PL165110B1 - Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL

Info

Publication number
PL165110B1
PL165110B1 PL90300985A PL30098590A PL165110B1 PL 165110 B1 PL165110 B1 PL 165110B1 PL 90300985 A PL90300985 A PL 90300985A PL 30098590 A PL30098590 A PL 30098590A PL 165110 B1 PL165110 B1 PL 165110B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
compounds
phenyl
formaldehyde
Prior art date
Application number
PL90300985A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Nador
Pal Scheiber
Erzsebet Szelecsenyi
Bela Molnar
Laszlo Szporny
Bela Kiss
Egon Karpati
Eva Palosi
Dora Groo
Istvan Laszlovszky
Zsolt Szombathelyi
Adam Sarkadi
Aniko Gere
Mihaly Bodo
Katalin Csomor
Judit Laszy
Zsolt Szentirmay
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of PL165110B1 publication Critical patent/PL165110B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke o wzo- rze 1, w którym Ar oznacza grupe fenylowa ewentu- a ln ie podstaw iona jedna grupa nitrow a, benzyloksylowa, nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa alkilosulfinylowa, piperydynowa lub fenylowa, albo jedna do trzech nizszych grup alkilowych i/lub niz- szych grup alkoksylowych, albo jednym lub dwoma atomami chlorowca, badz grupe tienylowa, która jest ewentualnie podstawiona jednym atomem chlorowca lub nizsza grupa alkilowa, R1 oznacza grupe karbony- lowa lub grupe 1-keto-2-alken-a, ? -ylenowa o 3-7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe C 1 - 6alkilowa, fenylowa lub grupe fenylo(C1 - 4alkilowa) a n jest 1 lub 2, jak równiez kwasowych soli addycyj- nych tych zwiazków, znamienny tym, ze keton o wzorze 2, w którym Ar, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola zwiazku hete- rocyklicznego o wzorze 3 zawierajacego siarke i azot, w którym n ma wyzej podane znaczenie, oraz z for- maldehydem lub zródlem formaldehydu, i ewentual- nie przeksztalca sie otrzymany zwiazek w jego kwasowa sól addycyjna. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych zawierających azot i siarkę o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną grupą nitrową, benzyloksylową, niższą grupą alkilotio, niższą grupą alkilosulfinrlpwą, piperwdyaową lub fenylową, albo jedną do trzech niższych grup alkilowych i/lub niższych grup alkoksylowych, albo jednym lub dwoma atomami chlorowca, bądź grupę tienylową, która jest ewentualnie podstawiona jednym atomem chlorowca lub niższą grupą alkilową, r1 oznacza grupę karbo2 nylową lub grupę l-keto^-alken-a , y-ylenową o 3-7 atomach węgla, R oznacza atom wodoru, grupę C,-alkilową, fenylową lub grupę fenylo/C, alkilową/, a n jest I lub 2, jak również ich kwasowych soli addycyjnych.
Związki o wzorze I wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywne biologicznie, zapobiegają one w znacznym stopniu niedotlenieniu mózgu.
Ugrupowania alkilowe zawierają nasycone grupy o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, które w zależności od określonej ilości atomów węgla, mogą być na przykład grupami metylowymi, etylowymi, n- lub izopropylowymi, z-, IIrz- lub MIrz-butylowymi, jak.również n- lub izopnakylowyyi i n- lub izoheksylowymi.
W znaczeniu rI część I-ket o - 2 - a lk en - CC, Łty-eleno wj je st korzystn iggru pe etylenokarb onyloNą.
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod jako podstawnik.
W znaczeniu R fnnylo/Cz_4alkil/ oznacza korzystnie grupę benzylową.
Związki o wzorze I są -αmnnokekonami, w których atom azotu jest jednocześnie członem pierścienia hntnroaykliazzngp zawierającego również atom siarki.
β-Amino^^ny /zwane inaczej ketonami Mannicha/ są dobrze znane. Ich właściwości chemiczne omawiane są między innymi w: P^micke: Organie Rnaaknozs, tom I, str. 303 do 34I, J^ley, Nowy Jork, Londyn /I942/; Β^ζ^Ι^^: Die Mannich-Reak^o^ Springer Verlag, Berlin, Gotkizgnz -Heidelberg /I959/ oraz H.Hnllyazz i G.Opitz: α-Ayizoalkylneouzg, Vnolag Chemin, Wninheim/ Bergsto. /I960/.
165 110
Opisane dotychczas typy związków w tej dziedzinie są bardzo różnorodne i bardzo duża jest liczba szczegółowo opisanych substancji. Z terapeutycznego punktu widzenia do ważniejszych β-ketonów należą na przykład chlorowodorek propipokainy / 3-/1-piperydynylo/-1-/4-propoksyfenylo/-1-propanon_7, środek do znieczuleń miejscowych znany z opisów patentowych DD nr nr 9 330 i 9 565, chlorowodorek tolperizonu 2-metylo-1-/4-metylofenylo/-3-/1-piperydynyl/-1-propanom], środek rozszerzający naczynia i działający ośrodkowo środek rozluźniający mięśnie znany z opisu patentowego HU nr 144 997; chlorowodorek oksyfedryny, / R/R ,S /-3-/2-hydroksy-1-metylo-2-fenyloetylo/amino-1-/3-metoksyfenylo/-1-propanon^, znany z opisu patentowego DE nr 1 439 574, jak również blokujący α-receptory 6-[ 3-/3-fenylopirolidynylo/propionylo ]benzodioksan opisany w opublikowanym zgłoszeniu DE nr 2 252 344.
M.Celadnik, K.Palat, A.Schere i C.Vrba ]Arch. Pharm. 291, 3/1958/] opisują dwa β-aminoketony podstawione grupą tiomorfolinylową; wspomniane jest ich działanie jako miejscowego środka znieczulającego.
Wśród aminoketonów strukturalnie spokrewnionych ze związkami o wzorze 1 należy wspomnieć o ^4-/- 4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksy-1-piperydynylo ]-1-/4-fluorofenylo/-1-butanoniej , chlorowcoperidolu, leku neuroleptycznym posiadającym dużą ilość znanych analogów strukturalnych. Do tej klasy związków należy również { 2-C 4-/3-tenoilopΓopylo/-1cpiperazynylo ]etylodwumetylokarbaminian', pitenodyl, środek przeciw nadciśnieniu. Z opisów patentowych DE nr nr 065 314, 870 700 znany jest /6cdwumetyloamino-4,4-0wufenylo-3-heptanon/, metadon, -aminoketon o działaniu przeciwbólowym.
Gdy n równe jest 1, związki o wzorze 1 są pochodnymi tiazolidyny. Znanych jest tylko niewiele farmakologicznie aktywnych pochodnych tiazolidyny, na przykład / 3cmetyloc5-/4-nitrofenylazo/-2ctiokso-4-tiazolidynon], nitrodan, lek przeciw robakom.
Gdy n równe jjst 2, wówczas związki o wzorze 1 są pochodnymi tettrhydrr-C,3-tiaayny. Spośród strukturalnie podobnych związków do klasy aminoketonów nie należy ksylazyna zawierająca szkielet 5,6cdihydroc4Hcl,3-tiazyny. Ksylazyna jest chirurgicznym środkiem przeciwbólowym stosowanym w weterynarii.
2
Stwierdzono natomiast, że związki o wzorze 1, w którym Ar, R , R mają istotną zdolność przeciwdziałania niedotlenieniu mózgu.
Badania działania przeciw niedotlenieniu przeprowadzono na przytomnych myszach z niedotlenieniem narządów i tkanek przy prawidłowym ciśnieniu barometrycznym. Każdą z pięciu maszy płci męskiej umieszczono w szklanym cylindrze o pojemności 3 litrów, do którego wprowadzano gazową mieszaninę 996 zzotą 1 41 ttenu. Okres czasu jaki upłynął między momentem umieszczenia myszy w cylindrach a u^tniee u nich ruchu odec^cego' ootta 1 arseSeorzwwany jako czas przeżycia. Zwierzęta, które przeżyły tyle samo czasu lub dwukrotnie dłużej niż myszy z grupy kontrolnej uznawane były za zabezpieczone.
Dziesięciu zwierzętom podano śródz0rzswnowo dawkę każdej z substancji wynoszącą 50 mg/kg masy ciała /oznaczanej w dalszym ciągu opisu skrótem m.c./ na 30 minut przed umieszczeniem ich w szklanych cylindrach.
W tablicy 1 podany jest średni czas przeżycia, procent wydłużenia czasu przeżycia w porównaniu do grupy kontrolnej oraz procent zwierząt zabezpieczonych.
Tablica 1
Substancja przykładu numer Czas przeżycia Zabezpieczenie %
min. %
1 2 3 4
Kontrolna 6,32 100 0
I 9,35 148 30
VIII 8,27 131 20
XXXIV 12,76 202 70
XVII 11,00 174 60
XVIII 10,58 167 50
165 110
c.d. tablicy 1
1 2 3 4
XIX 7,90 125 20
XXII 9,27 147 30
XLVII 9,72 154 30
Kontrolna 5,78 100 0
XII 10,28 178 40
XXXVa 10,75 186 60
XX 7,85 136 20
XXX 8,40 145 40
XXXVII 12,22 211 60
XXXVIII 9,95 172 30
XXXIX 10,43 180 40
XLI 8,91 154 20
Kontrolna 3,05 100 0
XXVIII 5,32 174 20
Jak widać z danych podanych w tablicy 1, wszystkie związki wytworzone w sposób opisany w różnych przykładach posiadają właściwości działania przeciw niedotlenieniu, objawiające się przedłużeniem czasu przeżycia.
Działanie związkdw według wynalazku przeciw niedotlenieniu również zostało dowiedzone przy pomocy metod anoksji zamartwiczej i niedotlenieniu przy ciśnieniu niższym od barometrycznego /hipobarycznego/. Badania te przeprowadzono przez doustne podawanie substancji dowodzące skuteczności doustnego podawania, a tym samym umożliwiające stosowanie aktywnych związków według wynalazku w formie tabletek.
Zastosowane sposoby opisano poniżej.
Próbka anoksji zamartwiczej [C.Gaillard i in.: Life Sci.16, 1607 /1975/].
Myszom głodzonym przez 16 godzin podano doustnie związki według wynalazku i po upływie jednej godziny umieszczono je w dobrze zamkniętych szklanych butelkach o pojemności 100 ml. Okres czasu jaki upłynął od momentu zamknięcia butelki do momentu ustania ruchu oddechowego zarejestrowano jako czas przeżycia. Zwierzęta, które przeżyły o 30% dłużej niż wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej, uznano za zabezpieczone.
Próba niedotlenienia hipobarycznego [J.Baumel i in.: Proc.Soc.Exptl.Biol.NY, 132, 629 /1969/J.
Myszom głodzonym przez 16 godzin podano doustnie związki według wynalazku i po upływie 2 jednej godziny umieszczono je w aksykatorze. Ciśnienie w eksykatorze obniżono do 2,26 · 10 Pa w ciągu 20 sekund i czas przeżycia rejestrowany był od tego momentu do ustania ruchu oddechowego. Zwierzęta, które przeżyły dwukrotnie dłużej niż wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej, uznano za zabezpieczone.
W przypadku obu metod, wartości EDtj. dawka zabezpieczająca połowę poddanych próbie zwierząt przed niedotlenieniem, obliczano przy pomocy analizy probitów.
Wyniki badań działania przeciw niedotlenieniu po doustnym zastosowaniu substancji są zestawione w tablicy 2.
Tablica 2
Substancja z przykładu, numer Doustne ED50 mg/kg
Anoksja zamartwicza Niedotlenienie hipobaryczne
XXXVa 18,3 58,7
XVII 55,0 60,0
165 110
Dane z tablicy 2 wskazują, że związki według wynalazku są również skuteczne przy podawaniu doustnym. Oszczed^ną kkdrynSnn pyna-e sią bbn podłąt-linne 4-fluorofenylem.
Działanie związków orzecie niedotlenieniu może mieć również z-stosow-nie teraoesnycyae ozzy różnego oochołzenia uszkodzeniach mózgu na tle niedotlenienia, w chorobie Alzheimera, niedotlenieniu wskutek miażdżycy tętnic, 0emeacei na skutek eidldObszlzowde martwicy niedokrwiennej i orzy zlbszzdaiach odzcdocyenych. Dawka lecznicza wynosi od 0,1 do 40 mg/kg.
Toksyczność aktywnego związku z przykład XXXVa wedaus ena-aazks badano nn myytz-h. Wartość LD50 związku aktywnego wynosiła 656 mg/kg orzy OdO-ais doustnym i 108 mg/kg orzy ooOwniu dożylnym.
Soosób wynelrzanil związków o wzorze 1 oraz ich addycyjnych soli kwasowych według eyallaz1 2 ku oolegl na reakcji ketonu o wzorze 2, w którym Ar, lc i R2 mają wyżej oddaae znlcydnid, z solą związku heterocyklicznego o wzorze 3 zleidzającego siarkę i azot, w którym n ma wyżej
0oalnd znlczeyid, oraz z formaldehydem lub źródłem formaldehydu w celu otrzymania związków 1 2 o wzorze 1, w którym Ar, R , R i n mają wyżej oudane znlczeaie i ewentualnym rrzdksytlłcdnis otrzymanego związku w jego keatoez sól addycyjną.
Do otrzymania soli, najbardziej odoueiednid dla związków zarówno o wzorze 1 jak i 3 są flrmlcdstncynid doosszczlaae kwasy mineralne, takie jak keas solny, bromowoddrowy lub siarkowy. W rrzyoadks związków o wzorze 1, do otrzymania soli można zatnotoeać głównie w celu zwiększenia ruzosszcyalnuści związku w wodzie, farmaceutycznie doostzczaane keasy organiczne, korzystnie keat metasulfoi^^i^:/, fumarowy i zdobne.
Surowy ozodskt można oczyścić rurrzdy rekrystalizację.
Zgodnie z wynllazkidm, arumatncyny keton o wzorze 2 ouOdawann jest reakcji kondensacji z Oazlfozmalddhyddm i solą związku heterocyklicznego o wzorze 3, orzy czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w rozostzcy-laiks oolarnnm, korzystnie w Cp 6alkaadls lub ketonie. Jako rozpuszczalnik w tej reakcji można użyć dtlnul lub 2-orooanol. Dogodne jest użycie nadmiaru oaraformaldehydu, yazeyczaj w ilości 2,5 moli /obliczone dla ketonu/, i dodanie go w dwóch oorcjach do midtyaniny reakcyjnej. Ddrulimdznyację oazafozmaldehyds można kataliydwać iwltdm, korzystnie keasdm użytym do otryymayil soli związku heterocyklicznego o wzorze 3.
Zamiast rarafozmalddhnds można również użyć formaldehydu, korzystnie w outtaci roztworu wodnego. W takim oryyoadks reakcję rzzerzueldza się w obecności rdyossyczlanika orgaaicyndgo midtzaeącdgo się z wodą, korzystnie dtlnuls lub mdtanuls, w celu uzyskania jednorodnego środowiska reakcji. Zamiast Olrafozmalddhnds można rdwaidż użyć związki, które w czasie reakcji ulegają orzdmίanid w formaldehyd lub inny związek nie woływaezcn na oryebidg reakcji docelowej. Wymagania te toełniajz acetale fuzmalaehnds dwsmetuksy- lub dwsetoksymetaa. Zaldc-ae jest woruelOzanie acetali do reakcji również w dwóch ourceach.
Przebieg reakcji można śledzić orzy użyciu chromatografii cienkowarstwowej umożliwiającej również określenie ootymalnegu czasu reakcji. W większości orznoadkóe, oo zakońcyenis reakcji związek o wzorze 1 wytrąca się ^o^ez schłodzenie. W orze^wnym razie należy oobudzić krystalizację orzez dodanie royosszczalyikl /no. acetonu/ mietzaeącdgo się z rozrssyczalnikiem użytym do reakcji. Jeżeli ozodskt seaaaia się od jej soli o^ez dddanie węglanu metalu alkalicznego, no. węglanu outasdwdgo, w środowisku wodnym, w na^gonie zasadę ekstrahuje się do royrstzczaaaika aoolarnegd i oo udayielenis jej w ty^wy soosób oryeksytałca się ją w żądaną sól.
Rekrystalizację surowego orodskts o wzorze 1 orowadyi się w tyoown soosób. Dogodne jest użycie w tym celu samego metaauls lub mieszaniny metanda/dtaaol, odniewlż w ten soosób można oczyścić orodukt surowy o wzorze 1 z nuearzyszącee mu soli związku heterocyklicznego o wzorze 3. Można również oczywiście użyć i innych ruzrsszczalnąków ooaaraych, takich jak acenda lub acetoni^yl. Jednorodność orddskts końcowego można również regulować orzy użyciu chromatografii cienkowarstwowej.
Substancje wyjściowe o wzorach ogólnych 2 i 3 są oowsyechaie yaand i otrzymuje się je orzy oomocy metod yaywnczae stosowanych do syntetyzowania związków tego tyou.
Związki według ennaaayks można w yylny soosób oryeksytałcić w środki farmwcdstyczne. środki farmaceutyczne oodaeaae są doustnie, doodbytnicza i/lub drogą oozajelitową, środek doustny może mieć oosnać tabletki, drażetki lub kaosułki. W celu sodryzdyania środków dusst6
165 110 nych jako nośników można użyć na przykład laktozy lub skrobi. Przydatnymi czynnikami wiążącymi lub granulującymi są żelatyna, karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub dekstryna skrobiowa. Jako dezintegratory można dodać przede wszystkim skrobię ziemniaczaną lub celulozę mikrokrystaliczną, chociaż równie przydatne są ultraamylopektyna lub kazeina formaldehydowa itp. Odpowiednimi środkami przeciwprzylepnymi i poślizgowymi są: talk, koloidalny kwas krzemowy, stearyna, stearynian wapniowy lub magnezowy itp. Płynne doustne środki według wynalazku mogą być sporządzane w postaci, na przykład, zawiesiny, syropu lub eliksiru mogącego zawierać wodę, glikole, oleje, alkohole, jak również dodatki barwiące i zapachowe.
Tabletki można sporządzać, na przykład, przez sprasowanie po granulacji na mokro. Mieszaninę składnika aktywnego z nośnikami i ewentualnie z częścią dezintegratora poddaje się granulacji w odpowiednich urządzeniach z alkoholowym lub wodno-alkoholowym roztworem czynników wiążących, po czym suszy się granulat. Następnie, po zmieszaniu z wysuszonym granulatem innych dezintegratorów, środków poślizgowych i przeciwprzylepnych, mieszaninę sprasowuje się w tabletki. Tabletki mogą mieć na powierzchni rowek ułatwiający ich stosowanie. Można je również sporządzać bezpośrednio z mieszaniny zawierającej składnik aktywny i odpowiednie dodatki. Z tabletek można również zrobić drażetki, stosując używane powszechnie dodatki farmaceutyczne, np. środki zabezpieczające, zapachowe lub barwiące, takie jak cukier, pochodne celulozy /metylo- lub etyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa itp./, poliwinylopirolidyna, fosforan wapniowy, węglan wapniowy, barwniki spożywcze, lakiery barwiące, środki aromatyzujące, pigmenty oparte na tlenku żelaza itp. środki w postaći aassułkk sooząądza si ę napełniając kapsułki mieszaniną składnika aktywnego i dodatków.
Oo podawania doodbytniczego środek według wynalazku ma postać czopków zawierających również masę nośną, tak zwaną adeps pro suppositeoio, dodawaną do składnika aktywnego. Jako nośniki można stosować tłuszcze roślinne, tatie ęjk attardzone oeeea oośiinea luk OΓÓjgSałerydy Ci2_jgkwasdw tłuszczowych /korzystnie nośniki o nazwie handlojęj Właopś/lę. Skłłdnik aktywny najpierw rozprowadza się równomiernie w stopionej masie nośnika, a następnie formuje się czopki.
Oo podawania pniaieliteweco w^okk oeełag włuaiazku mz uosaać staćaoou wo watoiyknόdy· W celu przygotowania roztworów do wstrzyknięć, składniki aktywne rozpuszcza się w wodzie destylowanej i/lub różnych rozpuszczalnikach organicznych, np. eterach glikolowych, jeśli to konieczne, w obecności środków zwiększających rozpuszczalność, takich jak ełWiolauryiSαi lub jłdnooleinSan lub jeWiostłaoyilan sorb^am polietylenowego /odpowiednio Tween 20, Tween 60, Tween 80/. Roztwór do wstrzyknięć może ponadto zawierać różne dodatki /środki pomocnicze/, np. środki konserwujące, takie jak adtłrppatan etylenodwuaminy, jak również substancje modyfikujące pH lub buforowe lub, w razie potrzeby, środek do znieczuleń miejscowych, taki jak ^doka^a. Przed napełnieniem ampułek roztwór do wstrzyknięć zawierający środek według wynalazku jest filtrowany, a po napełnieniu jest sterylizowany.
Przy stosowaniu środka farmaceutycznego według wynalazku pacjentowi podaje się dawkę niezbędną do uzyskania pożądanego efektu. Wielkość dawki zależy od szeregu czynników, takich jak nasilenie choroby, ciężar ciała pacjenta i droga jaką środek jest podawany. W każdym przypadku wielkość dawki powinien określać lekarz.
Sposób leczenia różnego pochodzenia uszkodzeń mózgu na tle niedotlenienia , takich jak choroba Alzheimera, niedotlenienie wskutek miażdżycy tętnic, dłmłncja na skutek wielppUszarowej martwicy niedokrwiennej i zaburzenia funkcji aeocłpayjnyah polega na podawaniu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości składnika aktywnego o wzorze 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej tego składnika.
Wynalazek zilustrowany jest szczegółowo przy pomocy poniższych przykładów. Podane wydajności dotyczą związków oczyszczanych aż do osiągnięcia stałej temperatury topnienia.
Przykład I. Wytwarzanie 1-fenylo-3-/tiazolidynylo/propan-1-onu. Zawiesinę zawierającą 24,0 g /0,2 moli/ pałtpfenoπt, 25,12 g /0,2 moli/ chlorowodorku Sladplldyny i 9,0 g /0,3 moli/ aarafprsaldehyWu w 60 ml etanolu ogrzewa się mieszając w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Po godzinie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się do165 110 datkową Ilość 6,0 g /0,2 moll/ para formaldehydu. Po 3 godzinach reakcji mieszaninę chłodzi się, odiiltrowuje się wytrącony osad i przemywa acetonem, uzyskując 39,5 g krystalicznego produktu, który następnie rekrystalizuje się z 1400 ml metanolu, otrzymując 30,7 g /58,6%/ jednorodnego chlorowodorku tytułowego związku o temperaturze topnienia 170-171’C. Bromowodorek produktu topnieje w temperaturze 169*C.
Związki o wzorze 1, w którym r1 oznacza grupę karbonylową a n jest równe 1, otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I. Wymieniono je w tablicy 3.
W tablicach rozpuszczalniki do rekrystalizacji podane są w nawiasach po wartościach temperatury topnienia.
Tablica 3
Numer przykładu Ar R2 Sól Temperatura topnienia ’C Wydajność %
1 2 3 4 5 6
II 4-Metylofenyl H HBr 166 /EtOH-MeOH/ 48,5
IIa 4-Metylofenyl H HCl 156-157 /EtOH/
III 3-Metylofenyl H HBr 139 /EtOH/ 39,2
IIIa 3-Metylofenyl H HCl 138-139 /EtOH-MeOH/
IV 2,4-Dwumetylofenyl H HBr 171 /acetonitryl/ 50,5
IVa 2,4-Dwumetylofenyl H HCl 165-166 /MeOH/
V 4-Fenylofenyl H HBr 189 /etanodiol-EtOH/ 91,3
Va 4-Fenylofenyl H HCl 173 /etanodiol-EtOH/
VI 2-Metoksyfenyl H HCl 139-140 /MeOH-eter/ 33,4
VII 3-Metoksyfenyl H HCl 148-150 /MeOH/ 69
VIII 4-Metoksyfenyl H HBr 162 /EtOH-aceton/ 69,1
IX 3,5-Dwumetoksyfenyl H HCl 173 /MeOH/ 59,4
X 3,4-Dwumetoksyfenyl H HCl 171-172 /MeOH/ 78,8
XI 2,4-Dwumetoksyfenyl H HBr 152-153 /MeOH-aceton/ 21,3
XII 2-Metylo-4-metoksy- fenyl H HCl 153 /EtOH/ 48,6
XIII 3-Metylo-4-metoksy- fenyl H HCl 150-151 /EtOH/ 56
XIV 3,4,5-Trójmetoksy- fenyl H HCl 162-163 /EtOH/ 76,2
XV 4-/4-Fluorofenyl/- -fenyl H HCl 173 /rozkład/MeOH/ 69, 1
XVI 2-Fluorofenyl H HBr 165-167 /EtOH-aceton/ 62,5
XVII 4-Chlorofenyl H HBr 189 /MeOH-EtOH/ 57,6
XVIII 4-Bromofenyl H HBr 189-189,5 /EtOH-acetc n/ 56,9
XIX 3,4-Dwuchlorofenyl H HCl 155-158 /MeOH/ 11
XX 3-Nitrofenyl H HCl 148-149 /MeOH/ 28
XXI 3-Chloro-4-fluoro- fenyl H HCl 137-139 /2-propanol/ 38,2
XXII Fenyl -CHj HBr 136 /2-propanol/ 64,9
XXIII 4-Metylofenyl -CHj HBr 145 /2-butanonacetonitryl/ 36,4
XXIV 2,4-Dwumetylofenyl -CHj HBr 151 /2-propanol/ 54,2
XXV 4-Metoksyfenyl -CHj HCl 138-139 /acetonitryl/ 83,7
XXVI 4-Benzyloksyfenyl -CHj HCl 143-145 /MeOH-acetonitryl/ 66,4
XXVII 4-Fluorofenyl -CHj HCl 146-147 /EtOH-eter/ 32,2
XXVIII 4-Chlorofenyl -CHj HBr 168 /acetonitryl/ 36,1
XXIX 3,4-Dwuchlorofenyl -ch3 HCl 146-148 /2-propanol/ 12,4
XXX 4-Bromofenyl -CH} HCl 158-160 /MeOH/ 67
XXXI 4-Metylosulfinylo- fenyl H HCl 165,5-166 /MeOH/ 32,5
165 110
c.d. tablicy 3
1 2 3 4 5 6
XXXII 4-Chlorofenyl -C2H5 HCl 150-151 /EtOH/ 81,2
XXXIII 4-/4-fluoro- fenylo/fenyl -CH3 HCl 164,5 /MeOH/ 50,8
Skróty użyte w tablicy: MeOH oznacza metanol, EtOH oznacza etanol.
Przykład XXXIV . Wytwarzanie 1-/4-mety1otioffny1o/-3-/3-1iazo1 idynylo/propan-1-onu. Mieszaninę zawierającą 16,62 g /0,1 moli/ 4-metylotioacetofenonu, 12,56 g /0,1 moli/ chlorowodorku tiazolidyny, 4,5 g /0,15 moli/ paraformaldehydu, 35 ml etanolu i 3 krople stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa się, mieszając, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Po upływie jednej godziny do mieszaniny reakcyjnej dodaje się dodatkową ilość 3,0 g /0,1 moli/ paraformaldehydu. Wytrącone kryształy ważące 20,3 g rekrystalizuje się z metanolu, a zasadę wydziela się przez dodanie stężonego roztworu węglanu potasowego w celu dalszego oczyszczenia. Otrzymany prawie bezbarwny oleisty produkt ponownie przekształca się w chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru. Tak otrzymany chlorowodorek rekrystalizuje się z metanolu, uzyskując 12,73 g /41,9%/ chlorowodorku związku tytułowego, o temperaturze topnienia 153-154,5’C.
Przykład XXXV . Wytwarzanie 1-/4-fluorofeπylo/-3-/3-tiazo01dynylo/propan-l-onu. a/ Mieszaninę zawierającą 25,51 g /0,15 moli/ bromowodorku tiazolidlny, 20,7 g /0,15 moli/ 4-fluoroacetofenonu, 6,75 g /0,225 moli/ paraformaldehydu, 40 ml etanolu i 3 krople 48% kwasu bromowodorowego ogrzewa się, mieszając, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Po upływie jednej godziny do mieszaniny reakcyjnej dodaje się porcjami dodatkową ilość 4,50 g /0,15 moli/ paraformaldehydu, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez kolejne 2 godziny. Mieszanina reakcyjna zaczyna się zagęszczać. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i odfiltrowuje, otrzymując 39,2 g produktu krystalicznego, ktdry następnie rekrystalizuje się dwukrotnie z metanolu, otrzymując 28,6 g /59,5%/ krystalicznego, chromatograficznie jednorodnego bromowodorku związku tytułowego, o temperaturze topnienia
173,5-174’C.
b/ Chlorowodorek związku tytułowego, po rekrystalizacji z etanolu, ma temperaturę topnienia 146,5-147,5°C.
Przykład XXXVI . Wytwarzanie 1-/4-piperydynofenylo/-3-/3-tiazolidyny0o/-propan-1-onu. Mieszaninę zawierającą 20,4 g /0,085 moli/ chlorowodorku 4-piperydynoacetofenonu, 10,04 g /0,08 moli/ chlorowodorku tiazolidyny, 3,60 g /0,12 moli/ paraformaldehydu, 50 ml 2-propanolu i 2 krople stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa się, mieszając, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Po upływie jednej godziny dodaje się porcjami dodatkową ilość 2,40 g /0,08 moli/ formaldehydu i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną przez następne 4 godziny. Mieszaninę wkłada się na noc do loddwki, a następnie odfiltrowuje się osad, otrzymując 20,7 g krystalicznego produktu o kolorze prawie białym, ktdry następnie rekrystalizuje się trzykrotnie z metanolu, otrzymując 8,60 g /26,2%/ dwuchlorowodorku związku tytułowego, o temperaturze topnienia 156-158’C.
Przykład XXXVII . Wytwarzanie 1-/2-tienylo/-3-/3-tiazolidynylo/propan-1-onu. Mieszaninę zawierającą 7,0 g /0,055 moli/ 2-acetylotiofenu, 6,91 g /0,055 moli/ chlorowodorku tiazolidynl, 2,50 g /0,083 moli/ paraformaldehydu, 25 ml etanolu i 2 krople stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa się, mieszając, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Po 3 godzinach reakcji, dodaje się porcjami 1,63 g /0,054 moli/ paraformaldehydu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez kolejne 4 godziny. Po oziębieniu, do mieszaniny dodaje się 50 ml acetonu, odfiltrowuje się wytrącony osad /11,28 g/ i rekrystalizuje się z metanolu, uzyskując 8,0 g /55,1%/ chlorowodorku związku tytułowego, o temperaturze topnienia 176*C. Związki o wzorze 1, w którym r1 oznacza grupę karbonylową, a n jest równe 1, otrzymane sposobem opisanym w przykładzie XXXVII są przedstawione w tablicy 4.
165 110
Tablica 4
Numer Ar r2 Sól Temperatura Wydajność
przykładu topnienia %
XXXVIII 5-Etylo-2-tlenyl H HCl 151-152 /EtOH/ 41
XXXIX 5-Chloro-2-tienyl H HCl 149-150 /MeOH/ 36,5
XL 5-8romo-2-tienyl H HCl 162-163 /Me0H/-eter dwuizopropylu/ 12,3
XLI 2-Tienyl CH3 HCl 144-146 /EtOH/ 6,4
Przykład XLII . Wytwarzanie 1-/4-fluorofenylo/-3-/tetrahydro-1I3-tiazyn-3-ylo/propan-1-onu. Mieszaninę zawierającą 8,28 g /0,06 moli/ 4-fluoroacetofenonu, 11,05 g /0,06 moli/ bromowodorku tetrahydra-1,3-tiazyny, 2,70 g /0,09 moli/ paraformaldehydu, 25 ml etanolu i 0,1 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewa się, mieszając, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Po upływie jednej godziny dodaje się porcjami dodatkową ilość 1,8 g /0,06 moli/ paraformaldehydu, ogrzewa się mieszaninę reakcyjną jeszcze przez 2 godziny, a następnie dodaje się 80 ml acetonu. Mieszaninę oziębia się do temperatury -5°C, otrzymując 12,73 g produktu, który przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując 9,02 g /45,0%/ bromowodorku związku tytułowego w postaci błyszczących kryształów, o temperaturze topnienia 210213’C.
Związki o wzorze 1, w którym oznacza grupę karbonylową, a n jest równe 2, otrzymane sposobem opisanym w przykładzie XLII, są przedstawione w tablicy 5.
Tablica 5
Numer przykładu Ar R2 Sól Temperatura topnienia, C Wydajność %
XLIII Fenyl H H8r 181 /MeOH-EtOH/ 54,7
XLIV 3-Metylofenyl H H8r 168 /MeOH-EtOH/ 32,7
XL V 4-Metylofenyl H H8r 194 /MeOH-EtOH/ 40,0
XLVI 2,4-Owumetylofenyl H H8r 167-168 /MeOH2-propanol/ 29,5
XLVII 4-Fenylofenyl H H8r 186-188 /MeOH-EtOH/ 59,5
XLVIII 3-Metoksyfenyl H H8r 164-165 /EtOH/ 44,5
XLIX 4-Metoksyfenyl H H8r 201 /MeOH-dwumetyloformamid/ 65,5
L 3,4-Dwumetoksyfenyl H H8r 195 /MeOH/ 44,5
LI 3,4,5-Trójmetoksyfenyl H H8r 210-212 /MeOH/ 58,6
LII 4-Fluorofenyl -CH3 HCla 166 /2-butanonacetonitryl/ 38,8
LIII 4-Chlorofenyl H H8r 205-207 /MeOH/ 58,4
LI V 4-8romofenyl H H8r 210 /MeOH/ 56,5
LV 5-Chloro-2-tienyl H H8r 197-210 /MeOH/ 47,5
a Przy otrzymywaniu tego związku, trudno krystalizujący bromowodorek poddaje się działaniu węglanu potasowego, uwolnioną zasadę aminoketonową ekstrahuje się do dwuchlorometanu i przekształca się w chlorowodorek znanym sposobem.
Przykład LVI . Wytwarzanie 1-/4-bromofenylo/-3-/3-tiazolidynylo/-propan-1-onu. 12,56 g /0,1 moli/ chlorowodorku tiazolidyny, 19,9 g /0,1 moli/ 4-bromoacetofenonu, 12 ml 36% roztworu formaldehydu /0,144 moli/, 30 ml etanolu i 5 kropli stężonego kwasu chlorowodorowego miesza się a następnie ogrzewa. Po krótkim okresie ogrzewania w temperaturze wrzenia środowiska reakcji otrzymuje się jednorodny roztwór. Po 7 godzinach gotowania roztwór odparowuje się, oleistą pozostałość wlewa się do 1000 ml acetonu, mieszając, a następnie odfiltrowuje się wy10
165 110 trąconą substancję wyjściową. Po odparowaniu filtratu, pozostałość prdłkoysSalizpwuje się z etanolu lub metanolu, otrzymując chlorowodorek związku tytułowego, o temperaturze topnienia 170’C.
Przykład LVII . Wytwarzanie 1.2-dwufenylo-3-/3-SćPZPŚćdynylo/aoppan-1-onu. Mieszaninę zpwiłopeącą 9,81 g /0,05 moli/ dezoksybenzoiny, 5,02 g /0,04 moli/ chlorowodorku Siazolldyny, 2,00 g /0,067 moli/ parafprsalWehyWu i 0,1 sś 37% kwasu chlorowodorowego ogrzewa się, mieszając w temperaturze wrzenia środowiska reakcji. Po upływie jednej godziny, do jednorodnej mieszaniny reakcyjnej dodaje się porcjami dodatkową ilość 1,00 g /0,033 moli/ ppoafposaldehydu. Po dalszych 4 godzinach reakcji, do mieszaniny dodaje się 60 ml acetonu, a następnie całość oziębia się w śoddwae. Wytrąconą substancję wyjściową ważącą 1,58 g odfiltruje się od roztworu. Po odparowaniu roztworu sαaieozysSego, oleista pozostałość ulega zestaleniu. Na pozostałość tę działa się acetonem i po odfiltrowaniu otrzymuje się 5,5 g substancji krystalicznej, którą następnie przekrystallzpwueł się najpierw z aceSpnitoyśt a potem z 5:1 /pUj./pbe./ mieszaniny 2-aoppanolu i etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 2,15 g /16,1%/ jednorodnego chlorowodorku związku tytułowego, o temperaturze topnienia 144-146°C.
Z tak otrzymanego czystego chlorowodorku wydziela się zasadę poprzez dodanie wodorowego węglanu sodowego i przekształca się ją w sól słSanosulfonową, o temperaturze topnienia 145146’C po ardłkoysSalSzowpnSu z 1:1 /obje/obj./ mieszaniny Z-propanolu i eteru Wwulzopropylpwego.
Przykład LVIII . Wytwarzanie 1-fenylo-5-/tetΓahydoo-1,3-Siadyn-3-ylo/aenS-1-łn-3-onu. Mieszaninę zawierającą 5,45 g /0,037 moli/ 4-fenylo-3-UuSłn-2-pnu, 6,31 g /0,037 moli/ b^Rowodorku tetrahydro-l ^-tiazyny, 1,50 g /0,05 moli/ pρoρfoompldehydu, 20 ml etanolu i
0,1 ml 48% kwasu brpmowodprpwego ogrzewa się, mieszając, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Po upływie jednej godziny, dodaje się dodatkową ilość 1,27 g /0,042 moli/ paraformalWehydu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 2 godziny. Po dodaniu 15 ml acetonu, mieszaninę reakcyjną zawierającą produkt krystaliczny oziębia się i filtruje, otrzymując 8,1 g krystalicznego bopmowowprku związku tytułowego, który następnie aodekrysSαlldPwujł się z metanolu otrzymując w wyniku tego 3,95 g czystego bopsowpdorku. Otrzymany po przekoysSalizowaniu wytrącony produkt zawiera metanol sonatowy, który można odpędzić w temperaturze 78C pod obniżonym ciśnieniem.
Wydajność wynosi 31,2% w pozłlicdeilt na prdekoyoSρlizowpny czysty produkt, temperatura topnienia 179’C.
Przykład L1X . Wytwarzanie 1-/4-chlorfenylo/-5-/SeSoahyWop-1,3-tiazyi-3-ylo/płnS-1-en-3-onu. Boompwodooek związku tytułowego otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie LVIII z wydajnością 45,1%, temperatura topnienia: 181-182°C po prdekrystalidpwaniu z metanolu.
Przykład LX. Wytwarzanie 2-Uenzylo-1-fłπyśo-3-/3-SSazPŚSnylo/aoopαn-1-pnu. Mieszaninę dawSłOPjąaą 10,51 g /0,05 moli/ 1,3-dwufenylopropan-1-onu, 6,28 g /0,05 moli/ chlorowodorku tSadPlidyny, 3,75 g /0,125 sość/ aaoafoospśdehydu i 25 ml 37% kwasu chlorowodorowego miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną środowiska reakcji przez 6 godzin. Po oziębieniu, z mieszaniny reakcyjnej wytrąca się 2,50 g produktu o barwie białej. kSWrym jest niezmieniony chlorowodorek SladPŚidyny. Po odparowaniu filtratu, ważącą 16,52 g pozostałość o barwie easnożółSee trzykrotnie dokładnie przemywa się 20 ml eteru za każdym razem. W wyniku tego otrzymuje się 7,00 g podobnej do proszku substancji białego koloru, zawieszonej w wodzie i część nierozpuszczalną dwukrotnie aodekoyoSPŚćZpwueł się z 2-arρaanpśu. otrzymując 3,50 g /20,1%/ chlorowodorku związku tytułowego, temperatura topnienia: 134’C.
Przykład LXI . Wytwarzanie 1-/3-metoksyfeπylo/-3-/3-tiazplldyiylp/pooppi-1-oπιJ. Mieszaninę zawierającą 15,02 g /0,1 moli/ 3-r^^^<pl<^^^c^ł^s^l^^r^i^f^ιt. 12,56 g chlorowodorku Siazpśćdyny, 19,02 g /0,25 moli/ dwumeSoksysetαιiu, 40 ml etanolu i 10 kropli stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa się, mćesdając. w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie dodaje się jeszcze porcjami 19,02 g /0,25 moli/ dwtmeSoksymetanu i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną przez dalsze 6 godzin. Po oziębieniu powstają grube kryształy. Po aozefllSrowanću wytrąconego produktu w SłmpłOPSuozł pokojowej otrzymuje się
165 110
14,7 g substancji, którą przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując w wyniku tego 11,7 g /40%/ chlorowodorku związku tytułowego, identycznego jak związek opisany w przykładzie VII.
Przykład LXII . Wytwarzanie 1-fenllo-J-/3-tiazoOidynyOo/propan-1-onu. Chlorowodorek związku tytułowego otrzymuje się z acetofenonu i chlorowodorku tiazolidyny w sposób według poprzedniego przykładu, przy czym wydajność wynosi 28,4H, a temperatura topnienia 169-170’C, po przekrystalizowaniu z metanolu. Chlorowodorek ma temperaturę topnienia 170-171‘C a bromowodorek 169’C.
I65 II0
Ar ,CH2
R1-CH-CH,-N S
R‘ (ClU- CHWzór 1
Ar - R1-CH-H
Wzór 2
H-N
(CH2)n CH2
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych zawierających azot i siarkę o wzo rze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną grupą nitrową, benzylo ksylową, niższą grupą alkilotio, niższą grupą alkilosulfinylową, piperydynową lub fenylową, albo jedną do trzech niższych grup alkilowych i/lub niższych grup alkoksylowych, albo jednym lub dwoma atomami chlorowca, bądź grupę tienylową, która jest ewentualnie podstawiona jednym atomem chlorowca lub niższą grupą alkilową, R^ oznacza grupę karbonylową lub grupę 1-keto-2-alken-α, uy-ylenową o 3-7 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru, grupę C^^alkilową, fenylową lub grupę fenylo/C, .alkilową/ a n jest I lub 2, jak również kwasowych soli addycyjnych i-<» 12 tych związków, znamienny tym, że keton o wzorze 2, w którym Ar, R i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z solą związku heterocyklicznego o wzorze 3 zawierającego siarkę i azot, w którym n ma wyżej podane znaczenie , oaz z z formaldehydem lub źródłem formaldehydu, Z ewentualnie przekształca się trzymany, zcinzce w jego kwasową sól addycyjną.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny ty,, te Trakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w C^ ^alkanolu lub ketonie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny ty,, te stosuje się parafoΓynldehyd lub dwumnkoksryetnn jako formaldehydową substancję donorową.
    * * *
PL90300985A 1989-07-11 1990-07-10 Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL PL165110B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU893474A HU204040B (en) 1989-07-11 1989-07-11 Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL165110B1 true PL165110B1 (pl) 1994-11-30

Family

ID=10964168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285992A PL165125B1 (pl) 1989-07-11 1990-07-10 Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL
PL90300985A PL165110B1 (pl) 1989-07-11 1990-07-10 Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285992A PL165125B1 (pl) 1989-07-11 1990-07-10 Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5096902A (pl)
EP (1) EP0411775B1 (pl)
JP (1) JPH0348670A (pl)
KR (1) KR950003496B1 (pl)
CN (1) CN1028229C (pl)
AT (1) ATE135349T1 (pl)
AU (1) AU629660B2 (pl)
CA (1) CA2020805A1 (pl)
DD (1) DD297973A5 (pl)
DE (1) DE69025819T2 (pl)
FI (1) FI903473A7 (pl)
HR (1) HRP920775A2 (pl)
HU (2) HU204040B (pl)
IE (1) IE902499A1 (pl)
IL (1) IL95018A (pl)
LT (1) LTIP1775A (pl)
LV (1) LV10090B (pl)
NO (1) NO903078L (pl)
NZ (1) NZ234440A (pl)
PL (2) PL165125B1 (pl)
PT (1) PT94653A (pl)
RU (1) RU1833377C (pl)
YU (1) YU47797B (pl)
ZA (1) ZA905406B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2088965T3 (es) * 1989-04-07 1996-10-01 Lilly Co Eli Derivados de rodanina aril-sustituidos.
US5458793A (en) * 1993-05-13 1995-10-17 The Lubrizol Corporation Compositions useful as additives for lubricants and liquid fuels

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU78421A1 (fr) * 1977-10-31 1979-06-01 Zyma Sa Procede de preparation de nouveaux composes thiazolidiniques
US4656286A (en) * 1984-08-27 1987-04-07 Polaroid Corporation, Patent Dept. Aminoethanethiol and thiazolidine compounds
US4652649A (en) * 1985-02-20 1987-03-24 United Pharmaceuticals, Inc. Anti-spasmodic agents having a ring in the main chain
HU198012B (en) * 1987-07-03 1989-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing cyclic amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2004028C (en) * 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative

Also Published As

Publication number Publication date
LV10090B (en) 1995-02-20
PL285992A1 (en) 1991-02-25
ATE135349T1 (de) 1996-03-15
DE69025819T2 (de) 1996-09-05
YU47797B (sr) 1996-01-09
NZ234440A (en) 1991-09-25
LV10090A (lv) 1994-05-10
DD297973A5 (de) 1992-01-30
KR910002819A (ko) 1991-02-26
IL95018A0 (en) 1991-06-10
HUT55768A (en) 1991-06-28
EP0411775B1 (en) 1996-03-13
HU204040B (en) 1991-11-28
CN1049159A (zh) 1991-02-13
IE902499A1 (en) 1991-02-13
FI903473A0 (fi) 1990-07-10
PT94653A (pt) 1991-04-18
AU5881590A (en) 1991-01-17
US5096902A (en) 1992-03-17
FI903473A7 (fi) 1991-01-12
KR950003496B1 (en) 1995-04-13
HRP920775A2 (hr) 1994-04-30
NO903078L (no) 1991-01-14
DE69025819D1 (de) 1996-04-18
HU210074A9 (en) 1995-02-28
EP0411775A1 (en) 1991-02-06
IL95018A (en) 1995-05-26
PL165125B1 (pl) 1994-11-30
CA2020805A1 (en) 1991-01-12
JPH0348670A (ja) 1991-03-01
ZA905406B (en) 1991-04-24
AU629660B2 (en) 1992-10-08
YU133390A (sh) 1992-09-07
RU1833377C (en) 1993-08-07
CN1028229C (zh) 1995-04-19
LTIP1775A (en) 1995-07-25
NO903078D0 (no) 1990-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3299067A (en) 2-[1&#39;-(benzyl and phenyl)-4&#39;-piperazinyl]-pyrimidine derivatives
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
US4304780A (en) Aminoalkylthiophene derivatives as histamine H2 -antagonists
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
CS229940B2 (en) Production method substiuted pyridazine derivatives
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
CS274405B2 (en) Method of 4-cyanopyridazines preparation
US3983239A (en) Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts
SK19272001A3 (sk) Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, farmaceutické kompozície ich obsahujúce a spôsob prípravy účinnej látky
SK281052B6 (sk) Derivát arylalkyltiadiazinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a použitie
US4613601A (en) (1-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-substituted piperazines having antipsychotic activity
US3632605A (en) Pyrroline derivatives
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
PL165110B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL
FI84604B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav.
US4547504A (en) Substituted phenyl piperazinyl pyrrolidin-2-ones and related compounds useful as anti-depressants and their use
EP0010234A1 (en) 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines and pharmaceutical compositions containing the same
SK82399A3 (en) Heteroaryl sulfonamide compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
CS229692B2 (en) Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
US3790572A (en) 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives
US3635966A (en) 6-substituted-indolo(1 2-c)quinazolines
NZ201642A (en) 1-phenylindazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions