PL164326B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PLInfo
- Publication number
- PL164326B1 PL164326B1 PL90300986A PL30098690A PL164326B1 PL 164326 B1 PL164326 B1 PL 164326B1 PL 90300986 A PL90300986 A PL 90300986A PL 30098690 A PL30098690 A PL 30098690A PL 164326 B1 PL164326 B1 PL 164326B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- substituted
- group
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JAQXLAZZGYWXQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-phenylpiperidine Chemical compound C1CN(O)CCC1C1=CC=CC=C1 JAQXLAZZGYWXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical class C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- VDDZSFZWHXDIHW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)anilino]ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VDDZSFZWHXDIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMOXNPHMRHDMJ-UHFFFAOYSA-N FC(O[S+]1C(C=CC=C2)=C2N=C1)(F)F Chemical compound FC(O[S+]1C(C=CC=C2)=C2N=C1)(F)F OLMOXNPHMRHDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1, oznacza grupe piperazynylowa-1 podstawiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstaw- nikami takimi j ak atom chlorowca lub alkoksyl, albo grupe 4-fenylopipeiydynowa, R 2 oznacza grupe poli- fluoroalkoksylowa, a n oznacza 2, a takze soli tych zwiazków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu bromu i tiocyjanianu metalu alkalicznego, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie i ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa- sem mineralnym lub organicznym. 3 Sposób wytwarzania zwiazków nowych po- chodnych 2- iminobenzotlazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe piperazynylowa-1 podsta- wiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej j ednym podstawnikiem, takim j ak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, fenyloalkilem, pirydylem lub pirymidynylem albo R1 oznacza grupe 1,2,3,6-tetra- hydropirydylowa-1 podstawiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej j ednym pod- stawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alko- ksy l, wzglednie R 1 oznacza grupe piperydynowa podstawiona w pozycji 4 fenylem ewentualnie podsta- wionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, R2 oznacza grupe polifluoroalkoksylowa, a n oznacza 2 lub 3, z wyjatkiem przypadku gdy R1 oznacza grupe piperazynylowa-1 . . Wzór 1 Wzór 2 Wzó r 3 Wzó r 4 Wzó r 5 W zór 6 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę piperazynylową-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, fenyloalkilem, pirydylem lub pirymidynylem albo oznacza grupę 1,2,3,6-tetrahydropirydylową-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, względnie R1 oznacza grupę piperydynową podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak chlorowca, alkil lub alkoksyl, R2 oznacza grupę polifluoroalkoksylową, a n oznacza 2 lub 3, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi .
W podanych powyżej i poniżej definicjach grupy alkilowa i alkoksylowe jako takie oraz grupy alkilowe i alkoksylowe stanowiące część innych ugrupowań zawierają 1.- 4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
164 326
Grupa polifluoroalkoksylcwa jest korzystnie grupą trdjiluorometokgylową, pięciofluoroetoksylową, 2,2,2-trójfluoroatoksylouą lub 1,1,2,2-cztarofluoroetoksylową.
Atom chlorowca Jest korzystnie atomem fluoru, chloru i bromu.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, a którym R^ R^ 1 n mają wyżej podana znaczenia, poddaje się działaniu bromu i tiocyjanianu metalu alkalicznego, po czym powstały związek o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
Reakcję prowadzi się korzystnie w środowisku kwasu octowego, w temperaturze około 20*C.
Jako tiocyjanian metalu alkalicznego korzystnie stosuje się tiocyjanian potasu.
Związki o wzorze 2 można otrzymać działając aminą o wzorze 3, w którym Rj. ma wyżej podane znaczenie, na związek o wzorze 4, w którym Rj 1 n mają wyżej podane znaczenie, a R, 5 Rj oznaczają grupą p-toluenosulfonylową.
Reakcją prowadzi się korzystnie w obecności wodorowęglanu sodowego, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, w temperaturze 50 - 100*C.
Związki o wzorze 4 można otrzymać działając chlorkiem p-toluenosulfonylu na związek o wzorze 5, w którym R? i n mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, chlorek metylenu), w temperaturze 0 - 30’C.
Związki o wzorze 5 można otrzymać działając 4-polnfluoroalkoksyannlnją na związek o wzorze 6, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca (korzystnie bromu lub chloru).
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 100 - 170*C.
Mieszaninę reakcyjną otrzymaną drogą procesu opisanego powyżej poddaje się następnie obróbce stosując znane metody fizyczne (odparowanie, ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, chromatografia, itp.) lub chemiczne (tworzenie soli, itp.).
Związki o wzorze 1, w postaci wolnej zasady, można ewentualnie przeprowadzać w sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, działając odpowiednim kwasem w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.
Związki o wzorze 1 oraz ich sole mają interesujące własności farmakologiczne. Związki te są aktywne w zwalczaniu drgawek wywołanych glutaminianem, a więc są użyteczne w profilaktyce i leczeniu drgawek, zaburzeń schizofrenicznych, a zwłaszcza deficytowych postaci schizofrenii, zaburzeń snu, objawów związanych z niedokrwieniem mózgu, a także zaburzeń neurologicznych, które mogą być wywołane przez glutaminian, takich jak choroba Alzheimera, choroba Juntingtona, amiotroficzne stwardnienie słupów bocznych oraz zanik oliwkowo-mostkowo-móżdżkowy.
Aktywność związków o wzorze 1 w przypadku drgawek wywołanych glutaminianem określono metodą opisaną przez I.P. Lapina, J. Neurol. Transmission, 54, 229-238 (1982). Glutaminian wstrzyknięto drogą śródczaszkowo-komorową zgodnie z metodą opisaną przez R. Chermata i P. Simona, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489-491 (1975). Dawka ΕΟ^θ tych związków była zazwyczaj równa 10 mg/kg lub niższa.
Związki o wzorze 1 wykazują słabą toksyczność. Dawka tych związków LD50 po podaniu dootrzewnowym myszom była wyższa niż 15 mg/kg.
Przy stosowaniu w lecznictwie, iwi^H o ororme 1 rnomą eiić poatmó włnsmą lub poatać soli frrrnaceutycznie dopuszczalnych, to esst nettciksycznych w podawanych dawkach.
Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można wymienić sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, takie jak octan, propionian, bursztynian, benzoesan, fumaran, iMleiniam, szczawian, rrOajosulfonian, ^oHoni^, 0rofιlijooy0an, salicylan, fenolo/talinian, metyleno-bis- β> -hydrcksynaftoesan, chlorowodorek, siarczan, azotan i fosforan.
Jak już wspomniano wyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku so użyteczne jako leki. Leki składają się ze związku o wzorze 1 lub jego soli jako substancji czynnej albo ^Jo postać środków farmaceutycznych zawierających substancję czynną połączoną z dowolnym innym farmakologicznie dopuszczalnym produktem, obojętnym lub fizjologicznie aktywnym. Leki te można stosować doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub miejscowo.
Środki farmaceutyczne w postaci stałej do podawania doustnego są to np. tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opatki) lub granulaty. W środkach tych substancja ccznna
164 326
Jest zmieszana z Jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak amidon, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka.
Środki te mogą również zawierać poza rozcieńczalnikami inne substancje, np. środki poślizgowa, takie jak stearynian magnezowy lub talk, barwnik, środek powłokotwórczy (w przypadku drażetek) lub lakier.
środki farmaceutyczne w postaci ciekłej do podawania doustnego są to roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmakologicznie dopuszczalne zawierające obojętna rozcieńczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne lub olej parafinowy, środki te mogą również zawierać poza rozcieńczalnikami inne substancje, np. środki zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.
środki sterylne do podawania pozajelitowego są to korzystnie roztwory wodne lub niewodne, zauiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, a zwłaszcza oliwę z oliwek, estry organiczna, nadająca się do wstrzykiwania, np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne, środki te mogą również zawierać środki pomocnicze, zwłaszcza środki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi sposobami, np. prowadząc aseptyczną filtrację, wprowadzając środki sterylizujące, naświetlając lub ogrzewając. Środki te można również sporządzać w postaci stałych sterylnych kompozycji, które można rozpuszczać bezpośrednio przed użyciem w sterylnej wodzie lub w dowolnej sterylnej substancji nadającej się do wstrzykiwania.
środki farmaceutyczne do podawania doodbytniczego są to czopki lub kapsułki doodbytnicze, zawierające poza substancją czynną wypełniacze, takie jak masło kakaowe, glicerydy półsyntetyczne lub glikole polietylenowe.
Środki farmaceutyczne do podawania miejscowego są to np. kremy, maście, płyny do przemywania, płyny do oczu, płyny do płukania ust, krople do nosa lub aerozole.
W leczeniu ludzi, związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne w profilaktyce lub leczeniu drgawek, zaburzeń schizofrenicznych, a zwłaszcza deficytowych postaci schizofrenii, zaburzeń snu, objawów związanych z niedokrwieniem mózgu, a także chorób neurologicznych, w których może brać udział glutaminian, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie słupów bocznych oraz zanik oliwkowo-mostkowo-rnóżdżkowy.
Dawki leku zależą od pożądanego efektu, czasu leczenia i drogi podawania i zazwyczaj wynoszą one w przypadku dorosłego pacjenta 30 - 300 mg dziennie drogą doustną, przy czyn dawka jednostkowa substancji czynnej wynosi 10 - 100 mg. Na ogół, dawkę właściwą określa lekarz, uwzględniając wiek, ciężar ciała i wszystkie inne czynniki charakteryzujące pacjenta.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, a t.s. temperaturę sublimacji.
Przykład I. Do mieszaniny 2,62 g 4-fenylo-1-£’2-(4-trójfluorometoksyanilino)etyloJ7-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 2,8 g tiocyjanianu potasowego w 50 ci»3 kwasu octowego wkroplono 1,15 g bromu w roztworze w 15 cm3 kwasu octowego w temperaturze około 20*C. Po typowym dalszym postępowaniu otrzymano 0,67 g dwuchlorowodorku 2-imino-3-^ 2-(4-fenylo-1,2,3,6-tetrαhydroρlrydylo-1)etyloJZ-6-trójfluorofnetokaybenzotlαzoliny o t.t. 256*C.
4-Fenylo-1-^ 2-(4-trójfluorometokayanllino)etylo J-1,2,3,6-tetrahydropirydynę otrzymano w następujący sposób. Mieszaninę 5,56 g p-toluenosulfonianu N-p-toluenosulfonylo-2-(4-trójfluorometoksyanilino)etylu, 1,84 g 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 0,97 g wodorowęglanu sodowego w 95 cm3 dwumetyloformamidu ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 80*C. Po typowym dalszym postępowaniu otrzymano 2,62 g 4-fenylo-1-^2-(4-trójfluororaetoksyanilino)etylo^-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w postaci oleju, który stosowano w następnych reakcjach.
p-Toluenosulfonian N-p-toluenoaulfonylo-2-(4-trójfluorometoksyanllino)etylu otrzymano w następujący sposób. Do 5,0 g 2-(4-trójfluorometoksyanilino)etanolu i 6,35 cm3 trójetyloaminy w 50 cm3 dwuchlorometanu o temperaturze 0°C dodano stopniowo 8,6 g chlorku p-toluenosulfonylu. Reakcję kontynuowano w ciągu 2 godzin w temperaturze około 20*C. Mieszaninę reakcyjną przemyto 3 razy 50 cm3 wody destylowanej, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po dodaniu 50 cm3 absolutnego etanolu odsączono powstały osad. Otrzymano 7,3 g p-toluenosulfonianu N-p-toluenosulfonylo-2-(4-trójfluorometoksyanilino)etylu o t.t. 88*C.
164 326
2-(4-Trójfluorometoksyanllino)etanol otrzymano w następujący sposób. 88,5 g 4-tcójfluorometoksyanillny i 31,2 g 2-bromoetanolu ogrzewano w temperaturze 160*C u ciągu 1,5 godziny. Mieszaniną reakcyjną ochłodzono do temperatury około 20*C, dodano 200 era3 dwuchlorometanu, odsączono osad, a przesącz zatąZono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom. Po oczyszczaniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką, przy użyciu Jako aluonta mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu («0 : 60, objętościowo), otrzymano 26,8 g 2-(4-trójfluorometoksyanilino)etanolu u postaci pomarańczowego oleju.
Przykład II. Do mieszaniny 3,0 g 4-fenylo-l-Z72-(4-trójfluorometoksyanllino)etylo_7plperydyny i 3,2 g tlocyjanianu potasowego w 25 cm3 kwasu octowego wkroplono w temperaturze około 20*C 1,3 g bromu w roztworze w 15 era3 kwasu octowego. Reakcję kontynuowano w tej temperaturze w ciągu 18 godzin. Po dodaniu 100 cm3 wody destylowanej mieszaninę zobojętniono 30% roztworem wodorotlenku sodwego. Warstwę organiczną wyekstrahowano 3 razy 50 cm3 octanu etylu, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionkę, przy użyciu Jako eluenta octanu etylu. Produkt przeprowadzono w chlorowodorek, dodając 4 cm3 eterowego 4,2n roztworu chlorowodoru w 30 cm3 octanu etylu 1 otrzymano 2,4 g dwuchlorowodorku 2-Ιηι1πο-3-Γ 2-(4-fenylopiperydyno)etylo ,7-6-trójfluoromatoksybonzotlazollny o t.s. 220*C.
4-Fenylo-l-ZT2-(4-trójfluorometoksyanilino)etylo_7piperydynę otrzymano w następujący sposób. Mieszaninę 7,2 g p-toluenosulfonianu N-p-toluenosulfonylo-2-(4-trójfluorometoksyanillno) etylu, 4,9 g 4-fenylopiperydyny i 2,4 g wodorowęglanu sodowego w 50 cm3 dimetyloformamidu ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 80*C. Po ochłodzsniu do temperatury około 20’C mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,95 kPa). Pozostałość przemyto 2 razy 30 cm3 wody, po czym dodano 50 cm3 etanolu t mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt potraktowano 30 cm3 stężonego kwasu solnego w mieszaninie 30 cm3 kwasu octowego i 20 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury około 20’C 1 dodaniu do 100 era3 wody destylowanej, roztwór wodny zobojętniono 30% roztworem wodorotlenku sodowego. Warstwę organiczną wyekstrahowano octanem etylu. Otrzymano 4,0 g 4-fenylo-l-Z”2-(4-trójfluorometoksyanilino)etylo _7piperydyny w postaci brązowego oleju użytego w stanie surowym do dalszej reakcji.
p-Toluenosulfonian N-p-toluenosulfonylo-2-(4-trójfluorometoksyanilino)etylu otrzymano w następujący sposób. Oo 5,0 g 2-(4-trójfluorometoksyanilino)etanolu 1 6,35 ero3 trójetyloaminy w 50 cm3 dwuchlorometanu o temperaturze 0°C dodano stopniowo 0,6 g chlorku p-toluenosulfonylu. Reakcję kontynuowano w ciągu 2 godzin w temperaturze około 20’C. Mieszaninę reakcyjną przemyto 3 razy 50 cm3 wody destylowanej. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym 1 zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po dodaniu 50 cm3 absolutnego etanolu wytrącił się osad, który odsączono. Otrzymano 7,3 g p-toluenosulfonianu N-p~toluenosulfonylo-2-(4-trójfluorometoksyanilino)etylu o t.t. 88’C.
2-(4-Trójfluorometoksyantlino)etanol otrzymano w następujący sposób. 88,5 g 4-trójfluorometoksyantliny 1 31,2 g 2-bromoetanolu ogrzewano w temperaturze 160’C w ciągu 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny poreakcyjnej dodano 200 cm3 dwuchlorometanu, odsączono osad, a przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako oluenta mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu (40 : 60, objętościowo), otrzymano 26,8 g 2-(4-trójfluorometoksyanilino)etanolu w postaci pomarańczowego oleju.
W podobny sposób wytworzono następujące związki: trójchlorowodorek 2-imino-3-{2-£· 4-(pirydylo-2)piperazynylo-l _7etyloj-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. około 230'C,
2-imino-3-^2-/7 4-(4-metylofenylo)plperazynylo-l _7etyloj-6-trójfluorometoksybenzotiazol inę o t.t. 120’C,
2-iraino-3-(2-ZT 4-(2-metylofenylo)piperazynylo-l _7etyloj-S-trójfluorometoksybenzotiazolwę o t.t. 135’C,
16« 326
- chlorowodorek 2-irino-3-[ 2-(4-benzylopiperazynylo-1)etylo^-6-trdJfluororetokaybenzotiazoliny o t.t. około 23O*C,
- trdjchlorowodorek 2-irino-3~r 2-(2-piryrldylopiperazynylo-1)etylo ^-6-tróJfluororetoksybenzotiazoliny o t.t. około 270*C,
- dwuchlorowodorek 2-irino-3-[·3-(4-fenylopiperazynylo-1)propylo J-6-trdJfluorosetoksybenzotiazoliny o t.t. 260*C,
- chlorowodorek 2-irino-3-{2-[ 4-(m-tolilo)piperazynylo-1 ]etylo}-6-tróJfluoronetoksybenzotiazollny o t.t. około 250'C,
- chlorowodorek 2-imino-3-jT 2-(4-fanylopiperazynylo-1)etylo_7~6-trdjfluorometok3ybenzotiazoliny o t.t. 230*C,
- trdjchlorowodorek 2-imino-3-{2-[ 4-(4-metoksyfenylo)piperazynylo-1Jetyloj-6-trdjfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. 240*C,
- trdjchlorowodorek 2-imino-3-{2-^ 4-(3,4-dwuretoksyfenylo)piperazynylo-1]etylo}-6-trdJfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. 250*C,
- dwuchlorowodorek 2-imino-3-{2-[ 4-(4-fluorofenylo)piperazynylo-1]etylo}-6-trdJfluorometoksybenzotiazoliny o t.t. 260*C,
- dwuchlorowodorek 2-imino-3-{2-[ 4-(4-chlorofenylo)piparazynylo-1]etylo}-6-tróJfluororetoksybenzotiazoliny o t.t. 270*C,
- dwuchlorowodorek 2-imino-3-{2-[ 4-(2-fluorofenylo)piperazynylo-1]etylo}-6-trdJfluororaetaksybenzotiazoliny o t.t. 260*C,
- trdjchlorowodorek 2-imino-3-{2-^ 4-(3-chlorofenylo)piperazynylo-1 ] etylo}-6-trójfluororetoksybenzotiazoliny o t.t. 260*C,
- dwuchlorowodorek 2-imino-3-{2-^ 4-(3-fluorofanylo)piperazynylo-1 ]etylo}-6-trdJfluoroaetoksybenzotiazoliny o t.t. 270C i
- trdjchlorowodorek 2-imino-3-{2-[ 4-(2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 ]etylo}-6-tróJfluororetoksybenzotiazoliny o t.t. 210*C.
Wzór 1
Wzór 2
Wzór 3
y - (ch2) o - r5 R4
Wzór 4
Wzór 5
Hal - (CH2)n - OH
Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę piperazynylową-1 podstawioną w pozycji 4 fenylen ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca lub alkoksyl, albo grupę 4-fenyloplporydynową, R2 oznacza grupę polifluoroalkoksylowę, a n oznacza 2, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, u którym Ri, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu bromu i tiocyjanianu metalu alkalicznego, po czym powstały związek o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
- 2. Ssossó weełuu zzstrz. 1, znamienny ty m, że stosuje slą związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę ttójjluorometoksslooe, piqclof1uoroetoksy1ομ,, 2,2,2-tróffluoroet(Jktyloeą lub 1,1,2,2-czterofluoroetoktylową, a 4 z mają znaczenia podane w zastrz. 1.
- 3. Sposób wytwarzania związków nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze1, w którym R1 oznacza grupą piperazynylową-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, fenyloalkilem, pirydylem lub pirymidynylem albo R1 oznacza grupą 1,2,3,$-tetrahydropirydyloeą-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, względnie R1 oznacza grupę piperydynową podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, alkil lub alkoksyl, R? oznacza grupę polifluoroalkoksylową, a n oznacza 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku gdy R1 oznacza grupę piperazynylową-1 podstawioną w pozycji 4 fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca lub alkoksyl, albo grupę 4-fenylopiperyd^noi<ą, R2 oznacza grupę poli0luoroalkoksyloeą, a n oznacza 2, przy czym grupy alkllwew 1 aioosyllwew zwilBająw 1-4 atom, węglw w łańuuchu prostym Ilu rozgałęzionym, a aokże sol i tych wwiązków z i mineralnymi i/lub organicznymi, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, e którym Rp R2 i n mają wyżej podane znzcceane, poddaje się działaniu bromu i tioyyjaanzau metalu alOzlnccnegt, po czym powstały związek o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem oiaeraaaym lub organicznym.
- 4. Sposób według zast^. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze2, e którym R^ ozazccz grupę trójfluorometoksylową, pięcnt0luoroeaoksyltwi, 2,2,2-arójflutrty eaoOsyltei lub i,i,2,2-ccteroflutroeaok3ylową, a R1 i z mają zaayzenne podane e zast^. 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8909483A FR2649704B1 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Derives d'imino-2 ethyl-3 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| FR9005889A FR2661910B1 (fr) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Derives d'imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL164326B1 true PL164326B1 (pl) | 1994-07-29 |
Family
ID=26227474
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90300986A PL164326B1 (pl) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL |
| PL90286036A PL164152B1 (pl) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90286036A PL164152B1 (pl) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409692B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0386871A (pl) |
| AT (1) | ATE102612T1 (pl) |
| AU (1) | AU624972B2 (pl) |
| CA (1) | CA2021031A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ281164B6 (pl) |
| DE (1) | DE69007196T2 (pl) |
| DK (1) | DK0409692T3 (pl) |
| ES (1) | ES2062445T3 (pl) |
| FI (1) | FI93109C (pl) |
| HU (1) | HU210827B (pl) |
| IE (1) | IE63318B1 (pl) |
| IL (1) | IL95053A (pl) |
| NO (1) | NO175590C (pl) |
| NZ (1) | NZ234487A (pl) |
| PL (2) | PL164326B1 (pl) |
| PT (1) | PT94701B (pl) |
| RU (1) | RU1836368C (pl) |
| SK (1) | SK278908B6 (pl) |
| YU (1) | YU47723B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674853B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1995-01-20 | Synthelabo | Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678619B1 (fr) * | 1991-07-04 | 1993-09-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2696457B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| EP0636124A1 (fr) * | 1992-04-15 | 1995-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant |
| US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| FR2649701B2 (fr) * | 1988-12-15 | 1991-11-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| DE68903484T2 (de) * | 1988-12-15 | 1993-03-18 | Rhone Poulenc Sante | 2-imino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. |
-
1990
- 1990-07-09 DE DE69007196T patent/DE69007196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-09 AT AT90401976T patent/ATE102612T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-09 DK DK90401976.7T patent/DK0409692T3/da active
- 1990-07-09 EP EP90401976A patent/EP0409692B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 ES ES90401976T patent/ES2062445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-10 AU AU58847/90A patent/AU624972B2/en not_active Ceased
- 1990-07-11 SK SK3425-90A patent/SK278908B6/sk unknown
- 1990-07-11 YU YU133990A patent/YU47723B/sh unknown
- 1990-07-11 CZ CS903425A patent/CZ281164B6/cs unknown
- 1990-07-12 PL PL90300986A patent/PL164326B1/pl unknown
- 1990-07-12 PL PL90286036A patent/PL164152B1/pl unknown
- 1990-07-12 NZ NZ234487A patent/NZ234487A/en unknown
- 1990-07-12 NO NO903113A patent/NO175590C/no unknown
- 1990-07-12 JP JP2182893A patent/JPH0386871A/ja active Pending
- 1990-07-12 IE IE255190A patent/IE63318B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 CA CA002021031A patent/CA2021031A1/fr not_active Abandoned
- 1990-07-12 FI FI903531A patent/FI93109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 IL IL9505390A patent/IL95053A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 HU HU904189A patent/HU210827B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-13 PT PT94701A patent/PT94701B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-08 RU SU925010496A patent/RU1836368C/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000566B1 (ko) | 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법 | |
| AU610186B2 (en) | Benzothiazole derivative | |
| US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
| DE69006699T2 (de) | Serotonin-Antagonisten, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. | |
| EP0079545A1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPS623153B2 (pl) | ||
| PL161369B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline | |
| EP1142885A1 (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| DE3615180C2 (de) | Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| JPS62120374A (ja) | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 | |
| US5026717A (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL164326B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL | |
| US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| EP0244352B1 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US5260297A (en) | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. | |
| DE69009604T2 (de) | 2-Alkyliminobenzothiazoline, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. | |
| JPH05507272A (ja) | ３―（３―アルキルチオプロピル）ベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している医薬用生成物 | |
| US3925384A (en) | 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines | |
| IE51727B1 (en) | Pyridine derivatives as immunoregulatory agents | |
| EP0575361A1 (de) | Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung. | |
| DE69103025T2 (de) | 2-imino-6-polyfluoralkyl-3-heterocyclylalkyl-benzothiazolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| EP1105388B1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| JPS615076A (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 | |
| JPS5948489A (ja) | ２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物 |