DD297973A5

DD297973A5 - Neue heterozyklische, stickstoff- und schwefelhaltige verbindungen, pharmazeutische zusammensetzungen, die dieselben enthalten und verfahren zu deren herstellung

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Publication number: DD297973A5
Application number: DD90342666A
Authority: DD
Inventors: Karoly Nador; Pal Scheiber; Erzsebet Szelecsenyi; Bela Molnar; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Egon Karpati; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Zsolt Szombathelyi; Adam Sarkadi; Aniko Gere; Mihaly Bodo; Katalin Csomor; Judit Laszy; Zsolt Szentirmay
Original assignee: ��@��@��@��@��Kk��
Priority date: 1989-07-11
Filing date: 1990-07-10
Publication date: 1992-01-30
Also published as: KR950003496B1; HRP920775A2; HU210074A9; PL165110B1; HU204040B; YU133390A; FI903473A7; HUT55768A; DE69025819T2; LV10090B; IE902499A1; PL165125B1; AU629660B2; ZA905406B; CN1049159A; RU1833377C; EP0411775B1; CN1028229C; PT94653A; CA2020805A1

Abstract

Stickstoff- und schwefelhaltige heterocyclische Verbindungen nach Formel * worin bedeuten: Ar eine wahlweise mono- oder polysubstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe; R1 eine Carbonyl- oder (C2-6alkenyl)carbonylgruppe; R2 Wasserstoff, eine C1-6alkyl-, Phenyl- oder Phenyl(C1-4alkyl)-Gruppe; R3 Wasserstoff oder eine (C1-6alkoxy)carbonylgruppe; R4 und R5 unabhaengig voneinander Wasserstoff oder eine C1-6alkylgruppe; R6 Wasserstoff, eine C1-6alkylgruppe oder eine Halophenylgruppe; und m gleich 0 oder 1; und n gleich 1 oder 2 sind, unter der Voraussetzung, dasz R2 fuer Wasserstoff steht, wenn m gleich 0 ist. Die Verbindungen nach Formel (I) zeigen eine signifikante zerebrale antihypoxische Wirkung und koennen daher fuer die Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch hypoxische Hirnschaeden hervorgerufen werden, wie beispielsweise senile Demenz, Alzheimersche Krankheit oder Stoerungen der Wahrnehmungsfunktion. Formel (I){heterocyclische Verbindungen, schwefelhaltig, stickstoffhaltig; Aryl; Carbonyl; Alkyl; Phenyl; Alkoxycarbonyl; Halophenyl, zerebral, antihypoxisch, hypoxisch; Hirnschaden}

Description

Die Erfindung betrifft stickstoff- und schwefelhaltige heterocyclische Verbindungen nach Formel (I),

Ar-R¹-CH-(CH₂J_n,-N "s

ίο

(CH)_n

C-R⁵

in der

Ar für eine wahlweise mono- oder polysubstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe steht;

R¹ eine Carbonyl- oder (C₂^alkenyl)carbonylgruppe ist;

R² für Wasserstoff, eine C|._ealkyl-, Phenyl- oder PhenyKC^alkyO-Gruppe steht;

R³ Wasserstoff oder eine (Ci-ealkoxylcarbonylgruppe ist;

R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C,_₆alkylgruppe darstellen;

R^e für Wasserstoff, eine C).₆alkylgruppe oder Halophenylgruppe steht;

m Ooderi ist; und

η 1 oder 2 ist,

unter der Bedingung, daß R² für Wasserstoff steht, wenn m gleich 0 ist, sowie deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate, in denen diese Verbindungen enthalten sind. Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel (I) sind biologi&ch aktiv: Sie verfügen über eine signifikante zerebrale antihypoxische Wirkung.

In den Verbindungen mit der Formel (I) ist der „Aryl"-Substituent eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einem anderen Benzenring anelliert ist; vorzugsweise mit einer Phenyl-, Naphthyl- oder Phenanthrenylgruppe, am besten aber einer Phenylgruppe.

Eine „Heteroaryl"-Gruppe ist eine fünfgliedrige heterocyclische Gruppe, die Schwefel oder Sauerstoff als Heteroatom enthält.

Einer ihrer bevorzugten Vertreter ist die Thienylgruppe.

Die Aryl- und Heteroarylgruppen können durch Halogen-, C^alkyl, C,._ealkoxy-, Nitro-, Phenyl(C,^a!koxy)-, Ct-ealkylthio-, Ci^alkylsulfinyl-, Halophenyl-, Phenyl- oder Piperidingruppen mono- oder polysubstituiort werden.

Die Alkylkomponenten - einzeln oder als Teil anderer Gruppen - umfassen geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Gruppen, die in Abhängigkeit von der festgelegten Anzahl der Kohlenstoffatoma, z. B. Methyl, Ethyl, η- odor Isopropyl, η-, sec- oder tert-Butyl sowie n- oder Isopentyl und n- oder Isohexylgruppen sein können.

In der Bedeutung von R' ist die (C₂_₆alkenyl)carbonyl-Komponente vorzugsweise eine Ethylencarbonylgruppe.

„Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod als Substituenten.

In der Bedeutung von R² steht das Phenyl (Ci^alkyl) vorzugsweise für eine Benzylgruppe.

Je nach dem Wert von m kann davon ausgegangen werden, daß die Verbindungen der Formel (I) - oder ß-Aminoketone sind, deren Stickstoffatom gleichzeitig das Glied eines heterocyclischen Ringes ist, der auch ein Schwefelatom enthält.

ß-Aminoketone (auch Mannich-Ketone genannt) sind allgemein bekannt. Erläuterungen ihrer chemischen Eigenschaften sind

u. a. enthalten in: F. F. Blicke, Organic Reactions, Bd. 1, S. 303-341, J. Wiley, New York, London 1942; B. Reichert, Die Mannich-Reaktion, Springer Verlag, Berlin, Göttingen-Heidelberg 1959; und H. Hellmann und G. Opitz, α-Aminoalkylierung, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. 1960.

Die bislang auf diesem Gebiet beschriebenen Arten von Verbindungen sind sehr unterschiedlich, und die Anzahl der spezifisch beschriebenen Substanzen ist sehr hoch. Aus therapeutischer Sicht gehören zu den signifikanteren ß-Ketonen beispielsweise Propipocainhydrochlorid |3-(1-pipuridinyl)-1-(4-propoxyphenyl)-1-propanon], ein örtliches Betäubungsmittel, das in den DD-Patentspezifikationen Nr.9330 und 9565 beschrieben ist; Tolperisonhydrochlorid (2-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinylM-propanon), oin Vasodilator und zentral wirkendes Muskelrelaxans, das in der HU-Patentschrift Nr. 144997 vorgestelltwird;Oxyphedrinhydrochlorid(R(R*,S»)-3-(2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-amino-1-(3-methoxyphenyl)-1-propanon], das in der DE-Patentschrift Nr. 1439574 beschrieben ist, sowie der Alpha-Rezeptorenblocker 6-(3-(3-PhenylpyrrolidinyDpropionyD-benzodioxan, dessen Beschreibung in der veröffentlichten DE-Anmeldung Nr. 2252 344 zu finden

M. Celadnik, K. Palat, A. Sehere und C. Vrba (Arch. Pharm. 291,3 [1958]) beschreiben zwei ß-Aminoketone, die durch eine Thiomorpholinylgruppe substituiert werden; es wird von einer lokalen anaesthetischen Wirkung gesprochen.

Unter den δ-Aminoketonen, die ihror Struktur nach zu den Verbindungen der Formel (I) gehören, sollte das neuroleptische Medikament Haloperidol [4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyll-1-(4-fluorophenyl)-1-butanon) Erwähnung finden, von dem eine Vielzahl struktu; eller Entsprechungen bekannt ist. Das Antihypertonikum Pitenodil (2-[4-(3-Thenoylpropyl)-1 piperazinyllethyldimenthylcarbamitt] gehört ebenfalls zu dieser Kategorie von Verbindungen. Das schmerzlindernde γ-Aminoketon Methadon (6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon) wird in den DE-Patentschriften Nr.865314 und 870700 beschrieben.

Wenn η gleich 1 ist, sind die Verbindungen der Formel (I) Thiazolidiriderivate. Es sind nur wenige pharmakologisch aktive Thiazolinderivate bekannt, von denen man das Antholminthikum Nitrodan [3-Methyl-5-(4-nitrophenylazo)-2-thioxo-4-thiazolidinon) als Beispiel nennen kann.

Wenn η gleich 2 ist, sind die Verbindungen der Formel (I) Tetrahydro-1,3-thiazinderivate. Von den strukturell ähnlichen Verbindungen gehört Xylazin, das ein 5,6-Dihydro-4H-1,3-th!azingerüst enthält, nicht zur Kategorie der Aminokette. Xylazin ist ein chirurgisches Analgetikum, das in der Veterinärmedizin Verwendung findet.

Im Vergleich dazu wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I), in der Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁶, η und m der Definition für Formel (I) entsprechen, über eine signifikante zerebrale antihypoxische Wirkung verfugen.

Die antihypoxische Wirkung wurde an lebenden Mäusen unter normobarer Hypoxie untersucht. Jeweils fünf männliche Mäuse wurden in einen Glaszylinder mit einem Volumen von 3 Litern gesetzt, durch den man eine Gasmischung mit einem Stickstoffgehalt von 96% und einem Sauerstoffgehalt von 4% hindurchperlen ließ. Der Zeitraum von der Aussetzung der Tiere bis zum Aufhören der Atemtätigkeit wurde als Überlebenszeit registriert. Tiere, die doppelt so lange wie die Kontrollgruppe überlebten, wurden als geschützt angesehen.

Jeweils zehn Tieren wurde 30 Minuten vor der Aussetzung in die Glaszylinder eine Dosis von 50 mg der Substanzen pro kg

Körpergewicht (im folgenden abgekürzt mg/kg) intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Die durchschnittliche Überlebenszeit, die prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zu der der Kontrollgruppe und der Anteil der geschützten Tiere sind in Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Substanz aus	Überlebenszeit	in%	Schutz
Beispiel Nr.	in Min.	100	in%
Kontrollgr.	6,32	148	0
1	9,35	131	30
8	8,27	202	20
34	12,7t	174	70
17	11,00	167	60
18	10,58	125	50
19	7,90	147	20
22	9,27	154	30
49	9,72	30

Fortsetzung Tabelle I

Substanz aus	Überlebenszeit	in%	Schutz
Beispiel Nr.	in Min.	100	in%
Kontrollgr.	5,78	178	0
12	10,28	186	40
35 a	10,75	136	60
20	7,85	145	20
30	8,40	211	40
37	12,22	172	60
38	9,95	180	30
• 39	10,43	154	40
41	8,91	100	20
Kontrollgr.	3,05	174	0
27	5,32	18»	20
70	5,78	60

Aus den Angaben in Tabelle I geht hervor, daß alle Verbindungen, die gemäß den verschiedenen Beispielen hergestellt wurden,

über eine antihypoxische Wirkung verfügen, was sich an der Verlängerung der Überlebenszeit zeigt.

Die antihypoxische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch durch die Methode der asphyktischen Anoxie

und der hypoburen Hypoxie nachgewiesen. Bei diesen Untersuchungen wurde die Form der oralen Verabreichung gewählt unddamit gleichzeitig deren Wirksamkeit nachgewiesen, die es ermöglicht, die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen in

Tablettenform zu verwenden. Die angewandten Methoden werden im weiteren beschrieben.

The asphyxlal anoxia test (Der asphyktische Anoxie-Test) [C. Caillard u. a., Life Sei. 16,1607/1975] Mäusen, denen 16 Stunden keine Nahrung gegeben worden war, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht, und man setzte sie nach einer Stunde in gut verschlossene Glasflaschen mit einem Volumen von 100ml. Der Zeitraum vom Verschließen der Flasche bis zum Aussetzen der Atembewegung wurde als Überlebenszeit registriert. Tiere, deren Überlebenszeit die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrollgruppe um 30% überstieg, wurden als geschützt angesehen.

The hypobaric hypoxla test (Der hypobare Hypoxie-Test) (J. Baumel u.a., Proc. Soc. Exptl. Biol. NY132,629,19691 Mäusen, denen 16 Stunden lang keine Nahrung gegeben worden war, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral

verabreicht, und man setzte sie eine Stunde später in einen Exsikkator, dessen Druck innerhalb von 20 Sekunden auf 170 Hgmmgesenkt wurde. Beginnend von diesem Zeitpunkt bis zum Aussetzen der Atembewegung wurde die Überlebenszeit gemessen.

Tiere, deren Überlebenszeit doppelt so lang war wie die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrollgruppe, wurden als

geschützt betrachtnt.

Bei beiden Methoden wurden die ED₆O-Werte, d. h. die Dosis, die die Hälfto der behandelten Tiere vor Hypoxie schützte, durch Probitanalyse ermittelt. Die Untersuchungsergebnisse zur antihypoxischen Wirkung nach oraler Verabreichung sind in Tabelle Il zusammengefaßt. Tabelle Il Substanz von Oral ED₆₀ mg/kg

Bsp. Nr.

Asphyktische Anoxie Hypobare Anoxie

35 a 18,3 58,7

17 55,0 60,0

Aus den Angaben in Tabelle Il geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung auch bei oraler Verabreichung Wirkung zeigen. Die Substitution von 4-Fluorohenyl scheint dabei besonders bevorzugt zu werden. Die antihypoxische Wirkung der Verbindungen kann unter anderem vorteilhaft in der Therapie von hypoxischen Hirnschäden

verschiedenen Ursprungs wie senile Dc τιβηζ, Alzheimersche Krankheit, Hypoxie nach Arteriosklerose, multi-infarktuelle

Demenz sowie Störungen der vVahrnehmungsfunktion eingesetzt werden. Die in der Therapie zu verabreichende Dosis beträgt

0,1-40mg/kg.

Die Toxizität der erfindungsgimäßen aktiven Verbindung aus Beispiel 35a wurde an Mäusen ermittelt. Danach betrug der LD₆₀-Werl der aktiven Verbindung 646mg/kg bei oraler und 108 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Bei einem anderen Aspekt der Erfindung geht es um ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze. Dazu gehört,

a) eir, Keton mit der Formel (IV),

Ar-R'-CH-(CH₂i_m-X (IV)

worin Ar, R¹, R² und m der obengenannten Definition entsprechen und X für Halogen steht, mit einer schwefel- und stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der Formel (III),

(CH)_n-C-R⁵

r3

in der R³, R⁴, R⁵, R^s und η der obigen Definition entsprechen, zur Reaktion zu bringen und, wenn gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz umzuwandeln; oder b) ein Keton mit der Formel (II),

Ar-R¹-CH-H (II), ·

rV

in der Ar, R' und R² der obigen Definition entsprechen, mit einem Salz einer schwefel- und stickstoffhaltigen heterocyclischen ""rhindung der Formel (Hi), in der R³, R⁴, R⁶, R⁵ und η der obigen Definition entsprechen, und mit Formaldehyd oder einer (-or 11 uiklehydquelie zur Reaktion zu bringen, um eine Verbindung nach Formel (I) zu erhalten, in der Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und η der obigen Definition entsprechen und m gleich 1 ist. ,

Entsprechend einer bevorzugten Variante des Verfahrens a) der Erfindung wird die basische Form einer heterocyclischen Verbindung nach Formel (III) mit einem Halogenderivat nach Formel (IV) in einem polaren Lösungsmittel wie Aceton, Ethanol oder Acetonitril in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, das die entstehende HX-Säure binden kann, zur Reaktion gebracht. Wirksame säurebindende Mittel sind niedere tertiäre Amine, vorzugsweise Triethylamin oder 1-Methylpiperidin oder Salze von Säuren, die schwächer sind als HX, wie z. B. Salze von organischen Säuren, besonders Natriumacetat. Bei Verwendung von Verbindungen nach Formel (IV), in denen m gleich 0 ist, ist es ratsam, das Reaktionsgemisch abzukühlen. Verbindungen nach Formel (I), die in ihrer freien basischen Form hergestellt wurden, können nach Wunsch in ihre Salze umgewandelt werden.

Bei der Salzbildung sind für Verbindungen nach Formel (I) und (111) pharmazeutisch akzeptable mineralische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure am geeignetsten. Bei Verbindungen nach Formel (I) können pharmazeutisch akzeptable organische Säuren für die Salzbildung eingesetzt werden, vorzugsweise Methansulfonsäure, Fumarsäure und ähnliche. Dadurch soll hauptsächlich die Wasserlöslichkeit der Verbindung verbessert werden. Das Rohprodukt kann durch Rekristallisation gereinigt werden.

Entsprechend einer bevorzugten Variante des Verfahrens b) der Erfindung wird ein aromatisches Keton nach Formel (II) unter Erwärmen in einem polaren Lösungsmittel einer Kondensationsreaktion mit Paraformaldehyd und einem Salz einer heterocyclischen Verbindung nach Formel (III) unterzogen. Als Lösungsmittel eignen sich bei dieser Reaktion Ethanol oder 2-Propanol. Es ist günstig, einen Überschuß an Paraformaldehyd zu verwenden, normalerweise eine Menge von 2,5MoI (berechnet für das Keton) und das Paraformaldehyd dem Reaktionsgemisch in zwei Portionen hinzufügen. Die Depolymerisation des Paraformaldehyds läßt sich durch eine Säure katalysieren, am besten die Säure, die für die Salzbildung der heterocyclischen Verbindung nach Formel (III) verwendet wird.

Anstelle von Paraformaldehyd kann auch Formaldehyd, am günstigsten in Form einer wäßrigen Lösung, eingesetzt werden. In diesem Fall findet die Reaktion in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels statt, vorzugsweise Ethanol oder Methanol, um so die Homogenität des Reaktionsmediums zu gewährleisten. Anstelle von Paraformaldehyd können auch Verbindungen eingesetzt werden, die sich im Laufe der Reaktion in Formaldehyd oder in eine andere, die gewünschte Reaktion nicht beeinflussende Verbindung umwandeln. Dieser Anforderung entsprechen Formaldehydacetale, die mit niederen aliphatischen Alkoholen gebildet werden, vorzugsweise Dimethoxy- oder Diethoxymethan. Günstigerweise sollten auch die Acetale in zwei Portionen in die Reaktion eingebracht werden.

Das Fortschreiten der Reaktion läßt sich mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgen, die es darüber hinaus ermöglicht, die optimale Reaktionszeit zu ermitteln. In den meisten Fällen präzipitiert die Verbindung der Formel (!) durch Abkühlen nach Beendigung der Reaktion. Ansonsten hat es sich als günstig erwiesen, die Kristallisation zu fördern, indem man ein Lösungsmittel (z. B. Aceton) zufügt, das sich mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel mischen läßt. Ist das Zielprodukt nach Formel (I) kaum kristallisierbar, wird die Base von ihrem Salz befreit, indem man ein alkalisches Metallcarbonat, z. B. Kaliumcarbonat, in einem wäßrigen Medium hinzufügt. Anschließend wird die Base in ein apolares Lösungsmittel extrahiert und nach dem herkömmlichen Isoliervorgang in das gewünschte Salz umgewandelt.

Die Rekristallisation der Rohsubstanz nach Formel (I) wird wie üblich durchgeführt. Es ist angebracht, dafür nur Methanol oder ein Methanol-/Ethanolgemisch einzusetzen, da so das Rohprodukt nach Formel (I) von der Begleiterscheinung des Salzes der heterocyclischen Verbindung nach Formel (III) gereinigt werden kann. Es kennen natürlich auch andere polare Lösungsmittel wie Aceton oder Acetonitril verwendet werden. Die Homogenität des Endproduktes läßt sich wiederum mittels Dünnschichtchromatograpie kontrollieren.

Die Ausgangsstoffe nach den allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) sind allgemein bekannt und können mit Hilfe von Verfahren, die gewöhnlich für die Synthese von Verbindungen dieses Typs benutzt werden, hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf die bekannte Weise in pharmazeutische Präparate umwandeln. Diese können oral, rektal und/oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung kann das Präparat beispielsweise in Tabletten-, Dragee- oder Kapselform vorliegen. Für die Herstellung von oral zu verabreichenden Präparaten können unter anderem Lactose oder Stärke als Träger verwendet werden. Als Binde- oder Granuliermittel sind Gelatine,

Carboxvmethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkegummi geeignet. Als desintegrierende Mittel können hauptsächlich Kartoffelstärke oder mikrokristalline Cellulose hinzugefügt werden, doch auch Utraamylopectin oder Formaldehyd-Kasein und ähnliches sind verwendbar. Als Antihaftmlttel und Gleitmittel eignen sich Talk, kolloide Kieselsäure, Stearin, Calcium oder Magnesiumstearat u.a. Die oral zu verabreichenden Flüssigpräparate gemäß der vorliegenden Erfindung können unter anderem in Form von Suspensionen, Sirupen oder Elixieren hergestellt werden, die Wasser, Glykole, Öle, Alkohole sowie Färb- und Geschmacksstoffe enthalten können.

Tabletten können beispielsweise durch Pressung nach Naßgranulierung hergestellt werden. Das Gemisch aus aktivem Bestandteil und Trägersubstanzen sowie wahlweise einem Teil des desintegrierenden Zusatzstoffes wird mit einer wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer geeigneten Vorrichtung granuliert und das Grai ulat anschließend getrocknet. Nachdem die anderen desintegrierenden, Gleit- und Antihaftmittel dem getrockneten Granulat beigemischt worden sind, wird das Gemisch zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten können, falls es gewünscht wird, mit einer Rille versehen werden, um die Einnahme zu erleichtern. Außerdem ist es möglich, Tabletten direkt aus einem Gemisch von aktivem Bestandfeil und geeigneten Zusatzstoffen herzustellen. Tabletten können unter Verwendung der üblichen pharmazeutischen Zusatzstoffe, z.B. Schutz-, Geschmacks- oder Farbstoffe wie Zucker, Cellulosederivate (Methyl- oder Ethylcellulose, Carboxylcellulosenatrium u.a.), Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Lebensmittelfarbstoffe, Lackfarbstoffe, Aromastoffe, Eisenoxidpigmente u.a. zu Dragees verarbeitet weiden. Kapselpräparate werden durch Abfüllen des Gemische aus aktivem Bestandteil und Zusatzstoffen in Kapseln hergestellt.

Für die rektale Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung zu einem Suppositorium verarbeitet, das zusätzlich zum aktiven Bestandteil eine Trägermasse- das sogenannte „adeps pro suppositorio" - enthält. Als Träger eignen sich Pflanzenfette wie gehärtete Pflanzenöle oder Triglyceride von C₁₂-C,₈-Fettsäuren (vorzugsweise Trägermittel mit der Handelsbezeichnung Witepsol). Der aktive Bestandteil wird gleichmäßig in der geschmolzenen Trägermasse verteilt, und anschließend werden daraus die Suppositorien geformt.

Für die parenteral Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung zu einer injizierbaren Lösung verarbeitet. Diese wird hergestellt, indem die aktiven Bestandteile in destilliertem Wasser und/oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln wie Glycolethern aufgelöst werden, dies geschieht je nach Wunsch in Gegenwart von jeweils einem Lösungshilfsmittel wie Polyoxyethylen, Sorbitanmonolaurat, Monooleat oder Monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Die injizierbare Lösung kann darüber hinaus verschiedene Zusatzstoffe (Hilfsstoffe) enthalten, z. B. Konservierungsstoffe wie Ethylendiamintetraacetat sowie pH-modifizierende und Puffersubstanzen oder, falls gewünscht, ein örtliches Betäubungsmittel wie Lidokain. Vor Abfüllung in die Ampullen wird die injizierbare Lösung, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthält, gefiltert und nach dem Abfüllen sterilisiert.

Bei Verabreichung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats wird der Patient mit einer zur Erzielung der gewünschten Wirkung erforderlichen Dosis behandelt. Diese hängt von verschiedenen Faktoren wie der Schwere der Erkrankung, dem Körpergewicht des Patienten und der Verabreichungsart ab. Sie ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf eine Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines aktiven Bestandteils nach Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon bei der Behandlung hypoxischer Hirnschädigungen unterschiedlichen Ursprungs wie beispielsweise senile Demenz, Alzheimersche Krankheit, Hypoxie infolge Arteriosklerose, Demenz nach mehreren Infarkten und Störungen der Wahrnehmungsfunktion, sowie auf ein Arzneimittel, das einen pharmazeutisch wirksamen Gehalt an der Verbindung nach Formel I hat.

Die Erfindung wird ausführlich anhand der folgenden, nicht als Einschränkung zu betrachtenden Beispiele illustriert. Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf Verbindungen, die bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes gereinigt wurden.

Beispiel 1 Herstellung von 1-Phenyl-3-(thiazolidinyl)propan-1-on Eine Suspension aus 24,Oy (0,2 Mol) Acetophenon, 25,12g (0,2 Mol) Thiazol'dinhydrochlorid und 9,0g (0,3 Mol) Paraformaldehyd in 60ml Ethanol wird unter Rückfluß und Umrühren erhitzt. Nach einer Stunde wird dem Reaktionsgemisch

eine weitere Menge von 6,0g (0,2 Mol) Paraformaldehyd hinzugefügt. Nach dreistündiger Reaktionszeit wird das Gemischabgekühlt, die Ausfällung abgefiltert und mit Aceton gewaschen. Es ergeben sich 39,5g eines kristallinen Produktes, dasanschließend aus 1400ml Methanol rekristallisiert wird. Man erhält so 30,7g (59,6%) uniformes Hydrochlorid der in der

Überschrift aufgeführten Verbindung. Schmelzpunkt: 170-171⁰C. Das Hydrobromid des Produktes schmilzt bei 169⁰C. Die Herstellung der Verbindungen nach Formel (I), in der R¹ eine Carbonylgruppe ist, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für Wasserstoff stehen und

m sowie η gleich 1 sind, erfolgte entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1. Diese Verbindungen sind in der folgenden

Tabelle III aufgeführt.

(In den Tabellen sind die Rekristallisierungslösungsmittel in Klammern hinter den Schmelzpunktwerten aufgeführt.)

Tabelle III

Bsp.	Ar	R*	Salz	Schmelzpunkt	Ausbeute
Nr.				In⁰C	in%
2	4-Methylphenyl	H	HBr	166(EtOH-MeOH)	48,5
2a	4-Methylphenyl	K	HCI	156-157(EtOH)
3	3-Methylphenyl	H	HBr	139(EtOH)	39,2
3a	3-Methylphenyl	H	HCI	138-139(EtOH-MeOH)
4	2,4-Dimethylphenyl	H	HBr	171 (Acetonitril)	50,5
4a .	2,4-Dimethylphenyl	H	HCI	165-166(MeOH)
5	4-Phenylphenyl	H	HBr	189(Ethandiol-EtOH)	91,3
5a	4-Phenylphenyl	H	HCI	173(Ethandiol-EtOH)
6	2-Methoxyphenyl	H	HCI	139-140 (MeOH-Ether)	33,4
7	3-Methoxyphenyl	H	HCI	148-150(MeOH)	69
8	4-Methoxyphenyl	H	HBr	162(EtOH-Aceton)	69,1
9	3,5-Dimethoxyphenyl	H	HCI	173(MeOH)	59,4
10	3,4-Dimethoxyphenyl	H	HCI	171-172(MeOH)	78,8
11	2,4-Dimethoxyphenyl	H	HBr	152-153 (MeOH-Aceton)	21,3
12	2-Methyl-4-methoxyphenyl	H	HCI	153(EtOH)	48,6
13	3-Methyl-4-methoxyphenyl	H	HCI	150-151(EtOH)	56
14	3,4,5-Trimethoxyphenyl	H	HCI	162-163(EtOH)	76,2
15	4-(4-Fluorophenyl)-phenyl	H	HCI	173 (Dekomp.) (MeOH)	69,1
16	2-Fluorophonyl	H	HBr	165-167 (EtOH-Aceton)	62,5
17	4-Chlorphenyl	H	HBr	189(MeOH-EtOH)	57,6
18	4-Bromphenyl	H	HBr	189-189,5 (EtOH-Aceton)	56,9
19	3,4-Dichlorphenyl	H	HCI	155-158(MeOH)	11
20	3-Nitrophenyl	H	HCI	148-149(MeOH)	28
21	3-Chlor-4-fluorophenyl	H	HCI	137-139 (2-Propanol)	38,2
22	Phenyl	-CH₃	HBr	136(2-Propanol)	64,9
23	4-Mothylphenyl	-CH₃	HBr	145 (2-Butanon-acetonitril)	36,4
24	2,4-Dimethylphenyl	-CH₃	HBr	151(2-Propanol)	54,2
25	4-Methoxyphenyl	-CH₃	HCI	138-139 (Acetonitril)	83,7
26	4-Benzyloxyphenyl	-CH₃	HCI	143-145 (MeOH-Acetonitril)	66,4
27	4-Fluorophenyl	-CH₃	HCI	146-147 (EtOH-Ether)	32,2
28	4-Chlorphenyl	-CH₃	HBr	168 (Acetonitril)	36,1
29	3,4-Dichlorphenyl	-CH₃	HCI	146-148 (2-Propanol)	12,4
30	4-Bromphenyl	-CH₃	HCI	158-160(MeOH)	67
31	4-Methylsulfinylphenyl	H	HCI	165,5-166(MeOH)	32,5
32	4-Chlorphenyl	-C₂H₆	HCI	150-151(EtOH)	81,2
33	4-(4-Fluorophenyl)-phenyl	-CH₃	HCI	164,5(MeOH)	50,8

In der Tabelle verwendete Abkürzungen: MeOH bedeutet Methanol; EtOH bedeutet Ethanol. Beispiel 34 Herstellung von 1-(4-Methylthiophenyl)-3-(3-thlazolldlnyl)propan-1-on Ein Gemisch aus 16,62g (0,1 Mol) 4-Methylthioacetophenon, 12,56g (0,1 Mol) Thiazolidinhydrochlorid, 4,5g (0,15 Mol) Paraformaldehyd, 35 ml Ethanol und drei Tropfen konzentrierter Salzsäure wird unter Rückfluß und Umrühren erhitzt. Nach einer Stunde wird dem Reaktionsgemisch eine weitere Menge von 3,0g (0,1 Mol) Paraformaldehyd hinzugefügt. Die ausgefällten Kristalle mit einem Gewicht von 20,3g werden aus Methanol rekristallisiert, und die Base wird durch Hinzufügen von

konzentrierter Kaliumcarbonatlösung zur weiteren Reinigung freigesetzt. Das so zustande gekommene, beinahe farblose ölige

Produkt wird erneut in das Hydrochlorid umgewandelt, indem etherische Hydrochloridlösung hinzugegeben wird. Das

entstandene Hydrochlorid wird aus Methanol rekristallisiert, und man erhält so 12,73g (41,9%) Hydrochlorid der in der

Überschrift angegebenen Verbindung. Schmelzpunkt: 153-154,5⁰C. Beispiel 35 Herstellung von 1-(4-Fluorophenyl)-3-(3-thiazolidlnyl)-propan-1-on

a) Ein Gemisch aus 25,51g (0,15 Mol) Thiazolidinhydrobromid, 20,7g (0,15 Mol) 4-Fluoroacetophenon, 6,75g (0,225 Mol) Paraformaldehyd, 40ml Ethanol und 3 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure wird unter Rückfluß und Umrühren erhitzt. Nach einer Stunde wird eine zusätzliche Menge von 4,50g (0,15 Mol) Paraformaldehyd portionsweise dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches anschließend weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. In dieser Zeit beginnt sich eine dicke Ausfällung zu bilden. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und abgefiltert. Es ergeben sich 39,2 g eines kristallinen Produktes, das dann zweimal aus Methanol rekristallisiert wird; dadurch erhält man 28,6g (59,5%) kristallines, chromatographisch homogenes Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung. Schmelzpunkt: 173,5-174°C.

b) Das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung schmilzt bei 146,5-147,5⁰C nach Rekristallisierung aus Ethanol.

Beispiel 36 Herstellung von 1-(4-Plperldinphenyl)-3-(3-thlazolldlnyl)propan-1-on Ein Gemisch aus 20,4g (0,085 Mol) 4-Piperidinacetophenonhydrochlorid, 10,04g (0,08 Mol) Thiazolidinhydrochlorid, 3,60g

(0,12 Mol) Paraformaldehyd, 50ml 2-Propanol und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure werden unter Rückfluß und Umrührenerhitzt. Nach einer Stunde wird eine zusätzliche Menge von 2,40g (0,08 Mol) Paraformaldehyd portionsweise hinzugefügt, dannwird das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden lang erhitzt. Nachdem das Gemisch über Nacht im Kühlschrank aufbewahrtwurde, wird die Ausfällung abgefiltert und ergibt 20,7g eines fast weißen kristallinen Produktes, welches anschließend dreimalaus Methanol kristallisiert wird; man erhält so 8,60g (26,2%) Dihydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung.

Schmelzpunkt 156-158⁰C. Beispiel 37 Herstellung von 1-(2-Thlenyl)-3-(3-thiazolldlnylpropan)-1-on Ein Gemisch aus 7,0g (0,055 Mol) 2-Acetylthiophen, 6,91 g (0,055 Mol) Thiazolidinhydrochlorid, 2,50g (0,083 Mol) Paraformaldehyd, 25mi Ethanol und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure wird unter Rückfluß und Umrühren erhitzt. Nach einer

dreistündigen Reaktion wird eine Menge von 1,63g (0,054 Mol) Paraformaldehyd portionsweise hinzugefügt, dann wird das

Reaktionsgemisch weitere vier Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen werden dem Gemisch 50 ml Aceton hinzugefügt. Die Ausfällung (11,28g) wird abgefiltert und aus Methanol rekristallisiert; man erhält so 8,0g (55,1 %) Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung. Schmelzpunkt: 176⁰C. Die nach der Beschreibung in Beispiel 37 hergestellten Verbindungen der Formel (I), in der R¹ für eine Carbonylgruppe steht, R³, R⁴, R⁵ und R° Wasserstoff sind und η sowie m gleich 1 sind, werden in Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV	Ar	R¹	Salz	Schmelzpunkt in ⁰C	Ausbeute
Bsp. Nr.	5-Ethyl-2-thienyl 5-Chlor-2-thienyl 5-Brom-2-thienyl 2-Thienyl	H H H -CH₃	υ υ ο υ XXXX	151-152(EtOH) 149-150(MeOH) 162-163 (MeOH)-Diisopropylether) 144-146(EtOH)	41 36,5 12,3 6,4
38 39 40 41

Beispiel 42 Herstellung von 1-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-thiazolidlnyl)propan-1-on Ein Gemisch aus 15,02g (0,1 Mol) 3-Methoxyacetophenon, 12,56g Thiazolidinhydrochlorid, 19,02g (0,25 Mol) Dimethoxymethan, 40 ml Ethanol und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure wird unter Rückfluß und Umrühren 6 Stunden lang

erhitzt. Dann wird eine weitere Menge von 19,02g (0,25 Mol) Dimethoxymethan portionsweise hinzugefügt und das

Reaktionsgemisch weitere 6 Stunden erhitzt. Bei Abkühlung bildet sich ein dicker kristalliner Niederschlag. Nachdem das

ausgefällte Produkt bei Zimmertemperatur gefiltert worden ist, erhält man 14,7g einer Substanz, die anschließend aus Methanolrekristallisiert wird; so erhält man 11,7g (40,6%) Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung, das mit der in

Beispiel 7 beschriebenen Verbindung völlig identisch ist. Beispiel 43 Herstellung von 1-Phenyl-3-(3-thiazolidlnyl)propan-1-on Das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung wird aus Acetophenon und Thiazolidinhydrochlorid

entsprechend dem vorangegangenen Beispiel mit einer Ausbeute von 28,4% hergestellt. Schmelzpunkt: 169-170⁰C, nach

Rekristallisierung aus Methanol. Dieses Salz ist mit dem in Beispiel 1 und 61 beschriebenen identisch. Beispiel 44 Herstellung von 1-(4-Fluorophenyl)-3-(tetrahydro-1,3-thiazln-3-yl)propan-1-on Ein Gemisch aus8,28g (0,06 Mol) 4-Fluoroacetophenon, 11,05g (0,06 Mol)Tetrahydro-1,3-thiazinhydrobromid, 2,70g (0,09 Mol) Paraformaldehyd, 25ml Ethanol und 0,1 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird unter Rückfluß und Umrühren erhitzt. Nach

einer Stunde wird eine zusätzliche Menge von 1,8g (0,06 Mol) Paraformaldehyd portionsweise hinzugefügt. Das

Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang erhitzt, und anschließend werden 80 ml Aceton hinzugefügt. Das Gemisch wird

dann auf -5⁰C abgekühlt, und es ergeben sich 12,73g eines Produktes, das aus Methanol rekristallisiert wird; man erhält 9,02g(45,0%) glitzerndes kristallines Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung. Schmelzpunkt: 21O-203°C.

Die nach der Beschreibung in Beispiel 44 hergestellten Verbindungen der Formel (I), in der R¹ eine Carbonylgruppe ist, R³, R⁴, R⁵

und R⁶ für Wasserstoff stehen und m gleich 1 sowie η gleich 2 isi, sind in Tabelle V zusammengefaßt.

Tabelle V

Bsp.	Ar	R^J	Salz	Schmelzpkt.	Ausbeute
Nr.				in ⁰C	in%
45	Phenyl	H	HBr	181(MeOH-EtOH)	54,7
46	3-Methylphenyl	H	HBr	168(MeOH-EtOH)	32,7
47	4-Methylphenyl	H	HBr	194(MeOH-EtOH)	40,0
48	2,4-Dimethylphenyl	H	HBr	167-168 (MeOH)-2-propanol	29,5
49	4-Phenylphenyl	H	HBr	186-188(MeOH-EtOH)	59,5
50	3-Methoxyphenyl	H	HBr	164-165(EtOH)	44,5
51	4-Methoxyphenyl	H	HBr	201 (MeOH-Dimethylformamid)	65,5
52	3,4-Dimethoxyphenyl	H	HBr	195(MeOH)	44,5
53	3,4,5-Trimethoxyphenyl	H	HBr	210-212(MeOh)	58,6
54	4-Fluorphenyl	-CH₃	HCI¹	166 (2-Butanonacetonitril)	38,8
55	4-Chtorphenyl	H	HBr	205-207(MeOH)	58,4
56	4-Bromphenyl	H	HBr	210(MeOH)	56,5
57	5-Chlor-2-thienyl	H	HBr	197-201 (MeOH)	47,5

* Bei der Herstellung dieser Verbindung wird das schwer krlstallislerbare Hyrirobromid mit Kaliumcarbonat behandelt; die freigesetzte Amlnoketonbaee wird In Dichlormethan extrahiert und auf die herkömmliche Weise in Hydrochloric) umgewandelt.

Beispiel 58 Herstellung von 1-(4-Bromphenyl)-3-(3-thlazolldinyl)-propan-1-on

12,56g (0,1 MoDThiazolidinhydrochlorid, 19,9g (0,1 Mol)4-Bromacetophenon, 12ml 36%ige Formaldehydlösung (0,144 Mol),30ml Ethanol und 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure werden vermischt und anschließend erhitzt. Nach einer kurzen Rückflußzeitbildet sich eine homogene Lösung. Nach siebenstündigem Kochen ist die Lösung verdampft. Der ölige Rückstand wird unter

Rühren in 1000 ml Aceton gegossen und das ausgefällte Ausgangsmaterial abgefiltert. Nachdem das Filtrat verdampft worden

ist, wird der Rückstand aus Ethanol oder Methanol rekristallisiert und ergibt das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten

Verbindung. Schmelzpunkt: 17O⁰C. Beispiel 59 Herstellung von 2-(3-Thlazolidinyl)acetophenon Eine Lösung aus 5,67g (0,0637 Mol) Thiazolidin, 9,84g (0,0637 Mollcü-Chloracetophenon und 6,50g (0,0643 Mol) Triethylamin in

30ml Aceton wird bei 25⁰C 12 Stunden stehengelassen. In dieser Zeit bildet sich ein dicker kristalliner Niederschlag, derabgefiltert und dreimal mit jeweils 50 ml heißem Aceton gewaschen wird; die kombinierte Acetonlösung wird abgekühlt undergibt 5,30g eines kristallinen Niederschlages, der die basische Form der in der Überschrift genannten Verbindung darstellt.

Nach Verdampfen der Mutterlauge und Behandlung des Rückstandes mit Ether erhält man eine zusätzliche Menge von 3,00 g, die

laut Dünnschichtchromatographie mit dem vorangegangenen Produkt identisch ist. Beide Produkte werden kombiniert und aufdie herkömmliche Weise in Hydrochlorid umgewandelt. Das gewonnene Salz wjrd aus Methanol rekristallisiert, und man erhält4,53g (28,0%) Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung. Schmelzpunkt: 168-171⁰C.

Beispiel 60 Herstellung von 2-(3-Thlazolidlnyl)4'-fluoroacetophenon Es wird das in Beispiel 59 beschriebene Verfahren angewandt, mit der Ausnahme, daß tu-Chlor-4-f luoroacetophenon als Ausgangsmaterial verwendet und das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung in einer Ausbeute von 85%,

berechnet für das Rohprodukt, gewonnen wird. Schmelzpunkt: 162-163⁰C nach Rekristallisation aus Ethanol.

Beispiel 61 Herstellung von 1-Phenyl-3-(3-thiazolid!nyl)propan-1-on Eine Lösung aus 8,43g (0,05 Mol) ß-Chlorpropiophenon, 4,10g (0,05 Mol) nichtwäßrigem Natriumacetat und 4,01 g (0,045 Mol) Thiazolidin in 30ml Ethanol wird bei 25⁰C 8 Stunden lang gerührt. Nach Abfiltern des Niederschlages und Verdampfen des Lösungsmittels aus der Lösung wird der ölige gelbliche Rückstand, der 9,3g wiegt, in einem Gemisch aus Aceton und Ether auf

die herkömmliche Weise in Hydrochlorid umgewandelt und ergibt eine Produktmenge von 9,9g. Nach Rekristallisation aus

Methanol liegt der Schmelzpunkt des auf diese Weise gewonnenen Hydrochlorids des in der Überschrift genannten Produktes

bei 170-171⁰C. Es ist identisch mit dem in Beispiel 1 und 43 beschriebenen Hydrochlorid.

Beispiel 62 Herstellung von S-foS-Dimethyl^-ethoxycarbonyl-S-thiazolidinylM-phenylpropan-Von Das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung (Schmelzpunkt nach Rekristallisation aus Ethanol: 138⁰C) wird in

einer Ausbeute von 34,6%gewonnen, indem man (R,S)-5,5-Dimethyl-4-Ethoxycarbonylthiazolidin und ß-Chlorpropiophenon als

Ausgangsstoffe verwendet und die in Beispiel 61 beschriebene Methode anwendet. Beispiel 63 Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-3-(5,5-dimethyl-4-ethoxycarbonyl-3<thiazolidinyl)propan-1-on Das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung (Schmelzpunkt nach Rekristallisation aus Ethanol: 137 ⁰C) wird in

einer Ausbeute von 83,6% gewonnen, indem (R,S)-5,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylthiazolidin und 4,ß-Dichlorpropiophenon als

Ausgangsstoffe verwendet werden und die in Beispiel 61 beschriebene Methode angewandt wird. Beispiel 64 Herstellung von 1,2-Dlphenyl-3-(3-thlazolldlnyl)propan-1-on Ein Gemisch aus 9,81 g (0,05 Mol) Deoxybenzoin, 5,02g (0,04 Mol) Thiazolidinhydrochlorid, 2,00g (0,067 Mol) Paraformaldehyd

und 0,1 ml 37%iger Salzsäure wird unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Nach einer Stunde wird dem homogenen

Reaktionsgemisch eine weitere Menge von 1,00g (0,033 Mol) Paraformaldehyd portionsweise hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von weiteren 4 Stunden werden 60ml Aceton in das Gemisch gegeben, welches anschließend im Kühlschrank

abgekühlt wird. Der ausgefällte Ausgangsstoff mit einem Gewicht von 1,58g wird aus der Lösung herausgefiltert. Nach

Verdampfen dor Mutterlauge nimmt der ölige Rückstand eine feste Form εη. Nachdem das Produkt mit Aceton behandelt wurde,

werden 5,9g eines kristallinen Stoffes durch Filtration gewonnen. Dieser wird zunächst aus Acetonitril und anschließend a'jseinem 5:1 -Gemisch (V/V) aus 2-Propanol und Ethanol rekristallisiert; man erhält so 2,15g '16,1 %) des homogenen Hydrochlorids

der in der Oberschrift genannten Verbindung. Schmelzpunkt: 144-146⁰C.

Aus dem obengenannten reinen Hydrochlorid wird die Base durch Hinzufügen von Natriumhydrogencarbonat freigesetzt und zu MethansMlfonatsalz umgewandelt. Schmelzpunkt: 145-146⁰C nach Rekristallisation aus einem 1:1-Gemisch (V/V) aus

2-Propanol und Diisopropylether.

Beispiel 65 Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-3-thlazolidinyl)propan-1-on

10,66g (0,025 Mol) 4,ß-Dichlorpropiophenon werden bei 20-25⁰C unter Rühren in kleinen Portionen einer Suspension aus 8,06g(0,05 Mol) 4-Ethoxycarbonylthiazolidin und 4,31 g (0,0525 Mol) nichtwäßrigem Natriumacetat in 30ml abs. Ethanol hinzugefügt.

Nach fünfstündigem Rühren wird der Natriumchloridniederschlag abgefiltert und das Filtrat verdampft. Der dicke gelbliche ölige Rückstand wird in 90ml eines 2:1-Gemisches (V/V) aus Aceton und Ether aufgelöst und mit nichtwäßrigem Kaliumcarbonat

geschüttelt. Nach Filtration wird die Lösung mit etherischer Chlorwasserstofflösung sauer eingestellt, und der ölige Niederschlagwird durch Zusatz von Aceton kristallisiert. Das so gewonnene Produkt wird unter Klärung aus Aceton rekristallisiert und ergibt

6,40g (35,1 %) Hydrochlorid des in der Überschrift genannten Produkts. Schmelzpunkt: 95-96⁰C.

Beispiel 66 Herstellung von S-U-Ethoxycarbonyl-S-thiazolldinyll-i-phenylpropan-i-on Das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung wird entsprechend der Beschreibung in Beispiel 65 mit einer Ausbeute von 32,7% hergestellt; Schmelzpunkt nach Rekristallisation aus dem Gemisch aus Aceton und Ether: 88,5⁰C. Beispiel 67 Herstellung von 1-(4-Fluorophenyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-3-thiazolldinyl)propan-1-on Das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung wird mit einor Ausbeute von 39,1 % gewonnen; Schmelzpunkt:

104-105°C nach Rekristallisation aus Aceton.

Beispiel 68 Herstellung von 3-(-Ethoxycarbonyl-3-thlazolidinyl)-1-(2-thlenyl)propan-1-on

8,99g (0,0515 Mol) 2-{3-Chlorpropionyl)thiophen werden in eine Suspension aus 7,90g (0,049 Mol) 4-Ethoxycarbonylthiazolidinund 4,22g (0,0515 Mol) nichtwäßrigem Natriumacetat in 25ml abs. Ethanol getropft. Nach neunstündigem Rühren wird das in

Form feiner weißer Kristalle ausgefällte Natriumchlorid abgefiltert, und nach Verdampfen des Filtrate wird dem gelblichen öligen Rückstand etherische Chlorwasserstofflösung hinzugefügt, wodurch 7,65g (46,5%) Hydrochlorid der in der Überschrift

genannten Verbindung entstehen. Schmelzpunkt nach Rekristallisation aus Aceton: 37-10O⁰C.

Beispiel 69 Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-3-(5,5-d!methyl-4-methoxycarbonyl-3-thiazol!dlnyl)propan-1-on

10,34 g (0,0509 Mol) 4,ß-Dichlorpropiophenon werden bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten unter Rühren in kleinen

Portionen einer Suspension aus 8,50g (0,0485 Mol) 5,5-Dimethyl-4-methoxycarbonylthiazolidin und 4,18g (0,0509 Mol)

nichtwäßrigem Natriumacetat in 30ml abs. Ethanol hinzugefügt. Nach weiterem achtstündigem Rühren wird Natriumchloridabgefiltert und der gelbe ölige Rückstand nach Verdampfen des Filtrats durch Zusatz von etherischer Chlorwasserstofflösung zu

Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wird aus Ethanol rekristallisiert und ergibt eine Ausbeute von 64,9%. Schmelzpunkt: 140°C. Die entsprechend der Beschreibung in Beispiel 69 hergestellten Verbindungen nach Formel (I), in der R' einer Carbonylgruppe

entspricht, R² und R⁸ für Wasserstoff stehen, R'eine Methoxycarbonylgruppe ist, R⁴ und R⁶ Methylgruppen sowie m und η gleich1 sind, werden in Tabelle Vl zusammengefaßt.

Tabelle Vl	Ar	Salz	Schmelzp. in ⁰C	Ausbeute
Bsp. Nr.	4-Fluorophenyl 4-Bromphenyl 2-Thienyl	HCI HCI HCI	134-136(EtOH) 148(EtOH) 138(EtOH-Ether)	22,8 62,1 36,1
70 71 72

Beispiel 73 Herstellung von 1·ΡηβηνΙ·5-(ΙβηβΓ^κ)-1,3-Μ8ζ!η-3-γΙ)ρβηΙ-1-βη·3·οη Ein Gemisch aus 5,45g (0,037 Mol) 4-Phenyl-3-buten-2-on, 6,81 g (0,037 Mol) Tetrahydro-I.S-thiazinhydrobromid, 1,50g

(0,05 Mol) Paraformaldehyd, 20 ml Ethanol und 0,1 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird unter Rückfluß und Rühren erhitzt.

Nach einer Stunde wird eine weitere Menge von 1,27g (0,042 Mol) Paraformaldehyd hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch

wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 15 ml Aceton wird das Reaktionsgemisch, das ein kristallin 3S Produkt enthält, abgekühlt und gefiltert. Man erhält so 8,1 g kristallines Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung, das anschließend zweimal aus Methanol rekristallisiert wird, wodurch man 3,95g reines Hydrobromid erhält. Der nach der Rekristallisation gewonnene Niederschlag enthält Solvatmethanol, das bei 78⁰C unter reduziertem Druck entfernt werden kann

Die Ausbeute beträgt 31,2%, berechnet für das rekristallisierte reine Produkt. Schmelzpunkt: 179⁰C.

Beispiel 74 Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-5-(tetrahydro-1,3-th!ailn-3-yl)pent-1-en-3-on Das Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbir dung wird wie in Beispiel 73 mit einer Ausbeute von 45,1 % gewonnen. Schmelzpunkt: 181-182°C nach Rekristallisation aus Metnanol. Beispiel 75 Herstellung von 2-Benzyl-1-plienyl-3-(3-tHazolidlnyl)-propan-1-on Ein Gemisch aus 10,51 g (0,05 Mol) 1,3-Diphenylpropan-1-on, 6,28g (0,05 Mol) Thiazolidinhydrochlorid, 3,75g (0,125 Mol) Paraformaldehyd und 25 ml 37%iger Salzsäure wird unter Rückfluß 6 Stunden lang gorührt. Nach dem Abkühlen fällt ein Niederschlag von 2,50g eines weißen Produktes - nicht umgesetzten Thiazolidinhydrochlorids - aus dem Reaktionsgemisch

aus. Das Filtrat wird verdampft, und danach wird der hellgelbe Rückstand mit einem Gewicht von 16,25g dreimal gründlich mitjeweils 20ml Ether gewaschen. So erhält man 7,80g eines weißen pulverartigen Stoffes, der in Wasser suspendiert und dessenunlöslicher Teil zweimal aus 2-Propanol rekristallisiert wird, wodurch man 3,50g (20,1 %) Hydrochlorid der in der Überschriftgenannten Verbindung gewinnt. Schmelzpunkt: 134⁰C.

Beispiel 76 Herstellung von 1-(4-Fluorophenyl)-3-(2-methyl-3-thlai:olldinyl)propan-1-on

3,73g (0,02 Mol) ß-Chlor-4-fluoropropiophenon werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur inkleinen Portionen in eine Suspension aus 2,06g (0,02 Mol) 2-Methylthiazolidin und 1,64g (0,02 Mol) nichtwäßrigem

Natriumacetat in 20ml Ethanol eingebracht. Nach weiterem dreistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch verdampft, dem

öligen gelben Rückstand wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt, und er wird zweimal mit jeweils 30ml

Ether extrahiert. Nachdem der Extrakt getrocknet und verdampft worden ist, wird der ölige gelbe Rückstand in Aceton aufgelöst

und mit 48%iger Bromwasserstoffsäure sauer eingestellt. Man gewinnt so 4,26g eines weißen kristallinen Produktes, diezweimal aus Ethanol rekristallisiert werden und 2,00g (29,9%) Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindungergeben. Schmelzpunkt: 151-152⁰C.

In Tabelle VII wird eine Zusammenfassung der entsprechend der Beschreibung in Beispiel 76 hergestellten Verbindungen nach Formel (I) gegeben, worin P.' eine Carbonylgruppe ist, R², R³, R⁴ und R^s Wasserstoff bedeuten und η sowie m gleich 1 sind.

Tabelle VII	Ar	R^e	Salz	Schmelzp. in ⁰C	Ausbeute in%
Bsp. Nr.	4-Chlorphenyl 4-Fluorophenyl 4-Chlorphenyl 4-Fluorophenyl	Methyl Ethyl Ethyl 4-Fluorophenyl	HBr HBr HBr HCI	154 (EtOH) 160 (EtOH) 152 (EtOH) 139.^r (EtOH)	56,6 38,4 62,4 11,4
77 78 79 80

Claims

1. Neue Stickstoff- und schwefelhaltige heterocyclische Verbindungen nach Formel (I),

Ar-R¹-CH-(CH₂)_m-N

R I

CH

(CH)_n-C-R-R³

dadurch gekennze' hnet, daß

Ar für eine Wüi i.weise mono-oder polysubstituierte Aryl-oder Heteroarylgruppe steht;

R¹ einer Carbonyl-oder (C2-6alkenyl)carbonylgruppe entspricht;

R² für Wasserstoff, eine Ci-ealkyl-, Phenyl- oder PhenyKC^alkyD-Gruppe steht;

R³ WasserstoffodereinefCi-ealkoxyjcarbonylgruppeist;

R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einer Ci-ealkylgruppe entsprechen;

R⁶ für Wasserstoff, eine C^alkyl- oder Halophenylgruppe steht;

m 0 oder 1 ist; und

η 1 oder 2 ist,

unter der Bedingung, daß R² für Wasserstoff steht, wenn m gleich 0 ist, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen nach Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß

Ar für eine Phenyl-oder Thienylgruppe steht, die wahlweise durch einen Halogen-.

C^alkyl-, C₁^aIkOXy-, Nitro-, PhenyKC^alkoxy)-, C^alkylthio-, C^alkylsulfinyl-,

Halophenyl-, Phenyl- oder Piperidinphenylgruppe steht; R¹ einer Carbonyl- oder Ethylencarbonylgruppe entspricht;

R² fürWasserstoff, eineC^alkyl-, Phenyl-oderBenzylgruppe steht;

R³ Wasserstoff oder einer (C,^,alkoxy)carbonylgruppe entspricht;

R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C^alkylgruppe stehen; R⁶ Wasserstoff, eine C^alkyl- oder Phenylgruppe, substituiert durch Halogen, ist;

m O oder 1 ist; und

η 1 oder 2 ist,

unter der Bedingung, daß R² für Wasserstoff steht, wenn m gleich O ist, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

3. Eine aus der folgenden Gruppe auszuwählende Verbindung: 1-(4-Methylthiophenyl)-2-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Chlorphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Fluorophenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(2-Thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Fluorophenyl)-3-(5,5-dimethyl-4-methoxycarbonyl-3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Bromphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-3-(3-thiazolidinyl)-propan-1-on, 1-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-Phenyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-Phenyl-2-methyl-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on, 1-(4-Phenylphenyl)-3-(tetrahydro-1,3-thiazin-3-yl)-propan-1-onund 1-(5-Ethyl-2-thienyl)-3-(3-thiazolidinyl)propan-1-on sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

4. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine neue Stickstoff- und schwefelhaltige heterocyclische Verbindung nach Formel (I) enthält, in der Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m und η wie in Anspruch 1 definiert sind, unter der Voraussetzung, daß R² für

Wasserstoff steht, wenn m gleich 0 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon unter Beimengung von Trägern und/oder in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Zusatzstoffen.

5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Formel (I) enthält, in der Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m und η wie in Anspruch 2 definiert sind, unter der Voraussetzung, daß R² für Wasserstoff steht, wenn m gleich 0 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon unter Beimengung von Trägern und/oder in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Zusatzstoffen.

6. Verfahren für die Herstellung von neuen Stickstoff- und schwefelhaltigen heterocyclischen Verbindungen nach Formel (I),

. _R6
I
CH

Ar-R'-CH-(CH₂J₁₁₁-N ^%S

dadurch gekennzeichnet, daß

Ar für eine wahlweise mono-oder polysubstituierte Aryl-oder Heteroaryigruppe steht;

R¹ einer Carbonyl- oder (C₂-6alkenyl)carbonylgruppe entspricht;

R² für Wasserstoff, eine C^alkyl-, Phenyl- oder PhenyKC^alkyD-Gruppe steht;

R³ Wasserstoff oder einer (C^alkoxyjcarbonylgruppe entspricht;

R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einer C^alkylgruppe stehen;

R⁶ für Wasserstoff, eine Ci^alkyl- oder Halophenylgruppe steht;

m gleich 0 oder 1 ist; und

η gleich 1 oder 2 ist,

wenn m gleich 0 ist, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, welches darin besteht,

a) ein Keton nach Formel (IV)

Ar-R¹-CH-(CH₂)_m-X (IV),

in der Ar, R¹, R² und m wie oben definiert sind und X für Halogen steht, mit einer schwefel- und stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung nach Formel (III),

. r6

I

H —N ' ^ tun

ι ι

)
_R3 . R4 ·

zur Reaktion gebracht wird, in der R³, R⁴, R⁵, R⁶ und η wie oben definiert sind, und je nach Wunsch die gewonnene Verbindung nach Formel (I) in ihr Säureadditionssalz umgewandelt wird; oder b) ein Keton nach Formel (II)

Ar-R^CH-H (II),

CH

in der Ar, R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem Salz einer schwefel- und stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung nach Formel (III), in der R³, R⁴, R⁵, R⁶ und η obiger Definition entsprechen, und mit Formaldehyd oder einer Formaldehydquelle zur Reaktion gebracht wird, wodurch man Verbindungen nach Formel (I) enthält, worin Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁶, η obiger Definition entsprechen und m gleich 1 ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6 unter a) und b), gekennzeichnet durch die Durchführung der Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Ci-ealkanol oder Keton.

8. Verfahren nach Anspruch 6 unter a), gekennzeichnet durch die Verwendung eines niederen tertiären Amins, vorzugsweise Trimethylamin oder Natriumacetat, als säurebindendes Mittel.

9. Verfahren nach Anspruch 6 unter b), gekennzeichnet durch die Verwendung von Paraformaldehyd oder Dimethoxymethan als Formaldehyd spendende Substanz.

10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, dadurch gekennzeichnet, daß ein aktiver Bestandteil in Form einer neuen stickstoff- und schwefelhaltigen heterocyclischen Verbindung nach Formel (I), in der Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m und η der Definition in Anspruch 1 entsprechen, und zwar unter der Voraussetzung, daß R² für Wasserstoff steht, wenn m gleich 0 ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, das unter Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 6 hergestellt wurde, mit Trägern und/oder in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Zusatzstoffen vermischt und daraus ein pharmazeutisches Präparat hergestellt wird.

11. Verwendung einer stickstoff- und schwefelhaltigen heterocyclischen Verbindung nach Formel (I), in dar Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m und η der Definition in Anspruch 1 entsprechen, unter der Voraussetzung, daß R² für Wasserstoff steht, wenn m gleich 0 ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, bei der Behandlung von hypoxischen Hirnschädigungen unterschiedlicher Ursache wie seniler Demenz, Alzheimerscher Krankheit, Hypoxie nach Arteriosklerose, Demenz nach mehreren Infarkten oder Störungen der Wahrnehmungsfunktion.

12. Arzneimittel zur Behandlung von hypoxischen Hirnschädigungen unterschiedlicher Ursache wie seniler Demenz, Alzheimerscher Krankheit, Hypoxio nach Arteriosklerose, Demenz nach mehreren Infarkten oder Störungen der Wahrnehmungsfunktion, gekennzeichnet durch einen therapeutisch wirksamen Gehalt an einer stickstoff- und schwefelhaltigen heterocyclischen Verbindung nach Formel (I), in der Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m und η der Definition in Anspruch 1 entsprechen, unter der Voraussetzung, daß R² für Wasserstoff steht, wenn m gleich 0 ist, oder an einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz dieser Verbindung nach Formel (I).