyklohekse no-l,2-dikaroksyimid, 3-/2- (3,5-dimetylo-2-oksycykloheksylo)-2-hydroksy/glutarimid /cykloheksymid/, kwas dehydrooctowy, N-/1,1,2,2- tetrachloroetylotio/^a^Ja-tetrahydroftalimid /kaptafol/, 5-butylo-2-etyloamino-4-hydroksy-6-metylopirymidyna /etyrymol/, octan 4-cyklodecylo-2,6-dimetylomorfoliny /dodemiorf/ i 6-metylo-2-okso-l,3-ditiolo/4,5-b/-chinoksalina /chinometionat/;
(d) różnorodne chlorowcowane środki grzybobójcze takie jak tetrachloro-p-benzochinon /chloranil/, 2,3-dichloro-l,4-naftochinon /dichlon/, l,4-dichloro-2,5-dimetoksybenzen /chlorneb/, kwas 3,5,6-trichloro-o-anyżowy /trikamba/, 2,4,5,6-tetrachloroizoftalonitryl /TCPN/, 2,6dichloro-4-nitroanilina /dichloran/, 2-chloro-l-nitropropan, polichloronitrobenzeny takie jak pentachloronitrobenzen /PCNB/ i tetrafluorodichloroaceton;
(e) antybiotyki grzybobójcze takie jak griseofulvin, kasugamycyna i streptomycyna;
(f) środki grzybobójcze oparte na miedzi takie jak wodorotlenk miedzi, tlenek miedziawy, zasadowy chlorek miedziowy, zasadowy węglan miedzi, tereftalan miedzi, naftenian miedzi i mieszanina Bordeaux; i (g) różne środki grzybobójcze takie jak difenyl, sulton, octan dodecyloguanidyny /dodyna/, octan fenylortęci, N-etylo-rtęcio-1,2,3,6-tetrahydro-3,6-endometano-3,4,5,6,7,7-heksachloroftalimid, sól sodowa sulfonianu p-dimetyloaminobenzenu, izotiocyjanian metylu, 1-tiocyjano-2,4- dinitrobenzen.l-fenylotiosemikarbazyd, związki zawierające nikiel, cyjanamid wapnia, ciecz kalifomiiska, 1,2-bis/3- metoksykarbonylo-2-tioureido/benzeno/tiofanat metylu/.
Następujące przykłady ilustrują sposoby wytwarzania substancji czynnej środka według wynalazku. Wszystkie części i procenty są wagowe i wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza, jeżeli nie podano inaczej.
Przykład IA. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/3- (2,4-pentanodionylo)tio/akrylamidu.
Do mieszanego roztworu 2,41 ml (0,0235 mola) 2,4-pentanodionu w 20 ml absolutnego etanolu w atmosferze azotu dodano 8,78 ml (0,0235 mola) 21% wagowych roztworu etanolami sodu w absolutnym etanolu. Po upływie 20 minut utworzył się bladożółty szlam. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano po kropli roztwór 5 g (0,0235 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 5 ml absolutnego etanolu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej mieszając przez 5 godzin. Następnie mieszaninę wylano do 200 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto raz wodą i kilka razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, aż do zobojętnienia przemywek. Następnie warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano jasnożółty stały produkt, który krystalizowano z układu heksan/octan etylu otrzymując 4,84 g /66% wydajności/ N-n-oktylo-cis-/3-(2,4-pentanodionylo)tio/-akrylamidu w postaci białej krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 87-89°C.
Przykład IB. Sposób wytwarzania N-/p-chlorofenylo/-2- metylo-3-chloro-cis-3-tio/l-acetyloprapan-2-on-l-ylo/akrylamidu
A. Do 500 ml kolby czteroszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, dodatkowy lejek i termometr wprowadzono 80 ml octanu etylu, który ochłodzono do 0°C. Następnie współbieżnie dodano 12,0 g /0,026 mola/ N,N’-bis-/p-chlorofenylo/3,3’- ditiodiizobutyramidu i 17,7 g /0,131 mola/ chlorku sulfurylu, oba w 24 równych porcjach, podczas mieszania przez godzinę.Następnie pozwolono, aby uzyskana mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i żółtawy roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość krystalizowano z
2-propanolu otrzymując 6,1 g /89% wydajności/ 2-/p-ch]orofeny]o/-4-metylo-5-ch]oro-4- izotiazolin-3-onu jako związku pośredniego, w postaci białych igieł o temperaturze topnienia 104,5 - 106°C.
163 282
B. Do suchej, przepłukanej azotem 500 ml kolby trójszyjnej wyposażonej w skraplacz, mieszadło magnetyczne i termometr, dodano 75 ml absolutnego etanolu. Świeżo pocięty metaliczny sód /0,53 g, 0,023 mola/ dodano w kawałkach mieszając z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny pozostawała poniżej 35°C,. Gdy cały sód rozpuścił się, wkroplono 2,31 g /0,023 mola/ 2,4-pentanodionu przez 15 minut, 6,0 g /0,023 mola/ 2-/p-chlorofenylo/-4-metylo-5-chloro-4-izotiazolin-3-onu w 60 ml ciepłego etanolu absolutnego dodawano przez 20 minut, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 30°C. Mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę i następnie wylano do chłodzonego lodem 2N roztworu HC1, mieszając. Stały osad usunięto przez filtrację i przemyto trzy razy świeżą wodą. Stałą substancję wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C otrzymując 7,8 g /93,5% wydajności/ produktu, który krystalizował z absolutnego etanolu jako białka, kosmate igły o temperaturze topnienia 164-166°C.
IR /KBr/: 3300 cm‘1 /NH/, 1660 cm4 /C=O/;
NMR/CDCb/:2,2 ppm /s.Cth/, 2,4 ppm /s,2CHb/, 7,2-7,6 ppm /m,5H,aromatyczny i NH/, 17,3 ppm /s,CH/.
Przykład Π - VII. Sposoby wytwarzania innych związków o wzorze 1.
Powtórzono proces opisany w przykładzie IA zastępując 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-on przez 2-n-oktylo-4,5-dichloro-4-izotiazolin-3-on, 2-n-pentylo-4-izotiazolin-3-on, 2-n-heptylo4-izotiazolin-3-on, 2-n-heksylo-4-izotiazolin-3-on, 2-cykloheksylo-4,5-dichloro-4-izotiazolin3-on i 2-n-heksylo-4,5-dichloro-4- izotiazolin-3-on i otrzymano związki z przykładów Π, ΙΠ, IV, V, VI i VII kolejno, jak pokazano w tabeli 1. Sposób wytwarzania tych pośrednich izotiazolon-3-onów jest następujący:
A. Sposób wytwarzania 2-n-oktylo-4,5-dichloro-4-izotiazolin-3- onu - związku pośredniego dla przykładu II.
W czteroszyjnej kolbie o pojemności 31, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, doprowadzenie chloru i skraplacz połączony z płuczką kwasu, zawieszono 432,0 g (1,0 mol) N,N’-di- n-oktylo-3.3’-ditiodipropionamidu w 930 ml octanu etylu. Zawiesinę ogrzano do 60°C i całe 490 g (6,9 mola) chloru wprowadzono poniżej powierzchni ze sałą szybkością przepłwu przez 3 godziny. Podczas pierwszej godziny dodawania chloru reakcja była łagodnie egzotermiczna i temperaturę utrzymywano 60°C chłodząc zewnętrznie. Po początkowo łagodnej egzotermicznej reakcji, temperatura zaczęła spadać i potrzebne było zewnętrzne ogrzewanie, aby utrzymać temperaturę 60°C. Po dodaniu chloru rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 590 g lepkiej cieczy o barwie bursztynowej. Surowy produkt rozpuszczono w 500 ml heksanu, mieszając i chłodząc do 0°C. Stałą substancję, która wydzieliła się usunięto przez filtrację i wysuszono otrzymując 310 g (55% wydajności) 2-n-oktylo-4,5dichloro-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 44 - 47°C jako związku pośredniego.
B. Sposób wytwarzania 2-n-pentylo-4-izotiazolin-3-onu - związku pośredniego dla przykładu ΠΙ.
Do zawiesiny 209 g (0,6 mola) N,N’-bis-(n-pentylo)-3,3’- ditiodipropionamidu w 600 ml octanu etylu w temperaturze 40°C dodano 134,0 g (1,9 mola) chlorku przez godzinę. Po zakończeniu dodawania, pozostawiono uzyskaną mieszaninę do ochłodzenia do temperatury pokojowej, odgazowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorowodorek 2-n-pentylo-4-izotiazolin-3-onu w postaci stałej substancji. Stałą substancję dodano do mieszaniny 300 ml wody i 200 ml chloroformu. Stały wodorowęglan sodu dodawano porcjami mieszając, aż faza wodna miała pH 7-8. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dodatkowym chloroformem. Połączone ekstrakty chloroformowe wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymując brązowy olej. Po destylacji oleju pod próżnią otrzymano 161 g (82% wydajności) 2- n-pentylo-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze wrzenia 118°C)6,65 Pa jako związku pośredniego.
C. Sposób wytwarzania 2-n-heptylo-4-izotiazolin-3-onu - związku pośredniego dla przykładu IV.
Do zawiesiny 75 g (0,185 mola) N,N’-bis-(n-heptylo)-3,3’- ditiodipropionamidu w 600 ml toluenu dodano 39,4 g (0,555 mola) chloru przez godzinę w temperaturze 25 - 40°C. Mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Zółty roztwór przemyto woda i fazę toluenową wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostały olej rozpuszczono
163 282 w eterze i następnie nasycono gazowym HC1. Uzyskany stały osad usunięto przez filtrację i rozpuszczono w wodzie. Wodny roztwór ekstrahowano kilka razy eterem. Połączone ekstrakty eterowe wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 30,7 g (83% wydajności) 2-n-heptylo-4-izotiazolin-3-onu w postaci ciężkiego bezbarwnego oleju, który nie był destylowany, jako związek pośredni.
D. Sposób wytwarzania 2-n-heksylo-4-izotiazolin-3-onu - związku pośredniego dla przykładu V.
Do mieszaniny 37,6 g (0,1 mola) N,N’-bis-(n-heksylo)-3’3’- ditiodipropionamidu i 400 ml dichlorku etylenu w temperaturze pokojowej dodano 42,2 g (0,315 mola) chlorku sulfurylu w czasie jednej godziny. Jasny, żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc a następnie zatężono. Pozostałość rozcińczono eterem, który przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono otrzymując brązowy olej. Olej destylowano w temperaturze 105°C/5,32 Pa otrzymując 35 g surowego produktu. Destylat rozpuszczono w eterze i traktowano gazowym HC1, aby wytrącił się chlorowodorek 2-n-heksylo-4- izotiazolin-3-onu. Sól usunięto przez filtrację, roztarto z wodą i następnie ekstrahowano kilka razy eterem. Połączony ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostały olej destylowano pod próżnią otrzymując 28,8 g (87% wydajności) czystego 2-n-heksylo-4-izotiazolin-3-onu w postaci żółtego oleju o temperaturze wrzenia 102°C/3,99 Pa, jako związek pośredni.
E. Sposób wytwarzania 2-cykloheksylo-4,5-dichloro-4-izotiazolin- 3-onu - związku pośredniego dla przykładu VI.
Do 400 ml octanu etylu w temperaturze 0°C dodawano równocześnie przez godzinę 148 g (0,4 mola) N,N’-bis-(cykloheksylo)-3,3’- ditiopropionamidu w czterdziestu 3,7 g porcjach w odstępach 1,5 minutowych i 116,5 g (1,64 mola) chloru. Utrzymywano temperaturę między 0 - 5°C podczas dodawania i następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 15°C. Uzyskaną stałą substancję zebrano jako chlorowodorek cykloheksyloaminy. Przez zatężenie przesączu otrzymano dalszą ilość chlorowodorku cykloheksyloaminy zmieszanej z olejem. Olej rozpuszczono przez roztarcie z acetonem a następnie przesączono. Przesącz odbarwiono stosując węgiel aktywny i odparowano do papki. Po krystalizacji papki z 300 ml metanolu otrzymano 21,6 g (11 % wydajności) 2-cykloheksylo-4,5- dichloro-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 113,5 - 115,5°C, jako związek pośredni.
F. Sposób wytwarzania 2-n-heksylo-4,5-dichloro-4-izotiazolin-3- onu - związku pośredniego dla przykładu VII.
Do roztworu 9,2 g (0,05 mola) N,N’-bis-(n-heksylo)-3,3’- ditiodipropionamidu w 100 ml octanu etylu w temperaturze pokojowej dodawano 10,65 g (0,15 mola) chloru przez 30 minut. Podczas dodawania temperatura mieszaniny wzrosła do 53°C i powoli spadła pod koniec. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 17,8 g bursztynowego oleju, który poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowy stosując jako eluent toluen. Produkt uboczny A - 2-n-heksylo-4,4,5,5-tertachloro-4-izotiazolin-3-on eluował najpierw jako 4,8 g oleju, który destylował w temperaturze 128 133°C/39,9 Pa.
Żądany jako związek pośredni 2-n-heksylo-4,5-dichloro-4-izotiazolin-3-on eluował później z kolumny jako 8,2 g (60% wydajności) oleju, który destylował w temperaturze 130 136°C/46,5 Pa.
Przykład VHI, IX, X i LXIX. Sposoby wytwarzania innych związków o wzorze 1.
Powtórzono sposób opisany w przykładzie I zastępując 2,4- pentanodion przez 3,5-heptanodion, 5,5-dimetylo-l,3-cykloheksanodion, 2,4-heksanodion i benzoilooctan etylu kolejno otrzymując związki z przykładu VIII, IX, X i LXIX, jak pokazano w tabeli 1.
Przykład XI. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-(etoksy-3-oksobutanoilo) tio/akrylamidu.
Do suchej 250 ml kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wlot azotu, wprowadzono 75 ml absolutnego etanolu. 0,36 g (0,016 mola) metalicznego sodu dodano w kawałkach mieszając w atmosferze azotu. Gdy cały sód rozpuścił się, przez 5 minut dodawano roztwór 2,23 g (0,017 mola) acetooctanu etylu w 10 ml chlorku metylenu. Po 15 minutach, przez
163 282 minut dodawano roztwór 3,0 g (0,014 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 20 minut i następnie ochłodzono do 5°C. Mieszaninę wylano do 30 ml 2N roztworu HC1 chłodzonego lodem, podczas mieszania. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostały gęsty, żółty olej zestalił się po odstaniu. Stałą substancję roztarto z małą ilością eteru i usuwano przez filtrację otrzymując 4,1 g (85% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-(2-(etoksy-3-oksobutanoilo)tio(akrylamidu o temperaturze topnienia 84 - 86°C.
Przykład XII. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-(2-N- benzoiloacetoacetamido)tio/akrylamidu.
Powtórzono proces opisany w przykładzie XI, z tą różnicą, że acetooctan etylu zastąpiono przez 3,27 g (0,017 mola) N- benzyloacetoacetamidu, otrzymując 5,2 g (62% wydajności) N-noktylo-cis-3-(2-(N-benzoiloacetoacetamido)tio/akrylamidu o temperaturze topnienia 91 - 94°C.
Przykład XVIII. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-(2- (etylo-N-n-oktylomalonamido)tio/akrylamidu.
Do mieszanego, ochłodzonego do 0°C roztworu 21,5 g (0,143 mola) chlorku etylomalonylu w 250 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu wkroplono roztwór 18,47 g (0,143 mola) n-oktylo-aminy w 100 ml chlorku metylenu przez pół godziny. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do O°C i wkraplano przez dwie godziny roztwór 20 ml (0,143 mola) trietyloaminy w 100 ml chlorku metylenu. Dalszą ilość chlorku metylenu dodano, aby umożliwić mieszanie zawiesiny soli. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano zimną w zamrażarce. Po upływie 12 godzin mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i natychmiast przemyto trzy razy wodą w celu usunięcia soli. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 29,5 g (84% wydajności) N-n- oktylomaionamidu etylu w postaci bladożółtej stałej substancji.
W wysuszonej w piecu 1 1 kolbie w atmosferze azotu umieszczono 2,9 (0,12 mola) przemytego heksanem wodorku sodu w 250 ml tetrahydrofuranu, świeżo destylowanego z soli sodowej benzofenonoketylu. Do tej zawisiny dodano roztwór 30 g (,12 mola) N-n-oktylomalonamidu etylu w 100 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu, po kropli mieszając przez pół godziny. Następnie mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godziny, podczas których stała się homogeniczna. Mieszaninę ochłodzono do O°C i wkroplono do niej roztwór 25,5 g (0,12 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 150 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu podczas mieszania. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Następnie mieszaninę wylano do 10% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, aż przemywki miały odczyn obojętny. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 54 g surowej stałej substancji. Po krystalizacji z układu heksan/octan etylu otrzymano 32,8 g (60% wydajności) N-n-oktylocis-3-(2-(etylo-N-n-oktylomalonamido)tio/akrylamidu w postaci białej krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 110 - 112°C, jak pokazano w tabeli 1.
Przykłady ΧΙΠ - XVII, XXXVI, XXXVII, XLIH, XLIX - LI, LX i LXII - LXVI
Powtórzono proces opisany w przykładzie XVIII, zastępując w pierwszym etapie n-oktyloaminę jedną z następujących dostępnych w, handlu amin: n-butyloaminą, izobutyloaminą, n-propyloaminą, sec-butyloaminą, n-heksyloaminą, cyklopropyloaminą, 2-propenyloaminą, 2cyjano-4-chloroaniliną, 3-(aminometylo)pirydyną, 3-chloro-4-metoksyaniliną, 3-morfolinopropyloaminą, 4-metoksybenzyloaminą, 2-aminopirymidyną, 4-aminomorfoliną,
4-nitrobenzyloaminą, 3-nitrobenzyloaminą i 2-(2-aminoetylo)pirydyną w celu otrzymania związków z przykładu ΧΠΙ, XIV, XV, XVI, XVII, XXXVI, XXXVH, XLIH, XLIX, L, LI, LX, LXII, LXIII, lXiV, LXV i LXVI kolejno, jak pokazano w tabeli 1.
Przykład XIX. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-(2- (N,N'-di-n-propylomalonodiamido)tio/akrylamidu.
163 282
Do 2,28 ml (0,015 mola) malonianu dietylu w atmosferze azotu dodano 25 ml (0,03 mola) n-propyloaminy mieszając. Mieszaninę pozostawiono mieszaną przez noc. Podczas tego czasu produkt wykrystalizował z roztworu. Kryształy odsączono i przemyto octanem etylu otrzymując 1,2 g (43% wydajności) białych kryształów N,N’-di-n-propylomalonamidu.
Do roztworu 0,055 g (2,5 mola) przemytego heksanem wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodano 0,465 g (2,5 mmola) N,N’-di-n-propylomalonamidu w 15 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu i 15 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i następnie ochłodzono do O°C. Wkroplono roztwór 0,5 g (2,3 mmola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do 2N wodnego roztworu kwasu solnego, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odpędzono rozpuszczalniki otrzymując żółtą stałą substancję. Po krystalizacji z układu 75% octanu etylu/heksan otrzymano 0,27 g (30% wydajności) N-noktylo-cis-3-(2-(N,N’-di-n-propylomalonodiamido)tio/akrylamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 152 - 154°C, jak pokazano w tabeli 1.
Przykład ΧΧΠΙ. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-(2- etylo-N-(3-metoksyfenylomalonamido)tio/akrylamidu.
Do mieszanego, ochłodzonego do 0° roztworu 2,13 ml (0,017 mola) chlorku etylomalonylu w 10 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu wkraplano roztwór 2,03 ml (0,017 mola) m-anizydyny w 10 ml chlorku metylenu przez pół godziny. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzono do O°C i wkraplano roztwór 2,36 ml (0,017 mola) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu, przez 2 godziny. Dodatkową ilość chlorku metylenu dodano, aby utrzymać skuteczne mieszanie zawiesiny soli. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną utrzymywano zimną umieszczając ją w zamrażarce. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i natychmiast przemywano trzy razy wodą, aby usunąć sole. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 25% octanu etylu/heksan doprowadziło do otrzymania 2,5 g (64% wydajności) Ν-3-metoksyfenylomalonamidu etylu w postaci czerwonego oleju.
Do 10 ml absolutnego etanolu w atmosferze azotu dodano 0,1 g (0,005 mola) metalicznego sodu mieszając. Po całkowitym przereagowaniu sodu, dodano roztwór 1,09 g (0,005 mola)N-3- metoksyfenylomalonamidu etylu w 5 ml absolutnego etanolu. Po 15 minutach roztwór ochłodzono do O°C i wkroplono roztwór 1,0 g (0,005 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin3-onu w 10 ml absolutnego etanolu. Po 30 minutach mieszaninę wylano do 2N wodnego roztworu kwasu solnego, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzy razy eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surową stałą substancję, którą roztarto z układem 25% octanu etylu/heksanu i przesączono otrzymując 1,01 g (52% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-{2/etylo-N-(3-metoksyfenylo)malonamido/tio}akrylamidu w postaci białej krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 122 - 124°C, jak pokazano w tabeli 1.
Przykład XX - XXII. Powtórzono proces opisany w przykładzie ΧΧΠΙ, z jedną z następujących dostępnych w handlu amin zamiast 3-anizydyny: benzyloaminą, 2-chloroaniliną i 4- chlorobenzyloaminą otrzymując kolejno związki z przykładu XX, XXI i XXII, jak pokazano w tabeli 1.
Przykład ΧΧΕΧ. Sposób wytwrazania N-n-oktylo-cis-3/2-(l- cyklopropylo-l .3-butanodionylo)tio/akrylamidu.
Do mieszanego roztworu 8,4 g (0,1 mola) ketonu cyklopropylo-metylowego w 100 ml octanu etylu w atmosferze azotu wkroplono 39 ml (0,1 mola) 21% wagowo roztworu etanolanu sodu w absolutnym etanolu. Kolbę zaopatrzono w skraplacz i łapacz Dean-Starka i ogrzewano. Etanol usunięto przez destylację azeotropową. W razie potrzeby dodano dalszą ilość octanu etylu. Po trzech godzinach temperatura destylatu osiągnęła 75°C i mieszaninę reakcyjną pozostawiono
163 282 do ochłodzenia i odstania przez noc. Biały stały osad, który wytrącił się zebrano przez filtrację i przesącz odłożono. Osad rozpuszczono w wodzie i roztwór zakwaszono w temperaturze O°C 10% wodnym roztworm kwasu solnego. Roztwór ekstrahowano trzy razy eterem etylowym. Przesącz octanu etylu przemyto wodą trzy razy, zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakty eterowe z obu ekstrakcji połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 3,5 g 1- cyklopropylo-l,3-butanodionu w postaci oleju. Analiza metodą GC wykazała czystość 75%. Związek pośredni stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do 25 ml absolutnego etanolu w atmosferze azotu dodano 3,0 ml (0,009 mola) 21% wagowych etanolanu sodu w absolutnym etanolu. Do tego mieszanego roztworu dodano roztwór 1,63 g (0,009 mola) pośredniego l-cyklopropylo-l,3-butanodionu w 15 ml absolutnego etanolu. Po 15 minutach roztwór ochłodzono do O°Ć i wkroplono do niego roztwór 2,0 g (0,009 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 10 ml absolutnego etanolu, podczas mieszania. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do 10% wodnego roztworu kwasu solnego chłodzonego lodem, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzy razy eterem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano stałą substancję, którą krystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując 1,2 g (40% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-(2-l- cyklopropylo-l,3-butanodionylo tio/-akrylamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 81 - 83°C, jak pokazano w tabeli 1.
Przykład XXXI. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-(N- fenyloacetoacetamido)tio/akrylamidu.
Do mieszanego, ochłodzonego do O°C roztworu 1,26 ml (0,01 mola) diizopropyloaminy w 25 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodano 6,43 ml (0,01 mola) 1,4 M roztworu n- butylolitu w heksanie. Po 10 minutach wkroplono 1,66 g (0,01 mola) acetoacetanilidu w 10 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutach wkroplono roztwór 2,0 g (0,10 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3- onu w 15 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 dni. Mieszaninę wylano do chłodzonego lodem 10% roztwory wodnego kwasu solnego, rozcieńczono 25 ml wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalników otrzymano brązowy olej, który chromatografowano (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan jako eluent) otrzymując brązową stałą substancję. Substancję krystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując 0,78 g (20% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-/2-(N- fenyloacetoacetamido)tio/akrylamidu w postaci brązowej stałej substancji o temperaturze topnienia 130 - 133°C i przedstawiono w tabeli 1.
Przykład XXX, XLVII i LVII. Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXI stosując zamiast acetoacetanilidu jedną z następujących dostępnych w handlu amin: 2-acetoacetanizydynę, 4- acetoacetanizydynę i 2-acetoacetotoluidynę i otrzymując związki z przykładu XXX, XLVII i LVII kolejno, jak przedstawiono w tabeli 1.
Przykład XXXIX. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-{2- /etylo-N-(2-metylo-3chlorofenylo)malonamido/tio }akry lamidu.
Do mieszanego, ochłodzonego do O°C roztwu 2,0 g (0,013 mola) chlorku etylomalonylu w 15 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu wkraplano roztwór 1,88 g (0,013 mola) 2-metylo-3-chloroaniliny w 10 ml chlorku metylenu przez pół godziny. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do O°C i przez 2 godziny wkraplano roztwór 1,87 ml (0,013 mola) metyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Dodatkową ilość chlorku metylenu dodano, aby skutecznie mieszać zawiesinę soli. Po dodaniu mieszaninę utrzymuje się zimną umieszczając ją w zamrażarce. Po 12 godzinach mieszaninę pozostawiono do ogrzania w temperaturze pokojowej i natychmiast przemyto wodą trzy razy, aby usunąć sole. Warstwę ograniczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 3,28 g (96% wydajności) N-2-metylo-3-chlorofenylomalonamidu etylu w postaci bladożółtej stałej substancji·
163 282
Do mieszanego, ochłodzonego do O°C roztworu 0,75 g (0,0075 mola) diizopropyloaminy w 50 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu dodano 5,35 ml (0,0075 mola) 1,4 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 10 minutach wkroplono roztwór 1,91 g (0,0075 mola) N-2-metylo-3-chlorofenylomalonamidu etylu w 25 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutach wkroplono roztwór 1,6 g (0,0075 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 25 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 dni. Mieszaninę wylano do chłodzonego lodem 10% wodnego roztworu kwasu solnego, rozcieńczono 25 ml wody i ekstrahowano trzy razy chloroformem. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy wodą, solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalników otrzymano brązową stałą substancję. Po roztarciu z 25% octanu etylu/heksanem i filtracji otrzymano 1,82 g (52% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-/2-[etylo-N-(2metylo-3-chlorofenylo)malonamido]tio/-akrylamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 108 - 110°C, jak pokazano w tabeli 1.
Przykłady XXIV - XXVIII, XXXII - XXXV, XXXVIII, XL, XLI, XLIV - XLVI, XLVIH, LII - LVI, LVIII i LIX. Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXIX zastępując 3-anizydynę jedną z następujących dostępnych w handlu amin: n-dodecyloaminą, 2-aminotiazolem, ndecyloaminą. 4-cyjanopentyloaminą, 2-tiofenometyloaminą, 3- metoksybenzyloaminą, 4-metylobenzyloaminą, 3-chloroaniliną z jedną z 2,3-dichloro-3,4-aniliną, 2-chlorobenzyloaminą, 3metylobenzyloaminą, 2,3-dichloroaniliną, 2-aminopirydyną, 2- chloro-5-nitroaniliną, 2-metoksy-5-chloroaniliną, 3-nitro-4- chloroaniliną, 2,4-dichloroaniliną, 2-anizydyną, 3-toluidyną, 3,5-dichloroaniliną, 2-metoksybenzyloaminą, 4-anizydyną i 2- chloro-6-metyloaniliną i otrzymując związki z przykładów XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVIII, XL, XLI, XLIV, XLV, XLVI, XLVIII, LII, LIII, LIV, LV, LVI, LVIH i LIX kolejno, jak wymienione w tabeli 1.
Przykład XLD. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3- {2- /etylo-N-(2-chloro-5-metylofenylo)malonamido/tio}akrylamidu.
Do mieszanego, ochłodzonego do O°C roztworu 2,0 g (0,013 mola) chlorku etylomalonylu 10 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu wkraplano przez pół godziny roztwór 1,88 g (0,013 mola) 2-chloro-5-metyloaniliny w 10 ml chlorku metylu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do O°C i przez 2 godziny wkraplano roztwór 1,87 ml (0,013 mola) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną utrzymywano zimną umieszczając ją w zamrażarce. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i natychmiast przemyto trzy razy wodą, aby usunąć sole. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 2,8 g (84% wydajności) N-2-chloro-5- metylofenylomalonamidu etylu w postaci brązowej stałej substancji. W wysuszonej w piecu kolbie 11, w atmosferze azotu umieszczono 0,12 g (0,005 mola) przemytego heksanem wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu (świeżo destylowanego z soli sodowej benzofenonoketylu). Do zawiesiny mieszając przez pół godziny wkraplano roztwór 1,28 g (0,005 mola) tego N-2-chloro-5- metylofenylomalonamidu etylu w 10 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu. Następnie mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godziny, podczas których stała się ona homogeniczna. Mieszaninę ochłodzono do O°C i mieszając wkroplono do niej roztwór 1,06 (0,005 mola) 2-I-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 10 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu. Po dodaniu mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2,5 godziny. Następnie mieszaninę wylano do 10% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą do zobojętnienia przemywek. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surowy olej. Po oczyszczeniu przez chromatografię (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan jako eluent)otrzymano 0,3 g (13% wydajności) N-n-oktylo-cis-S-^- /etylo-N-(2chloro-5-metylofeIylo)malonamido/tio}akrylamidu w postaci bladożółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 114°C. Struktura jest pokazana w tabeli 1.
Przykład LX1. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-(N- benzylo-N'-n-oktylomalonodiamido)tio/akrylamidu.
163 282
Do mieszanego, ochłodzonego do O°C roztworu 14 g (0,093 mola) chlorku etylomalonylu w 50 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu wkraplano przez pół godziny roztwór 10 g (0,093 mola) benzyloaminy w 50 ml chlorku metylenu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszninę reakcyjną ochłodzono do O°C i przez 2 godziny wkraplano roztwór 13 ml (0,093 mola) trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu. Dodatkową ilość chlorku metylenu dodano, aby skutecznie mieszać zawiesinę soli. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną utrzymywano zimną umieszczając ją w zamrażarce. Po 12 godzinach mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i natychmiast przemyto trzy razy wodą, w celu usunięcia soli. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczano przez natychmiastową chromatografię (żel krzemionkowy, 50% octanu etylu/heksan jako eluent/ otrzymując 12,5 g (61% wydajności) N-benzylomalonamidu etylu.
Roztwór 1,1 g (5,0 moli) N-benzylomalonamidu etylu w 30 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i dodano 1,29 g (10,0 moli) n-oktyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i dodano 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin i wylano do 5% wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalników otrzymano surową stałą substancję, którą krystalizowano z 50% octanu etylu/heksanu otrzymuje 0,8 g (53% wydajności) N-n-oktylo-N'-benzylomalonamidu.
W wysuszonej w piecu kolbie 11, w atmosferze azotu umieszczono 0,071 g (2,8 mmola) przemytego heksanem wodorku sodu w 10 ml tetrahydrofuranu (świeżo destylowanego z soli sodowej benzofenonoketylu). Do zawiesiny dodano roztwór 0,8 g (2,6 mmola) N-n-oktylo-N'-benzylomalonamidu w 10 ml świeżo destylowanego tertahydrofuranu, po kropli mieszając przez pół godziny. Następnie mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godziny w temperaturze O°C, po czym delikatnie ogrzewano przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono do O°C i wkroplono do niej roztwór 0,55 g 92.6 mmola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 10 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu, jednocześnie mieszając. Po dodaniu, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Następnie mieszaninę wylano do 10% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, aż przemywki miały odczyn obojętny. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surową stałą substancję. Po krystalizacji z octanem etylu/heksanu otrzymano 0,36 g (27% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-/2-(N-benzylo-N’-n-oktylomalodiamido)tio/akrylamidu w postaci białej stałej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 131 - 135°C.
Przedstawiono to w tabeli 1.
Tabela 1
Struktura związków o wzorze 2
| Przykład | Temperatura topnienia °C | Ri | Z2 | Zl | R2 | R3 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1A | 87-89 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| IB | 1^ - 166 | wzór 7 | -CH3 | -Cl | -CH3 | -CH3 |
| 2 | 34-36 | -/CH2/7CH3 | -Cl | -Cl | -CH3 | -CH3 |
163 282
c.d. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 3 | 123 - 125 | -/CH2/4CH3 | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| 4 | 86-87 | -/CH2/6CH3 | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| 5 | 91 -94 | -/CH2/5CH3 | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| 6 | 162 - 164 | cykloheksyl | -Cl | -Cl | -CH3 | -CH3 |
| 7 | olej | -/CH2/5CH3 | -Cl | -Cl | -CH3 | -CH3 |
| 8 | 195-199 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -C2H5 | -C2H5 |
| 9 | 147 -152 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -CH2C/CH3/2CH2- | /R2 + R3 razem/ |
| 10 | 77-^1 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -C2H5 | -CH3 |
| 11 | 84-86 | -/CH2/7 | -H | -H | -CH3 | -OC2H5 |
| 12 | 91 -94 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -CH3 | -NHCH2C6H5 |
| 13 | 97-98 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NH/CH2/3CH3 |
| 14 | 106-112 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NHCH2CH/CH3/2 |
| 15 | 1(00- 102 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NH/CH2/2CH3 |
| 16 | 146- 147 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NHCH/CH3/CH2CH3 |
| 17 | 110-111 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NH/CH2/5CH3 |
| 18 | 110-112 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NH/CH2/7CH3 |
| 19 | 152- 154 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -NHCH2CH2CH3 | -NHCH2CH2CH3 |
| 20 | dane NMR | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NHCH2C6H5 |
| 21 | dane NMR | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 8 |
| 22 | 145 - 148 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 9 |
| 23 | 122- 124 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 10 |
| 24 | 1(06-108 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NH/CH2/11CH3 |
| 25 | 158 - 160 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 11 |
| 26 | 105 - 106,5 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NH/CH2/9CH3 |
| 27 | 98- 100 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NH/CH2/5CN |
| 28 | 117- 119 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 12 |
| 29 | 81-83 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -CH3 | cyklopropyl |
| 30 | 99 - 102 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -CH3 | wzór 13 |
| 31 | 130-133 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -CH3 | -NHC6H5 |
| 32 | 114-115 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 14 |
| 33 | 125 - 126 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 15 |
| 34 | 130- 133 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 16 |
| 35 | 94-96 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 17 |
| 36 | 128 - 131 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 18 |
| 37 | 109- 112 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -NHCH2CH=CH2 |
| 38 | 138 - 140 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 19 |
| 39 | 108-110 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 20 |
| 40 | 127- 129 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 21 |
| 41 | dane NMR | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 22 |
| 42 | 114 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 23 |
| 43 | dane NMR | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 24 |
| 44 | 154- 155 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 25 |
| 45 | 117-119 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 26 |
| 46 | 118 - 120 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 27 |
| 47 | dane NMR | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 28 |
| 48 | dane NMR | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 29 |
| 49 | dane NMR | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 30 |
| 50 | 129-131 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 31 |
| 51 | 89-93 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 32 |
| 52 | 127 - 133 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 33 |
| 53 | 105 - 108 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 13 |
163 282
c.d. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 54 | 105 - 107 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 34 |
| 55 | 118- 122 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 35 |
| 56 | 98 - 100 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór36 |
| 57 | 88 - 104 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 37 |
| 58 | 139- 141 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 28 |
| 59 | 152 - 154 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 38 |
| 60 | 102- 105 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 39 |
| 61 | 131 - 135 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -/CH2/7CH3 | wzór 40 |
| 62 | 163 - 165 rozkład | -/CH2/7CH3 -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 41 |
| 63 | 11(5- 121 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 42 |
| 64 | 148 - 151 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 43 |
| 65 | 136- 138 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 44 |
| 66 | dane NMR | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | wzór 45 |
| 67 | 137- 139 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -CóHs | -C6H5 |
| 68 | 130- 132 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -C6H5 | wzór 46 |
| 69 | 100- 105 | -/CH2/7CH3 | -H | -H | -OC2H5 | -C6H5 |
| 70 | 143,5 - 145 | -CH2C6H5 | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| 71 | 136- 139 | -CH2CH2C6H5 | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| 72 | 134- 137 | wzór 47 | -H | -H | -CH3 | -CH3 |
| 73 | 107 - 112 | -C6H5 | -Cl | -CH3 | -CH3 | -CH3 |
| 74 | 164- 166 | wzór 7 | -Cl | -H | -CH3 | -CH3 |
| 75 | 120-125 | wzór 7 | -H | -CH3 | -CH3 | -CH3 |
| 76 | - | wzór 48 | -Cl | -CH3 | -CH3 | -CH3 |
| 77 | - | wzór 49 | -Cl | -Cl | -CH3 | -CH3 |
| 78 | - | wzór 50 | -Cl | -CH3 | -CH3 | -CH3 |
Przykład LXVII. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2- (l ,3-difenylo-l .3-propanodionylo)tio/akrylamidu.
Do mieszanego roztworu 2,25 g (0,01 mola) l,3-difenylo-l,3-propanodionu w 25 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu w atmosferze azotu wkroplono 10 ml (0,01 mola) 1m roztworu fluorku tertabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po 15 minutach dodano roztwór 2,13 g (0,01 mola)
2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszaną przez tydzień i następnie wylano do 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i filtrowano. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surową stałą substancję, którą oczyszczano przez szybką chromatografię (żel krzemankowy, octan etylu /heksan jako eluent) otrzymując 0,1 g N-n-oktylo-cis-3-/2-/l,3-difenylo1.3- propanodionylo)tio/akrylamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 137 - 139°C, jak pokazano w tabeli 1.
Przykład LXVHI. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-{2- /1 -fenylo-3-(l-metylopirol-2-iio)-1,3- propanodionylo/tiojakrylamidu.
Do mieszanej, ochłodzonej do 5°C zawiesiny 0,96 g (0,04 mola) przemytego heksanem wodorku sodu w 2,72 (0,02 mola)benzoesanu metylu, w atmosferze azotu dodano roztwór 5,0 g (0,04 mola) 2- acetylo- 1 -metylopirolu w 30 ml eteru etylowego. Dodano kilka kropli etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°Ć przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano stałą woskowatą substancję, którą oczyszczano przez natychmiastową
163 282 chromatografię (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan jako eluent/ otrzymując 0,8 g 1- (1-metylopirol-2-ilo)-3-fenylo-1,3-propanodionu.
Do mieszanego roztworu 0,78 g (0,0034 mola) 1 -(1 -metylo-pirol-2- ilo)-3-fenylo-1,3-propanodionu w 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu dodano 3,4 ml (0,0034 mola) 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po 10 minutach dodano roztwór 0,73 g (0,0034 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazoIin-3-onu w 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% wodnym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto kilka razy wodą, raz solanką i wysuszono nad siarcznem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalników i krystalizacji surowego produktu z octanem etylu/heksanu otrzymano 0,28 g (19% wydajności) N-n- oktylo-cis-3- {(1 -fenylo-3-( 1 -metylopirol-2-ilo)-1,3-propanodionylo/tio Jacryloamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 131 - 132°C, jak pokazano w tabeli 1.
Związki pośrednie dla przykładów LXX - LXXV, które otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie IB, wytworzono poniżej.
A. Sposób wytwarzania 2-benzylo-4-izotiazolin-3-onu - związku pośredniego dla przykładu LXX.
Do zawiesiny 58,2 g (0,15 mola) N,N’-bis-benzylo-3,3’- ditiodipropionamidu w 500 ml dichlorku etylenu w temperaturze 10 - 15°C wkroplono 63,6 g (0,473 mola) chlorku sulfurylu. Otrzymano przezroczysty, jasnobursztynowy roztwór. Po mieszaninu przez noc, roztwór zatężono do około połowy objętości. Kremowo zabarwioną stałą substancję oddzielono i zebrano przez filtrację otrzymując 36,1 chlorowodorku 2-benzylo-4-izotiazolin-3-onu. Dalsze 1,5 g stałej substancji oddzielonej z przesączu stanowiła substancja wyjściowa. Przesącz odparowano do brązowego oleju. Olej rozpuszczono w benzenie, traktowano węglanem odbarwiającym i odparowano jeszcze raz. Uzyskany jasnobursztynowy olej zestalił się po odstaniu. Jasnobrązową stałą substancję krystalizowano z heptanem otrzymując 8,0 g (12% wydajności) białych kryształów chlorowodorku 2-benzylo-5-chloro-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 58 - 59°C. Chlorowodorek niechlorowanego związku benzylowego przekształcono w wolną zasadę przez roztarcie z wodą i wysuszono pod próżnią otrzymując 27,0 g (47% wydajności) 2-benzylo-4izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 78 - 80° jako związek pośredni.
B. Sposób wytwarzania 2-(beta-fenetylo)-4-izotiazolin-3-onu - związku pośredniego dla przykładu LXXI.
Do zawiesiny 103,9 g (0,25 mola) N,N’-bis-(beta-fenetylo)-3,3’- ditiodipropionamidu w 1000 ml dichlorku etylenu, w temperaturze 10 - 15°C dodawano przez godzinę 101,3 g (0,75 mola) chlorku sulfurylu. Po dodaniu mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Żółtawą zawiesinę zatężono do usunięcia dwóch-trzecich dichlorku etylenu i wydzieloną stałą substancję usunięto przez filtrację i przemyto eterem. Stałą substancję dodano do mieszaniny 350 ml wody i 200 ml chloroformu. Stały wodorowęglan sodu dodno w porcjach mieszając, aż faza wodna osiągnęła pH 7 - 8. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dodatkową ilością chloroformu. Połączone warstwy chloroformowe wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując białą pozostałość, którą krystalizowano z mieszaniny benzenu/heksanu otrzymując 44,8 g (44% wydajności) pośredniego 2-(beta-fenetylo)-4- izotiazolin3-onu o temperaturze topnienia 76 - 78°C.
C. Sposób wytwarzania 2-(p-chlorobenzylo)-4-izotiazolin-3-onu - związku pośredniego dla przykładu LXXII.
Do zawiesiny 292,0 g (0,639 mola) N.N’-bis-(4-chlorobenzylo)3,3’- ditiodipropionamidu w 2 1 octanu etylu dodawano przez godzinę 136,0 g (1,9717 mola) chloru, podczas której tempereatura reakcji wzrosła do 47°C. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, odgazowano i następnie ochłodzono do 10°C. Stałą substancję usunięto przez filtrację, roztarto z 200 ml wody, przesączono i wysuszono. Wysuszoną stałą substancję rozpuszczono w 500 ml wrzącego octanu etylu i przesączono, aby usunąć nieprzereagowany amid stanowiący substancję wyjściową. Roztwór octanu etylu po ochłodzeniu wytrącił krystaliczną stałą substancję, którą odsączono i wysuszono otrzymując 132,2 g (46% wydajności) pośredniego 2-(p-chlorobenzylo)-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 88 - 90°C.
163 282
D. Sposób wytwarzania 2-fenylo-4-metylo-5-chloro-4-izotiazolin-3- onu - związku pośredniego dla przykładu LXXIIL
Do 400 ml octanu etylu w temperaturze O°C dodawano przez godzinę 155,2 g (0,4 mola) N,N’-bis-fenylo-3,3’-ditiodiizobutyroamidu w 40 równych porcjach i 116,5 g (1,64 mola) chloru. Podczas dodawania utrzymywano temperaturę 0,5°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 15°C. Następnie roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, utrzymując brązowy olej, który częściowo zestalił się po odstaniu. Substancję rozpuszczono w ciepłym etanolu. Po ochłodzeniu wydzieliła się różowa stała substancję, którą usunięto przez filtrację. Przesącz odparowano do ciemnego oleju. Olej ekstrahowano eterem. Po odparowaniu eteru otrzymano 112,7 g żółtej papki. Trzy gramy papki chromatografowano na suchej kolumnie z krzemionką, rozwijanej toluenem. Główną frakcję (1,92 g) o wartości R około 0,7 ekstrahowano z krzemionki eterem, który następnie odparowano. Po odstaniu, pozostały olej zestalił się. Substancję krystalizowano z etanolu otrzymując kremowo zabarwiony pośredni 2-fenylo-4metylo-5-chloro-4-izotiazolin-3-on o temperaturze topnienia 60 - 68°C.
E. Sposób wytwarzania 2-(p-chlorofenylo)-5-chloro-4-izotiazolin- 3-onu - związku pośredniego dla przykładu LXXIV.
Do zawiesiny 21 g (0,05 mola) N,N’-bis-(p-chlorofenylo)-3,3’- ditiodipropionamidu w 75 ml octanu etylu w temperaturze 15°C dodawano przez 30 minut 18,6 g (0,26 mola) chloru. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę pozostawiono do odstania przez kilka godzin i następnie przesączono. Zebraną stałą substancję roztarto z metanolem i otrzymano białą substancję, którą krystalizowano ze 140 ml toluenu, odbarwiając ją za pomocą węgla ktywnego i otrzymano 5,82 g (19,5% wydajności) pośredniego 2- (chlorofenylo)-5-chloro4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 117 - 119°C.
F. Sposób wytwarzania 2-(p-chlorofenyio)-4-metylo-4-izotiazolin- 3-onu - związku pośredniego dla przykładu LXXV.
W 2 1 kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, dwa wkraplacze i termometr umieszczono 1 1 octanu etylu, który ochłodzono do temperatury -5° do O°C. Równocześnie dodawano przez 75 minut 116,3 g (0,254 mola) N,N’-bis-(p-chlorofenylo)-3,3’- ditiodiizobutyramidu, 141,7 g (1,05 mola) chlorku sulfurylu i 40,0 g (0,05 mola) pirydyny, utrzymując temperaturę O°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do tempertury pokojowej i następnie ochłodzono do -40°C w łaźni z suchego lodu. Stały osad usunięto przez filtrację, przemyto zimnym octanem etylu, roztarto z 11 wody, ponownie przesączono i wysuszono otrzymując 46 g 2- (p-chlorofenylo)-4-metylo-4-izotiazolin-3-onu i 2-(p-p- chlorofenylo)-4-metylo-5-chloro4-izotiazolin-3-onu w mieszaninie o stosunku 2/1. 45,5 g wysuszonej stałej mieszaniny i 19,0 g (0,135 mola) chlorku sulfurylu dodawano równocześnie do 300 ml octanu etylu w temperaturze O°C przez godzinę. Po dodaniu mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Stalą zawiesinę usunięto przez filtrację i traktowano roztworem wodorowęglanu sodu. Traktowaną stałą substancję usunięto, wysuszono i krystalizowano z 2-propanolu otrzymując 9,5 g pośredniego 2-(p-chlorofenylo)-4-metylo-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 157 - 159°C.
Tabela 1 dotyczy we wszystkich przypadkach związków o wzorze 2, to jest związków, w których Wi i W2 oznaczają odpowiednią grupę COR2 i COR3. W tabeli 1i 2 dla ułatwienia zapisu podano numery przykładów cyframi arabskimi.
Przykład LXXIX. Działanie mikrobiocydowe.
Związki z przykładów IA, IB, II, VI, XVIII, XLII, XLIX, LXIX i LXXIH testowano stosując następujące procedury, których wyniki przedstawiono w tabeli 3.
W teście na szybkość zabijania Speed of Kill Test (SOK) mierzy się utratą żywotności komórek bakteryjnych w wodnej zawisinie podczas okresu czterech godzin, gdy komórki kontaktuje się z określonym stężeniem badanego związku w syntetycznej twardej wodzie (SHW).
Przygotowano środki według wynalazku w postaci dyspersji lub roztworów przez zmieszanie powyższych związków jako substancji czynnych, z ciekłym nośnikiem, którym jest mieszanina acetonu, metanolu i wody. Podstawowy roztwór lub dyspersję związku, typowo o stężeniu 1% sporządza się w roztworze rozpuszczalników acetonu, metanolu i wody w stosunku
163 282
5:3:2. SHW otrzymuje się biorącjeden litr wody demineralizowanej i dodając do niej następujące roztwory:
1. 2 ml roztworu 31,74 g MgCb i 73,99 g CaCh w 1000 ml sterylnej wody destylowanej, którą sterylizowano cieplnie.
2. 4 ml roztworu 56,03 g NaHCCb w 1)00 ml wody, którą sterylizowano filtracyjnie. Połączony roztwór sterylizuje się następnie filtracyjnie otrzymując SHW. Objętość roztworu podstawowego dozuje się SHW, aby otrzymać wyjściowe stężenie 500 ppm badanego związku.
Tabela 2
Dane NMr dla niektrórych przykładów z tabeli 1
| Przykład | Dane NMR |
| 20 | 1H-NMR60 MHz (CDCb, Me4Si)5 0.8 (brt,CH2-Qi), 1.0-1.6 (m), 13 (t, J=8Hz, O-CH2-CH3), 3.25 (m, NH-CH2-), 4.25 (s, S-CH), 43 (q, OCH2-CH3), 5.95 (d, J=10 Hz, C=CH-CO), 7.1 (d, J=10 Hz, C=CH-S), 7.2 (m, aromat. H), 8.2 (br s, NH), 835 ppm (d, J=3 Ηζ,ΝΗ). |
| 21 | Ή-NMR 60 MHz (CDCb, d&-aceton , d*-DMSO, Me4Si) δ 0.8 (br t, CH2CH3), 1.0-1.6 (m), 1.3 (t, J=8 Hz, OCH2CH3), 3.25 (m, NH- CH2), 3.75 (s, OCH3), 4.2 (q, OCH2CH3), 4.55 (s, S-CH), 6.0 (d, J=10 Hz, C=CH-CO), 7.1 (d, J=10 Hz, C=CH-S), 7.2 (m, aromat H), 8.4 ppm (m, NH). |
| 41 | Ή-NMR 60 MHz (CDCI3, Me4Si) δ 0.8 (br t, CH2CH3), 1.0-1.6 (m), 1.3 (t, J=8 Hz, OCH2CH3), 3.25 (m, NH-CH2), 4.15 (s, S-CH), 4.2 (q, OCH2CH3), 5.95 (d, J=10 Hz, C=CH-CO), 7.0 (d, J=10 Hz, C=CH-S), 7.2 (m, aromat. H), 8.0 (m, aromat H), 9.0 ppm (s, NH). |
| 43 | Ή-NMR 60 MHz (CDCI3, Me4Si) δ 0.8 (br t, CH2CH3), 1.0-1.6 (m), 1.3 (t, 8 Hz, OCH2CH3), 3 3 (m, NH-CH2), 4.35 (s, S-CH), 4.35 (q, OCH2CH3), 6.05 (d, J=10 Hz, C=CH-CO), 7.1 (d, J=10 Hz, C=CH- S), 7.6 (m, aromat . H), 8.2 (d,J=10 Hz, NH), 9.7 ppm (br s, NH). |
| 47 | iH-NMR 60 MHz (CDCI3, Me4Si) δ 0.8 (br t, CH2CH3), 1.0-1.6 (m), 2.25 (s, COCH3), 3.3 (m, NH-Ofc), 3.7 (s, OCH3), 5.8-7.4 (m, aromaU H i CH=CH), 8.4 ppm (br s, NH). |
| 43 | Ή-NMR 60 MHz (CDCI3, Me4Si) δ 0.8 (br t, CH2CH3), 1.0-1.6 (m), 1.3 (t, J=8 Hz, OCH2CH3), 3.3 (m, NH-CH2), 4.2 (q, |
163 282
c.d. tabeli 2 i OCH2CH3), 4.5 (s, S-CH), 5.9 (d, J=10 Hz, C=CH-CO), 7.0-7.6 (m, aromat . H and C=CH-S), 8.2 ppm (m, NH).
H-NMR 60 MHz (CDCj Me<Si) δ 0.8 (br t, CH2CH3), 1.0-1.6 (m), 1.3 (t, J=8 Hz, OCH2CH3), 3.2 (m, NH-CH2), 4.1 (q, OCH2CH3), 4.3 (s, S-CH), 4 4 (m, CH2-p u), 5.9 (d, J=10 Hz, C=CHCO), 6.5 (m), 7.0 (d, J=10 Hz, C=CH-S), 7.0-8.0 (m), 8.4 ppm (m). H-NMR 200 MHz (CDCI3, Me4Si) δ 0.85 (t, J=6 Hz, CH2-CH3), [1.1-1.4 (m), 1.25 (t, J=8 Hz, OCH2CH3)], 1.4-1.6 (m, NH-CH2OŁ), 3.0 (m, -NH-O-H-Oh-plLr), 3.7 (dq, NH-Cj 4.15 (s, SCH), 4.2 (q, OCH2-CH3), 5.8 (d, 1=9 Hz, C=CHCO), 7.05 (d. 1=9 Hz
C=CH-S), 7.1 (m), 8.5 ppm (m, NH).
Gdy test jest gotowy do przeprowadzenia, każde naczynie w serii rozcieńczeń, z wyjątkiem pierwszego naczynia zawiera równą objętość mieszaniny SHW z badanym związkiem. Pierwsze naczynie zawiera dwie objętości SHW z wyjściowym stężeniem badanego związku. Połowę SHW z pierwszego naczynia przenosi się do drugiego naczynia. Po wymieszaniu, połowę uzyskanej objętości usuwa się z drugiego naczynia i przenosi do trzeciego naczynia. Cały cykl powtarza się do uzyskania serii stężeń w ilościach odpowiednio 500, 250,125,63,31, 16, 8 i 4 ppm.
Tabela 3 - Wyniki testu SOK i MIC w ppm
Każde naczynie zakaża się następnie zawiesiną komórek bakterii ps.fl. Bakterie wzrastały na pochyłej rurce 1% agaru i były inkubowane przez 18-24 godzin w temperaturze 30°C. Następnie rurkę przemywa się 4 ml sterylnej wody. Rozcieńcza się do gęstości 60 do 80 nefelometrycznych jednostek zmętnienia (NTU). Do 100 ml SHW zawierającej różne stężenie badanego związku dodaje się 0,75 ml szczepionki z płynu 60-80 NTU dobrze mieszając. Po 4 godzinach od czasu dodania w temperaturze 30°C, przenosi się 5 μΐ roztworu do 100 μΐ roztworu bulionu w celu odzyskania żyjących komórek. Mieszaninę inkubuje się przez 24 godziny w temperaturze 30° przed zanotowaniem stężenia w ppm, w którym każdy związek zbijał 99,999% komórek o roztworze SHW.
Wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) otrzymuje się stosując pożywkę bulionową i przeprowadzając test dwukrotnego rozcieńczenia w następujący sposób: Podstawowy roztwór lub dyspersję badanego związku, typowo o stężeniu 1% sporządza się w roztworze rozpuszczalników acetonu, metanolu i wody w stosunku 5:3:2. Objętość podstawowego roztworu dozuje się do medium hodowlanego otrzymując początkowe stężenie w teście wyjściowym 500 ppm związku.
Gdy test jest gotowy do wykonania, każde naczynie w serii rozcieńczeń, z wyjątkiem pierwszego naczynia, zawiera równą objętość związku bez pożywki. Pierwsze naczynie zawiera dwukrotną objętość pożywki z wyjściowym stężeniem badanego związku. Połowę pożywki z pierwszego naczynia przenosi się do drugiego naczynia. Po wymieszaniu, połowę uzyskanej objętości usuwa się z drugiego naczynia i przenosi się do trzeciego naczynia. Cały cykl powtarza się do uzyskania serii kolejnych stężeń 500, 250, 125, 63, 31, 16, 8 i 4 ppm.
Następnie każde naczynie zaszczepia się zawiesiną komórek odpowiedniego badanego organizmu. Bakterie wzrastają w pożywce i grzyby na ukośnych płytkach agarowych, w czasie i temperaturze odpowiedniej dla badanego gatunku. Na koniec okresu wzrostu, pożywkę wiruje się w celu zdyspergowania komórek. W przypadku grzybów, zarodniki zbiera się przenosząc pipetą z wodą na pochyłą płytkę i przemieszczając zarodniki sterylną pętlą. Zawiesinę komórek/zarodników standaryzuje się rgulując czas inkubowania, temperaturę i objętość rozcieńczalnika. Następnie zawiesinę stosuje się do zaszczepiania naczyń zawierających związek z pożywką bulionową. Następnie naczynia
163 282 inkubuje się w odpowiedniej temperaturze. Po inkubowaniu naczynia bada się na wzrost/brak wzrostu. Minimalne stężenie hamujące (MIC) określa się jako najmniejsze stężenie związku, które powoduje całkowite hamowanie wzrostu badanego organizmu.
Organizmy badane w celu przedstawienia działania mikrobiocydowego obejmują:
Bakterie:
Pseudomonas fluorescens (Ps.fl), gramujemne
Pseudomonas aerugenosa (Ps,ae), gramujemne
Escherichia coli (E.c), gramujemne ·
Staphylosoccus aureus (S.a.), gramdodatnie
Grzyby:
Aspergillus niger (A.n)
Aureobasidium pullulans (A.p)
Związki z przykładów I-LXVIII i LXX-LXXV poddano również następującym alternatywnym procedurom w teście na działanie mikrobiocydowe, którego wyniki przedstawione są w tabeli 4.
Test na szybkość zabijania.
W teście SOK mierzy się żywotność zaszczepiającego Pseudomonas fluorescens (Ps.fl.) w syntetycznej twardej wodzie (SHW), wystawionego na działanie przez 24 godziny 100 ppm acetonowego roztworu badanego związku.
Tabela 3
Wyniki testu SOK i MIC w ppm
| Związek z przykładu | SOK | Ps.fl | Ps. ae | E. c. | S.a | A. n. | A.p. |
| IA | 500 | 500 | 4 | 500 | 4 | 8 | 4 |
| IB | 32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| II | 500 | 500 | 4 | 500 | 4 | 8 | 4 |
| VI | 500 | 500 | 32 | 500 | 16 | 125 | 4 |
| xvm | 16 | 4 | 500 | 250 | 8 | 4 | 4 |
| XLII | 125 | 8 | 500 | 500 | 8 | 4 | 16 |
| XLIX | 500 | 500 | 4 | 500 | 4 | 4 | 4 |
| LXIX | 500 | 500 | 32 | 500 | 16 | 125 | 4 |
| LXXIII | 4 | 4 | 8 | 4 | 4 | 4 | 32 |
Przygotowano środek według wynalzku w postaci acetonowego roztworu związku o stężeniu 10000 ppm i 0,1 ml dodano do 9,8 ml SHW. Do SHW dodano 0,1 ml inokulum Ps.fl o stężeniu 10000000 komórek na ml, dostarczając 10 ml roztworu, który inkubowano przez 24 godziny przed wprowadzeniem do bulionu Tryptis Soy Broth (TSB).
W celu odzyskania i pomiaru żyjących komórek, 2,5 ml mieszaniny SHW przeniesiono do pojemnika, z którego następnie 2,5 przeniesiono 8 razy do dołków do mikromianowania zawierających 225 μΐ TSB. Każde z ośmiu przeniesień następnie seryjnie rozcieńczano siedem razy, uzyskując osiem powtórzeń (replik) ośmiu rozcieńczeń. Stężenie, przy którym nie odzyskano żadnych żyjących komórek, wykorzystano do obliczenia log zmniejszenia. Dane wprowadzono do bazy danych i log zmniejszenia obliczono automatycznie.
Test na minimalne stężenie hamujące (MIC). W teście MIC mierzy się żywotność inokulum Pseudomonas fluorescens w TSB, wystawionego przez 72 godziny na działanie zmieniających się stężeń badanego związku.
125 μΐ próbki acetonowego roztworu badanego związku o stężeniu 10000 ppm dodano do 4,88 ml TBS otrzymując roztwór o stężeniu 250 ppm. Z tego roztworu, 100 μΐ przeniesiono do pierwszego szeregu dwóch kolumn z płytkami do mikromianowania. Repliki i pięć dalszych związków rozcieńczano seryjnie 1:1 do końcowego stężenia 0,8 ppm w TSB.
163 282
Pasażowanie przeprowadzono przez rozcieńczenie 24 godzinnej kultury Ps.fl., w stosunku 4 ml na 36 ml roztworu buforu fosforanowego. Aparat do samopasażowania Dynatech stosowano do przenoszenia 1,5 μΐ zawiesiny komórek na płytki do mikromianowania. Płytki inkubowano w temperaturze 30°C przez 3 dni przed najmniejszym stężeniem, przy którym nie zarejestrowano wzrostu w bazie danych. Wyniki SOK i testu MIC na Ps.fl. Ps.ae, E.c i S.a. baktriach i grzybach A.n i A.p. podane są w tabeli 4.
Tabela 4
Wyniki testu SOK i MIC w ppm
| Związek z przyk ła du | SOK | A.n | Ap.. | C.alb | E.c | Ps.ae | Ps.fl | Łą. |
| 1A | >100 | >500 | • | * | >500 | » | ||
| IB | 1-100 | 4-8 | <4 | <4 | <4 | 8 | 4-16 | <4 |
| 2 | >100 | >500 | » | » | • | » | >500 | » |
| 3 | >100 | 31-63 | 8 | 31 | 125-250 | >500 | >500 | 125 |
| 4 | >100 | 16-63 | <4 | <4 | >500 | >500 | >500 | 63 |
| 5 | >100 | 31-63 | <4 | 16 | >500 | >500 | >500 | 63-125 |
| 6 | <100 | >500 | * | » | » | >500 | » | |
| 7 | >100 | 8-63 | 8 | 31 | 125 | 500 | 250-500 | 125 |
| 8 | >100 | >500 | * | » | * | » | >500 | * |
| 9 | >100 | >500 | * | » | >500 | » | ||
| 10 | >100 | >500 | » | » | » | » | >500 | » |
| 11 | >100 | 4-8 | <4 | <4 | >500 | >500 | 250-500 | >500 |
| 12 | >100 | 4-16 | 8 | 16 | >500 | >500 | 125-500 | >500 |
| 13 | » | » | • | • | ||||
| 14 | * | » | » | » | » | » | » | |
| 15 | >100 | 63 | » | >500 | » | |||
| 16 | >100 | >500 | » | » | » | • | >500 | |
| 17 | >100 | >500 | » | » | * | » | >500 | * |
| 18 | >100 | >500 | » | » | » | • | >500 | * |
| 19 | >100 | >500 | » | » | » | » | >500 | » |
| 20 | >100 | >500 | » | » | » | >500 | » | |
| 21 | >100 | 8 | » | » | * | >500 | » | |
| 22 | >100 | >500 | » | » | • | >500 | » | |
| 23 | >100 | >500 | • | * | » | >500 | ||
| 24 | >100 | 250 | » | • | » | » | >500 | • |
| 25 | >100 | >500 | » | » | • | >500 | » | |
| 26 | >100 | >500 | » | » | » | >500 | ||
| 27 | >100 | >500 | » | » | » | >500 | » | |
| 28 | >100 | 16-31 | » » | 63 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 29 | >100 | 8-31 | 125 | 31 | >500 | >500 | >500 | >500 |
| 30 | >100 | 31-63 | 250 | 8 | >500 | 500 | >500 | >500 |
| 31 | >100 | 250 | » | » | * | 500 | * | |
| 32 | >100 | 500 | » | • | » | >500 | * | |
| 33 | >100 | 250-500 | * | * | » | >500 | » | |
| 34 | >100 | >500 | » | » | >500 | » | ||
| 35 | >100 | 8-16 | <2 | 4 | >250 ' | >250 | 500 | >250 |
| 36 | >100 | 8-16 | <2 | 31 | >250 | >250 | 500 | 125 |
| 37 | >100 | 4-8 | <2 | 8 | >250 | >250 | 500 | 31 |
| 38 | >100 | 125-250 | » | » | >500 | |||
| 39 | >100 | 500 | » | • | » | >500 | ||
| 40 | >100 | 125-250 | » | • | » | >500 | » | |
| 41 | >100 | 8-31 | 8 | 63 | >500 | >500 | >500 | >500 |
| 42 | • | » | • | » | » | » | • | |
| 43 | » | » | » | » | • | » | » | |
| 44 | >100 | 250 | * | » | » | » | >500 | » |
| 45 | >100 | 4-8 | <2 | 4 | >250 | >250 | >250 | 63 |
| 46 | >100 | 250 | » | » | • | >500 | • | |
| 47 | >100 | 4-16 | <2 | | 4 | >250 | >250 1 | >250 | 31 |
163 282
c.d. tabeli 4
| 48 | >100 | 4-31 | <2 | 31 | >250 | >250 | >250 | >250 |
| 49 | • | » | • | • | » | • | • | |
| 50 | >100 | ·» | <2 | 63-250 | >250 | >250 | >250 | >250 |
| 51 | >100 | <2 | <2 | <2 | >250 | >250 | >250 | 31 |
| 52 | >100 | >500 | » | • | >500 | |||
| 53 | >100 | 500 | » | • | >500 | |||
| 54 | >100 | >500 | • | » | >500 | |||
| 55 | >100 | >500 | » | » | >500 | |||
| 56 | >100 | 250 | » | • | >500 | |||
| 57 | >100 | 250 | • | • | >500 | |||
| 58 | >100 | 250 | • | • | >500 | |||
| 59 | >100 | 250 | • | • | >250 | |||
| 60 | >100 | >250 | • | » | >250 | |||
| 61 | >100 | >250 | » | >250 | ||||
| 62 | >100 | >250 | » | • | >250 | |||
| 63 | >100 | 2-16 | <2 | <2 | 250 | >250 | >250 | 31 |
| 64 | >100 | >250 | » | » | >250 | |||
| 65 | >100 | >250 | » | » | >250 | |||
| 66 | >100 | <2 | <2 | <2 | >250 | >250 | >250 | 63 |
| 67 | » | • | » | » | ||||
| 68 | >100 | • | • | >250 | ||||
| 70 | 100 | 125-500 | 31 | 31-63 | 63-125 | 500 | >500 | 31 |
| 71 | 100 | 63-500 | 8-16 | 31 | 250 | >500 | >500 | 63 |
| 72 | >100 | 31-500 | 16 | 63 | 63 | >500 | >500 | 31 |
| 73 | >100 | <4 | 16 | 16 | <4 | 16-31 | 16 | 8 |
| 74 | >100 | >500 | » | » | » | • | >500 | » |
| 75 | >100 | 31-63 | 4-8 | 16 | 63-125 | >500 | >500 | “J |
* testu nie przeprowadzono ** testu nie powtarzano
Przykład LXXX. Związki z przykładów I - LXVIII i LXX - LXXV badano na ich działanie grzybóbójcze według następującej procedury a wyniki podane są w tabeli 5.
Związki według wynalazku badano pod względem ich działania grzybobójczego in vivo wobec mącznika rzekomego ogórka (CDM), zarazy ryżowej (RB), rizoktoniozy ryżowej (RSB), później rdzy pomidorów (TLB), mączniaka prawdziwego pszenicy (WPM), rdzy łodyg pszenicy (WSR) i rdzy liści pszenicy (WLR). W testach na zbożach /z wyjątkiem roślin ryżu stosowanych do testowania zarazy ryżowe/, rośliny przycinano około 24 godziny przed stosowaniem związku grzybobójczego, aby otrzymać jednolitą wysokość roślin i ułatwić równomierne nanoszenie związku i zaszczepianie grzybem. Związki rozpuszczono w mieszaninie 2:1:1 wody, acetonu i metanolu, opryskano rośliny, pozostawiono do wyschnięcia (4 do 6 godzin), a następnie rośliny zaszczepiono grzybem. W każdej próbie wykorzystano rośliny kontrolne, które były opryskane wodą, acetonem i metanolem i zaszczepiane grzybem. Pozostałą część techniki każdego testu podano poniżej i wyniki przedstawiono jako procentowe zwalczanie choroby (procent roślin traktowanych związkami według wynalazku, wykazujących oznaki lub objawy choroby w porównaniu z nietraktowanymi roślinami kontrolnymi).
Mączniak rzekomy ogórka (CDM):
Pseudoperonospora cubensis utrzymywano na liściach żywych roślin ogórków Marketer w stałej temperaturze pokojowej 18 do 24°C, w wilgotnym powietrzu z umiarkowaną intensywnością oświetlenia przez 7 do 8 dni. Otrzymano zawiesinę wodną zarodników z zakażonych liści i stężenie zarodników doprowadzono do około 100000 na ml wody.
Sadzonki ogórków Marketer zakażono przez opryskiwanie spodniej strony liści rozpylaczem De Vilbiss, aż małe kropelki obserwowano na liściach. Zakażone rośliny inkubowano w komorze mgły przez 24 godziny w temperaturze około 21°C i następnie kolejno inkubowano przez 6 do 7 dni w regulowanej temperaturze 18 - 24°C i we mgle. Siedem dni po zakażeniu, oznaczono porocentowe zwalczanie choroby.
163 282
Zaraza ryżowa (RB):
Rośliny ryżu Nato zakażono Piricularia oryzae (około 20000 konidiów na ml) przez opryskiwnie liści i łodyg pistoletem natryskowym, aż zaobserwowano jednolitą warstwą materiału zakażającego na liściach. Zakażone rośliny inkubowano w wilgotnym otoczeniu (24 do 29°C) przez około 24 godziny, następnie umieszczono w szkłami (21 do 24°C). Siedem do ośmiu dni po zakażeniu oznaczono procentowe zwalczanie choroby.
Rizoktonioza ryżowa (RSB):
Pellicularia filmamentosa (f.spsasaki) hodowano na autoklawowanej mieszaninie pokruszonych nasion ryżu i bulionu ziemniaczano- dekstrozowego (100 g nasion ryżu na 30 ml bulionu ziemniaczano- dekstrozowego) w 500 ml kolbie Erlenmayera. Po 10 dniach kulturę zmieszano w mieszalniku otrzymując jednolitą substancję do zakażania. W przybliżeniu jedną łyżeczkę do herbaty materiału do zakażania opryskano powierzchnię gleby wśród sadzonek ryżu ebonnet w każdej doniczce o średnicy 7,5 cm. Zakażone sadzonki inkubowano przez 5 dni w komorze wilgotnościowej (29 do 32°C). Procentowe zwalczanie choroby oznaczono bezpośrednio po usunięciu sadzonek z komory.
Późna rdza pomidorów (TLB):
Phytophthora infestans hodowano na czterotygodniowych roślinach pomidorów Pixie w pomieszczeniu o regulowanej atmosferze (18 do 21°C i 100% wilgotność względna). Po przechowywaniu, zarodniki zmyto z liści wodą i zdyspetgowano rozpylaczem DeVilbiss na trzytygodniowych roślinach pomidorów Pixie, które uprzednio opryskano badanymi środkami grzybobójczymi. Zakażone rośliny umieszczono w komorze wilgotnościowej w temperaturze 21°C i stałym zamgleniu przez 24 godziny dla zainfekowania. Następnie rośliny przeniesiono do pomieszczenia o regulowanym środowisku jak powyżej i oznaczono po trzech dniach inkubowania. Poziom zwalczania choroby przedstawiono jako procentowe zwalczanie cztery dni po zakażeniu i pięć dni po opryskaniu związkami.
Mączniak prawdziwy pszenicy (WPM):
Erysiphe graminis (f.sp.tritici) hodowano na sadzonkach pszenicy Pennol w pomieszczeniu o regulowanej temperaturze 18 do 24°C. Zarodniki mącznika strząsano z hodowanych roślin na sadzonki pszenicy Pennol, które uprzednio opryskano związkiem grzybobójczym. Zakażone sadzonki utrzymywano w pomieszczeniu o regulowanej temperaturze 18 do 24°C i nawadniano podglebie. Procentowe zwalczanie choroby oceniono 8 do 10 dni po zakażeniu.
Rdza łodyg pszenicy (WSR):
Puccinia graminis (f.sp.tritici Race 158-2) hodowano na sadzonkach pszenicy Wanzer przez okres 14 dni w szklarni. Zawiesinę wodną zarodników z zakażonych roślin otrzymano i stężenie zarodników doprowadzono do około 200000 zarodników na ml wody demineralizowanej. Rośliny pszenicy Wanzer, które uprzednio traktowano związkami grzybobójczymi, zakażono przez nanoszenie zawiesiny zarodników rdzy łodyg pszenicy, aż do spłynięcia rozpylaczem DeVilbiss pod ciśnieniem powietrza 5 funt/cal2. Po zakażeniu rośliny umieszczono w wilgotnym pomieszczeniu w temperaturze w przybliżeniu 24°C, gdzie były wystawione na następujące wrunki świetlne: 12 godzin ciągłej ciemności i następnie minimum 3 do 4 godzin światła o natężeniu około 500 kandeli/stopę. Temperatura w komorze nie przekraczała 29°C. Na koniec okresu oświetlenia, rośliny umieszczono w szklarni, gdzie rośliny mogły wzrastać przez okres dwóch tygodni i w tym czasie oznaczono procentowe zwalczanie choroby.
Rdza liści pszenicy (WLR):
Puccinia recondita (f.sp.tritici Races PKB i PLD) hodowano na siedmiodniowej pszenicy (Fielder) przze 14 dni w szklarni. Zarodniki zebrane z liści za pomocą odśrodkowego odpylacza próżniowego lub przez osiadanie na folii aluminiowej. Zarodniki oczyszczono przez przesianie przez sito o oczkach 250 mikronów i przechowywano lub stosowano świeże. Do przechowywania stosowano zamykane torby w zamrażarce o ultraniskich temperaturach. Gdy są składowane, zarodniki muszą być poddane wstrząsowi cieplnemu przez 2 minuty w temperaturze 4°C przed użyciem. Zawiesinę zarodników wytwarza się z suchego ureidia przez dodanie 20 mg (9.5 min.) na ml oleju Soltrol. Zawiesinę dozuje się w żelatynowe kapsułki (o pojemności 0,7 ml), które przyłącza się do rozpylacza oleju. Jedną kapsułkę stosuje się na powierzchnię doniczki 142 cm2
163 282 z siedmiodniową pszenicą Fielder. Po oczekiwaniu przez 15 minut na odparowanie oleju z liści pszenicy, rośliny umieszczono w ciemnej komorze mgłowej (temperatura 18 - 20°C i 100% wilgotności względnej) na 24 godziny. Następnie rośliny umieszczono w szklarni na okres inkubacyjny i notowano po 10 dniach poziom choroby. Testy na działanie ochronne i leczące przeprowadzano dzień po i dwa dni kolejno, przed opryskaniem roślin badanymi chemikaliami.
T a be la 5 Zwalczanie grzybów'
| Zwięzek z przykła du | 'CDM | RB | RSB | TLB | WPM | WSR | WLR |
| 1A | 100/200 | 98/200 | » » | 100/200 | 25/300 | 50/100 | !___ |
| IB | 100/200 | 80/200 | 0/300 | 90/300 | 0/:300 | 70/300 | —!— |
| 2 | 85/300 | 0/300 | 0/300 | 10/300 | 78/:300 | 85/150 | —/— |
| 3 | 98/300 | 0/300 | 0/300 | 40/100 | 0/100 | 60/:0)0 | —/— |
| 4 | 98/200 | 60/200 | 0/300 | 100/200 | 0/100 | 80/300 | —/— |
| 5 | 100/200 | 90/200 | 0/300 | 95/200 | 0/:300 | 70/300 | —/— |
| 6 | 85/200 | 70/200 | 0/200 | 0/300 | 0/300 | 0/300 | —/— |
| 7 | 95/300 | —/— | 0/300 | 20/300 | 0/300 | 60/300 | —/— |
| 8 | 95/200 | 95/200 | 0/200 | 92/200 | 0/200 | 60/200 | —/— |
| 9 | 99/200 | 50/200 | 0/200 | 70/200 | 0/200 | 60/200 | —/— |
| 10 | 100/200 | 95/200 | 0/200 | 98/200 | 30/200 | 80/200 | -/- |
| 11 | 85/200 | 0/200 | 0/200 | 0/200 | 50/200 | —/— | 50/200 |
| 12 | 100/200 | 75/200 | 25/ 200 | 100/100 | 75/200 | —/— | 75/200 |
| 13 | 99/200 | 50/200 | 0/200 | 80/200 | 75/200 | —/— | 50/200 |
| 14 | 95/200 | 0/200 | 0/200 | 50/200 | 75/200 | —/— | 50/200 |
| 15 | 100/200 | 40/200 | 25/5200 | 89/200 | 25/200 | —/— | 62/200 |
| 16 | 42/200 | 40/200 | 0/200 | 47/200 | 0/200 | —/— | 72/200 |
| 17 | 100/200 | 0/200 | 0/200 | 90/200 | 0/200 | —/— | 75/200 |
| 18 | 97/200 | 25/200 | 90/300 | 92/200 | 0/200 | —/— | 74/200 |
| 19 | 95/200 | 0/200 | 0/200 | 89/200 | 25/200 | —/— | 62/200 |
| 20 | 100/200 | 90/200 | 0/200 | 90/200 | 0/200 | —/— | 75/200 |
| 21 | 97/200 | 100/200 | 0/200 | 97/200 | 62/200 | —/— | 75/200 |
| 22 | 100/200 | 90/200 | 0/200 | 99/100 | 37/200 | —/— | 50/200 |
| 23 | 92/200 | 50/200 | 0/200 | 100/200 | 47/200 | —/— | 50/200 |
| 24 | 100/200 | 0/200 | 0/200 | 50/200 | 0/200 | —/— | 50/200 |
| 25 | 100/200 | 0/200 | 50/200 | 80/200 | 0/200 | —/— | 75/200 |
| 26 | 100/200 | 50/200 | 0/200 | 80/200 | 50/200 | —/— | 75/200 |
| 27 | 100/200 | 98/200 | 0/200 | 100/200 | 0/200 | » » | |
| 28 | 96/200 | 25/200 | 0/200 | 50/200 | 0/200 | —/— | • » |
| 29 | 95/200 | 77/200 | 0/200 | 85/200 | 0/200 | —/— | 0/200 |
| 30 | 100/200 | 90/200 | 0/200 | 80/200 | 0/200 | —/— | 0/200 |
| 31 | 100/200 | 95/200 | 0/200 | 95/200 | 0/200 | —/— | 50/200 |
| 32 | 99/200 | 95/200 | 0/200 | 100/200 | 0/200 | —/— | 75/200 |
| 33 | 99/200 | 90/200 | 0/200 | 95/200 | 0/200 | —/— | 0/200 |
| 34 | 85/100 | 0/100 | 0/100 | 50/100 | 50/100 | —/— | 50/100 |
| 35 | 99/100 | 0/100 | 0/100 | 95/100 | 0/100 | —/— | 50/100 |
| 36 | 100/100 | 90/100 | 0/100 | 47/100 | 0/100 | —/— | 50/100 |
| 37 | 100/100 | 95/100 | 0/100 | 95/100 | 50/100 | 75/100 |
163 282
c.d. tabeli 5
| ' 38 | 99/100 | 50/100 | 0/100 | 95/100 | 0/100 | _ -1 | 0/100 |
| 39 | 100/100 | 50/100 | 0/100 | 100/100 | 50/100 | —!— | 75/100 |
| 40 | 99/100 | 50/100 | 0/100 | 100/100 | 0/100 | —!— | 75/100 |
| 41 | 100/100 | 99/100 | 0/100 | 87/100 | 50/100 | —/— | 0/100 |
| 42 | —/— | —/— | 91/100 | —/— | —/— | —/— | |
| 43 | 100/100 | 100/100 | 0/100 | 80/100 | 50/100 | —/— | 75/100 |
| 44 | —/— | 50/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 75/100 |
| 45 | —/— | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 50/25 |
| 46 | 80/100 | 50/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 50/100 | |
| 47 | 100/100 | 0/100 | 0/100 | 80/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 48 | 99/100 | 0/100 | 0/100 | 99/100 | 0/100 | —/— | 50/100 |
| 49 | 85/100 | 0/100 | 0/100 | 90/100 | 50/100 | —/— | 0/100 |
| 50 | 85/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 50/100 |
| 51 | 99/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 52 | 99/100 | 80/100 | 0/100 | 80/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 53 | 100/100 | 90/100 | 0/100 | 97/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 |
| 54 | 97/100 | 87/100 | 0/100 | 80/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 |
| 55 | 85/100 | 95/100 | 0/100 | 80/100 | 50/100 | —/— | 0/100 |
| 56 | 100/100 | 90/100 | 0/100 | 80/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 57 | 0/100 | 80/100 | 100/100 | 0/100 | 50/100 | —/— | 0/100 |
| 58 | 100/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 59 | 99/100 | 50/100 | 0/100 | 95/100 | 0/100 | —/— | 50/100 |
| 60 | 99/100 | 0/100 | 0/100 | 80/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 61 | 99/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 62 | 85/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 63 | 99/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 64 | 100/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 50/100 | —/— | 50/100 |
| 65 | 100/100 | 0/100 | 0/100 | 80/100 | 0/100 | —/— | 50/100 |
| 66 | 100/100 | 0/100 | 0/100 | 40/100 | 0/100 | —/— | 0/100 |
| 67 | —/— | 90/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 |
| 68 | —/— | 80/100 | 0/100 | 60/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 |
| 70 | 70/2500 | 0/300 | 0/300 | 0/300 | 0/300 | 40/300 | —/— |
| 71 | 90/200 | 94/200 | 0/300 | 20/300 | 0/300 | 40/300 | —/— |
| 72 | 95/300 | 89/200 | 0/300 | 15/300 | 0/2500 | 30/300 | —/— |
| 73 | 49/100 | 50/100 | » · | 35/100 | 0/2500 | 50/100 | —/— |
| 74 | 85/100 | 50/100 | 0/100 | 0/100 | 0/100 | —/— | 50/100 |
| 75 | 0/100 - | 50/100 | 0/100 | 0/100 | 60/100 | —/— | 50/100 |
* wartość podano w % w odniesieniu do próby kontrolnej /nanoszona ilość w ppm ** testu nie powtarzano —/— testu nie przeprowadzano
163 282 Ζ2
Zł
NHF?!
W2
O O
II II f?2-C - CH2 -C -R3
WZÓR ó O \χόX
N-R,
Ac
II II o o
WZÓR 5 o
II
R -NH-C-CH-CH-S-S-CH-CH-C-NH-R ‘ II II 1
Ϊ2 Y
Υ, Υ·
WZÓR 6
163 282
CL
WZÓR 7
| Cl | -NHCH2 Cl |
| WZÓR 8 | WZÓR 9 |
| och3 -NH | s> -NH—< J NJ |
| WZÓR 10 | WZÓR 11 |
ochWZÓR 12
WZÓR 13
OCH- nhch2-^2^
WZÓR U 'nhch2-^^- CH3
WZÓR 15
163 282 νη ci _ΝΗ
Cl Cl
WZÓR 16
WZÓR 17
-nh —]
WZÓR 18
Cl
WZÓR 19
Cl
WZÓR 22
CH3
-NH-#X Cl
WZÓR 23
-nh
-NH
N=/
CN
WZÓR 24
WZÓR 25
163 282
CL
-NH -O ch3o
WZÓR 26
WZÓR 27
-NH—vt—OCHWZOR 28
NO,
NH
CL -NHCH
WZÓR 29
WZÓR 30
Cl
NH. OCH
-NHICH^N^O
WZÓR 31
WZÓR 32
Cl
-NH- <Z V-CL
WZÓR 33
CH3 •NH
-NH
CL
CL
WZÓR 34
WZÓR 35
163 282
| NHCH©7 7 | -NH© 7 |
| 2 \=7 / | © |
| CH3O | CH3 |
| WZÓR 36 | WZÓR |
-NHCH
WZÓR 39
WZÓR 40
N_\ - NH —7
N'7
-NH-N O
WZÓR 41
WZÓR 42
- nhch2-v Vno2
WZÓR 43
NO2
-NHCl·^©©
-NHCH2CH2 \
WZÓR 44
WZÓR 45
163 282
CH3
WZOR 46
WZOR 47 •CH,
WZOR 48 rn γη -7/ W
CH3CH2
CH3-CI
WZOR 49
WZOR 50
163 282
♦ Wj - CH2-W2 ο
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zl
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek mikrobiocydowy, zawierający substancję czynną i dopuszczalny do stosowania w rolnictwie nośnik, znamienny tym,, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę (C5-C10) alkilową (C5-C7) cykloalkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną jednym atomem chloru lub grupę fenylo-(Ci-Cs) alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym atomem chloru, Zi i Z2, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, lub grupę (C1-C4) alkilową i Wi i W2, każdy niezależnie oznacza COR2 i COR3 odpowiednio, w których R2 oznacza grupę (C1-C5) alkoksylową, (C1-C10) alkilową, (C1-C7) alkiloaminową lub fenylową, R3 oznacza grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-Csjalkilową, (Ci-Ció) alkiloaminową ewentualnie podstawioną jedną grupą cyjanową; grupę fenyloaminową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (CiC4)alkoksylowymi, (Ci-C4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę fenylo-(C]-C4) alkiloaminową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (C]-C4)alkoksylowymi, (Ci-C4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę pirydyloaminową; morfolinoaminową; pirymidynyloaminową; tienyloaminową, tiazoliloaminową; N-(Ci- C4)alkilo-pirolilową; fenylową; pirydynylo-(Ci-Cs) alkilo-aminową lub morfolino-(Ci-C6)alkiloaminową.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym Zi oznacza H lub Cl, a Z2, Wb W2, Ri, R2 i R3 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
- 3. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym Z2 oznacza H, metyl lub Cl, a Zi, Wi, W2, Ri, R2 i R3 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
- 4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę n-CsHn, cykloheksylową, fenylową, benzylową lub fenetylową, przy czym grupy fenylowa, benzylowa i fenetylową są ewentualnie podstawione Cl w pierścieniu a R2, R3, Zi, Z2, Wi i W2 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
- 5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym Wi i W2 oznaczają grupę COMe, a Ri, Zi i Z2 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
- 6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że Wi oznacza grupę COOEt, a W2 oznacza grupę COR3, w której R3 oznacza grupę o wzorze 3 lub grupę -NHCsHn, a Ri, Zi i Z2 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38745289A | 1989-07-28 | 1989-07-28 | |
| US07/387,053 US5118681A (en) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | S-beta-dicarbonyl substituted beta-thioacrylamide biocides and fungicides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL286247A1 PL286247A1 (en) | 1992-08-10 |
| PL163282B1 true PL163282B1 (pl) | 1994-03-31 |
Family
ID=27011728
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL29367790A PL164863B1 (pl) | 1989-07-28 | 1990-07-27 | Sposób wytwarzania nowych S-podstawlonych beta -tioakryloamldów |
| PL28624790A PL163282B1 (pl) | 1989-07-28 | 1990-07-27 | Środek mikrobiocydowy |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL29367790A PL164863B1 (pl) | 1989-07-28 | 1990-07-27 | Sposób wytwarzania nowych S-podstawlonych beta -tioakryloamldów |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EG (1) | EG19461A (pl) |
| PL (2) | PL164863B1 (pl) |
-
1990
- 1990-07-26 EG EG43990A patent/EG19461A/xx active
- 1990-07-27 PL PL29367790A patent/PL164863B1/pl unknown
- 1990-07-27 PL PL28624790A patent/PL163282B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL293677A1 (en) | 1993-03-22 |
| EG19461A (en) | 1995-04-30 |
| PL286247A1 (en) | 1992-08-10 |
| PL164863B1 (pl) | 1994-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5118681A (en) | S-beta-dicarbonyl substituted beta-thioacrylamide biocides and fungicides | |
| US5346913A (en) | N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents | |
| JPS6147403A (ja) | Ｎ‐アセトニルベンヅアミドを含有する殺菌性組成物を用いる植物生病原生物である菌類の防除方法 | |
| US5302592A (en) | Use of substituted 3-thioacryloyl compounds as antimicrobial agents | |
| EP0221781B1 (en) | Benzylamine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
| US5102898A (en) | Benzoxazolone compounds and the use thereof as microbicides | |
| US3839575A (en) | 2-(pyrazolyl-(1))-benzimidazole fungicidal,and bactericidal agents | |
| EP0254866B1 (de) | Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mikrobizide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Bakterien und Pilzen | |
| US5023275A (en) | S-substituted beta-thioacrylamide biocides and fungicides | |
| DE1693052A1 (de) | Schaedlingsbekaempfungsmittel | |
| US5300672A (en) | S-substituted carbonyl substituted beta-thioacrylamide biocides and fungicides | |
| US4420486A (en) | Benzoxazolone derivatives, processes for preparation thereof and compositions containing them | |
| US5151447A (en) | S-substituted beta-thioacrylamide biocides and fungicides | |
| DE69003050T2 (de) | S-substituierte beta-Thioacrylamide und deren Verwendung als Mikrobizide. | |
| HUT55008A (en) | Microbicidal and herbicidal compositions and process for producing the propargyl derivatives used as active ingredient | |
| US4400199A (en) | Thiolcarbamate compounds and their use as herbicides | |
| PL163282B1 (pl) | Środek mikrobiocydowy | |
| US5112382A (en) | Halopropargyl compounds, compositions, uses and processes of preparation | |
| JPH02286665A (ja) | 殺菌剤 | |
| JP2014051480A (ja) | カルコン系化合物又はその塩、及び工業用殺菌組成物 | |
| US4033752A (en) | Pyridyltriazinone compounds | |
| US4289771A (en) | 3-Sulphonyl-benzo-1,2,4-triazine and 3-sulphonyl-benzo-1,2,4-triazine 1-oxide compounds, their production and their medicinal use | |
| EP0470282B1 (en) | Agricultural or horticultural fungicide | |
| JPH0374363A (ja) | Ｓ―置換β―チオアクリルアミド殺生物剤および殺菌剤 | |
| US4820335A (en) | 1-substituted imidazole-5-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as biocides |