PL164216B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o wzorze 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów, w którym to wzorze jeden z A1 lub A2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze C2F5-, Y1 oznacza atom -O-, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową albo R1 i R2 razem tworzą C2-7 polimetylenową resztę; R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-6 alkoksylową lub C1-7 acyloksylową, a R4 oznacza wodów albo R3 i R4 razem oznaczają wiązanie; R5 oznacza grupę oksopirolidynylową, oksopiperydynylowąlub pirydonylową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A1, A2, R1, R2 i Y1 mają wyżej podane znaczenie, zaś a razem z b oznaczają epoksydowy atom tlenu, poddaje się reakcji z pirolidonem, albo piperydonem lub pirydonem, po czym ewentualnie wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną związku o wzorze 1 i/lub wytwarza farmaceutycznie dopuszczalny solwat związku o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu.

Europejskie zgłoszenia patentowe, opublikowane pod numerami 76075, 93 535, 95 316, 107423, 120426, 126311, 126350, 126367, 138 134, 250077, 273262 i 298452, opisują pochodne benzopiranu o działaniu między innymi przeciwnadciśnieniowym. Ponadto, europejskie zgłoszenie patentowe nr 176689 omawia niektóre pochodne benzopiranu stosowane do leczenia między innymi układu oddechowego.

Europejskie zgłodzenie patentowe opublikowane pod nr 314446 opisuje również pochodne benzopiranu stosowane do leczenia nadciśnienia.

Obecnie opracowano nowe pochodne benzopiranu o nieoczekiwanej aktywności rozluźniającej mięśnie gładkie i z tego względu potencjalnie użyteczne jako rozszerzające oskrzela do leczenia zakłóceń dróg oddechowych, takich jak odwracalnego zatamowania dróg powietrza i astmy, a także do leczenia astmy. Związki te, jak wykazano również są potencjalnie użyteczne do leczenia zakłóceń towarzyszących działaniu mięśni gładkich w układzie żołądkowo-jelitowym, układzie narządów płciowych i nerkowych z moczowodami włącznie. Zakłócenia te obejmują odpowiednio syndrom podrażnienia jelitowego; przedwczesny poród; niemożność utrzymania moczu lub stolca; zakłócenia pracy nerek i towarzyszące kamicy nerkowej. Wykazują one również potencjalne zastosowanie do leczenia zakłóceń naczyniowo-sercowych innych niż nadciśnienie, takich jak niewydolność krążeniową prawokomorową z obrzękami, angina, choroba naczyń obwodowych oraz choroba naczyń mózgowych, jak również do leczenia i/lub profilaktyki towarzyszące nadciśnieniu płucnemu oraz zakłóceń towarzyszących ostrej niewydolności serca. Związki te wykazują również zastosowanie jako środki przeciwdrgawkowe w leczeniu epilepsji.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, w którym to wzorze jeden z A1 lub A 2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze C2F 5-, Y1 oznacza atom -O-; R1 i R2 niezależnie oznaczają atom H lub grupę C1-6 alkilową albo R1 i R 2 razem tworzą C 2-7 polimetylenową resztę; R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-6 alkoksylową lub C1-7 acyloksylową, a R4 oznacza wodów albo R 3 i R 4 razem oznaczają wiązanie; R5 oznacza grupę oksopirolidynylową, oksopiperydynylową lub pirydonylową.

Korzystnie A1 oznacza grupę C2F 5-, a A2 oznacza atom wodoru.

Podstawnik R5 oznacza korzystnie grupę 2-oksopiperydynylową.

Podstawniki R1 i R2 oznaczają korzystnie grupę metylową.

Korzystnie, podstawnik i R5 i R 3 są w położeniu trans.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym A1, A 2, R1, R 2 i Y1 mają wyżej podane znaczenie, zaś a razem z b oznaczają epoksydowy atom tlenu, poddaje się reakcji z pirolidonem albo piperydonem, lub pirydonem, po czym ewentualnie wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną związku o wzorze 1 i/lub wytwarza farmaceutycznie dopuszczalny solwat związku o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Odpowiednie farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 obejmują sole addycyjne z kwasami oraz sole grup karboksy.

Przykładem farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze 1 są sole addycyjne ewentualnie podstawionych grup amino, takie jak chlorowodorki i bromowodorki. Grupy tworzące sól mogą stanowić część grupy R5.

Przykładami farmakologicznie dopuszczalnych soli grup karboksylowych są sole metali, takie jak sole metali alkalicznych albo ewentualnie podstawione sole amonowe.

Związki o wzorze 1 mogą również występować w postaci solwatów, zwłaszcza wodzianów i w zakres wynalazku wchodzą również te wodziany.

Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci izomerów optycznych. Np. chiralność jest prezentowana w tych związkach, w których R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, alkoksylową lub acyloksylową, a R4 oznacza atom wodoru, a R1 i R2 mają różne znaczenia. W zakres wynalazku wchodzi wytwarzanie wszystkich izomerów optycznych związków o wzorze 1 zarówno w postaci pojedynczych izomerów albo ich mieszanin takich, jak racematy.

Jeżeli R 3 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub acyloksylową, a R4 oznacza atom wodoru to jeden z izomerów wykazuje stereochemię 4S, 3R, natomiast drugi 4R, 3S.

164 216

Związki o wzorze 1 mogą występować również w postaciach izomerów geometrycznych, które wchodzą także w zakres wynalazku, z włączeniem tych związków, w których R5 i R 3 są położone albo trans wobec innych albo cis wobec innych, korzystnie trans wobec innych.

Korzystnie, R1 i R2 obydwa oznaczają' grupę C1-6 alkilo, zwłaszcza metylo.

Jeżeli R3 oznacza grupę alkoksy, a R4 oznacza atom wodoru, to korzystnym przykładem R 3 jest grupa metoksy i etoksy, zwłaszcza metoksy. Jeżeli R3 oznacza grupę acyloksy, a R4 oznacza atom wodoru, to korzystnie R3 oznacza niepodstawioną karboksylową grupę acyloksy, taką jak niepodstawiona alifatyczna grupa acyloksy. Jednakże, korzystnie R3 i R4 razem oznaczają wiązanie, albo R3 i R4 razem oznaczają atom wodoru, a w szczególności R3 oznacza grupę hydroksy, a R4 oznacza atom wodoru.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają działanie farmakologiczne. Jeżeli omawia się „zakłócenia towarzyszące działaniom mięśni gładkich dróg żołądkowo-jelitowych, płciowych albo moczowych z włączeniem przewodów moczowych oznacza to, że obejmują one syndrom podrażnienia jelitowego oraz chorobę naczyniową; przedwczesny poród; niemożność utrzymania moczu i stolca; zakłócenia pracy nerek i towarzyszące kamicy nerkowej.

Jeżeli omawia się „zakłócenia sercowo-naczyniowe oznacza to choroby inne niż nadciśnienie, takie jak niewydolność krążeniową prawokomorową, anginę, chorobę naczyń obwodowych.

Jeżeli omawia się tu „nadciśnienie płucne oznacza to nadciśnienie obwodowe, nadciśnienie kapilarne, nadciśnienie żylne, zwłaszcza nadciśnienie obwodowe.

Ponadto, nadciśnienie obwodowe płucne obejmuje nadciśnienie arterii pierwszorzędowych oraz arterii pochodzenia drugorzędowego wobec chorób płucnych, takich jak bronchit chroniczny, rozedma, boczne skrzywienie kręgosłupa oraz choroby środowiskowe, takie jak chroniczna choroba górska, lotnicza.

Określenie „niewydolność serca dotyczy zaburzeń takich, jak nieprawidłowości współdziałania płuc i serca, które pojawiają się niekiedy w wyniku chronicznego zapalenia oskrzeli oraz rozedmy.

Nienormalności współdziałania serca obejmują zaburzenia, takie jak wady przegrody przedsionka, wada fallota, wady przegrody komorowej oraz trwałe wady tętnic.

Związki o wzorze 1, ich farmakologicznie dopuszczalne sole albo ich farmakologicznie dopuszczalne solwaty wykazują działanie na układ oskrzelowy i/lub działanie obniżające ciśnienie krwi. Dlatego są one stosowane do leczenia zaburzeń dróg oddechowych, takich jak odwracalne zatamowanie przejść powietrza, choroby naczyniowe oraz astma, a także nadciśnienia. Ponadto, mogą być one stosowane również do leczenia innych wyżej opisanych zaburzeń.

Nowe związki stosuje się również do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających efektywną, nietoksyczną ilość związku o wzorze 1 albo jego farmakologicznie dopuszczalnej soli albo jego farmakologicznie dopuszczalnego solwatu oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik.

Środki zawierające nowe związki stosuje się korzystnie do podawania doustnego. Chociaż, mogą być one stosowane do podawania innymi drogami, np. w postaci aerozoli, spray'u albo do inhalacji do leczenia dróg oddechowych, albo do podawania pozajelitowego w przypadku pacjentów cierpiących na zaburzenia pracy serca. Inne alternatywne drogi podawania obejmują podawanie podjęzykowe lub przez skórę. Środki te mogą być podawane w postaci tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek, czopków, proszków do rekonstytuowania, ciekłych preparatów, takich jak doustne albo sterylne pozajelitowe roztwory lub zawiesiny.

W celu regulacji podawania środki według wynalazku stosuje się korzystnie w postaci dawek jednostkowych.

Dawki jednostkowe do podawania doustnego mają postać tabletek i kapsułek i mogą zawierać także znane zarobki, takie jak substancje wiążące, np. syrop, akacje, żelatynę, sorbitol, tragakant lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, np. laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapnia, sorbitol lub glicynę; substancje dezintegrujące, np. skrobię, poliwinylopirolidon, skrobiowy glikolan sodu lub mikrokrystaliczną celulozę; albo farmakologicznie dopuszczalne substancje zwilżające, lub laurylosiarczan sodu.

Stałe środki doustne wytwarza się znanymi metodami, np. przez mieszanie, napełnianie lub tabletkowanie. Powtórny proces mieszania można stosować do destrybucji substancji aktywnej przez użycie większych ilości wypełniaczy. Procesy te są znane w tej dziedzinie. Tabletki można powlekać znanymi metodami stosowanymi zwykle w farmacji.

164 216

Ciekłe preparaty mogą być np. w postaci emulsji, syropów lub eliksirów, albo w postaci suchego produktu dla rekonstytuowania wodą lub innymi nośnikami. Ciekłe preparaty mogą zawierać znane dodatki, takie jak substancje suspendujące, np. sorbitol, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksymetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, żel stearynianu glinu, uwodornione tłuszcze jadalne; substancje emulgujące, np. lecytynę, monooleinian sorbitanu lub akację; niewodne nośniki (z włączeniem olejów jadalnych), np. olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, takie jak estry gliceryny, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; substancje konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan etylu lub metylu lub kwas sorbowy i, w razie potrzeby, substancje smakowe lub koloryzujące.

Do użycia pozajelitowego, płynne jednostki dawkowe wytwarza się z zastosowaniem nowych związków oraz sterylnych nośników i, w zależności od stężenia mogą być zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Do wytwarzania roztworu związek rozpuszcza się w wodzie do iniekcji i sączy sterylnie przed wprowadzeniem do odpowiedniej fiolki lub ampułki i zatapia. Korzystnie, adjuwanty, takie jak substancje przeciwbólowe, konserwujące i buforujące rozpuszcza się w nośniku. Dla zwiększenia stabilności, środek po wprowadzeniu do fiolek można zamrozić, a wodę usunąć pod próżnią. Zawiesiny pozajelitowe wytwarza się zasadniczo tak samo z wyjątkiem tego, że związek zawiesza się w nośniku zamiast rozpuszczania, a sterylizację nie można prowadzić przez filtrację. Związek można sterylizować tlenkiem etylenu przed zawieszaniem w sterylnym nośniku. Korzystnie do środka w celu ujednolicenia dystrybucji związku dodaje się substancje powierzchniowo czynne lub zwilżające.

Środki zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku, zwłaszcza do leczenia odwracalnego zatamowania dróg powietrza i astmy mogą być stosowane w postaci odpowiedniej do leczenia dróg oddechowych takiej, jak proszek do wąchania albo aerozol, albo roztwór do rozpylania, albo mikroskopijny proszek do wchłaniania lub w połączeniu z obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza. W tym przypadku cząstki aktywnego związku mają średnicę poniżej 50 mikronów, korzystnie poniżej 10 mikronów, np. 1-50 mikronów, 1-10 mikronów lub 1-5 mikronów. Ewentualnie mogą one obejmować również małe ilości innych środków przeciwastmatycznych i przeciwzapalnych, np. sympatomimetyczne aminy, takie jak izoprenalina, izoetaryna, salbutamol, fenyloefryna i efedryna; pochodne ksantyny, takie jak teofilyna i aminfilyna oraz kortykosteroidy, takie jak prednisolon oraz stymulanty adrenaliny, takie jak ACTH.

Środki te mogą zawierać 0,1-99% wagowych, korzystnie 10-60% wagowych składnika aktywnego, w zależności od drogi podawania. Korzystny zakres podawania wynosi 10-99, zwłaszcza 60-99, np. 90, 95 lub 99% składnika aktywnego.

W korzystnym aspekcie sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty w postaci mikrokrystalicznego proszku. Jak wskazano wyżej, proszek taki jest szczególnie cenny do podawania przez wąchanie.

Środek farmaceutyczny, zwłaszcza w postaci odpowiedniej do inhalacji obejmuje związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat w postaci mikrokrystalicznego proszku i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Odpowiednie nośniki są znane w tej dziedzinie i stanowi je np. laktoza.

Mikrokrystaliczne preparaty proszkowe są odpowiednie do podawania w aerozolu w oznaczonych dawkach albo w urządzeniach do dawkowania.

Preparaty aerozolowe obejmują odpowiednie znane propelenty, współrozpuszczalniki, takie jak metanol, substancje powierzchniowo czynne, takie jak alkohol oleinowy, osuszacz, taki jak siarczan wapnia oraz modyfikatory gęstości, takie jak chlorek sodu.

Roztwory odpowiednie do wchłaniania są sterylizowanymi roztworami izotonicznymi, ewentualnie buforowanymi, np. o wartości pH 4-7, zawierającymi związek zasadniczo w ilości do 20 mg ml^_1, a korzystnie 0,1-10 mg ml^_1 dla zastosowania w standardowych aparatach do wchłaniania.

W zakres wynalazku wchodzi również sposób leczenia zaburzeń oddychania, takich jak odwracalne zatamowanie dróg powietrza towarzyszące działaniu mięśni gładkich, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń sercowo-naczyniowych i/lub leczenia, i/albo profilaktyki zaburzeń nadciśnienia płucnego, i/lub leczenia epilepsji u ssaków z człowiekiem włącznie, polegający na podawaniu efektywnych, nietoksycznych ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu ssakom w razie ich potrzeb.

164 216

Efektywna ilość związku zależy od efektywności związku wytwarzanego sposobem według wynalazku, leczonego zaburzenia oraz ciężaru pacjenta. Odpowiednia jednostkowa dawka środka farmaceutycznego zawiera 0,001-100 mg związku wytwarzanego sposobem według wynalazku (0,001-10 mg w przypadku inhalacji), zazwyczaj 0,01-50 mg, np. 0,05-25 lub 0,5-25 mg, a konkretnie 0, 1, 12, 5, 10, 15 lub 20 mg. Środki te można podawać 1-6-krotnie w ciągu dnia, najczęściej 2-4-krotnie, w zwykłach dawkach dziennych wynoszących dla dorosłego człowieka o ciężarze wagowym 70 kg od 0,002-200 mg, korzystnie 0,005-100 mg. Dawki te mieszczą się więc w zakresie od około 2,5-10-⁵ mg/kg/cbtień do 3 mg/kg/dzień, a w szczególności w zakresie około 5 · 10-5 mg/kg/dzień do 1,5 mg/kg/dzień.

Tak więc w zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarzania związku o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu do zastosowania w postaci aktywnej terapeut ycznie.

W szczególności wynalazek dotyczy użycia związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu do leczenia zaburzeń oddechowych lub nadciśnienia albo zaburzeń towarzyszącym działaniu mięśni gładkich w układzie żołądkowo-jelitowym lub zaburzeń sercowo-naczyniowych i/lub leczenia, i/lub profilaktyki zaburzeń towarzyszących nadciśnieniu płucnemu i zaburzeń towarzyszących pracy serca i/lub leczenia epilepsji.

Ponieważ przedstawiono dane farmakologiczne ilustrujące działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

1. Działanie rozszerzające oskrzela.

(a) Rozszerzanie oskrzeli in vitro w preparatach z tchawicy.

Świnkom morskim płci męskiej o ciężarze wagowym 300-600 g odcinano głowy i odkrawiano przez żyłę tętniczą. Tchawicę wyosobniano i wprowadzano do natlenionego roztworu Krebsa w temperaturze 37°C. Następnie, preparowano spirale (2 na tchawicę) przez przeciwanie osiowe i rozdzielenie na długości. Każdy preparat umieszczano w łaźni organicznej o pojemności 10 ml, zawierającej 10 ml roztworu Krebsa o temperaturze 37°C i napowietrzano bełkotką 5% Co2 w O2. Naprężenie spoczynkowe preparatu wynosiło 2g i zmiany w naprężeniu mięśni monitorowano izometrycznie aparaturą UFI (2 oz) produkcji Ormed Ltd połączoną z piaskiem. Wszystkie preparaty pozostawiano do zrównoważenia na 60 minut. Podczas tego okresu preparaty przemywano w interwale 15 minut i w razie potrzeby naprężenie uzupełniano do 2 g za pomocą mikromanipulatora mechanicznego.

Raz otrzymano zbadane naprężenie, a następnie dodawano badany związek ^—8 -5 ~3 (10 -2 X 10 M), i na zakończenie otrzymano maksymalne odprężenie dodatkiem 10 M izopremaliny. Naprężenie badanym związkiem wyrażano w procentach całkowitego odprężenia wywołanego w obecności 10³ M izoprenaliny.

Odpowiednie krzywe stężenia odprężającego wykreślono i oceniano wartość potencji (IC50) oraz współczynnik aktywności wewnętrznej (J. A).

Roztwór Krebsa składał się z: 118,07 mM chlorku sodu, 26,19 mM wodorowęglanu sodu, 4,68 mM chlorku potasu, 1,18 mM ortofosforanu potasu, 1,8 mM septawodzianu siarczanu magnezu oraz 2,52 mM chlorku wapnia i wykazywał wartość pH około 7,45. Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Związek z przykładu nr	in vitro lCsc(M)	I. A.
II	1.9Χ107	0,88
IV	3,7 XM)-7	0,89
V	6.3 X10’e	0,90
VI	1.5 X10-7	0,97
VII	1.9 X 10’8	0,93
VHI	1 9X10’7	0,88
IX	7.15X10-8	0,84

164 216

2. Działanie przeciwnadciśnieniu.

Działanie obniżające ciśnienie kiwi.

Systolityczne ciśnienie krwi mierzono zmodyfikowaną metodą opisaną przez J. M. Claxtona, M. G. Palfreymana, R. H. Pysera, R. L. Whitinga w European Journal of Pharmacology, 37,179 (1976). Do określania pulsów stosowano urządzenie W + WBP model 8005. Przed pomiarem szczury umieszczano w ogrzewanym pomieszczeniu (33,5±0,5°C), a następnie przenoszono do klatki. Każdy pomiar ciśnienia krwi odczytywano co najmniej 6-krotnie. Spontaniczne nadciśnienie u szczurów (wiek 12-18 tygodni) z systolitycznego ciśnienia krwi >240 · 10²Pa oznaczano jako nadciśnienie. Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Związek z przykładu nr	n	Początkowe ciśnienie (B. P.)	Dawka doustna . mg/kg	% zmian w systol^tycznym B. P
1h	2h	3h
II	4	284±4	0.1	-I9±3	-30±2	-28±2
III	3	230±3	1 0	-38±2	-24±10	-18±6
IV	3	240±0.7	0.3	-40±10	-29±7	-25±7
V	3	228±1	0.3	-36±3	-30±1	-26±2

Toksyczność.

Nie stwierdzono żadnej toksyczności w wyżej wymienionych badaniach.

Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku, przy czym przykład I ilustruje wytwarzanie związków wyjściowych.

Przykładl . Trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetnlo-6-pentafluoroetnlo-2H-1lbenzOl piran^-oi o wzorze 8.

Do roztworu 0,419 g (1,51 mmola) 2,2-dimetylo-l6pen-afluoroetylo-2H-1lbenzopiranu w 5 ml dimetyiosulfotlenku (DMSO) zawierającym 5 kropli wody dodaje się 0,56 g (3,15 mmola) (3,15 mmola) N-bromosukcynimidu. Roztwór miesza się w czasie 4h, po czym wlewa do 30 ml wody. Mieszaninę ekstrahuje się 50 ml octanu etylu. Warstwy organiczne przemywa się 4 X 30 ml wody, suszy (MgSO 4) i odparowuje pod próżnią z otrzymaniem 0,50 g (88%) stałego produktu barwy białej. Próbka analizy, po chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce (eluent octan etylu/heksan 1:1) wskazuje, że otrzymano tranSl3-bromOl3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-pentafluoroetniOl 2H-ilbenzopiranl4lOl o temperaturze topnienia 86°C.

¹H NMR (CDCla) δ :1,45 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 2,7 (d, J = 4Hz, 1H) 4,15 (d, J = 9Hz, 1H); 4,95 (dd, J = 9, 4Hz, 1H); 6,9 (d, J = 9Hz, 1H); 7,4 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2Hz, 1H).

Analiza dla C13Hi2BrF₅O2: znaleziono: C-41,71; H - 3,35%;

obliczono: C-41,62; H-3,^3%₀.

Przykład II. TranSl3,4-dihydro-2,2ldlmetnlo-6-pentafluoroetylOl4-(2-oksopiΓolidyn-1-ylo)2H-1-benzopiΓan-1lOl o wzorze 3.

Do roztworu 0,52 g (4,64 mmola) t-butanolanu potasu w 5 ml pirolidynonu dodaje się 0,35 g (0,93 mmola) trans-3-bromOl3,4-dihndro-2,2ldimetnlo-6-pentaffuoroetnlo-2H-1lbenzopil ran-^olu. Roztwór miesza się w czasie 3,5 h, po czym rozcieńcza 50 ml octanu etylu i 30 ml 2M kwasu solnego. Warstwy organiczne rozdziela się, przemywa 4X60ml wody, suszy (MgSO4) i zatęża z otrzymaniem 0,35 g (99%) tranS-3,4-dihydrOl2,2-dimetnlo-6-pentafluoroetylo-4-(2lOksopirolidnn-1lnlo)-2H-1-benzopiranl3-olu o temperaturze topnienia 172-173°C (eter/heksan).

1H NMR (CDCl3) δ : 1,3 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,3 (m, 2H, 1H zanika zD2O) 3,75 (d, J = 10Hz, 1H); 5,3 (d, J = 10Hz, 1H); 6,9 (d, J = 8Hz, 1H); 7,1 (br. s, 1H); 7,4 (br. d,H = 8Hz, 1H).

Analiza dla C17H 1eF 5NO 3:

znaleziono: C - 53,76; H - 4,62; N - 3,77%;

obliczono: C - 53,85; H - 4,79; N - 3,69%.

164 216

Przykład III. 2,2-Dimetylo-6-pentafluoroetylo-4-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-2H-1 -benzopiran o wzorze 9.

Do roztworu 0,60 g (1,58 mmola) trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-pentafluoroetylo-4-(2oksopirolidyn-1-ylo)-2H-1-benzopiran-3-olu oraz 0,24 ml (1,71 mmola) trietyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje się 0,14 ml (1,81 mmola) chlorku metanosulfonylu. Roztwór miesza się w czasie 4 h, dodaje 0,39 g (3,48 mmola) t-butanolanu potasu i mieszanie kontynuuje w czasie dalszej 0,5 h. Mieszaninę wlewa się do 50 ml octanu etylu (20 ml, 2M) kwasu solnego i warstwy organiczne oddziela się, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu, suszy (MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do oleistego produktu, który chromatografie się na krzemionce. Po eluowaniu octanem etylu/heksanem (2:1) otrzymuje się 0,28 g (49%) 2,2-dimetylo-6-pentafluoroetylo-4-(2oksopirolidyn- 1-ylo)-2H-1-benzopiranu w postaci stałej barwy białej o temperaturze topnienia 94-95°C.

¹H NMR (CDCla) δ : 1,5 (s, 6H); 2,2 (m, 2H); 2,55 (app. t, J = 8Hz, 2H); 3,55 (t, J = 7Hz, 2H); 5,7 (s, 1H); 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 2Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 8, 2Hz, 1H).

Analiza dla C17H16F 5NO2:

znaleziono: C - 57,36; H - 4,55 - N - 3,95%;

obliczono: C - Só^O; H - 4,47; N - 3,88%.

Przykład IV. Trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-(1-hydroksy-2,2,2-trifluoroetylo-4-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-2H-1-benzopiran-3-ol o wzorze 4.

Do roztworu 0,48 g (0,43 mmola) t-butanolanu potasu w 5 ml 2-pirolidynonu dodaje się 0,306 g (0,86 mmola) trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-(1-hydroksy-2,2,2-trifluoroetylo)2H-1-benzopiran-1-olu i roztwór miesza się w czasie 3 h, rozcieńcza 50 ml octanu etylu i wlewa do 20 ml 2M kwasu solnego. Warstwy organiczne oddziela się, przemywa 3X50ml wody, suszy (MgSO4) i zatęża do oleistego produktu, który krystalizuje się z chloroformu z otrzymaniem 0,246 g (79%) trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-(1-bydroksy-2,2,2-trifluoroetylo-4-(2-oksopirolidyn-1ylo)-2H-1-benzopiran-3-olu w postaci mieszaniny 3:2 diastereoizomerów o temperaturze topnienia 212-214°C.

¹H NMR (de-DMSO/CDCla) δ : 1,2 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,65 (dd, J = 10, 6Hz, 1H) 4,85 (m, 1H); 5,1 (d, J = 10Hz, 1H); 5,3 (d, J = 6Hz, 1H); 6,45 (1H), [6,75 (d, J = 8Hz) i 6,78 (d, J = 8Hz całkowite 1H]; [6,95 (br. s) i 7,05 (br. s) -całkowite 1H]; [7,2 (d, J = 8Hz) i 7,25 (d, J = 8Hz) - całkowite 1H].

Masa znaleziona 359, 1340, C17H 20F 3NO 4 obliczono 359, 1344

PrzykładV. Trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-4(2-oksopiperydyn-1-ylo)-6-pentafluoroetylo2H-1-benzopiran-3-ol o wzorze 5.

0,434 g (1,16 mmola) trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-pentafluoroetylo-2H-1 -benzopiran-4-olu dodaje się do roztworu 0,651 g (8,81 mmola) t-butanolanu potasu oraz 0,584g (8,9 mmola) piperydenu w 5 ml sulfotlenku. Roztwór miesza się w czasie 6h, wlewa do 30 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Warstwy organiczne oddziela się, przemywa 4X50ml wody, suszy i zatęża.

Po chromatografowaniu na krzemionce (octan etylu) otrzymuje się 0,409 g (90%) trans-3,4dihydro-2,2-dimetylo-6-pentafluoroetylo-4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-2H-1-benzopiran-3-olu o temperaturze topnienia 159-160°C (165,5-166,5°C po rekrystalizacji z heksanu (octanu etylu).

¹H NMR (CDCl3) δ : 1,3 (s, 3H); 1,5 (s, 3H); 1,8 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,6 (br. s, 1H); 3,8 (d, J = 10Hz, 1H); 5,95 (d, J = 10Hz, 1H); 6,9 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,2 (br. s, 1H), 7,4 (br d, J = 8,5 Hz, 1H).

Analiza dla C isH 20NO 3F 5:

znaleziono: C - 54,79- H-5,16- N - 3,63%_O;

obliczono: C - 54,95- H-5,13- N - 3,56%.

Przykład VI. Trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-pentafluoroetylo-4--2/1 H/-pirydon-1ylo)-2H-1-benzopiran-3-ol o wzorze 6.

Do roztworu 0,448 g (4 mmole) t-butanolanu potasu i 0,387 g (4,1 mmola) 2-pirydonu w 5 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 0,30 g (0,8 mmola) trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6pentafluoroetylo-2H-1-benzopiran-4-olu. Roztwór miesza się w czasie 6h, po czym rozcieńcza

164 216 ml octanu etylu/30 ml wody. Warstwy organiczne oddziela się, przemywa 4 X 50 ml wody, suszy i zatęża. Preparatywna chromatografia cienkowarstwowa (3:1, octan etylu/heksan) daje 0,124g (40%) trans-3,4-dihydro-2,2-<dit^^ll^t^ffl^c^1 H/-pirydon-1-ylo)-2H- 1-benzopiran-3-olu w postaci stałej barwy białej o temperaturze topnienia 156-157°C.

1H NMR (CDCl,) δ : 1,4 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 3,85 (dd, J = 9,5 i 4,5 Hz, 1H); 4,2 (d, J = 4,5Hz, 1H); 6,25 (t, J = 6,5Hz, 1H); 6,35 (d, J = 9,5Hz, 2H); 6,65 (d, J = 9,5Hz, 1H); 6,65 (d, J = 9,5Hz, 1H); 6,9 (m, 3H); 7,4 (m, 2H).

Analiza dla CieH 16NO3F 5:

znaleziono: C - 55,77; H - 4,2; N - 3,55%;

obliczono: C - 55,522 H - 4,15; N - 3,66%.

Przykład VII. (-)-Trans-3,4<iihydro-2,2Hiimetylo-4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-6-pentafluoroetylo-2H-1-benzopiran-3-ol o wzorze 11.

Do 20 ml suchego tolulenu dodaje się 850 mg (1,6 mmola) N-1-(S)-fenyloetylokarbaminianu trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-6-pentafluoroetylo-2H-1-benzopiran3-olu, 540 mg (0,42 ml, 4 mmole) trichlorosilanu oraz 400 mg (0,55 ml, 4 mmole) trietyloaminy w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 40°C, po czym chłodzi i odparowuje toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się między octan etylu i wodę. Warystwę organiczną przemywa się, suszy i odparowuje otrzymując 871 mg produktu w postaci szkła, który chromatografuje się na krzemionce (EtOAc, a następnie CH 2Cl(EtOAc) z otrzymaniem 161 mg (31%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 143°C (heksan).

1H NMR (CDCI3) δ : 1,2 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,87 (m, 4H); 2,63 (m, 2H); 2,89 (m, 1H); 3,08 (m, 1H), 3,55 (d, 1H , J = 5,3Hz); 3,79 (dd, 1H, J1 = 0,2, J₂ = 5,3Hz); 5,96 (d, 1H, J = 10,2Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,3Hz), 7,17 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J1 =8,8, J₂= 1,9Hz).

Analiza dla C18H20F3NO3:

znaleziono: C - -55^^^; H - 5,14; N - 3,51%;

obliczono: C - 55,,52 H - 5,13; N - 3,56%.

spektrum masowe obserwowane: 393, 1359

C18H20F 3NO3 obliczone: 393, 1364 [a]D²5 (EtOH, C = 0,9) = -56,2°.

Przykład VIII. ( + )-Trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-6-pentafluoroetylo-2H-1-benzopiran-3-ol o wzorze 10.

Związek tytułowy (240 mg, 34%) o temperaturze topnienia 142-3°C wytwarza się i oczyszcza w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VII dla (-) enancjomeru, lecz z użyciem 910 mg (1,87 mmola) diastereomeru (szybszy rzut na chromatogramie) N-(1-(S)-fenyloetylo)karbaminianu trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-6-pentafluoroetylo-2H-1-benzopiran3-olu.

1H NMR (CDCI3) 0:2,28,5,3H); 5 2 2,s, 3)1); 1,88 (m, 4)1 2; 5,59 ,s, 2)1 ); 2,88 (m, 1H ); 3,08 (m, 1H); 3,75 (m, 2H), 5,96 (d, 1H, J = 9,9Hz); 6,92 (d, 1H, J = 8,5Hz); 7,14 (bs, 1H); 7,38 (dd, 1H, J1 =8,8, J2 = 1,9Hz).

Analiza dla C18H 20F 5NO 3:

znaleziono: C - 55,10; H - 5,11; N - 3,,62% obliczono: C - 54,95; H - 5,13; N - -,55%.

spektrum masowe obserwowane: 393, 1359

C18H 20F 3NO 3 obliczone: 393, 1364 [a]D25 (EtOH, C = 1,04) = + 57,9°.

Przykład IX. 2,2-Dimetylo-6-pentafluoroetylo-4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-2H-1-benzopiran o wzorze 7.

W atmosferze azotku 6,0 g (16 mmoli) trans-3-bromo-2,2-dimetylo-6-pentafluoroetylo-2H-1benzopiran-4-olu dodaje się do roztworu anionu piperydonu (otrzymanego z 7,9 g (80 mmoli) piperydonu i 8,96 g (72 mmoli) t-butanolanu potasu) w 70 ml DMSO. Mieszaninę miesza się w czasie 6h, po czym wlewa do 500 ml wody i pozostawia na noc. Produkt odsącza się, przemywa i

164 216 suszy z otrzymaniem związku tytułowego i jego odpowiadającego chromanolu (przykład V). Mieszaninę krystalizuje się z heksanu/EtAc z otrzymaniem 3,75 g chromanolu. Pozostałość rozdziela się chromatograficznie na krzemionce (EtAc i 20% EtO(CHCle) z uzyskaniem dodatkowej ilości (70 mg) chromanolu oraz 38 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 121-2°C (heksan).

1H NMR (CDCls) δ : 1,52 (bs, 6H); 1,94 (bs, 4H); 2,56 (m, 2H); 3,42 (bs, 2H); 5,64 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J = 8,5Hz); 7,15 (d, 1H, J = 2,2Hz); 7,35 (dd, 1H, J = 8,5, J₂ = 2,2).

Analiza dla C wH -tsF 5NO2:

znaleziono: C - 57,63; H - 4,82 ; N - 3,80%;

obliczono: C - 57,60; H - 4,83 ; N - 3,73%_O.

spektrum masowe obserwowane: 375, 1256

C 1sH 18F 5NO3 obliczone: 375, 1258.

Przykład X. 2,2-Dimetylo-6-pentafluoroetylo 4-(2-( 1H)-pirydon-1-ylo)-2H-1-benzopiran o wzorze 12.

Do roztworu 0,307 g (0,79 mmola) trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-pentafluoroetylo-4-(2(1H)pirydonyl-1-ylo)-2H-1-benzopiran-3-olu i 0,12ml (0,88 mmola) trietyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje się 0,66 ml (0,88 mmola) chlorku metanosulfonylu. Roztwór miesza się w czasie 5 h, po czym analiza t. -. c. nie wykazuje obecności alkoholu. Następnie dodaje się 0,22 g (1,96 mmola) t-butanolanu potasu i roztwór miesza się w czasie dalszych 30 minut, po czym rozcieńcza 30 ml octanu etylu i przemywa wodą. Warstwy organiczne oddziela się, suszy i zatęża z otrzymaniem stałego produktu barwy białej. Preparatywna t. -. c. (3 i 2 octan etylu/heksan) daje 0,132g (45%) 2,2-dimetylo-6-pentafluoroetylo-4-(2-(1H)pirydon-1-ylo)-2H-1-benzopiranu w postaci stałej barwy białej o temperaturze topnienia 128-129°C.

¹H NMR (CDCI3) δ : 1,55 (s, 6H); 5,8 (s, 1H); 6,25 (m, 1H); 6,68 (d, J = 9Hz, 1H); 6,8 (d, J = 2Hz, 1H); 6,9 (d, J = 7Hz, 1H); 7,2 (dd, J = 7Hz, 1H); 7,45 (m, 2H).

spektrum masowe obserwowane: 371, 0945

C wH 14NO2F 5 obliczone: 371, 0945.

16^4216

«3

R₂

WZÓR 5

WZÓR 6

164 216

16-4216

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o wzorze 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów, w którym to wzorze jeden z A1 lub A2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze C2F5-, Y1 oznacza atom -O-, Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci-β alkilową albo Ri i R2 razem tworzą C2-7 polimetylenową resztę; R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, Ci-β alkoksylową lub C1-7 acyloksylową, a R.4 oznacza wodów albo R3 i R4 razem oznaczają wiązanie; R5 oznacza grupę oksopirolidynylową, oksopiperydynylową lub pirydonylową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A1, A2, Ri, R2 i Yi mają wyżej podane znaczenie, zaś a razem z b oznaczają epoksydowy atom tlenu, poddaje się reakcji z pirolidonem, albo piperydonem lub pirydonem, po czym ewentualnie wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną związku o wzorze 1 i/lub wytwarza farmaceutycznie dopuszczalny solwat związku o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym A1 oznacza grupę C2F5-, A2 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek zawierający grupę 2-oksopiperydynylową, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R 5 oznacza grupę 2-oksopiperydynylową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym obydwa R1 i R2 oznaczają grupę metylową zaś pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym obydwa R1 i R2 oznaczają grupę metylową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując substrat, w którym R5 i R3 są w położeniu trans, wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R 5 i R3 są w położeniu trans.
6. 6 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6pentafluoroetylo-2H-l-benzopiran-4-ol poddaje się reakcji z pirolidynonem, przy czym wytwarza się trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-(6pentanuoiOetylo-4--2-oksopirolldyn-l-l-ylo)-2H-1-benzopiran-3-ol.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że tranSl3-bromOl3,4-dihndro-2,2-dimetylo-6-(1hydroksnl2,2,2-trlfluoroetnlo)-2H-1lbenzopiranl3lOl poddaje się reakcji z 2lpirolldnnonem, przy czym wytwarza się trans-3,4-dihndrOl2,2ldimetylOl^(1lhndroksnl2,2,2ltrifluoroetnlo)l4l(2lOksopirolidyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopiran-3-ol.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że trans-3-bromo-3,4-dihydrOl2,2ldimetnlOl6pentafluorOl2H-1-benzoplranl4-ol poddaje się reakcji z piperydonem, przy czym wytwarza się trans-3,4ldihndro-2,2ldimetnlOl6-pentaf'luoroetylo-4-(2-oksopirolidyn-1lnlo)-2H-1lbenzOl piran^-ol.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że tranSl3lbromOl3,4ldihydro-2,2-dimetylOl6l pentafluoroetnlOl2H-1lbenzopiranl4-ol poddaje się reakcji z 2lpirndonem, przy czym wytwarza się tranSl3,4ldihydrOl2,2ldimetylo-6-pentafluoroetylo-4-(2(1H)lpiΓydon-1lylo)-2H-1-benzOl piran^-ol.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że tranSl3lbromOl2,2-dimetnlo-6-pentafluorOl 2H-1lbenzopiran-4-ol podaje się reakcji z piperydonem, przy czym wytwarza się 2,2-dlmetnlOl6pentafluoroetylo-4-(2-oksopiperndnnl 1 -ylo)-2H-1 -benzopiran.

    164 216