PL165197B1

PL165197B1 - Sposób w ytw arzania skondensow anych diazepinonów PL PL

Info

Publication number: PL165197B1
Application number: PL90286835A
Authority: PL
Inventors: Wolfhard Engel; Wolfgang Eberlein; Guenter Trumlitz; Gerhard Mihm; Henri Doods; Norbert Mayer; Jonge Adriaan De
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1990-09-11
Publication date: 1994-11-30
Also published as: FI904469A7; YU171590A; NO903941D0; AU626452B2; DE3930262A1; HU905852D0; EP0417631A2; KR910006286A; ZA907199B; DD299308A5; JPH03209382A; NO903941L; HU206882B; RU2017740C1; YU47372B; CA2025005A1; HUT55393A; AU6235290A; PL286835A1; FI904469A0

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych skondensowanych diazepinonów.

Z europejskich opisów patentowych Ep-A-0 039 519 oraz 0 057 428 jak też z opisów patentowych St. Zjed. Am. USA 3660380; 3 691 159; 4213984; 4213985; 4210648; 4410527; 4424225; 4424222 i 4424226 znane są już skondensowane diazepinony o właściwościach przeciwwrzodowych i zmniejszających wydzielanie soku żołądkowego.

W europejskim opisie patentowym EP-A-0 156 191 (patent St. Zjed. Am. 4550 107) odnośnie skondensowanych diazepinonów opisane jest, że przez wprowadzenie nowych grup aminoacylowych można indukować całkowicie odmienne w porównaniu ze związkami wymienionych wyżej publikacji, cenne właściwości farmakologiczne. W porównaniu z wymienionymi wyżej przeciwwrzodowymi i wspomnianymi przeciwdziałającymi bradykardii skondensowanymi diazepinonami związki wytwarzane sposobem według wynalazku, pomimo bliskiego pokrewieństwa strukturalnego, wykazują niespodziewanie dalszą, odbiegającą od powyższych efektów jakość działania. Wytwarzane sposobem według wynalazku związki nadają się do leczenia uwarunkowanych cholinergicznie skurczów i zaburzeń czynności ruchowej w przewodzie pokarmowym oraz w zakresie odprowadzających dróg żółciowych, do objawowego leczenia zapalenia pęcherza moczowego i skurczów przy kamicy pęcherzowej przez obniżenie patologicznie podwyższonego napięcia narządów jamistych, do leczenia względnego nietrzymania, które polega na dysproporcji napięcia

165 197 zwieracza i napięcia mięśnia wydalającego, dalej do objawowego leczenia dychawicy oskrzelowej i zapalenia oskrzeli przez tłumienie ułatwionego muskaryną udziału zwężenia oskrzeli oraz do leczenia niedokrwiennych schorzeń serca przez obniżenie częstości uderzeń serca przy jednoczesnym tłumieniu parasympatycznie spowodowanych skurczów naczyń wieńcowych i obniżeniu podstawowego napięcia naczyń wieńcowych. Wytwarzane sposobem według wynalazku skondensowane diazepinony wykazują podane działania z wysoką selektywnością i w szczególnie terapeutycznie ważnym zakresie dozowania są wolne od ubocznych działań częstoskurczowych.

Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe skondensowane diazepinony posiadają wzór ogólny 1, w którym B oznacza dwuwartościową grupę o wzorze 6, 7, 8 albo 9, X oznacza grupę = CH- albo atom azotu, R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1- 4 atomach węgla, która ewentualnie również jest podstawiona jeszcze grupą fenylową, która z kolei jest podstawiona jedno- albo dwukrotnie atomem chloru, bromu, fluoru, grupą metylową albo metoksylową, R⁴ i R⁵są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, albo grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, R⁶ oznacza atom wodoru albo chloru, albo grupę metylową, R⁷ i R^e są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, ale R ewentualnie oznacza również dodatkowo atom chlorowca, m, n, o i p oznaczają każdorazowo liczby 1 albo 2 z tym ograniczeniem, że suma m + n + o + p musi być równa albo mniejsza niż 6.

Wyróżniają się związki o powyższym wzorze ogólnym 1, w którym albo X oznacza atom azotu, a B oznacza grupę o wzorze 6, albo X oznacza grupę = CH-, a B oznacza grupę o wzorze 9, R oznacza grupę metylową, R⁴ i R 5 są jednakowe albo różne i oznaczają każdorazowo atom wodoru, fluoru albo chloru, grupę metylową albo etylową, zaś m i p oznaczają każdorazowo liczbę 1, natomiast n i o każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1 albo 2.

Związki o wzorze ogólnym 1 po reakcji z nieorganiczonymi albo organicznymi kwasami mogą występować również w postaci fizjologicznie tolerowanych soli. Jako kwasy okazały się odpowiednie na przykład kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metylosiarkowy, fosforowy, winowy, fumarowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, glukonowy, jabłkowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy albo kwas aminosulfonowy.

Dla objaśnienia przedmiotu wynalazku wymienia się jako przykłady następujące związki:

(±)-5,11 -dihydro-11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b)(1.4) benzodiazepin-6-on,

R-5,11-dihydro-11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b)(1.4) benzodiazepin-6-on,

S-5,11-dihydro-11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b)(1.4) benzodiazepin-6-on, (±)-9-chloro-5,11 -dihydro-11 -[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo}-karbonyIo]-6H-pirydo(2,3-b) l,4)benzodiazepin-6-on,

8-chloro-5,11-dihydro-11-[(7-metyIo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

8- bromo-5,11 -dihydro- 11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.1^^diiiy^ro-8-i^1^;^^li^-11-[(7-metyllD-^,7--^i^;z^;^]^ii^oy^,,4i^ ;^lo)^l^;^^bonylo]-6H-pirydo(2,3-b)(1.4) benzodiazepin-6-on,

5.11 -dihydro-9-metylo-11 -[(7-me-ylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-y(o)-karbonylo]-6H]pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro- 1 l-[(7-etylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-8-metylo-11-[(7-metyIo-2,7-diazaspiro)4.4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-piΓydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.1^^<^il^;^<^i^o-11-[(7-etylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-8-metylo-6H-pirydo(2,3-b) (l,4)benzodiazepin-6-on,

5.11 -dihydro-11-[(7-etylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-9-metylo-6H-pirydo(2,3-) (l,4)benzodiazepin-6-on,

9- chloro-5,11-dihydro-11-[(7-etylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

165 197

5.11 -dihydro-11 -[(6-metylo-2,6-diazaspiro)3,4(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-8-elylo-ll-((6-melylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2iylo--karbonylo]-6H-prrydo(2,3-b) (l,4)benzodiazepin-6-on,

5.1 -ldihndrOl8-metylo-11--(6-metylo-2,6-diazaspiIΌ)3,4(okt-2-nlo)-karbonnlo0-6H-pirndOl (2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.1- -dihydrOl9-metylo--1--(6-metylo-2,6-diazaspiro)3,4(oktl2-nlo)-karbonnlo0-6H-pirndo(2,3-b) (l ^benzodiazepin^-on,

9-chloro-5,-1-dihydro-11--(6-metnlo-2,6-diazaspiΓo)3,4(okt-2-nlo)-karbonnlo0-6HlpirndOl (2,3-b) (-,4)benzodiazepinl6lOn,

5.1- -dihydIΌl8,9-dimetylo--1l-(6-metnlo-2,<6-dia;złspiro)3,4(okt-2-nlo)-karbonnlo]-6Hlpirndo(2,3-b) (1,4)benzodiazepinl6lon,

5.11- dihydrO-1 l-[(2-metylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-6-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepintó-on,

5.1 1-dihndro-1l-[(6-(fennlometnlo)-2,6ldiazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo1-6H-pirydo(2,3-b) (-,4)benzodiazepinl6-on,

5.11 -dihndro---metylo-1 1--(2-metnlo-2,6-diazaspίro)3,4(oktl6-nlo)-karbonnlo0l(HlpirndOl (2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6lon,

5.11- dihndΓOl8-etylo-11l-(2-metnlo-d,(-diazaspiro)3,4(oktl6-nlo)-karbonnlo]-6Hlpirndo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.1- -dihydrΌ-9-metylo-11--(2-metylo-2,6-diazaspiro)3,4(oktl6-ylo)-karbonnlo0l6H-pirndo(2,3-b) (-,4)benzodiazepin-6lOn,

9<Η1οιό-1 1l-(2-metylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-1(ylo)-karbonnloO-6H-pirndo(2,)-b) (1,4)benzodiazepintó-on,

-lChloIΌ--1--(d-metylo-2,l(-dίazaspiro)3,4(okt-6-ylo)-karbonnloO-6H-pirndo(d,)-b) (1,4)benzodiazepintó-on,

5.11 -dihyd ro-1 l-[(6-etylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-8-metylo-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6lon,

5.11 -dihydro-11l-(6-etylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonnlo0-9-metrlo-(H-pirndOl (2,3-b) (l,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-l l--(6-etnlo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-nlo)lkarbonnlo]-9-metrlOl(H-pirr'do(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

9-chloro-5,l 1-dihydro-l ll-(6letnlOl2,6-diazaspiro)3,4(oktl2-nlo)lkarbonnlo0-6H-pirndo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6lon,

5.11- dihydIΌ-8-etylo-11l-(6-etnlo-2,6-diazaspiro)3,4(oktl2lnlo)-karbonnloO-6H-pirndo(2,)-b) ( 1 ^benzodiazepintó-on,

5.11 ^dihydro-1 l-[(6-propylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihndro-8lmetnlo-11--(6-propnlo-2,6-diazaspiIΌ)3,4(oktl2-nlo)-karbonnlo0l6H-pirndOl (2,3-b) (l^jbenzodiazepintó-on,

8lChloro-5,l 1-dihydro-l yl-((-propnlo-2,6-diazaspiro)3,4(oktl2-nlo)-karbonnlo0l6HlpirndOl (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihndro-9-metylo-11--(6-pΓopnlo-2,6-diazaspiΓo)3,4(oktl2lnlo)lkarbonnloO-6H-pirndo(2,)-b)(1l4)benzodiazepin-6-on,

5.11 ldihndrol--etnlol 11 --(6-propnlo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-nlo)-karbonylo]-6H-pirndo(2,3-b)( 1,4)benzodiazzpitil6lon,

5.11- dihydrc)-11--(2-etnlo-2,6-diazaspiro)3,4(oktl6-ylo)-karbonnlo0l6H-pirndio(2,3lb) (1,4)benzodiazepin-6lon,

5.11- dihydro-1 l-[(2-etylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-6-ylo)-karbonylo]-8-metylo-6H-pirydo(2,3-b)( 1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11 -dihndro-11 --(2-etnlOl2,6-diazaspiro)3,4(okt-6-nlo)-karbonnlo0-9lmetnlo-(H-pirndo(2,3-b)( 1,4)benzodiazepin-6-on,

165 197 5

9-chIoro-5,11-dihydro-11-[(2-etylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-6-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b)( 1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-11-[(6-(2-metylopropylo)-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b)( 1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-8-metylo-11-[(6-(2-metylopropylo)-2,6-diaiZispiro)3/4okt-2-ylo)-karbonylo]-6Hpirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5,11 -dihydro-9-metylo-11 -[(6-(2-metylopropylo)-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-6Hpirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

9-chloro-5,11-dihydro-11-[(6-(2-metylopropylo)-2,6-diazaspiro)3,‘4okt-2-yloykarbonylo]-6Hpirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5,11 -dihydro-11-[(6^lΏet^^l<^^:^,<^-di^:z^^I^i^o)3,-^(l^^t^^t^--2--/lc^))-^^l-l^(^ny^o]^^^H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-8-metylo-11-[(6-metylo-2,6-diazaspiro)3,3(hept-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5,11 -diliydro^-metylo-11 -[(6-metylo-2,6-diazaspiro)3,3(hept-2-ylo)-karbonylo]-6H-piiydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)3,5(non-2-ylo))karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-8-metylo-11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)3,5(non-2-ylo)-karbonyIo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

9-chloro-5,1 1-dihydro-11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)3,5(non-2-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11 -dihydro-11-[(2-^lΏet^;^lo^^,7^¢^i^:z^^J^il-o)3,:5(noI^^7--^lc^))lc^l-r^onylo]^^H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

5.11- dihydro-9-metyli^^11-[(2-me^yl^-2,7^i^^i^:^;^!^]^i^i^o)3^(i^i^^-7^-^lo)-^l^airbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (l,4)benzodiazepin-6-on,

8-chloro-5,11-dihydro-11-[(2-metylo-2,7-diazaspiro)3,5(non-7-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on,

8-bromo-5,11-dihydro-11-[(2-metylo-2,7-diazaspiro)3,5(non-7-ylo)-karbonylo]-6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-on, (±)6,11ldihydro-11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-on,

R-6,11-dihydro-11-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b)( 1,5)benzodiazepin-5-on,

S-6, 11-dihydro-1 l-[(7-Inetylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo))karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b)( 1,5)benzodiazepin-5-on, (±)-6, 11 -dihydro-11-[(7-etylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-on,

6.11- dihydro-11-[(2-^I^^t^y^lo^l^,<5--^i^^^^I^i^o)^,-4(c^l^t^-^^l^lc^))lc^r^l^<^^ylo]^.5^H-pirydo(2,3-b) (1,5)benzodiazepin-5-on,

6.11 -dihydro-11-[(6-etylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b) (1,5)benzodiazepin-5-on,

6,11 -dihydro-11-[(6-propylo-2,6-diazaspiro)3,^okt-2-ylo)-karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b) (1,5)benzodiazepin-5-on,

6,1 1-dihydro-11-[(2-etylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-6-ylo)-karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b) (1,5)benzodiazepin-5-on,

6,11 -dihydro-11-[(6-(2-metylopropylo)-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-5H-piiydo(2,3-b) (1,5)benzodiazepin-5-on,

6,11 -dihydro-11-[(6-metylo-2,(^-diazaspiro)3,3(hept-2-ylo))karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b) (1,5)benzodiazepin-5-on,

6,11 -dihydro-11 -[(7-metyIo-2,7-diazaspiro)3,5(non-2-ylo>-karbonylo]-5H-pirydo(2,3-b) ( 1,5)benzodiazepin-5-on,

6.11- dihydro-11-[(2-metylo-2,7-dia za βρ^ο^^^οι-ι^-υΙο yk arbonylo]-5H-pirydo(2,3-b) (1,5)benzodiazepin-5-on,

165 197 (±)-5,10-dihydro-5-[(7-metyl 0-2,7-<iia:^spiro}4,<4non-2-y loT-karbonylo]-11 H-dibenzo(b,e) (1,4)diazepin-11 -on,

5,10-dihydro-5-[(6-metylo-2,i6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-11 H-dibenzo(b-e) (1,4)diazepin-11-on, (±)-4,9-dihydro-3-metylo-4-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-yloFkarbonylo]-10H-tieno(3,4-b) (1,5)benzodiazepin-10-on, (±)-4,9-dihydro-4-[(7-etylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-3-metylo-10H-tieno(3,4-b) (1,5)benzodiazepin-10-on,

4.9- dihydro-3-metylo-4-[(6-metylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-yIo)-karbonylo]-10H-t.ieno(3,4-b) (1,5)benzodiazepin-10-on,

4.9- dihydro-3-metylo-4-[(2-metylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-6-ylo)-karbonylo]-10H-tieno(3,4-b) (1,5)benzodiazepin- 10-on,

4.9- dihydro-4-[(6-etylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-3-metylo-10H-tieno(3,4-b)(1,5)benzodiazepin- 10-on,

4.9- dihydro-3-metylo-4-[(6-propylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-10H-tieno(3,4-b) (1,5)benzodiazepin-10-on,

4.9- dihydro-4-[(2-etylo-2,6-diazaspiro)3,4(okt-6-ylo)-karbonylo]-3-metylo-10H-tieno(3,4-b)(1.5) benzodiazepin- 10-on,

4.9- dihydro-3-wetylo-4-[(6-(2-melylopropylo)-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbpaylo]-10Htieno(3,4-b) (1,5)benzodiazepin-10-on,

4.9- dihydΓo-3-metylo-4-[(6-metylo-2,(6dia;złspiro)3,3(hept-2-ylo)-karbonylo]-10H-tieno(3,4-b)(1.5) benzodiazepin-10-on,

4.9- dihydro-4-[(6-metylo-2,(6-diiL·Zlspiro)3,3(hept-2-ylo)-kkrbonylo]-10H-tieno(3Ab)(1,5)benzodiazepin-10-on,

4.9- dihydro-3-metylo-4-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)3,5(non-2-ylo)-karbonylo]-10H-tieno(3,4-b)(1,5)benzodiazepin-10-on,

4.9- dihydro-3-metylo-4-[(2-metylo)-2,7-diazaspiro)3,5(non-7-yIo)-karbonylo]-10H-tieno(3,4-b) (1,5)benzodiazepin- 10-on, (±)-3-chloro-1-metylo-4-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-1,4,9,10-tetrahydropirolo(3,2-b) (1,5)benzodiazepin- 10-on, (±)-1 -wetyln-4-[(7-metylo-2,7-diazaspiro)4,4(non-2-ylo)-karbonylo]-1,4,9,10-tetrahydropirolo(3,2-b) (1,5)benzodiazepin- 10-on,

3-chloro-1 -metylo^t^propylo^.ó-diazaspiro^^okt^-yloj-karbonylo]-1,4,9,19-tetrahydropirolo(3,2-b) (1,5)benzodiazepin- 10-on,

3-chloro-1-metylo-4-[(6-(2-metylopropylo)-2,6-diazaspiro)3,4(oktt2-ylo))karbonylo]-l,4,9,10tetrahydropirolo(3,2-b) (1,5)benzodiazepin- 10-on,

3-chloro-1-metylo-4-[(6-2,6-diazaspiro)3,4(okt-2-ylo)-karbonylo]-1,4,9,10-tetΓahydropirolo(3,2-b) (1,5)benzodiazepin-10-on,

3-chloro-1 -metylo-4-[(6-metylo-2,(6diazaspiro)3,3(hept-2-ylo)-karbonylo]-1,4,9,10-tetrahydropirolo(3,2-b) (1,5)benzodiazepin- 10-on.

Sposób według wynalazku wytwarzania nowych zasadowo podstawionych skondensowanych diazepinonów o wzorze ogólnym 1 polega na tym, że

a) zasadowo podstawionę skondensdwane diaeepiny o wzorze ogólnym lyW którym X, R, m, n, o i p mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza dwuwartρścipwą grupę o wzorze 6, 8, 9 albo 7, przy czym R⁴, R⁵, R⁷ i R 8 mają wyżej podane znaczenie, a R⁸' oznacza atom chloru albo grupę metylową, otrzymuje się przez reakcję pochodnych kwasu węglowego o wzorze ogólnym 2, w którym B oraz X mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu albo chloru, albo grupę -OR¹¹, przy czym R¹¹ oznacza ewentualnie podstawioną przez chlorowiec grupę alkilową o 1- 5 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez atomy chlorowca albo grupy nitrowe grupę fenylową albo grupę arylpalkilpwą o 7 - 15 atomach węgla, ze związkami o wzorze ogólnym 3, w którym R, m, n, o oraz p mają wyżej podane znaczenie.

Reakcję przeprowadza się bez albo korzystnie w obecności rozpuszczalników, jak np. wody, toluenu albo alkoholi, jak np. metanolu, etanolu albo izoprooaaolu, najkorzystniej jednak

165 197 w obecności aprotonowych polarnych rozpuszczalników, np. tetrahydrofuranu, 1,4-dioksanu, acetonitrylu, N,N-dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku, heksametylotriamidu kwasu fosforowego, albo ich mieszanin i w temperaturze między -10°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze 40 - 100°C. Skuteczne okazało się zastosowanie dodatkowych nieorganicznych albo organicznych zasad, np. takich jak wodorotlenki metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, alkoholany albo węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak wodorotlenek sodu, metanolan sodu, tert-butanolan potasu, węglan sodu, węglan potasu, trzeciorzędowe aminy, np. trietyloamina, etylodiizopropyloamina, N,N-dimetyloanilina, pirydyna albo 4-(dimetyloamino)-pirydyna. Korzystnie reakcję przeprowadza się w obecności nadmiaru związku o wzorze ogólnym 3.

Jeżeli stosuje się spirodiaminy o wzorze ogólnym 3 i pochodne kwasu węglowego o wzorze ogólnym 2 w równomolowych stosunkach ilościowych, wówczas, jeżeli Y oznacza atom chlorowca, otrzymuje się bezpośrednio chlorowcowodorki pożądanych związków o wzorze ogólnym 1.

Reakcję można jednak prowadzić również ze związkiem metalu o wzorze ogólnym 3a, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego albo jeden równoważnik atomu metalu ziem alkalicznych. Przy tym związki metali o wzorze ogólnym 3a można łatwo wytwarzać in situ przez reakcję związków o wzorze ogólnym 3 z metalami alkalicznymi albo metalami ziem alkalicznych, jak z sodem, potasem albo barem, albo z wodorkami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak z wodorkiem sodu, potasu albo wapnia, albo przez reakcję z organicznymi związkami metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, jak np. z n-butylolitem albo fenylolitem.

b) Zasadowo podstawione skondensowane diazepinony o wzo rze ogólnym 1 wylwarza siz ewentualnie również przez reakcję związków tricyelicznych o wzorze ogólnym 4, w którym X oraz B mają wyżej podane znaczenie, z pochodną kwasu chlordwęyldweyo o wzorze ogólnym 5, w którym R, m, n, O i p mają wyżej podane znaczenie.

Reakcję przeprowadza się przeważnie w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych, na przykład w aromatycznych węglowodorach, jak toluenie albo ksylenie, w eterach, jak eterze Oiiznpropylnwym, tetrahydrofuranie albo dioksanie, w ketonach, jak 3-pentanonie, w chlorowanych węglowodorach alifatycznych, jak 1 ^-dichloroetanie, albo w innych rozpuszczalnikach, jak acetonitrylu albo dimetyloformamidzie, albo w ich mieszaninach, ewentualnie w obecności trzeciorzędowych zasad organicznych, jak pirydyny i w temperaturze do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze + 30 -+ 100°C.

Tak otrzymane zasady o wzorze ogólnym 1 następnie ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne zasady albo w inne farmakologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.

Jeżeli w wytworzonych sposobem według wynalazku awinokarbonylnwanych skondensowanych diazepinosαch o wzorze ogólnym 1 m oraz n oznaczają każdorazowo liczbę 1, zaś n oraz p oznaczają każdorazowo liczbę 2, wówczas związki te są chiralne, ponieważ posiadają one w łańcuchu bocznym asymetryczny atom węgla. Dlatego związki te każdorazowo mogą występować jako enescjdweryczne odmiany ( + ) i (-). Wynalazek obejmuje poszczególne izomery, jak też ich racemtay.

Rozszczepienie ewentualnych racematów związków o wzorze ogólnym 1 można przeprowadzać znanymi sposobami, na przykład przy zastosowaniu optycznie czynnego kwasu, jak kwasu ( + )- albo (-)-diαcetylnwinoweyo, ( + )- albo (-)-monowetylnwinίanu, albo kwasu ( + )kamfdrosulfdnowego.

Według zwykłego sposobu rozdzielania izomerów ^emat związku o wzorze ogólnym 1 poddaje się reakcji z jednym z podanych wyżej optycznie czynnych kwasów w równomolowej ilości w rozpuszcza^k^ i otrzymane krystaliczne diastereoizomeryczne sole rozdziela się przy wykorzystaniu ich' różnej rozpuszczalności. Tę reakcję można przeprowadzać w rozpuszczalniku każdego rodzaju, dopóki wykazuje on wystarczającą różnicę w rozpuszczalności soli. Przeważnie stosuje się metanol, etanol albo ich mieszaniny, na przykład w stosunku objętościowym 50:50. Następnie każdą z diαstereoizowerycanych soli rozpuszcza się w wodzie, zobojętnia zasadą, jak wodorotlenkiem sodu albo wodorotlenkiem potasu i tak otrzymuje się wolny związek o odmianie ( + ) albo (-).

165 197

Każdorazowo otrzymuje się tylko jeden enancjomer również w ten sposób, że opisane wyżej syntezy przeprowadza się z tylko jednym enancjomerem o wzorze ogólnym 3 względnie 5.

Wytwarzanie stosowanych jako półprodukty pochodnych kwasu węglowego o wzorze ogólnym 2 opisane jest dokładnie w opisie patentowym RFNDE-3726908-A1.

Półprodukty o wzorze ogólnym 3, które na ogół są nowe i jeszcze nie zostały opisane, dostępne są na przykład według następujących metod:

a) Należące do wzoru ogólnego 3 podstawione w pozycji 2 2,7-diazaspiro(4,4)nonany otrzymuje się odpowiednio albo całkowicie analogicznie do danych w Warner-Lambert Comp., AU 83 18 698 (porównaj Derwent 107 300).

b) Należące do wzoru ogólnego 3 podstawione w pozycji 6 2,6-diazaspiro(3,4)oktany wytwarza się na przykład wychodząc z estrów kwasu 1,1,2-etanotrikarboksylowego, które przy reakcji z odpowiednimi tri-podstawionymi w pozycjach 1,3 i 5 heksahydro-1,3,5-triazynami w obecności katalitycznych ilości kwasu trifluorooctowego dają z dobrą wydajnością podstawione w pozycji 1 estry kwasu 2-pirolidynono-4,4-dikarboksylowego. Redukcja wodorkiem litowo-glinowym prowadzi do podstawionych w pozycji 1 3,3-bis(hydroksymetylo)-pirolidyn, które ze stężonym wodnym kwasem bromowodorowym w zatopionej rurze mogą reagować łatwo dając odpowiednie bromowodorki bis(bromometylo)-pirolidyny. Te reagują z amidem kwasu p-toluenosulfonowego w obecności stężonego ługu potasowego i przy zastosowaniu dioksanu albo dimetyloformamidu jako rozpuszczalników dając z wysoką wydajnością podstawione w pozycji 6 2-(4-metylobenzenosulfonylo)-2,6-diazaspiro(3,4)oktany, które można na przykład wodorkiem sodowo-bis(2-metoksyetoksy)-glinowym (RED-A1 ”), korzystnie w roztworze toluenowym, detozylować do pożądanych podstawionych w pozycji 6 2,6-diazaspiro(3,4)oktanów. Alternatywnie, dla reakcji z tri-podstawionymi w pozycjach 1, 3 i 5 heksahydro-s-triazynami można zamiast estru kwasu 1,1,2etanotrikarboksylowego stosować ester kwasu 2-cyjanobursztynowego. Przy tym otrzymuje się podstawione w pozycji 1 4-cyjano-4-alkoksykarbonylo-2-pirolidynony, które przy redukcji wodorkiem litowo-glinowym dają podstawione w pozycji 1 3-(aminoetylo)-3-(hydroksymetylo)pirolidyny. Reakcja ze stężonym wodnym kwasem bromowodorowym daje z dobrą wydajnością podstawione w pozycji 1 3-(aminometylo)-3-(bromometylo)-pirolidyny, które przy traktowaniu stężonym ługiem sodowym albo potasowym w obecności mieszalnych z wodą rozpuszczalników, np. dioksanu, etanolu, metanolu, dimetyloformamidu, łatwo ulegają cyklizacji do pożądanych podstawionych w pozycji 6 2,6-diazaspiro(3,4)oktanów.

c) Należące do wzoru ogólnego 3 podstawione w pozycji 2 2,6-diazaspiro(3,4)oktany otrzymuje się z łatwo dostępnego według jednego z wariantów podanych pod b) 6-(fenylometylo)-2,6diazaspiro(3,4)oktanu w ten sposób, że alkiluje się go w zwykły sposób w pozycji 2, na przykład przez reakcję z odpowiednim środkiem acylującym i następną redukcję wodorkiem litowoglinowym, a potem usuwa się grupę benzylową drogą hydrogenolizy.

d) Należące do wzoru ogólnego 3 podstawione w pozycji 2 2,6-diazaspiro(3,3)heptany można wytwarzać w zwykły sposób z poznanego uprzednio niepodstawionego 2,6-diazaspiro(3,3)heptanu (A. Litherland i F. G. Mann, J. chem. Soc. (Londyn) 1938,1588; F. Govaert i M. Beyaert, Buli. Soc. chim. Belg. 55, 106, 112 (1946); F. G. Mann i A. Litherland, Nature 141, 789, 790 (1938)), na przykład przez monoacylowanie i następną ostrożną redukcję wodorkiem litowo-glinowym w eterze dietylowym.

e) Należące do wzoru ogólnego 3 podstawione w pozycji 7 2,7-diazaspiro(3,5)nonany można wytwarzać z dostępnych przez analogię do danych L. Ciszewskiego Pol. J. Chem. 62, 451 - 455 (1988) podstawionych w pozycji 1 estrów kwasu 4-cyjano-4-piperydynokarboksylowego. Na przykład podstawiony w pozycji 1 ester kwasu 4-cyjano-4-piperydynokarboksylowy w lodowatym kwasie octowym i w obecności tlenku platyny (IV) oraz stężonego kwasu siarkowego uwodornia się katalitycznie do odpowiednich estrów β-alaninowych. Te następnie z odczynnikiem Grignard'a, na przykład bromkiem etylomagnezowym, mogą w eterze i temperaturze 0 - 5°C cyklizować do podstawionych w pozycji 7 2,7-diazaspiro(3,5)nonan-l-onów, które przy redukcji wodorkiem litowo-glinowym w eterze przechodzą w pożądane podstawione w pozycji 7 2,7-diazaspiro(3,5)nonay. Alternatywnie, podstawione w pozycji 7 2,7-diazaspiro(3,5)nonan-1-ony otrzymuje się również w ten sposób, że wspomniane estry β-alaninowe zmydla się do odpowiednich β-alanin

165 197 i potem zasadniczo znanym sposobem zamyka się pierścień acetydyndnu, na przykład przez działanie trifesrlofosfiny i tetrochlorometanu względnie N-browosukcyniwiOu, etylodichlorofosforanu, fenylndichloΓdfodforanu albo dichlorku kwasu fenylofosfdnowegd, każdorazowo w obecności trietylnowiny i przy zastosowaniu ocetonitiylu jako rozpuszczalnika.

f) Z wytwarzaneao we^wg o) 7-(fe7ylomrtnίw)-yln-dia7aspiaodni5Snonano możnm za aom poą podanego pod c) szeregu reakcji otrzymać wreszcie należące również do wzoru ogólnego 3 podstawione w pozycji 1 2,7-diazaspiro(3,5)nonony bez znacznych problemów.

Związki tricykliczne o wzorze ogólnym 4 znane są z literatury patentowej albo można je wytwarzać z dostępnych materiałów wyjściowych w ścisłym oparciu o publikowane sposoby.

Pochodne kwasu chlorowęglowego o wzorze ogólnym 5 można łatwo otrzymać, nawiązując do znanych metod, ze snirodiamin o wzorze ogólnym 2 i fozgenu.

Dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze, zawierające jeden lub więcej zasadowo podstawionych diozeninonów o wzorze ogólnym 1 względnie ich fizjologicznie przyswajalne sole.

Związki o wzorze ogólnym 1 można przeprowadzić znanym w zasadzie sposobem w łatwe do przygotowania zwykłe formy farmaceutyczne jak np. roztwory, czopki, tabletki, drażetki, kapsułki lub herbatki. Dawka dzienna przy podawaniu doustnym leży zwykle między 0,01 i UJmg/kg, najlepiej 0,02 i 5 mg/kg, w szczególności między 0,05 a 2,5 mg/kg wagi ciała, która w danym przypadku jest podawana w formie wielu, najlepiej 1 do 3 dawek pojedynczych, w celu osiągnięcia pożądanych wyników.

Zasadowo podstawione skondensowane diαaepinnny o wzorze ogólnym 1 jak i ich sole addycyjne posiadają cenne własności; jak już wstępnie podkreślono, wykazują one wybiórcze własności dnaawolityczne na narządy obwodowe, w szczególności ileum i pęcherz i ze względu na brak działania w zakresie dawek terapeutycznych na podwyższenie częstości rytmu serca, hamowania wydzielania soków żołądkowych, hamowania wydzielania śliny i zdolności okdmodacji oka i w/pływających na nie efektów w medycynie ludzkiej i w weterynarii, nadają się do terapii skurczów uwarunkowanych choliner-gicznie i zaburzeń nerrdtaltyki przewodu żołądkowo-jelitowego i w zakresie n0nrnwadaających dróg żółciowych, dla objawowego leczenia zapaleń pęcherza i snaamów przy kolce nerkowej przez zmniejszenie patologicznie zwiększonego tonusu narządów jamowych, do leczenia względnego nietrzywania moczu, które jest uwarunkowane zaburzeniem tonusu pomiędzy zwieraczem i detruzorem, do objawowego leczenia dychawicy oskrzelowej i zapalenia oskrzeli przez stłumienia m^ka^owo przekazywanej części skurczu oskrzeli, jak również w leczeniu nie0ntlesiosych chorób serca poprzez zmniejszenie częstości rytmu serca i jednoczesnego tłumienia uwarunkowanego parasympatycznie spazmu naczyń wieńcowych i zmniejszenia podstawowego tonusu wieńcowego.

Szczególnie ważny dla terapeutycznego zastosowania tych substancji jest korzystny stosunek pomiędzy snoawolitycznywi działaniami z jednej strony a występującymi przy lekach z komponentami działającymi cholinergicznie niepożądanymi działaniami na częstość rytmu serca, szerokość źrenic, wydzielanie łez, śliny i soków żołądkowych z drugiej strony. Poniższe próby wykazują, że związki według wynalazku wykazują zaskakująco korzystne relacje odnośnie powyższych zjawisk.

A. Badanie na funkcjonalną selektywność działania αntywuskaΓynowego.

Substancje posiadające własności antywuskaΓynnwe hamują działania doprowadzonych z zewnątrz agonistów lub acetylocholiny, która zostaje uwalniana z chdlinergicanych zakończeń nerwów. Poniżej zostanie przedstawiony opis metod, nadających się do oznaczenia antywuskaryników działających snaamnlitycznie.

Preparaty organów „in vitro“.

Stałe dysocjacji (wartości Kb) zostały określone „in yntro na ileum i na spontanicznie bijącym przedsionku świnki morskiej. Wyosobnione ileum inkubowond w kąpieli dla narządów w roztworze Krebd'o-Henseleit'a. Skurcze były wywoływane w taki sposób za pomocą wzrastającego stężenia me^^olmy (M) żeby można było zarejestrować pełne krzywe zależności działania od stężenia. Następnie wymyto M, dodano badaną substancję i pozostawiono na 30 minut w celu przeniknięcia a następnie ponownie zarejestrowano krzywą stężenio-daiołonia za pomocą M. de stosunku dawek (DR), który jest wymiarem przesunięcia krzywej stężenia-działania, obliczono stałą dysocjocji według Arunlakshana i Schild'a (Brit. J. Pharwacdl. 14, 48, 1959).

165 197

Na izolowanym, spontanicznie bijącym prawym przedsionku, M zmniejsza częstość rytmu serca zależnie od stężenia. Za pomocą dodatku środka antymuskarynowego ten efekt ponownie się zatrzymuje. Stałe dysocjacji dla raceptorów muskarynowych przedsionka zostały ustalone w podobny sposób i taki sam jak to opisano powyżej. Porównanie stałych dysocjacji oznaczonych w obu tkankach pozwoliło na identyfikację substancji działających selektywnie spazmolitycznie. Wyniki zawiera tabela 3.

Metody „in vivo“.

Zastosowane metody miały na celu potwierdzenie selektywności działania antymuskarynowego. Wszystkie substancje, które wybrano na podstawie badań „in vitro“ były badane na:

1. Selektywność czynności spazmolitycznej oskrzeli u świnek morskich,

2. Działanie hamujące wydzielanie śliny u szczurów i

3. Czynność spazmolityczną in situ u świnek morskich.

1. Działanie na receptory M oskrzeli, serca i pęcherza moczowego u znieczulonych świnek morskich.

Metoda. Świnki morskie obojga płci (waga ciała 550 - 600 g) były znieczulane metanem (1,4 g/kg, dootrzewnowo). W celu wstrzyknięcia ciał czynnych do żyły szyjnej wprowadzono kanulę. Wstrzyknięto 220 jedn. międzynar./kg heparyny dożylnie. Wprowadzono kanulę do tchawicy; zwierzęta poddawano sztucznemu oddychaniu powietrzem wzbogaconym w tlen za pomocą dodatniej pompy ciśnieniowej (Braun-Melsungen) przy częstotliwości 80 uderzeń/minutę. Odnoga kanuli tchawicowej została połączona z manometrem wodnym wysokości 10 cm. Objętość oddechowa została tak ustawiona, że maksymalne ciśnienie wewnątrztchawicowe podczas oddychania osiągnęło akurat ciśnienie 10 cm słupa wody.

Jeśli nie brać pod uwagę kilku modyfikacji, pomiar działania ciał czynnych na tonus oskrzelowy był przeprowadzony metodą opisaną przez Konzetfa i Róssler'a (1940). Objętość osiągnięta za pomocą zwężenia oskrzeli jeśli chodzi o mieszaninę gazu do oddychania (Overflow), która przepływała przez manometr wodny, była mierzona za pomocą pneumatochometru rurkowego (FLEISCH, Model 1000), połączonego z transduserem o ciśnieniu różnicowym SP2040D (HSE). Wartości były rejestrowane za pomocą rejestratora IFD. Przed próbą tchawica została na krótką chwilę zaciśnięta w celu wytworzenia maksymalnie możliwego stopnia zwężenia tchawicy dla kalibracji. Kanulę wprowadzono do lewej wielkiej tętnicy szyjnej; tętnicze ciśnienie krwi mierzono za pomocą ciśnieniowego transdusera (Bell i Howell, 4-3271) w połączeniu z rejestratorem IFD. Częstość uderzeń serca mierzono za pomocą rejestratora częstości na podstawie fal tętna tętniczego. Wykonano małe nacięcie brzucha w linii środkowej i pęcherz moczowy podłączono do transdusera pod napięciem spoczynkowym 1 grama. Substancje czynne, które miały być poddane testowaniu, były wstrzykiwane przez żyłę szyjną, 5 minut później wzrost napięcia pęcherza (w gramach), opór oskrzelowy (w %) i spadek częstości rytmu serca (uderzeń na minutę) po podaniu acetylocholiny (50pg/kg dożylnie i dotętniczo). Zarejestrowano krzywe zależności od dawki przez ustalenie procentowego zahamowania zwężenia oskrzeli, zwolnienia rytmu zatokowego i wzrostu napięcia pęcherza w stosunku do logarytmu dawki (mol/kg) związków czynnych, które mają być poddane badaniu. Wyniki zostały podane jako wartości średnie (n = 4-6). Wyniki patrz tabela 1.

2. Działanie hamujące wydalanie śliny badane na szczurach -THOM.

Męskie szczury znieczulane uretanem 1,2 g/kg według Lavy'ego i Mulder'a (Arch. int. Pharmacodyn. 178,437 - 445, (1969)) otrzymywały wzrastające dawki substancji dożylnie. Wydzielanie śliny było powodowane podskórnie podaną dawką 2 mg/kg pilokarpiny. Ślinę zbierano przy użyciu bibuły, a nasączoną powierzchnię oznaczano planimetrycznie co 5 minut. Dawkę substancji, która zmniejszała objętość śliny o 50% określano graficznie. Wyniki podano w tabeli 2.

3. In-situ-spazmolityczne działanie u świnek morskich.

Męskie świnki morskie (500 do 600 g wagi ciała) były znieczulane uretanem (1,2 g/kg, dootrzewnowo); kanule wprowadzono do tchawicy, żyły szyjnej i lewej tętnicy szyjnej. Zwierzęta poddawano, sztucznemu oddychaniu powietrzem wzbogaconym w tlen za pomocą dodatniej pompy ciśnieniowej z częstotliwością uderzeń 80 na minutę. Zostało wykonane nacięcie brzucha w linii środkowej długości 3 do 4 cm i około 15 cm ruchomej pętli ileum zostało powiązane distalnie przy utrzymaniu krążenia krwi. Część proksymalna została napełniona roztworem Kerbs'aRinger'a a do żołądka wprowadzono ciśnieniomierz z mikrocewnikiem MillaFa (PC-450, 5F).

165 197

Rurkę szklaną umieszczono pionowo w brzuchu i prznmocowano do otaczającej ściann brzucha w taki sposób, że przn napełnieniu rurki szklanej roztworem Krebs^-Ringefa zwierzę służnło jako swoja własna kąpiel narządu. Rurkę szklaną napełniono roztworem Krebs'a-Ringer'a do takiego poziomu abn zanurzone zostało całe podbrzusze. Związki cznnne mające bnć poddane badaniu wstrznkiwano przez żnłę szyjną; 5 minut później powodowano skurcz za pomocą methacholinn (20^g/kg) dotętniczo). Przez wnkreślenie procentowego stłumienia skurczu wYwołanego methacholiną w stosunku do logarytmu wielkości dawki (mol/kg) związku cz^nego poddawanegu badaniu otrznmano krznwe zależności dawki i działania. Wyniki podano jako wartości średnie (n = 4 do 8) (patrz tabela 2).

Zgodnie z pownższymi dannmi zostałn przebadane na prznkład następujące związki:

A = 5,11lDihndro-11-//7-metylo-d,7-diazaspiro/4,4/non-2lnlo/-kaΓbonnlo/-6H-pirydOl (2,343)/1,4/benzodiazepinl(lon,

B = 5,1 1-DihrdrOl8-metrΊo-11l//7-metrlol2,7-dii«ZLspiro/4,4/non-2-ylo/-karbonnlo/-6Hlpirydo(2,34?)/1 ^/benzodiazepintó-on,

C = 5,11-iDihydro-11-//6-metnlOld,6-diazaspiro/3,4/oktl2-ylo/-karbonnlo/-6HlpirndOl (2,3-b)/1,4/benzodiazepinl(lOn,

D = 5,1 1-DihrdrOl8-etrΊo-11l//6-metrlo-2,(idazaspiro/3,4/okt-2-ylo/-karbonrlo/-6Hlpirydo(2,3--^)/1,4/benzodiazepin-(lOnl

E = 5,1 1-Dihrdro-8-metrlo-11-//2-metnlo-2,6-diazaspiro/3,4/oktl6-ylo/-karbonrlo/-6Hlpirydo(2,3-b)/1 ^/benzodiazepintó-on, a jako substancje porównawcze:

X = 11-//2-//Dielyloamino/metylo/-l-piperr'dnnrΊo/acetrlo/-5,11-dihr'drOl6 H-pirndo(d,3-b)/1,4/benzodiazepinl6lon (por. opis patentown St. Zjedn. Am. 4550 107)y

Y = 5,11-Dihydro-11-/(4-metrlo-1-piperazynylo)acetylo/-6H-pirydo(2,3)b)/l,4/benzodiazepin-6-on (Pirenzepina, patrz opis patentown St. Zjedn. Am. nr 3 660 380) i

Z = Atropina

Tabela 1

Wr’biórczość działania bronchospazmolitrcznego u świnek morskich Acetylocholina - antagonizm

Substancja	Oskrzela -log ED50 (mol-gl^,) doż^nie	Pęcherz moczown -log EDso (molkg¹) dożnlnie	Serce -log EDs0 (molkg-’) dożnlnie	Stosunkown wptyw bradnkardii do (na) zwężenia oskrzeli
A	6,44	5,48	5,10	22
B	6,65	6,29	5,45	16
C	7,30	6,79	5,88	26
D	6,97	6,82	6,01	9
E	7,27	6,98	5,76	32
X	5,58	4,93	5,84	0,5
Y	6,57	5,84	5,90	5
Z	8,09	7,28	7,57	3

Tabela 2

Wnbiórczość in-situ-spazmolitycznej cznnności w stosunku do działania hamującego wndzielanie ślinn.

Substancja	In-situ-spazmoliza Ileum świnki morskiej -log EDs0 (mol-gll) dożnlnie	Hamowanie wndzielania ślinn u szczura -log EDs0 (molkg-1) dożnlnie	Stosunek hamowania wndzielania ślinn do cznnności spazmolitycznej
A	6,05	5,46	4
C	7,32	6,37	9
E	6,97	6,60	2

X	5,48	5,0	3
Y	6,08	6,42	0,5
Z	7,28	7,60	0,5

165 197

Tabela 3

Stale Orsdcjacji (wartości - K8) na ileum i spontanicznie kurczącym się n^raeOdiosku świnki morskiej

Substancja	Kb (mol/l)	Wybiórczość
Serce	Ileum	Ko serca do Kb ileum
A	1,^13-10-6	2,69-10*7	4,6
B	2,51-10^_7	5,89-10-8	4,3
C	3,39-10-7	7,24- 11F⁸	4,7
D	1,1 -10'7	2,24-10-8	4,9
E	4,68-10-7	6,46-10-8	7,2
X	1,05-10-7	6,17 -10-7	0,17
Y	1,23-10-7	1,94-10-7	0,63
Z	1,41 -10-9	8,13-10-’°	’.7

Dyskusja wyników. Związki o wzorze ogólnym 1 hamują w małych dawkach wpływy działania egzogennie podawanych acetylocho^^^ lub meta^oliny na mięśnie gładkie oskrzeli, pęcherza lub jelit bez wpływania na agonistyczne działanie w stosunku do częstości rytmu serca (tabela 1 i 2). Na przykład substancje C i E wykazują Bardzo wyraźną wybiórczość w stosunku do mięśni gładkich; 26 i 32^krotnie niższe dawki są potrzebne, aby zahamować zwężenie oskrzeli wywołane acetylocholiną w porównaniu z bradykardią wywołaną acetylocholiną (tabela 1).

Związki o wzorze ogólnym 1 wykazują nie tylko wybiórczość w stosunku do mięśni gładkich w porównaniu z efektami wywoływanymi przez sercowe raceptory muska^now^, lecz potrzebne są także wyższe dawkowania aby zahamować wydzielanie śliny spowodowane pilokarpiną (tabela 2).

Zauważona in-vivo-wybiórczość związków do mięśni gładkich jest zgodna z Badaniami in vitro. Związki posiadają większe powinowactwo do raceptorów muskaryny w ileum w porównaniu z sercowymi receptorami muskaryny (tabela 3).

Z otrzymanych danych wynika, że związki o wzorze ogólnym 1 hamują efekty agonistów muskaryny na mięśniówkę gładką, np. oskrzeli, pęcherza i ileum w dawkach, które nie mają żadnego wpływu na częstość rytmu serca lub wydzielanie śliny. Substancje porównawcze Y (Pirenzepina) i Z (Atropina) nie wykazują żadnej wybiórczości i wpływają na wszystkie wyżej wymienione efekty w tym samym zakresie dawkowania. Substancja porównawczo X wykazuje zwiększone działanie na sercowe raceptory muskaryny. Wszystkie substancje o wzorze ogólnym 1 wykazują się wyraźną stabilnością w stosunku do hydrolizy. W ten sposób staje się możliwe przygotowywanie dających się przechowywać roztworów do podawania pozajelitowego.

Poniższe przykłady mają bliżej wyjaśnić istotę wynalazku: „t. t.“ oznacza ..temperaturę topnienia, „r“ oznacza „mzklad“. Dla wszystkich związków otrzymano zadowalające analizy elementarne, spektra w IR (podczerwieni), UV (ultrafiolecie), ¹H-NMR, często również spektra masowe. Procenty, jeśli nie podkreślono wyraźnie czegoś innego, są zawsze procentami wagowymi.

Przykład' . 5,11 -Dihydro-11 -//7-Wletyln-2,7-diazasptro/4,4/non-2-ylo/kαrbonylo/-6Hpirydo/2,3-bb/1,4/Benaodiazepin-6-on.

Mieszaninę 9,0 g (0,033 woIo) 11-(chlornkarBnsylo)-5,11-dihydro-6H-ptryyd02,3-bB/1,4/benandiozepin-6-onu, 4,3 g (0,041 mola) bezwodnego węglanu sodu, 5,6 (0,04 mola) 2-metylo-2,7diazaspiro/4,4/nonanu i 100 ml acetonitrylu mieszano 30 minut w temperaturze reakcji 50°C. Rozpuszczalnik oddestylowano następnie pod próżnią, bardzo lepką pozostałość rozpuszczono w 30 ml wody, zanalizowano ługiem i wyczerpująco wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy dichlnrnwetαnnwe osuszono nad siarczanem sodu i odnordwono, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (35 - 70 mesh) stosując do wymywania mieszaninę

165 197 dichlorometanu/octan etylu/cykloheksanu/metanolu/ stęż. amoniaku 5/11/9/9/1, obj./obj./obj./obj./obj. Pozostałość po odparowaniu właściwych eluatów przekrystalizowano z wody/metanolu 1/9. Otrzymuje się 5,9 g (48% wyd. teoret.) bezbarwnych kryształów o 1. t. 271 - 274°C.

C₂₁H23N₅O2 (377,35).

Obliczono: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Znaleziono: C 67,00 H 6,35 N 18,55

Przykład II. 9-Chloro-5,11 -dihydro-11-//7-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karbonylo/-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 9-chloro-11-(chlorokarbonylo)-5,11-dihydro6H-pirydo-/2,3-1,4/benzodiazepin-6-onu i 2-metylo-2,7-biaαaspiro/4,4/nonu z wydajnością 41% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 257 - 259°C (z dimetyloacetamidu).

C 2i H 22N5O2 (411,90).

Obliczono: C 61224 H 5,38 Cl 8,61 N 17,00

Znaleziono: C6150 H 5,67 Cl 8>59 N HJO

Przykład III. 5,1 7-Di0ydro-8-metylo-11//7-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karboπ-Ίo/-6H-lplrydo/2,3-b//l,4/benzodiaeep!n-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 17-(c01orokarbonylo)-5,11-di0ydro-8-metylo6H-pirydo(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onu i 2-metylo-2,7-diazaspiro(4,4)nonanu z wydajnością 71% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 212 - 214°C (z acetonitrylu z użyciem węgla aktywnego).

C22H25N5O2 (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6/44 N 17,89

Znaleziono: C 67,89 H 6220 N 18,00

Przykład IV. 8-Chloro-5,11-dihydro-11//7-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karbonylo/-6 Hlpirydo/2,3-b//7,4/benzodiαzepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 8-chloro-17-(chlorokarbonylo)-5,17-diOydro6H-pirydo(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-onu i 2-metylo-2,7-diazaspiro(4,4)nonanu z wydajnością 47% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy z 1.1. 214 - 215°C (z acetonitrylu)

C21H22N5O2 (411,90).

Obliczono: C61,24 H 5,88 Cl 8,61 N H.OO

Znaleziono: C61.00 H 538 Cl 8,72 N H.10

Przykład V. 5,1 7-DiOydro-8-etylo-77//7-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karbonylo/-6H-piΓydo02,3-b//7,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 17-(chlorokarbonylo)-5,71-dihydro-8-etylo-6Hpirydo/2,3-b/b>enzodiazepin-6-onu i 2-mety-o-2,7-diaαasρiro/4,4/nonanu z wydajnością 57% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1. 1. 216 - 217°C (z acetonitrylu z użyciem węgla aktywnego).

C23H27N5O2 (405,50).

Obliczono: C H (5,75 N 17,27

Znaleziono: C 68,30 H6,81 N 17,30

Przykład VI.5,1 7-DiOydro-9-metylo-77//7-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karbonylo/-6H-piΓydo02,3-b//7,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 77-(chlorokarbonylo)-7,77-diOydro-9-metylo6H-pirydo/2,3-bb/1,4/benzodiazepin-6-onu i 2-metylo-2,7-diaαaspiro/4,4/nonanu z wydajnością 9% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 253 - 255°C (z acetonitrylu).

C22H25N5O2 (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 66,99 H 6,47 N 17,62

165 197

Przykład VII. 8-Bromo-5,11-dihydro-11//7-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karbonylo/-6H-pirydo/2,3-b//l,4bbenzodiaeepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 8-bromo-11-(chlorokarboeylo)-5,11-dlhy0rz-8etylo-6H-pirydo/2,3-b/benzodiazepie-6-oeu i 2-metylo-2,7-diazaspido/4,4/nonanu z wydajnością 64% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 227 - 229°C (r.) (z acetonitrylu/etanolu L/1 ob^/obj.).

C ₂₁H₂₂BrN5O2 (456,36).

Obliczono: C 55,27 H 4,86 Br 17,51 N 15,35

Znaleziono: C 55,60 H 5,10 Br 17,35 N 15,13

Przykład VIII. pirydo/2,3-b//1,4/benazdiazepie-6-oe.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z L1-(chlorokarbonylo)-5,11-Oihydro-6Hpirydz/2,3-b//l,4/beazodiazepin-6-znu i 2-etylo-2,7-didzaspido/4,4/eznaeu z wydajnością 85% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 214 - 215°C (z acetonitrylu).

C₂₂H₂5N₅O₂ (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 67,44 H 6,70 N 18,10

Przykład IX. 5,11-Dihydro-11//7-etylz-2,7-diazaspido//4,4/non-2-ylo/karbznylz/-/-8metyto/-6H-pidyddZ2,3-bb/1,4/beezzdiazepie-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarboeylo)-5,11-dihyOro-8-mbtylz6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepie-6-onu i 2-etylo-2,7-diazaspirz/4,4/nonaeu z wydajnością 74% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 178 - 180°C (z acetonitrylu).

C23H27BrN₅O2 (405,50).

Obliczono: C 6813 H 6,71 N 17^7

Znaleziono: C 67,94 H 6,70 N 17^7

Przykład^. 5,11-Dihydro-11//7-etylz-2,7-dlazaspiro/4,4/non-2-ylz/kaΓbony]o/-9-metylo-6H-pidyddZ2,3lbb/1,4/beezo0iaaopm-6-oe.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorzkarboeylz)-5,11-dihy0rz-9-metylz6H-pirydz/2,3-b/benzodiazepin-6-oeu i 2-etylo-2,7-didzaspido/4,4/nonaeu z wydajnością 85% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 244 - 246°C (z acetonitrylu).

C^H^BrNsCO (405,50).

Obliczono: €6813 H 6,71 N 17,27

Znaleziono: C 67,83 H 6,92 N 17,17

Przykład XI. 9-Chloro-5,11-dihydro-11//7-etylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karbzeylo/-6H-piiydo02,3-bb/L,4/benaodiazepin-6-ze.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 9-chloro-L1-(chlzrzkarboeylz)-5,11-Oihydrz6H-pirydo02,3-bb/1,4/benaodiazepin-6-zeu i 2-etylo-2,7-diazaspido/4,4/eznanu z wydajnością 75% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 224,0 - 225,5°C (z acetonitrylu).

C22H₄2C1N₅02 (425,93).

Obliczono: C 62,04 H 5,68 Cl 8,32 N 16/44

Znaleziono: C 61,89 H 5,65 Cl 8,35 N 1634

Przykład XII. 5,1 1-Dihydro-1 L-//6-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/okt-2-ylo/karbzeylo/-6Hpirydo/2,3-b//l,4/b>enzodiazepin-6-on.

a). 4,4-Bis-(etoksykarboeylo)-l-metylo-2-piroli0yeoe.

Mieszaninę 221,6g (0,90 mola) trietylowego estru kwasu L,L,2-etanotrikarbzksylowego, 116,3g (0,90 mola) l,3,5-trimetylz-heksahydro-1,3,5-triazyey i 20,6g (0,18 mola) kwasu trifluomctow-ego mieszano 20 godzin w temperaturze reakcji 100°C. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono 1 litrem toluenu i następnie ekstrahowano trzykrotnie porcjami 100 ml 10 % kwasu solnego. Wodne ekstrakty połączono kwasem solnym i wyekstrahowano jeden raz 100 ml octanu etylu. Otrzymane fazy organiczne połączono i wstrząśnięto jeden raz z 200 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu a następnie przemyto jeszcze trzykrotnie po 300 ml wody,

165 197 15 osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Otrzymany bezbarwny olej (wydajność: 200 g, tzn. 91% wyd. teoret.) był używany bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.

b). 3,3-Bis-(hydroksymetylo)-1-metylwpπΌlidwn.

Do zawiesiny 75,0 g (1,976 mola) wodorku litowo-glinowego w 1 litrze bezwodnego tetrahydrofuranu wkraplano roztwór 160,0g (0,658 mola) 4,4-bis-(etoksykarbonylo)-l-metylw-2-pirwlidynonu w 700 ml suchego tetrahydrofuranu, z taką szybkością by kontrolować reakcję i aby tetrahydrofuran spokojnie wrzał. Po zakończeniu dodawania ogrzewano jeszcze, mieszając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Pozostawiono do ochłodzenia a następnie wkroplono, mieszając i chłodząc z zewnątrz wodą z lodem, kolejno 75 ml wody, 75 ml 15% ługu sodowego i 215 ml wody. Otrzymany osad został odsączony, jeszcze raz rozprowadzony tetrahydrofuranem i ogrzany do wrzenia, po czym ponownie odsączony. Otrzymane filtraty zostały połączone, dokładnie osuszone nad siarczanem sodu i odparowane pod próżnią. Otrzymany z wydajnością 71,4g (75% wyd. teoret.) bezbarwny, lepki olej był, bez dalszego oczyszczania, przerabiany dalej w następnym etapie.

c. ) 3,3-Bi.s-(bromometylo)-1-metylopiϊΌlidynwn.

Mieszaninę 28,0 g (0,193 mola) określonego wyżej związku i 250 ml 63% wodnego kwasu brwmwwodwrowego ogrzewano w 180^CC przez 24 godziny w zamkniętej rurze. Po ochłodzeniu odparowano pod próżnią do sucha, pozostałość, która była stosunkowo trudno rozpuszczalna w wodzie, rozprowadzono w 400 ml wody i zadano nadmiarem węglanu potasu. Otrzymaną zawiesinę wyekstrahowano wyczerpująco octanem etylu, ekstrakty połączono i osuszono nad siarczanem sodu. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika (wydajność: 49,0g, tzn. 94% wyd. teoret.), bezbarwny olej, był stosowany bez dalszego oczyszczania w następnym etapie Rf0,9 (Macherey-Nagel, Polygram ⁽R’ SIL G/U V₂₅4, gotowe, pokryte płytki plastykowe do CHR.Cienkowarstw. (TLC); Rozpuszczalnik rozwijający: octan etylu/metanol/stęż. amoniak 100/30/3 obj./obj./obj./.

d. ) 6-Metylo-2-/(4-metylofenylw)sulfwny]e/2,6-diazaspiro/3,4/oktan.

Do roztworu 51,3 g (0,3 mola) p-toluenosulfonamidu i 33,6 g (0,6 mola) wodorotlenku potasu w 160 ml wody dodano roztwór 80,0g (0,295 mola) 3,3-bis-(brwmometylw)-1-metylopirolidyny w

4,8 litra dioksanu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 17 i dalszych 24 godzinach dodano każdorazowo jeszcze po 10,0 g (0,0584 mola) p-toluenosulfonamidu i 6,7 g (0,12 mola) wodorotlenku potasu, rozpuszczonych w 30 ml wody i ogrzewano na koniec jeszcze przez 24 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią, pozostałość rozdzielono między wodą i octan etylu, faz.ę organiczną przemyto raz jeszcze wodą, osuszono nad siarczanem sodu i na wyparce obrotowej odparowano pod próżnią. Pozostałość (64,0 g) rozmieszano z eterem diizopropylowym i odsączono, pozostały na lejku osad przekrystalizowano na koniec z gorącego cykloheksanu przy użyciu węgla aktywnego. Otrzymuje się 50,5 g (61% wyd. teoret.) bezbarwnych kryształów o t. t. 83 - 85°C.

Ci 4H ₂qN ₂O₂S (280,39).

Obliczono: C 59,97 H7,19 N 9,99 S 11,43

Znaleziono: C 59,66 H 7,16 N 10,30 S 11,51

e. ) O-Metylo^O-diazaspinoG^/oktan.

Mieszaninę 48,5 g (0,173 mola) 6-metylw-2-/(4-metylo-fenylo)-sulfonylo/-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu, 199 ml (ca. 0,7 mola) ok. 3,5 molowego roztworu bis-(2-metwksyetoksy)dihydro-glinianu sodu w toluenie i 300 ml suchego toluenu ogrzewano, mieszając, 15 godzin do 60°C i 6 godzin do 80°C. Po zakończeniu przemiany wkroplono ostrożnie, chłodząc z zewnątrz wodą z lodem, 20% roztwór ługu sodowego, aż do zakończenia wydzielania się wodoru, oddzielono fazę toluenową, osuszono ją nad siarczanem sodu i przy użyciu kolumny Vigreux zatężono ostrożnie pod ciśnieniem 50 mm Hg. Poszukiwany związek miał temperaturę wrzenia 22 mm Hg 80 - 85°C i okazał się bezbarwną, ruchliwą, pachnącą aminowo cieczą. Wydajność: 7,5 g (34% wyd. teoret.)

f) 5,1 l-D,hydro-ł l-//6-metylo-2,6-diaz6spiro/3,4/wkt-4-olo/karbonalbW-6H-pi6ydo/2,3-W//1,4/benzodia zepin-6-on.

165 197

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarboaylo)-5,11-dihydro-6Hpirydo/2,3-b//1,4/beazndiazepia-6-onu i 6-wetylo-2,6-diazasdtro03,4/oktaau z wydajnością 26% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 225,5 - 227,0°C (z acetonitrylu)

C20H 21N 5O2 (363,42).

Obliczono: C 66,10 H 5,82 N 19,27

Znaleziono: C 66,18 H 5,82 N 19,17

Przykład XIII. 5,1 1-Dihydro-8-etylo-11-//6-metyln-2,6-diazaspiΓo/3,4/pkt-2-ylo/earboaylo/-6H-oirydo/2,3-b//l,4/bannodiazepin-6-oa.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chIornearbonylo)-5,11-dihydro-8-etylo-6 Hpirydo/2,3-b//l,4bbannodiazepin-6-oau i 6-wetylo-2,6-diazasdtro03,4/netanu z wydajnością 47% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 215 - 217°C (z acetonitrylu).

C 22H 25N5O2 (391,48).

Obliczom: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 67,27 H 6,41 N 17,88

Przykład XIV. 5,1 1-Dihydro-8-metylo-11-//6-metyln-2,6-diaκispίΓo/3,4/okt-2-ylo/karbnaylo/-6H-piIrldo/2,3-b//1,4/b>eazodiazeoia-6-oa.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(/chloroearbonylo/-5,11-dihydro-8-wetylo6H-piIrldo/2,3-b//1,4/benzodiazepia-6-oau i 6-meίylo-2,6-diazasdtro/3,4/oktaau z wydajnością 34% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t.t. 220 - 223°C (z acetonitrylu).

C 21H23N5O2 (377,45).

Obliczono: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Znaleziono: C 66,59 H 6,11 N 18,41

Przykład XV. 5,1 1-Dihydrp-9-wetylo-11-//6-wletylo-2,6-diazaspiro/3,4/oet-2-ylo/karbnaylo/-6H-piΓldo/2,3-bb/1,4/benzodiazepia-6-oa.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(/chlnrnearbonylo/-5,11-dihydro-9-wetyln6H-pirydo/2,3-bb/1,4/beazodiazepia-6-oau i 6-wetylo-2,6-diazasdtΓo/3,4/oetaau z wydajnością 41% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t.t. 242 - 245°C (z acetonitrylu).

C2:H23N5O2 (377,45).

Obliczono: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Znaleziono: C 66,57 H 6,23 N 18,41

Przykład XVI. 9-Chlorp-5,11-dihydΓo-11-//6-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/okt-2-ylo/earbnaylo/-6H-piIydo/2₎3-b//1,4/b>enzodiazepia-6-oa.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 9-chlorn-11-(chloroearboaylo)-5,11-dihydrn6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepia-6-onu i 6-wetylo-2,6-diazasdtro/3,4/oetaau z wydajnością 37% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t.t. 229 - 230°C (z acetonitrylu).

C20H 2oCIN₅O2 (397,87).

Obliczono: C 60,38 H 5,07 Cl 8,91 N 17,60

Znaleziono: C 60,21 H 5,01 Cl 8,90 N 17,94

Przykład XVII.5,1 1-Dihydro-11-//2-wetylo-2,6--iiazasptro/3,4/oet-(>-ylo/-karbonylo/-6H Oirydo/2,3-b//7,4/beazndiazeoin-6-on.

a. ) 4,4-Bis-(eloksykarbonylo)-l-(fenylometylo)-2-oirolidyaon.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12a z estru trietylowego kwasu 1,7,2-etano^karboksylowego i 1,3,5-tris-(fenylometylo)-heksahydro-1,3,5-triazyny w obecności kwasu trifluorppctpwego z wydajnością 90% wyd. teoret. Bezbarwny, lepki olej, który bez dalszego oczyszczania użyto w następnym etapie.

b. ) 3,3-Bis--hydroksymetylo)-1-(feaylometyln)-oirolidyaa.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12b)z4,4-bid-(etoksykarbonyIo)-1-(feaylpwetylo)2-pyrolidyanau i wodorku litpwogliaowego z wydajnością 78% wyd. teoret. Bezbarwny olej o wysokiej lepkości, który po około tygodniowym staniu w temperaturze pokojowej zaerydtalizpwał i bez dalszego oczyszczania został zastosowany w następnym etapie.

165 197

c. ) Bromowodorek S^-bis-ibromometnlo)- 1l(fenrlometnlo)lpirolidnnr.

Mieszaninę 22 g (0,1 mola) 3,3-bis-(hydroksrmetylo)-1-(fennlo-metylo)lpirolidrnr i 130 ml 63-procentowego wodnego kwasu bromowodorowego ogrzewano w zatopionej rurze przez 24 godzinn do 180°C. Po ochłodzeniu odparowano pod próżnią do sucha, krnstaliczną pozostałość rozmieszano ze 100 ml zimnej wodn, a następnie odsączono. Przekrystalizowano z gorącej wodn i otrznmano 35,0 g (82% wnd. teoret.) bezbarwn^h kryształów o 1.1. 222 - 225°C.

C1)H17Br-NiHBr (428,0).

Obliczono: C 36,48 H 4,24 Br 5650)1 N 3,27

Znaleziono: C 36,56 H4,K) Br 55,73 N3,,^2

d. ) (-/Fenrlometrlo)-2-//4-metrlofenylo)sulfonyly/-2,6-diazaapirc>/3,4/oktan.

Otrzrmanr analogicznie jak w prznkładzie 12d) z 3,3-bis-(bromometylo)-1l(fenrlometylo)l pirolidrnr, bromowodorku wodorotlenku potasu i p-toluenosulfonamidu z wndajnością 60% wnd. teoret. Otomana krnstaliczna substancja b^a przerabiana dalej bez krnstalizacji lub innego ocznszczania.

e. ) 6-/Fenrlometylo/-2,6-diazaspiro/),4/oktan.

Otrzrmanr analogicznie jak w przrkładzie 12e) z 6-/fennlometnlo/l2l//4-metylofenrlo/sulfonnlo/-d,(ldiazaspiΓo/3,4/-oktanu i bis-/2lmetoksretoksn/-dihrdrolglinianu sodu z wndajnością 41 % w^. teoret. Bezbarwna ciecz o temp. wrzenia (w 18 mm Hg) 161 - 170°C i Rf0,25 (Macher^Nagel, Potygram SIL G/UV254, gotowe po—tyte p^tki plastykowe do chrom, cienko-warst. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/metanol/stęż. amoniak 68/15/15/2, obj./obj./obj./obj

f. ) dlMetylOl6l ^/fennlometylo/-2,(-diazaspiIΌ/),4/oktan.

10,8 g (0,0504 mol am 6-(fenylometylo)-2,6)diazaspiro/3,4/-oktanu rozpuszczono w 300 m0 etanolu, dodano 5 ml (ok. 0,062 mola) 37-procentowego wodnego roztworu formalinn i ogrzewano 50 minut pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninn dodano 5,0 g niklu Rane/a i uwodorniano 5 godzin w temperaturze pokojowej i 4 barach ciśnienia wodoru. Katalizator odsączono, przesącz zatężono pod próżnią, pozostałość oczrszczano na żelu krzemionkowrm za pomocą wrsokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) stosując do wnmnwpnip dichlorometan/metpnol/crklohekspn/stęż. wodnn amoniak 68/15/15/2. Odparowanie nadającnch się frakcji dało posnukiopnr związek w formie lepko-ciekłego, bezbarwnego oleju. Wndajność: 6,1 g (53% wnd. teoret.). Rf0,54 (MachererlNagel, Pol^ram¹’) SIL G/UV254, gotowe pokrnwane ^^—ϊ plastykowe do chrom, cien—o-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/metanol/cr-lohe-san/stęż. wodnn amoniak 68-/15/15/2, obj./obj./obj./obj/.

g. ) d-Metylo-2,6-a-apn-oiro/3,4/oktan.

Do roztworu 6,1 g (0,0282 mola) 2-metylo-6-(fennlometylo)-2,6-diazn-oiro/3,4/o—tpnu w 60 ml etanolu dodano 4,0 g 10% palladu na węglu zwierzęcnm jako katalizatora i uwodorniano następnie 5 godzin w temperaturze pokojowej i przn ciśnieniu wodoru 5 barów. Odsączono, zatężono przesącz pod zmniejszony ciśnieniem (l00mmHg) i jako pozostałość otranmano bezbarwnn olej o Rf0,1 (Macherer-Npgel, Polngram^<ni SILGUr/254, gotowe po-tywane płytki plastykowe do chrom, cien-o-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/metanol/cn—loheksan/stęż. wodnn amoniak 68915/15/5, obj./obj./obj./obj. Wndajność: 3,2 g (90% wnd. teoret.).

h. ) 5,11-Dihydro-11-//2-metylo-2,6-dia;n-spiΓo/3,4/o-tld-ylo/-karbonnlo/-nHlpirndo/d,3-b/l /1,4tbeenzodiazepin-6lOn.

Otrzymanr analogicznie ja- w pran-ładzie I z 11-(chloro-prbonnlo)-5,11ldihrdroa6Hl pirydo/2,3-bb/1,4/bennodiazepinanlOnu i d-metylo-2,6-a-apn-oiro03,4/o-tanu z wydajnością 46% wnd. teoret. Bezbarwne -rysztpły o 1 1. 273 - 275°C (z acetonittylu).

C20H21N5O2 (363,42).

Obliczono: C 66,10 H 5,82 N 19,27

Znaleziono: C 66,25 H 5,89 N 18,90

Przn-ład XVIII. 5,11 -Dihydro-11l//6Ffenylometnlo)-2,6-diaza-piro/3,4/o-tl2-rlo/-arbonrlo/-nH-pirydo/2,3-b//1l4/benzod-azepin-6-on.

165 197

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokar/onylo)-5,11ldihydro-6Hpirydo/2,3-b//1_>4/btnzodiazepin-6lOnu i 6-(fenylometylo))2,6-diazzspiΓo/3,4/oktanu z wydajnością 20% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 193 - 195°C (z diizopropylowego eteru).

C₂₆H₂5N₅O₂ (439,52).

Obliczono: C 71,05 H 5,73 N 15,93

Znaleziono: C 70,75 H 5,91 N 15/76

Przykład XIX. 5,1 1-DihydrOl8lmetylo-11l//2-metylOl2,6ldiazaspiΓo/3,4/oktl6-ylo/karbonylo/-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(c^lorokarbonylo)l5,11-dihydro-8-metylo7H-pirydo/2,3-bb/1,4/benzodiazepinl7-onu i 6-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 43% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 184,0 - 184,5°C (z acetonitrylu).

C2,H₂₃N5O₂ (377,45).

Obliczono: 0 66,83 H 6,14 N 18,55

Znaleziono: C 77,79 H 6,43 N 18,65

Przykład XX. 5,1 1-DihydrOl8letylo-11-//2-metylo-2,6-diazasp;Γo/3,4/okt-7-ylo/karbonyio/-6H-pirydo/2,3-b//1l4/benzodiazepinl6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarbonylo)-5.11-dihydro-8-etylo-6Hpirydo/2,3-bb/1,4/benzodiaztpin-7lOnu i 2-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 34% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 245 - 246°C (z acetonitrylu).

C₂₂H₂₅N5O₂ (391,48)

Obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 67,30 H 6,33 N 17,88

Przykład XXI. 5,1 1lDihydrOl9lmetylo-11-//2-mttylo-2,6-diaza5piro/-,4/oktl6-ylo/kal·bonylo/l6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11l(chlorokarbonylo)-5,11-dihydrol9-metylo6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepinl6-onu i 2-Inetylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 41 % wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 284 - 285°C (z acetonitrylu).

C₂1H₂₃N₅O₂ (377,45).

Obliczono: C 66,83 H6,14 N 18,55

Znaleziono: C 67,08 H 6,12 N 18,85

Przykład XXII. 9-Chloro-5,1 1-dihydro-11-//2-metylOl2,6ldiazaspiΓϋ/3,4/oktl6-ylo/karbonylo/l6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6lOn.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 9-chloro-11-(chlorokarbonylo)-5,11-dihydroóH-pirydoo^S-b/ZM/benzodiazepin^-onu i 2-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 18% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 276 - 277°C (po dwukrotnej krystalizacji z acttonitrylu).

C20H20ClN₈O2 (397,87).

Obliczono: C 60,38 H5,0^ Cl 8,91 N 17,60

Znaleziono: C 60,74 H 4,,^^ Cl 8,91 N 17,77

Przykład XXIII. 8-Chloro-5,11 ^dihydro-11-//2-metylo-2,6ldiazaspiro/3,4/okt-6-ylo/karbonylo/-6H-pirydo/2,3-bb/1,4//enzodίazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 8-chloro-11-(chlorokarbonylo)-5,11-dihydro6H-pirydo/2₎3--bb/1,4//enzodiazepin-6-onu i 2-metylo-2,6-diaza.spiΓo/3,4/oktanu z wydajnością 50% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 231 - 232°C (z acetonitrylu).

C2oH₂oClN_sO2 (397,87).

Obliczono: C 60,38 H 5,07 Cl 8,91 N 17,60

Znaleziono: C 60,62 H 5,20 Cl 8,61 N 17,54

Przykład XXIV. 5,11-Dihydro-11-//6-etylOl2,6-diazasρiro/3,4/okt-2-ylo/karbonylo/-8metylo-6H-piryclo02,3-bb/1,4/benzodiazepinl6-on.

165 197

o.) 4-cyjano-4-(eto ksy karbdnylo)-1-etylo-2-piΓnlidyndn.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12a) z dwuetylowego estru kwasu 2-cyjandbursztynowego i 1,3,5-trietylo-heksahydro-1,3,5-triazyny w obecności kwasu triFludrooctdwegd z wydajnością 89% wyd. teoret. Bezbarwny olej, który przerobiono dalej jako surowy produkt bez oczyszczania.

B.) --(aminometylo)-3-(hydrokdysnetyln)-1 -etylopirolidyna.

Otrzymana anologicznie jak w przykładzie 12b) z 4-cyjand-4-etoksykarbnnylo)-1-etyld-2pirnlidysnnu i wodorku litowo-glinnoegn w tetrahydrofuronie z wydajnością 74% wyd. teoret. Bezbarwny olej o Rf0,25 (Macherey-Nogel, Polygrαw^tn, SILG/UJV254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chrom, cienko-warstw. (TLC); mieszanino rozwijająca: octan etylu/metondl/cyklnhekdan/dtęż. wodny amoniak 68/15/15/2, nbj./obj./obj./obj/.

c. ) OiBrowowodorek 3-(aminnwetylo)-3-(bromometylo)-1-etyldpirdlidyny.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12c) z 3-(awindmetylo)---(hydroksymetylo)-1etylnnirnlidyny i 63% wodnego kwosu Bromowndordwegd z wydajnością 94% wyd. teoret. Surową, Brązowo zabarwioną sól poddano bez dalszego oczyszczania poniższej reakcji cyklizocji.

d. ) 6-Etylo-2,6-diazaoptro/3,4/oktαn.

Roztwór 149,4 g (0,39 molo) --(awinowetyIo)-3-(browometylo)-1-etylnnirolidyny w 2 litrach dioksanu zadono ostrożnie mieszaniną 130 g (3,25 molo) wodorotlenku sodu i 120 ml wody o następnie, mieszając, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po ochłodzeniu całość przesączono, z przesączu oddzielono fazę wodną i odrzucono, Fazę organiczną uwolniono od rozpuszczalnika przy lekko obniżonym ciśnieniu (100mgHg) i przy zastosowaniu kolumny Vigreux. Pozostałość dała po destylacji w próżni pompki wodnej 15,8 g (29% wyd. teoret.) bezbarwnego oleju o temp. wrzenia 20 ww Hg 83 - 87°C, który został zidentyfikowany jako poszukiwany związek za pomocą MS, IR i spektrum ’ H-NMR.

e. ) 5,1^^^ii^,y(^^o-1--//6-ejySo-2,6-0iαaαspiro/-,4/okt-2-ylo/-kaΓbonylo/-8-metylo-6H-nirydn/2,3-bB/1,4/Benaodiazenin-6-ns.

Otrzymany anologicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarbonylo)-5,11 dihydro-8-wetyld6H-piΓydon2₎3-bb/1,4/benzodiazepis-6-nsu i 6-etylo-2,6-diazaopiro/3,4/nktanu z wydajnością 27% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 216 - 217°C (z acetonitrylu).

C22H25N5O2 (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 67,39 H 6,22 N 17,60

Przykład XXV. 5,11-Dihydro-11-// 6-etylo-2,2-diyoaosnro03,4/okt-2-yjo/karbonylo/-6H^1^0/2,3-6//1,4/Benzodiαzepin-6-os.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z ---(chlorokαrbnnylo)-5,-1-dihydrd-6Hnirydo/2.3-bb/-,4/benzddiazenin-6-onu i 6-etylo-2,2-diyoasdnro/3,4/oktanu z wydajnością 15% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 221 - 223°C (z acetonitrylu).

C21H23N5O2 (377,45).

Obliczono: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Znaleziono: C 6>,Π H 6,^^ N 18,32

Przykład XXVI. 5,11-Dihydro-11-//6-etylo-2,6-diyaaodtro/3,4/nkt-2-yjo/karbonylo/-9wetylo-6H-ptryyd02,3-bb/-,4/benzndiazenin-6-dn.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z ---(chldrokarbonylo)-5,---dihydro-9-wetyld6H-pirydo02,2-bb/-,4/benzodiazepin-6-onu i 6-etylo-2,6-diazaoptro/3,4/nktosu z wydajnością 26% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 169 - 171°C (z acetonitrylu).

C 22H 25N 5O2 (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6,,¼ N 17,89

Znaleziono: C 67,46 H 6,09 N 17,49

Przykład XXVII. 9-Chlorn-5,- --dlhydro----//6-etyld-2,6-dioaaspiro/3,4/okt-2-ylo/karBdnyIo/-6H-pirydo/2,3-b//1,4Bbsanoyiaeepin-6-nn.

165 197

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 9-chlorw-11-(chloΓwkarbwnylo)-5₎11-dihydrw6H-piΓydo/2,3-b//1,4/benzwdiazepin-6-wnu i 6-etylo-2,6-diaaaspiroo3,4/oktanu z wydajnością 19% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1.158 -160°C (z acetonitrylu) i Rf 0,63 (Macherey-Nagel) Polygram⁽R’ SIL G/UV₂54, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromat. cienko-wartsw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan etylu/metanol/cykloheksan/stęż. wodny amoniak 62/16.7/10/10/1,3, obj./obj./wbj./obj./obj./.

C₂iH₂₂C1N5O₂ (411,90).

Obliczono: C 61,24 H 5,38 Cl 8,61 N 117)0

Znaleziono: Cół^ H 5,36 Cl 8,63 N 11,08

Przykład XXVIII. 5,11 -Dihydro- 11-//6-propylw-2,6-diazaspiro/3,4/wkt-2-ylo/karbwaylo/d6H-pirydw/2,3-b//l,4/bnazodiazepin-6-wa.

a. ) 4-Cyjanw-4-(etoksykarbonylo)-1-propylw-2-pirolidynon,

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12a) z dietylowego estru kwasu cyjaawbursztyawwego i 1,3,5-triprwpylo-heksahydro-1,3,5dtriazyay w obecności kwasu triFluwrooctowego z wydajnością 65% wyd. teoret. Bezbarwna ciecz o Rf0,72 (Macherey-Nagel, Polygram^<R⁾SILG/UV 254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: octan etyłu/eter naftowy 1/1, wbj./wbj.).

b. ) 3-(Aminometylw)-3-(hydrwksymetylw)- 1-propylopioolidyna.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12b) z 4-cyjano-4-(eίoksykarbonylo)-l-propylw-2pirolidynonu i wodorku litowo-glinowego z wydajnością 28% wyd. teoret. Bezbarwny, lepki olej, który był zastosowany bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.

c. ) Dibromwwwdwoek 3-(aminwmetylo)d3-(brwmwmetylw)-1dpropylwpiroIidyny.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12c) z 3-(aminometylo)-3-(hydroksymetylo)-1poopylopirolidyay i 63% wodnego roztworu kwasu brwmwwwdorwwegw z wydajnością 91% wyd. teoret. Brązowawo zabarwiona sól była poddawana reakcji w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

d. ) 6-Prwpy!o-2,6-diazaspiro/3,4/oktan.

3-(Aminometylw)-3-(bromometylo)-1-prwpylwpilΌlidynę przerobiono z sodą kaustyczną, wodą i dioksanem według danych z przykładu 24d). Otrzymany po przerobieniu surowy produkt o Rf 0,5 (Macherey-Nagel, Polygram^’ SIL GJW254, gotowe płytki plastykowe pokrywane do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichloromeltan/metanol/t^ykloheksan/stęż. wodny amoniak 68/20/10/5, wbj./obj./wbj./obj.) był oczyszczany na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemowym przy użyciu określonej mieszaniny rozwijającej. Otrzymuje się z wydajnością 47% wyd. teoret. - odniesionej do 3-(aminometylo)-3-(hydroksymetylw)-1-poopylwpiowlidyay, związku tytułowego, który został zidentyfikowany jako ten poszukiwany za pomocą spektrów MS i ¹H-NMR.

e. ) 5,11-Di!iydro-11-//6-propylw-2,6-diazaspiro/3,4/wkt-2-ylo/kaobwnylo/-6H-pioydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-wn.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarbonylo)-5,11-dihydro-6Hpirydo/2,3-bb/1,4/beazwdiaaepin-6-onu i 6-pΓopylo-2,6-diaαaspiΓo03,4/wktanu z wydajnością 74% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 208 - 209°C (z acetonitrylu).

C2₂H₂5N5O_z (391,48).

Obliczono: C 67^0 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 67/40 H 6^9 N 17,60

Przykład XXIX. Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorwkarbonylo)-5,11dihydrOd8-metylo-6H-diryddW/,3-b//1,4/benzodiazepind6-onu i 6-propylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 60% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 219 - 221°C (z acetonitrylu).

C23H ₂7N_sO₂ (405,50).

Obliczono: C 68,13 H 6,71 N 11,27

Znaleziono: C 68,02 H 6,74 N 17,00

165 197 21

Przn-ład XXX. 8lChlorOl5,11-dihydro-11l//6-propylo-2,n-diazaspiro/3,4/o-t-dlnlo/—prbOl nnlo/-6H-piΓldo/2,3-ab/1,k/bennodiazepin-nlOn.

Otrzrmpnr analogicznie ja- w przn-ładzie I z 8-chloro-11-(chloro—arbonnlo)adihydrOl6Hl pirrdo/2,3-b//1,k/benzodipzepin-n-onu i n-propnlo-2,6-diazn-oiro/3,4/oktPnu z wydpjnością 44% wnd. teoret. Bezbarwne krnształn o 1.1.210 - 212°C (z eteru diizopropnlowego i acetonitrnlu).

C--H-kC1N50- (425,93).

Obliczono: C 62,04 H 5,68 Cl 8,32 N 16,44

Znaleziono: C 61,85 H 5,68 Cl 8,39 N 11,,38

Przn-ład XXXI. 5,1 1lDihrdro-8-etrlo-11l//6-etylo-2,6-diazaspiro/8,k/o-t-2lnlo/-arbOl nrlo/l6H-pi]ιydo02,3-bb/1,k/bennodipnepin-nlOn.

Otrzrmanr analogicznie ja- w przrkłpdnie I z 11l(chloro-arbonrlo)-5,11-dihrdro-8letnlo-6Hpirrdo/2,3-b//1,k/bennodipnepinlnlOnu i n-etylo-2,6-diapn-oiro03,4/o-tanu z wydpjnością 12% wnd. teoret. Bezbarwne -rnształn o t. t. 190 - 191°C (z pcetonitrrlu) i Rf 0,65 yMpcherenlNagel, Polngram^’ SIL G/UV254, gotowe pokrnwane p^t-i plastykowe do chromatogr. cien-o-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan etylu/metanol/cn—lohe-san/stęż. wodnn amoniak nd/lnl7/1O/1O/8, obj./obj./obj./obj./obj./.

C23H27N5O2 (405,50).

Obliczono: ¢3 68,13 H6,1 1 N 17,27

Znaleziono: C 67,92 H 6,44 N 17/41

Przn-ład XXXII. 5,1 1lDihndro-9-metnlo-11-//6-pΓopylo-d,6-dia:n-spiro/3,4/o-t-2-nlo/-prbOl nnlo/lnH-pirydo/2,3-ab/ 1,k/benzodipnepin-nlon.

Otrnnmany analogicznie jak w pran-ładzie I z 11-(chloro—arbonnlo)l5,11ldihndro-9lmetylonH-piIydo/2,3-a//1,k/benzodianecin-6lOnu i 6-propylo-2,6-diazn-oiro/3,4/o-tPnu z wndpjnośl cią 39% wnd. teoret. Bezbarwne -rnsztpłr o 1.1. 183 - 184°C (z acetonitrnlu) i Rf 0,51 (MpchererNagel, Polrgrpm<n^, SILG/UV-5k, gotowe cokrywane płnt-i plastykowe do chromatogr. cien—owarstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan etylu/metanol/cn-loheksan/stęż. wodnn amoniak 63,,^//13,/11/11/1,5 obj./obj./obj./obj./obj/.

C-)H-7N₅0- (405,50).

Obliczono: C 6843 Η6»7) N 11271

Znaleziono: C 68,00 H 6,52 N ^^1^0

Przn-ład XXXIII. 5,1 1-Dihrdro-8-etylo-11-//6-proprlOl2,n-dia;n-spiIΌ/3,4/o-t-2lnlo/—arbonnlo/-nH-pirydo/2,3-bb/1,k/benzodipzepin-6-on.

Otrnrmanr analogicznie ja— w prnrkładnie I z 11a(chloro-arbonnlo)-5,11ldihydrOl8letylo-nHpirrdo/2,3-b//1,k/bennodipzepin-6-onu i 6-procrlo-2,6-diapa-oiro/3,4/o—tpnu z wydpjnością 55% wnd. teoret. Bezbarwne —^^ρΙυ o 1.1.170- 172°C (z acetonittylu) i Rf 0,52 (MpcherenlNpgel, Polng^m™ SILGUJV254 gotowe po-tywane płntki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan etnlu/metpnol/cy—lohe—spn/stęż. wodnn amoniak Ο^/Β/Π/!1/1,5, obj./obj./obj./obj./obj.

C24H29N5O2 (419,53).

Obliczono: C 68,1 1 H 6,97 N

Znaleziono: C 68,90 H 7J8 N 16,22

Przn-ład XXXIV. 5,11-Dihydro-11l//2-etylOld,6-diazaspiro/8,4/o-tad-ylo/—ρrbonnlo/l 6H-pίrydo/2,3-a//1,4/benzodipnepinlnaon.

a.) 2-Acetrlo-ln-yfnnlym-eylo)-a,6-d-apn-oiro03,4/o-tpn.

Roztwór 70,8 g (0,35 mola) n-(fenylometylo))2,8-a-apn-oiΓo03,4/o-tanu w 300 ml etanolu zadawano, silnie mieszając, w-raplając 37,7 ml (0,4 mola) bezwodnika octowego, a następnie otrzn-ną mieszaninę ogrzewano do wrzenia 3 godzinn pod chłodnicą zwrotną. Odparowano pod próżnią, zal-alizowano 20% wodnnm ługiem sodownm i ekstrahowano wycnerpująco eterem dietnlownm. Połączone ekstrakty eterowe osuszono nad żrącą sodą, uwolniono od rozpuszczalnika, pozostałość na koniec destylowano w wrso—iej próżni. Poszukiwann związek otrznmuje się ja-o bezbarwnn olej o temp. wrzenia 0,035 mm Hg 155 - 168°C z wndajnością 69,3 g (81 % wnd. teoret;).

165 197

b. ) 2-Etylo-6-(FenyIometyIo)-2,6-diazaspiio/3,4/oktan.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12b) z 2-acetylo-6-(fenylometylo)-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu i wodorku litowo-glinowego w bezwodnym tetrahydrofuranie. Poszukiwany związek otrzymuje się w formie bezbarwnego oleju o temp. wrzenia 0,2 mm Hg 91 - 93°C i Rf0,6 (Macherey-Nagel, Polygram^<R> SIL G/UV 254 gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/metanol/cykloheksan/stęż. wodny amoniak 68/15/15/2, obj./obj./obj./obj./ z wydajnością 73% wyd. teoret.

c. ) 2-Etylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktαn.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 17g) z 2betylo-6-(fenylometylo)-2,6bdiazab spiro/3,4/oktanu za pomocą katalitycznego uwodornienia w obecności 10% palladu na węglu zwierz. Otrzymuje się poszukiwany związek w Formie bezbarwnego oleju z Rf 0,45 (MachereyNagel, Polygram⁽R SIL G/UV 254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienkowarstw. (TLC) mieszanina rozwijająca: dichlorometan/metanol/cykloheksan/octan etylu/stęż. wodny amoniak 62/10/10/16,7/1,3, obj./obj./obj./obj./obj./ z wydajnością 96% wyd. teoret.

d. ) 7,11-Dihydro-11b//2.e-ylo-2,6bdiαzaspiio/3,4/okty-6-ylo/karbonylo/-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarbonylo)-5,11-diOydro-6Hpirydo/2,3-bb/1,4/benzodiazepin-6-onu i 2-ety-o-2,6-biazaspiΓo03,4/oktanu z wydajnością 60% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 251 - 254°C (z dioksanu) i Rf0,3 (Macherey-Nagel, Polygram’RSILGUJV254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan etylu/metanol/cykloheksan/stęż. wodny amoniak 63,5/13/11/11/1,5. obj. /obj./obj./obj./obj./.

C2lH2-^l7O2 (377,45).

Obliczono: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Znaleziono: C 66,61 H 6,20 N 18,40

Przykład XXXV. 5,11 -Dihydro-11-//6-etylo-2,6-diazaspno/3,4/okt-6-ylo/karbonylo/8-mety-o-bH-pirydoO/,3-bb/1,4/benzodiaztpin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarbonylo)-5,11-di0ydro-8-metylo6H-pirydo/2,3-bb/1,4/benzodiazepin-6-onu i 2-etylo-2,6-biazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 61% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 213 - 215°C (z acetonitrylu).

C22H25N5O2 (391,48).

Obliczono: Cl 67,50 H 6,-4 N 17,89

Znaleziono: C 67.19 H 6,32 N 18,22

Przykład XXXVI. 5,11-Dihydro-11-//2-etylo-2,6-diazaspiΓo/3,4/oktb2-ylo/karbonylo/9metylo-6H-birydd/2,3-bb/7,4/benzodiazepin-6bOn.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 71-(chlorokarbonylo)-5,17-dihydro-9-metylo6H-pirydo/2,3-bb/1,4/benzodiazepin-6-onu i 2-etylo-2,6-diaαaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 56% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 251 - 253°C (z acetonitrylu).

C22H27N7O2 (391,48).

Obliczono: C 6730 H 644 N 17,89

Znaleziono: C 6732 H 6,49 N 18,31

Przykład XXXVII. 9bChloro-5,71dihydro-17-//2-etylOb2,6-diazaspiro/3,4/okt-2byIo/karbonylo/-6H-ρirydd02,3-bb/7,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 9-chloro-77b(chlorokarbonylo)-5,17-diOydro6H-ρirydo/2,3-b//7,4/benzodiazepin-6-onu i 2-etylo-2,6-diaaasplro/3,4/oktanu z wydajnością 45% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 248 - 250°C (z acetonitrylu).

C21H22C1N5O2 (411,90).

Obliczono: C 61,24 H 5,38 Cl 8,61 N 17,00

Znaleziono: C6131 H 5,22 Cl 8,90 N 16,98

165 197 23

Przykład XXXVIII. 5,1 1-//6-(2-metyloprzpylz)-2,,6-ίda;nαίpido/3,4/-zkt-2-yto/karbonylo/-6H-pirydd02,3lb//1,4/beezodiazepin-6-ze.

a. ) 4-Cyjano-'4-(etoksykarbonylo)-l-(2-metylopropylo)-2-piΓzllOyeze.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12a) z kwasu cyjaezbursatynowego i heksahydro1,3,5^t:ris-^((^-Γ^^tt^tι^l^I^<^]pyl<z)triaayey przy użyciu kwasu trlfluzrzzctzwego z wydajnością 74% wyd. teoret. Bezbarwny olej z Rf 0,8 (Macherey-Nagel, Polygram^,RI SIL G/UJV254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: octan etylu/eter naftowy 1:1, obj-^obj./.

b. ) 3-(Amieometylo)-3-(hyOroksymetylo)-1-(2-metylop^Γopylz)plrzliOyea.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12b) z 4-cyjaeo-4-(etzksykarbonylo)-L-(2-metylzprzpylz)-2-pirzlidyeoeu za pomocą redukcji wodorkiem litowo-glinowym z wydajnością 35% wydajn. teoret. Bezbarwny olej z Rf0,26 (Macherey-Nagel, Polygram^SIL G/UV254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienkowarstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/metanol/cykloheksan/stęż. wodny amoniak 68//15./15/2, obj^/obj-y/obj-^obj./.

c. ) dibromowodorek 3-(aminometylz)-3-(bronlometylo)-L-(2-metylzpropylo)-pirzlldyey.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 12c) z 3-(aminometylo)-3-hydrzksymetylo-L-(2metyloprzpylz)pirolidyny i 63% wodnego kwasu brzmowodorowegz. Brązowawo zabarwiona sól była stosowana w następnym etapie bez dalszego oczyszczania,

d.) 6-(2-Metytopropyto)-2,6-diazaspido/3,4/zktae.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 28d) z dibromowodorku 3-(aminoetylo)-3(brzmzmetylz)-1-(2-metylzpropylo)- pirolidyny i sody żrącej w obecności wody i dioksanu z wydajnością 62% wyd. teoret. Bezbarwny olej z Rf0,45 (Macherey-Nagel, Potygram*™ SILG/UV254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/metaezl/cyklzheksan/stęż. wodny amoniak 627/20./10/2, zbj./obj./zbj./obj./.

e.) 5,11-Dihydrc>-11-//6((2-metylzprzpylo)-2,6-diazaspido/3,4/okty-2-ylo/karbzeylo/-6Hpirydo/2,3-b//1,4/benzzdiaaepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 1Lb(chlorzkar/onylo)-5,1L-dihydrOb6Hb pirydo/2,3-bb/1,4//bnzodiazepin-6-oeu i 6-(2-metytoprclpylo)-2,6-didznspiΓo/3,4/oktaeu z wydajnością 49% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 199 - 201°C (z acetonitrylu) i Rf0,48 (Macherey-Nagel, Polygram^(R) SIL G/UV₂₅4, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan etylu/metanol/cykloheksan/stęż. wodny amoniak 63,5//13/11/11/1,5, z/j./obj./obj./zbj./zbj./.

C23H27N5O2 (405,50).

Obliczono: C ^^1! H 6,^^ N

Znaleziono: C 67,96 H 6,84 N 17,47

Przykład XXXIX. 5,1 1bDlhydro-8-metylo-11-//6((2-metylzpropylo)-2,6-diazaspido/3,4/b zkt-2-yto0kalbonytoZ/6H-bidydd02,3-b//1,4//enzz01azepieb6bOe.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z LLb(chlzrokar/znylo)-5,1Lbdlhydro-8bmetylZb 6H-pirydo02,3-bb/1,4/benazdiazepin-6-zeu i 6-(2-metytopropylo)-2,6-didznspiroZ3,4/oktaeu z wydajnością 52% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 186 - 188°C (z acetonitrylu).

C24H29N5O2 (419,53).

Obliczono: C 68,71 H 6,97 N 11,69

Znaleziono: C 68,67 H 6,99 N 11,47

Przykład XL. 5,LLbDihyOrz-9bmetylo-L 1 -//6-(2-metylopΓzpylo)b2l6—01aaaspiro/3l4/zktb2b ylo/karbonylo/-6H-pidyddZ2,3-b//L,4//eeazdlaaepmb6bZe.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 1Lb(chlzrokar/zeyIz)-5,11-Oihydrz-9bmetylZb 6H-pirydoZ2,3-bb/1,4//enzzdiazepin-6bOeu i 6-(2-metytopΓopylo)-2,6-didznspiro03,4/oktaeu z wydajnością 24% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 163 - 165°C (z acetonitrylu).

C24H 29N 5O2 (419,53).

Obliczono: C 68771 H 6,97 N 16,69

Znaleziono: C 68,62 H ^7^2 N 16,67

165 197

Przykład XLI. 9-Chloro-5,11-dihydro-1 l-//6-(2-metylopropylo)'2,6-diazaspiro/3,4/okt-2-ylo/karbonylo/-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 9-chloro-l 1-(chlorokarbonylo)-5,l 1-dihydro6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu i 6-(2-metylopropylo)-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 45% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 177 - 179°C (z eteru diizopropylowego).

C23H26CIN5O2 (439,94).

Obliczono: C 62,79 H 5,96 Cl 8,06 N 15,92

Znaleziono: C 62,98 H 6,29 Cl 8,07 N 16,08

Przykład XLII. 6,11-Dihydro-1 l-//7-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karbonylo/5H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z ll-(chlorokarbonylo)-6,ll-dihydro-5Hpirydo/2,3-b//l,5/benzodiazepin-5-onu i 2-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/nonanu z wydajnością 84% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 212 - 214°C (z acetonitry lu).

C2iH₂3N₅O₂ (377,45).

Obliczono: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Znaleziono: C 66,86 H 6,33 N 18,73

Przykład XLIII. 6,11 -Dihydro-11 -//7-etylo-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/karbonylo/-5Hpirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z ll-(chlorokarbonylo)-6,ll-dihydro-5Hpirydo/2,3-b//l,5/benzodiazepin-5-onu i 2-etylo-2,7-diazaspiro/4,4/nonanu z wydajnością 68% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 151,0 - 152,5°C (z acetonitrylu).

C22H25N5O2 (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 67,65 H 6,55 N 18,04

Przykład XLIV. 6,11-Dihydro-l l-//6-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/okt-2-ylo/karbonylo/-5Hpirydo/2,3-b//l,5/benzodiazepin-5-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z ll-(chlorokarbonylo)-6,ll-dihydro-5Hpirydo/2,3-b//l ,5/benzodiazepin-5-onu i 6-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 38% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 239 - 241°C (z acetonitrylu).

C20H21N5O2 (363,42).

Obliczono: C 66,10 H 5,82 N 19,27

Znaleziono: C 65,99 H 5,77 N 19,17

Przykład XLV. 6,11-Dihydro-l l-//2-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/okt-6-ylo/karbonylo/-5Hpirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-5-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z ll-(chlorokarbonylo)-6,ll-dihydro-5Hpirydo/2,3-b//l ,5/benzodiazepin-5-onu i 2-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 50% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 220 - 221°C (z acetonitrylu).

C20H21N5O2 (363,42).

Obliczono: C 66,10 H 5,82 N 19,27

Znaleziono: C 65,88 H 6,08 N 19,00

Przykład XLVI.6,11-Dihydro-ll-//6-etylo-2,6-diazaspiro/3,4/okt-2-ylo/karbonylo/-5Hpirydo/2,3-b//l,5/benzodiazepin-5-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z ll-(chlorokarbonylo)-6,ll-dihydro-5Hpirydo/2,3-b//l,5/benzodiazepin-5-onu i 6-etylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 10% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 196 - 200°C (z acetonitrylu) i Rf0,62 (Macherey-Nagel, Polygram^<R> SILG/UV₂₅4, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan etylu/metanol/cykloheksan/stęż. wodny amoniak 62/16,7/10/10/1,3, obj./obj./obj./obj./obj./.

165 197

C21H23N5O2 (377,45).

Obliczono: C 66,81 H 6,14 N 185555

Znaleziono: C 66,26 H6,11 N 18Ί4

Przykład XLVII. 6,11 -Dihydro-11-//6-n^rdnyld-2,6-diazasptro/3,4/okt-2-ylo/korBdnylo/-5H-piIrjdo/2,3-bb/1,5/Benaodiaaenin-6-dn.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z Π-(chlorokorbonylo)-4,-1-dihydro-5HniΓydo/2,3-bb/-,5/Benzodiazenin-5-nsu i 4-propylo-2,6-diazasptro/3,4/oklonu z wydajnością 51% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 195 - 197°C (z acetonitrylu) i Rł0,58 (warunki jok w przykładzie XLVI).

C22H25N5O2 (391,48).

OBliczono: C 6,,01 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 77^,46 H 636 N 17,98

Przykład XLVIII. 6,---Dihydrn----//2-etyld-2,4-dioaaspiΓo/3,4/dkl-4-ylo/korBdnylo/-5Hnirydo/2,3-bb/1,5/Benzn0iaaepin-5-ns.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I, jednak przy użyciu 1etrahydrofuronu jako rozpuszczalnika zamiast acetonitrylu, z 1 --(chlorokarbonyld)-6,1--dihy(0rd·5H-ptryydd2,2-bb/-,5/benas>0iαzenis-5-onu i 2-etylls-2,6-diyaaodtro03,4/oklanu z wydajnością 61% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 186 - 189°C (z acetonitrylu) i Rf032 (Macherey-Nogel, Polygram^,R’ gotowe pokrywane płytki plastykowe do chrowatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan elylu/metonol/cykldhekdan/stęż. wodny amoniak 63,5/13/--/-1/-,5, oBj./oBj./obj./oBj./oBj./.

C21H23N5O2 (377,45).

Obliczono: C 66,83 Η 6J4 N 18555

Znaleziono: C 77,00 H 6J7 N 18733

Przykład XLIX. 4,Π-Dihydro-11-//6-(2-wetyldnΓonyln)-2,6-diazaspiro/3,4/okly-2-ylo/ korBnnyjo/-5H-ptrydon2,2-bB/1,5Λ>eszodiozepin-5-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarbnnylo)-6,1--dihydro-5Hnirydo/2,3-bb/-,5/benandiαzenin-5-nnu i 4-(2-metylopropylo)-2,6-diyaaodtro03,4/oktanu z wydajnością 60% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1. i. 187 - 189°C (z acetonitrylu).

C23H27N5O2 (405,50).

Obliczono: Cl 68J3 H ,/?’ N 17,27

Znaleziono: C 67,95 H 6,77 N 17,47

Przykład L. 5,10-Dihydro-5-b/7-metylo-2,2-biaaaodtro04,2/non-2-blodkaΓbonylo/---H-diBenzoob,e//1,4/Benandiaaenin-11 -on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 5-(chlorokarbonylo)-5,10-dihydro---HdiBenzo/b,e//l,4/diazepin----onu i 2-wetylo-2,7-diazasptro/4,4/ndnanu z wydajnością 75% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 190°C (z ace1dnilΓylu).

C22H24N4O2 (376,46).

Obliczono: C 70Ί9 H 6,43 N 14,88

Znaleziono: C70’14 H 6,43 N 14,86

Przykład LI. 4,9-DlhydΓO-3-metylo-4-//7-wetylo-2,7-diyzaodnro/4,4/ndn-2-ylo/kaΓbonylo/-10H-tieno/3,4-bb/1,5/benaddiαzepin-10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I, jednok z użyciem dichlorometanu zamiast acetonitrylu, z 4-(chlorokarbonylo)-4,9-diyydΓO-b-bnetylosl0H-tieno0/,3-bb/l,5/benzddiaaepin10-osu i 2-metylo-2,7-diyzaodtro/4,4/nonanu z wydajnością 44% wyd. teoret. Bezbarwne krysz-

toły o 1.1. 213 - 214°C (z acetonitrylu).
C21H24N4O2S (894,51).
Obliczono: C 43,61	HóJO	N 14J3	S 8,09
Znaleziono: C 63,30	H6,H	N	S 7,94

165 197

Przykład XLII. 4,9-Dihydro-4-//6-etylo-2,7-dirαaspiro04,4/non-2-ylo/karbonylw/-3metylo-10H-tieno/3,4-->b/1,5/benzodiazepin-10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie 51 z 4-(chlorokaobonylo)-4,9ddihydro-3-metylOd 10H-ttrnnW3,7-db/1,5/benzodiaaepm-10-onu i 2-etylo-2,7-diaaaspiΓoW4,4/nonanu z wydajnością 65% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 215 - 216°C (z acetonitrylu).

C₂₂H₂6N4O₂S (410,54).

Obliczono: C 64336 H 6,38 N 13,65 S 7,81

Znaleziono: C 64,28 H 6,33 N 13,87 S 7,91

Przykład LIII. 4,9-DihydrOd3-metylo-4-d/6-metylo-2,7-diaαaspiΓo/3,4/wkt-2-ylo/karbwnylo/-10H-tieno/3,4--//1 ^/benzocliazepin- 10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 4-(chlorokar/wnylw)-4,9-dihydro-3-metylw10H-ttrnoW3,7-db/1,5/beazwdiaaepm-10-wnu i 6-metylo-d,6-diaaaspiro03,4/oktanu z wydajnością 52% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 200 - 203°C (z acetonitrylu).

C₂qH₂₂N4O₂S (382,49).

Obliczono: C 62,80 H 5,80 N 14,65 S 8,38

Znaleziono: C 62,62 H 5,81 N 14,70 S 8,54

Przykład LIV. 4,9-Dihydro-3-metylo-4-d/2-metylo-2,6--iirαaspiro/3,4/okt-6-ylw/kar/wnylo/-10H-tieno/3 ^--b/1,5//enaodiazepia- 10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 4-(chlorwkar/onylo)-4₎9-dihydro-3-metylo10H-tieno/3,4-b//l,5bbnazodiazepin-10-wau i 2-metylo-2,6-diaαaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 28% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 135 - 137°C (z acetonitrylu).

C₂₀H₂₂N4O₂S (382,49).

Obliczono: C 62,80 H 5,80 N 14,65 S 8,38

Znaleziono: C 62,62 H 5,81 N 14,70 S 8,54

Przykład LV. 4,9-Dihydro-4-//6-etylo-2,6-diazaspiΓo/3,4/wkt-2-ylo/karboaylw/-3metylo-10H-ttennW3,7-db/1,5/beazodiazepin-10-wa.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 4-(chlorwkar/onylo)-4,9-dlhydro-3-metylw10H-ttrnoW3,4-d//1,5//enawdiaaepin-10-onu i 6-etylo-2,7-diaαaspiro03,4/oktαnu z wydajnością 30% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 208 - 210°C (z acetonitrylu).

C₂1H₂4N4O₂S (396,51).

Obliczono: C 63,61 H 6,10 N 14,13 S 8,09

Znaleziono: C 63,35 H 6,25 N 14,32 S 8,19

Przykład LVI. 4,9-Dihydro-3-metylo-d-//6-prc>pylo-d₎6-diaαaspiro/3,4/wkt-2-ylo/kar/wnylo/ -10H-tieno/3,4-d//1,5//eaaodiazepin-10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 4-(chlorwkar/Ωnylo)-4,9-dihydΓO-3-metylo10H-ttrnn03,7-b//1,5//enzwdiaaepm-10-oau i 6-propylo-2,7-diaaaspiΓoW3,4/wktanu z wydajnością 44% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 180 - 181°C (z acetonitrylu) i Rf0,54 (MachereyNagel, Polygram^’ SILG/UV₂54, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/octan etylu/metanwl/cyklwhed ksan/stęż. wodny amoniak 63,5/13/11/11/1,5 obj./wbj./obj./obj./o/j./.

C₂₂H_2eN₄O₂S (410,54).

Obliczono: C 64,36 H 6,38 N 13,65 S 7,81

Znaleziono: C 64,26 H 6,35 N 13,64 S 7,71

Przykład LVII. 4,9-Dihydro-4-//2-etylo-2,6-dirαaspiro/3,4/oktd6dylo/kar/onylo/d3d metylw-10H-ttrnoW3,4-db/1,5//enzodiazepin-10-oa.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 4-(chlorokarbwnylw)-4,9ddihydro-3-metylOd 10H-ttrno03,7-b//1,5/benzodiaaepm-10-onu i 2-etylo-2,7-diaaaspiΓo03,4/oktanu z wydajnością 61 % wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t.t. 216 - 217°C (z acetonitrylu) i Rf 0,47 (warunki jak w przykładzie LVI).

165 197

C21H24N4O2S (396,51).

Obliczono: C 63,61 H6,K) N 14,13 S 8,09

Znaleziono: C63,51 H6,K) N 14,27 S 8,08

Przykład LVIII. 4,9-Dihydro-3-metylo^4//6-(2-metylopropylo)-2,6-diazaspiro/3,4/okt-2yIo/karbonylo/-10H-lieno/3,4-bb/1,5/-benzodiazepin-10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 4-(chlorokarbonyIo)-4,9-dihydro-3-metylo10H--teno03,44b//Ί,5//enzodiazepin-10-onu i 6-(2-metylopropylo))2,6-diazaspiro/3,4/-oklanu z wydajnością 71% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 186 - 188°C (z acetonitrylu).

C23H _2eN ₄O₂S (424,56).

Obliczono: C 65,07 H 6,65 N 13,20 S 7,55

Znaleziono: C 65,07 H 5,61 N 13,30 S 7,42

Przykład LIX-LX. 3-Chloro-1-metylo--4//7-metyIo-2,7-diaaaspiro/4,4/non-2-ylo/karbonylo/-1,4,9,10-tetrahydropirolo03,62bb/1,5/btnzodiazepin-10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 3-i^^^oro-4^i^^^lorokarbonylo)-1-metylo1.4.6.10- tetraaydropirolo03,2-b//1,5/benzodiazeprn-10lOnu i 2-metylo-2,7-diazaspiro/4,4/nonanu z wydajnością 80% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 205 - 206°C (z acetonitrylu).

C 2i H 24C1N5O2 (413,92).

Obliczono: C 60,94 H 5,84 Cl 8,57 N 16,92

Znaleziono: C61J3 H 5,66 Cl 8,78 N 17,20

Przykład LXI. 3-Chloro-1-metylo-4-//6-propylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktl2-yIo/karbonyIo/-1,4,9,10-tetΓahydrooirolo/3,2-bb/1,5//enzodiazepin-10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 3-chloro-4-(chlorokarbonylo)-1-metylo1,-4,9.10-tetrahydropi^IΌlo03₎22bb/1 ^/benzodiazepin-10-onu i 6-propylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 51% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 164 - 165°C (z acetonitrylu).

C 22H 2₆C1N 5O2 (427,94).

Obliczono: C 61775 H 6,12 Cl 8,28 N 16,37

Znaleziono: Có^l H 5,99 Cl 8,42 N 16,37

Przykład LXII. 3-ChIoro-1-metylo-4-//6-(2-metyIopropylo)-2,6-diazaspiro/3,4/okty-2ylo/kar/onylo/-1,4,9,10-letlahydropirolo03,2--b/1,5/benzodrazeprn-10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z --chloro-4-(chlorokarbonylo)-1-me1ylo1.4.9.10- letlaaydrooiΓolo03,22b//1,5/benzodiazepin-10-onu i 6-(2-me1ylopropylo)-2,6-drazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 23% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o t. t. 163 - 165°C (z acetonitrylu).

C23H2₈ClN₅O2 (441,96).

Obliczono: C 62,51 H 6,39 Cl 80)2 N 15,85

Znaleziono: C 62,47 H 6,39 Cl 8,18 N 15,89

Przykład LXIII. 3-Chloro-1-metylo-4-//6-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/okt-2-ylo/karbonylo/-1,4,9,10-tetrahy ciropiro0o/3,2--b/1,5/benzodiazepin-10-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 3-chloro-4-(chlorokarbonylo)-1-metylo1.4.9.10- tetrahydropirolo03,22bb/1,5/benzodiazepm-10-onu i 6-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu z wydajnością 61% wyd. teor^. Bezbarwne kryształy o t. i. 215 - 217°C (z acetonitrylu) i Rf0,7 (Macherey-Nagel, Polygram'R SIL G/UV254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatogr. cienko-warstw. (TLC): mieszanina rozwijająca: dichlorometan/metanol/cykloheksan/stęż. wodny amoniak 68/15/15/12, o/j./obj./obj./obj./.

C20H 22C1N_sO2 (399,88).

Obliczono: C 60,07 H 5,55 Cl 8,87 N 1'7,51

Znaleziono: C 6013 H 5,39 C 19,02 N 17,64

Przykład LXIV. 5,11 -Dihydro-11//6-metylo-2,6-dia;κapiΓo/3,4/okt-2-ylo/karbonylo/l6Hpirydo/2,3-b//1,4/benzodrazepm-6-on.

165 197

Do mieszaniny składającej się z 22,5 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie, 100 ml ace1oni1iylu i 4,75 g (0,045 mola) bezwodnego węglanu sodu, wkroplono, chłodząc z zewnątrz lodem, 5,8n g (0,0425 mola) 6-metylo-2,6-diazaspiro/3,4/o—tpnu. Mieszano jeszcze 60 minut w temperaturze pokojowej, wprowadzono następnie 9,0 g(0,04d8 mola) 5,1 1-DihndΓo-6H-pirydo02,8)bb/1,k/bennOl dipzepin-6lonu do mieszaninn reakc^nej i ogrzewano potem 4 godzinn do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odsączono gorącą, blis—ą wrzenia mieszaninę, osad przemy dokładnie trzn-rotnie po 10 ml gorącego pcetonitrylu i połączone przesącze zatężono pod próżnią do objętości ogólnej 50 ml. Pozwolono ostngnąć, po cznm tranmano 2 godzinn w temperaturze 0 do 5°C mieszając od czasu do czasu bagietką szklaną, odsączono powstałn —rnstalicznn osad, prnekrystalizowpno go raz jeszcze z acetonittylu i otranmano bezbarwne krnsztaty o 1.1. 225,5 - 227,0°C, zgodnie z 1.1. mieszpniny, spektrami IR i 1H-NMR preparat bnł identrcnnn z otrznmanrm w przn-ładzie XII. Wydajność:

5,4 g (35% wnd. teoret.).

Odpowiednio otrznmuje się:

(-)-5,1 1 -Dihydro-11l//7-metylo-d,7-diazaspiro/4,4/non-2-ylo/kprbonrlo/lnH-pirydo/d,3-b/l /1,k/benzodipnecinl6-on o 1.1. 272 - 274^ (z acetonitrylu),

5.11 -Dihrdro-8lmetrlo-11 -//7-metylo-d,7-diazaspίro/k,4/non-d-rlo/-arbonrlo/lnHlpitydOl /2,3-b//1,k/benzodipzepin-6lon o 1.1. 212 - 214°C (z acetonilrylu),

5.11 -Dihrdro-8letrlo-11 -//6-metrlo-d,n-diazaspiro/3,4/o-t-2-rlo/karbonylo/l6H-pirndOl /dl8-b//1,4/benzodipzepin-6lon o 1.1. 215 - 217°C (z acetoni1rnlu),

5.11 lDihrdro-8-metnlo-11 l//2-metnlo-d,6-diazaspiro/3,k/non-6lrlo/karbonrlo/-6H-pirndo/d,8-b//1,4/benzodianepin-nlon o 1.1. 184,0 - 184,5°C (z acetonitrrlu),

Przn-ład LXV. 5,11-Dihydro-11-//6-me1nlOld,6-diazaspiro/8,4/okt-d-ylo/karbonylo/l nH-piΓydo02,3-ab/1,k/bennodiazepin-6-on.

Do zawiesinn d,6g (9,50 mola) 11l(chlorokarbonrlo)-5,11ldihrdro-6H-pirydo/d,8-b/l /1,k/bennodiazepin-6-onu w 30 ml dimetyloformamidu w-rapla się w temperaturze pokojowej, mieszając roztwór 1,2 g (9,51 mmola) n-metylo-2,6-a-apn-oiΓo/3,4/oktanu w 10 ml dimetyloformamidu. Początkowo klprownr roztwór zmętniał ponownie w ciągu -il-u minut. Po półgodzinny mieszaniu w temperaturze pokojowej bezbarwnn osad odsączono i dokładnie przemnto trnr—rotnie po 3ml lodowato zimnego etanolu. Otrzypnr bezbprwnr monochlorowodoreposzukiwanego związku rozpuszczono w 10 ml wodn, zadano nasrcony wodny roztworem węglanu potasu aż do wyźnie alkalicznej reakcji, a następnie przesączono. Otrzymanr osad przemy dokładnie wodą, następnie wyszono w suszarce próżniowej w 50°C i nad pięciotlenkiem fosforu; prne-rnotalinowpno z gorącego ace1onitrnlu i ponownie osuszono w próżni. OIi^ymuje się 2,35 g (68% wnd. teoret.) bezbarwn^h krysntpłów o 1.1. 225,5 - 227,0^ε(3, zgodnie z 1.1. mieszaninn i spektrami IR i¹H-NMR identycznr z preparatem otrnymany według przn-ładu XII.

Przn-ład LXVI. 5,1 1-Dihrdro-8,9-dimetnlo-11-//6-metylOl2,6-diazaspiro/3,4/o-1ld-ylo/l kprbonyIo/-6H-piiylid02,8)bb/1,4/benzodiazepin-6-on.

Otrnympnr analogicznie ja- w prnrkładzie I z 11l(chlorokarbonnlo)-5,11-dihndrol8,9l dimetyIo-6H-aiΓyyo02,8)bb/1,4/benzodiazecin-6-onu i n-metylo-2,6-diaza-piΓo03,4/oklanu z wrdajnością 59% wnd. 1eore1. Bezbarwne -rnsn1pły o 1.1. 247 - 249°C.

C 22H 25N 5O 2 (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 6^,^^ H 6,52 N 18,10

Przn-ład LXVII. 1 -Metylo-ak//7lme1rlo-2,7-diapn-oiΓo04,4/non-2-ylo/kprbonnlo-1,4,9,10tetrahydro-piroly03,8-bb/1,5/benzodiazecin-10-on.

Mieszaninę 4,14 g (0,01 mola) 3-chloro-4-//7-metnlo-2,7-diaza-piro/4,4/non-2-ylo/-prboa nrlo-1,k,9,10--eeraayy-ooirokι03,2-bb/1,5/benzodipzepinl10lOnu, 88,3 mg (0,001 mola) kp1alizpl tora 2:1-tris(o-tolnlo)fosfinn-octanu palladu, 2,025 g (0,044 mola) -wasu mrówkowego i 5,77 g (0,057 mola) trietyloaminr w 200 ml letrphrdrofuranu ogrzewano 40 godzin w 100°C w autoklawie w atmosferze azotu. Mieszaninę przesączono i odparowano w próżni, pozostałość nalkplinowpno ługiem i wnczi^irpująco wne^strahowano dichlorometanem. W^uszone i odparowane fazn organiczne ocz^zczono za pomocą chromatografii kolumnowej jak w przn-ładzie LXVI. O1rznmuje się 1,44g (38% wnd. teoret.) bezbarwn^h -tyształów o t. 1. 223 - 225°€ (z n-propanolu), według chromatogramu cienko-warstwowego, temperatury topnienia mieszaninn i spektrum IR identncznego z preparatem olrzymany według przn-ładu LX.

165 197 29

Przykład LXVIII. 5,1 1-Dihydro-8,9-dimetylo-11-//6-metylOb2,6bdiazaspiΓo/3,4/okt-2-y!o/b karbonylo/-6H-pirydo/2,3-bb/7,4/benzodiazepin-6bon,

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarbonylo)b5,11-dihydrOb0,9b dimetylo-6H-piryyd/2,3-bb/7,4/benzodiazepin-6-onu i 6-metylOb2,6-diazaspiΓo/3,4/oktanu z wydajnością 59% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 247 - 249^.

C22H25N5O2 (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Znaleziono: C 67,25 H 6,52 N 18,10

Przykład LXIX. Chlorowodorek-,, 17bdihydrob8,9bdimetylo-11-//2-etylo-2,6bdiazaspirOb /3,4/okt-6bylo/karbonylo/-6H-pirydo/2,3-b/7l,4/łtenzodiazepin-6bOnu.

3,01 g (0,0098 mo lam 1 l-1c71brokarbknylo)-y,ll-7i7ydΓh-8,9-dintbiylot6H-pirydo/y,3-b//1,4/benzodiazepin-6-onu, 1,4g (0,0098 mola)-2-etylo-2,6-diazaspiro/3,4/oktanu i 100ml bezwodnego acetonitrylu ogrzewano, mieszając 2 godziny w 60°C. Po ochłodzeniu odsączono wypadły bezbarwny krystaliczny osad i przekrystalizowano go z suchego wrzącego etanolu. Otrzymuje się

2,3 g (52% wyd. teoret.) bezbarwnych kryształów o 1.1. 268 - 270°C.

X HC1 (441,97).

Obliczono: C 62,51 H 6,39 CC 8,00 N 11,88

Znaleziono: C 62,38 H 6,34 d 8,,^ N 11,66

Przykład LXX. 5,1 1-Di0ydro-8,9-dimetylo-11-//2-metylo-2,6bdiazaspiΓo/3,4/non-6-ylo/b karbonylo/-6H-pirydo/2,8-bb/7,4/benzodiazepin-6-on,

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11-(chlorokarbonylo)-5,11-dihydrOb0,9b dimetylo-6H-piryyd/2,3-bb/1,4/’btnzodiazepm-6-onu i 2-metylo-2,6-diaαaspiro03,4/oktanu z wydajnością 30% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 292 - 294°C.

C22H2,N,O2 (391,48).

Obliczono: C 67,50 H 6,44 N 1-7,89

Znaleziono: C 66,91 H 6,39 N 17,71

Przykład LXXI. 5,11-Dihydro-11-//6-metylo-2,6-diazaspiro/3,3/hept-2-y-o/karbonylo/b 6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on.

a) 2,2-Bis-(bromometylo)-1,3-dibromowodorek-propanodiaminy 40,65 g (0,1 mola) 2,6bbisb /(metylofenylo)sulfony-o/-2,6-diazaspiro/3,3/0eptanu i 300 ml stężonego wodnego kwasu bromowodorowego ogrzewano, wstrząsając, w autoklawie szklanym 12 godzin w 180°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą do trzykrotnej objętości, a następnie przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią pompki wodnej, jasnobrązową pozostałość dokładnie roztarto z 2 razy po 100 ml absolutnego etanolu i odsączono, otrzymany krystaliczny osad przekrystalizowano na koniec z wrzącej mieszaniny 3 części etanolu i jednej części wody. Bezbarwne kryształy o 1.1. 283 285°C. Wydajność: 35,7 g (85% wyd. teoret.).

C,H₁2Br2N2 X 2HBr (421,80).

Obliczono: C 14,24 H 3,35 Br 75,78 N1 6,64

Znaleziono: C 1439 H 3,36 Br 75,32 N 6^6

b) 7,11-Dihydro-11-//6-metylo-2,6bdiazaspiro/3,2/0eptb2-ylo/-karbonylo/b6H-pirydo/b 2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on.

Zawiesinę 16,87g (0,04mola) dibromowodorku 2,2bbis-^bromometylo)-1,3-propanodiaminy w 500 ml acetonitrylu zadano w temperaturze pokojowej, mieszając kroplami, roztworem 6,4 g (0,16 mola) wodorotlenku sodu w 25 ml wody. Po 4-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej osuszono bezwodnym węglanem sodu i odsączono. Do przesączu dodano 9,0 g (0,033 mola)

11-(c01orokαrbonylo)-5,1l-dihydro-6H-piΓydo/23-bb/1,4/benzodiazepinb6-onu i 4,3g (0,041 mola) dimetylo-11-//6-metylo-2,6-diazaspiro/3,3/bhept-2-ylo/karbonylo/b6H-pirydo/2,3-b/b /M/benzodiazepin^-on bezwodnego węglanu sodu i mieszano przez 30 minut w temperaturze reakcji 50°C. Rozpuszczalnik oddestylowano następnie pod próżnią, lepką pozostałość rozpuszczono w 300 ml etanolu, zadano 4 ml (ok. 0,05 mola) 37% wodnego roztworu formaliny, i ogrzewano do wrzenia, pod chłodnicą zwrotną, 50 minut. Po ochłodzeniu dodaje się 5,0 g niklu Raney'a i uwodornia mieszaninę 5 godzin w temperaturze pokojowej i 4 barach ciśnienia wodoru.

165 197

Katalizator odsączono, przesącz zatężono pod próżnią, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemowym (35 - 70mesh) przy użyciu do wymywania dichlorometanu/octanu etylu/cykloheksanu/stęż. amoniaku 50/11/9/9/1 w/j./o/j./w/j./o/j./obj. Osad pozostały po odparowaniu odpowiednich frakcji eluatu przekrystalizowano z gorącego acetonitrylu. Otrzymano 3,3 g (29% wyd. teoret. bezbarwnych kryształów o 1.1. 226 - 228°C.

C19H19N5O2 (349,39).

Obliczono: C 6532 H 5,48 N 20,04

Znaleziono: C 65,08 H 5,29 N 20,31

W podobny sposób otrzymano: 5,1 1-Dihydro-8,9-o 1.1. 296 - 298°C.

C₂iH₂3N5O₂ (377,45).

Obliczono: C 66,88 H 6,14 N 11,55

Znaleziono: C 67058 H 6,25 N 18,75

Przykład LXXII. 5,11-Dihydro-11-//7-metylo-2,7-diaaaspiro/3,5/non-2-ylo/karbonylo/-6H-piΓydo/2,3-db/1,4//enzodiazepin-6dOn.

a) Ester etylowy kwasu 4-(Aminwmetylo)-1dmetylw-4-piperydyao-kar/oksylwwego.

52,0 g (0,265 mola) estru etylowego kwasu 4-cyjano-1-metylo-4-piperydynowego rozpuszczono w 400 ml lodowatego kwasu octowego i po dodaniu 10 ml stężonego kwasu siarkowego uwodorniano w obecności 3 g tlenku platyny (IV) przy początkowym ciśnieniu wodoru 40 barów, w temperaturze pokojowej, aż do zakończenia pobierania wodoru. Katalizator oddzielono, przesącz uwolniono pod próżnią od rozpuszczalnika, pozostałość zadano 10 g lodu i mieszając, przy dobrym zewnętrznym chłodzeniu mieszaniną soli z lodem, wkraplano stężony ług sodowy aż do osiągnięcia przez mieszanie pH 8. Chłodząc z zewnątrz dalej, dodano porcjami 250 g bezwodnego węglanu potasu a otrzymaną przy tym zastygłą breję ekstrahowano wyczerpująco eterem. Połączone ekstrakty eterowe osuszono nad węglanem potasu i odparowano a pozostałość przerabiano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 40,0 g (75% wyd. teoret.) bezbarwnego oleju.

b) 7-Metylo-2₎7-diazaspiro/3,5/nwnaa.

Do ochłodzonego do 0 - 5°C roztworu Gragnard'a 13,6 g (0,559 g-atomu) magnezu, 61,1 g (0,561 mola) bromku etylu i 350 ml eteru dietylowego wkraplano powoli, mieszając, 37,5 g (0,187 mola) estru etylowego kwasu 4-(aminwmetylw)-1-metylo-4-piperydynokarbwksylowegw w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego. Mieszano jeszcze 2 godziny w 0°C i 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ponownie schłodzoną do 0 - 5°C zadano bardzo powoli, mieszając, 50 ml 10% wodnego roztworu chlorku amonu i za pomocą 50 ml stęż. wodnego amoniaku ustawiono wyraźnie amoniakalnie. Oddzielono warstwę eterową, Fazę wodną wytrząśnięto wyczerpująco z eterem, połączone wyciągi eterowe przemyto dwukrotnie po 50 ml wody, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 80 ml bezwodnego eteru dietyloweg i tak otrzymany roztwór w^oplono w taki sposób do zawiesiny 5,9 g (0,16 mola) wodorku litowo-glinowego w 200 ml suchego eteru dietylowego. żeby eter delikatnie wrzał. Po zakończeniu dodawania mieszano dalsze 4 godziny w temperaturze pokojowej i ogrzewano jedną godzinę pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkroplono, mieszając, przy zewnętrznym chłodzeniu wodą z lodem, po kolei 6 ml wody, 6 ml 15% ługu sodowego i 18 ml wody. Otrzymany osad odsączono, raz jeszcze wymieszano z eterem dietylowym i ogrzano do wrzenia, a następnie ponownie odsączono. Połączone przesącze ponownie osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Otrzymany z wydajnością 19,0g (72% wyd. teoret.) bezbarwny olej był dalej przerabiany w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

c) 5,11 -Dihydro-11d//7-metylw-2,7-diazaspiro/3,5/non-2-yjo/kaΓbonylo/d6HdpiΓydo/2,3-b//1,4//eaawdiazepm-6-on.

Otrzymany analogicznie jak w przykładzie I z 11d(chlwrokar/onylo)-5,11-dihydro-6Hpirydo/2₎3-db/1,4//eazodiazepind6-wau i 7-metyjo-2,7-diaaaspiro/3,5/nonanu z wydajnością 61% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 201 - 203°C (z acetonitrylu).

165 197

C21H23N5O2 (377,45).

Obliczono: . Cl 66,83 H6’14 N 18,55

Znaleziono: C 66,95 H 6,27 N 18,80

Przykład LXXIII. 5,1 1-Dihydro-8,9-diwetylo-11-//7-metylo-2,6-diaaaspiro/8,5/non-2-yln/karbnnylo/-6H-ptrydo02,2-bb/1,4/benzodiazepin-4bOn.

Otrzymany onologicznie jak w przykładzie I z 1--(chlorokarbonylo)-5,1--dihydro-8,9dimetylo-6H-ptrrydn2,2-bb/1,4/benzddiazenin-6-onu i 7-metylo-2,7-diyzaoptro/3,5/ndnanu z wydajnością 46% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 222 - 224°C (z ace1oni1rylu).

C23H27N5O2 (405,50).

Obliczono: C όδΉ H 6771 N 17,27

Znaleziono: C 67991 H 6,80 N 17,49

Przykład LXXIV. 5,11-Dlhydro-1--//2-metyln-2,6-diazaspiro/8,9/non-7-ylo/korbonylo/-6H-pi1py:io/2,3-bB/-,4/benzodiaaenin-4-dn.

a) 2-Metyln-7-(fFnylometyloS-b,7-biaαaodtΓr>/3,5/nonan.

11,55 g (0,0534 mola) 7-(Fenylometylo))2,2-diaoaodtro03,5/nonanUl otrzymanego analogicznie jak w przykładach LXXIIa i LXIIb rozpuszczono w 300 ml etanolu, zadano 5 ml (ok. 0,062 molo) 37% wodnego roztworu formaliny i ogrzewano 50 minut pod chłodnicą zwrotną do wrzenia. Po ochłodzeniu dodano 5,0 g niklu Raney'a i uwodorniano mieszaninę przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i 4 Baroch ciśnienia wodoru. Katalizator odsączono a przesącz odparowano pod próżnią, pozostałość oczyszczano na żelu krzemowym za pomocą HPLC (wysoko-ciśnieniowej chromatografii cieczowej) i przy zastosowaniu do wymywania dichIorometanu/metandlu/cyklnheksanu/stęż. wodnego amoniaku 68-/15/15/2. Odparowanie nadających się Frakcji doło poszukiwany związek w Formie bardzo lepkiego, Bezbarwnego oleju. Wydajność: g (54% wyd. teoret.). RfO,58 (Macherey-Nogel, Pnlygram⁽R SILG/UV25-, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chiΌwαtogr. cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorometan/wetanol/cyklnhekson/stęż. wodny amoniak 68/19/15/2 obj./nbj./obj./nbj./.

b) 2-Metylo-2,7-biyoaodtΓon3,5/nonan.

Do roztworu 6,5 g (0,0282 molo) 2-metylo-6-(fFnylometyloS-b,64diaαaodtro03,4/dktanu w 60 ml etanolu dodano 4,0 g 10% palladu na węglu zwierzęcym joko katalizatora i następnie uwodorniono 5 godzin w temperaturze pokojowej i ciśnieniu wodoru 5 borów. Przesączono, odparowano przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem (100 mm Hg) i otrzymano joko pozostałość bezbarwny olej o Rf0,13 (Macherey-Nogel, Potygrom*™ SILG/UV 254, gotowe pokrywane płytki plastykowe do chromatografii cienko-warstw. (TLC); mieszanina rozwijająca: dichlorowetas/wetonol/cyklnhekdαs/st^ż. wodny amoniak 68/20/10/9, obj./obj./obj./obj./. Wydajność: 3,2g (81% wyd. tenret.).

c) 5,11-Dihydro--1-//2-metylo-2,6-diazaspiro/3,5/snn-7-ylo/karbdnylo/-6H-nirydo/2,8-b//1,4/ben zodiazepin^-on.

Otrzymany analogicznie jok w przykładzie I z -1-(chlorokorbdnylo)-5,-1-dihydro-6Hpirydo/2₎3-b//-,4/Benzodiazepin-4-dnu i 2-metylo-2,2-biaoaodtrod3,5/ndnonu z wydajnością 59% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 186 - 188°C (z eteru diiaonrdnylιowego).

C2lH28N9O2 (377,45).

Obliczono: C 66,83 H ,,Μ N 11,55

Znaleziono: C 67,05 H N 18,79

Przykład LXXV. 5,1 1-Dihydro-8,9-dimetylo-1 --//2-metylo-2l6-diaaaspiro/8,9/ndn-6-ylo/korbnnylo/-6H-pirydon2,2-bb/1,4/benaodiazepin-4-on.

Otrzymany analogicznie jok w przykładzie I z 1--(chlorokarbdnyld)-5,11-dihydro-8,9diwetylo-6H-ptrryd02,3-bb/-,4/benzddiazepin-6-dnu i 2-wetylo-2,7-diaoaspiro/3,5/nonanu z wydajnością 43% wyd. teoret. Bezbarwne kryształy o 1.1. 245 - 247°C (z acetoni^to).

C23H27N5O2 (405,50).

Obliczono: C 68,13 H 6,71 N ΙΤ^,^'7

Znaleziono: C 68,05 H 6,86 N 11,41

Η Ο

WZÓR 1

Η

WZÓR 5

R^ó

R⁵

WZÓR 6

WZÓR 3

CH₃

WZÓR 3 a

WZÓR 7
R⁷
	i¹
R⁸
WZÓR 8	WZÓR 9

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania skondensowanych diazepinonów o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza dwuwartościową grupę o wzorze 6,7,8 albo 9, X oznacza grupę = CH- albo atom azotu, R oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która ewentualnie również jest podstawiona jeszcze grupą fenylową, która z kolei jest podstawiona jedno- lub dwukrotnie atomem chloru, bromu, fluoru, grupą metylową albo grupą metoksylową, R⁴ i R⁵ są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, albo grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, R6 oznacza atom wodoru albo chloru, albo grupę metylową, R⁷ i R8 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, ale R⁸oznacza ewentualnie również atom chlorowca, m, n, o i p oznaczają każdorazowo liczby 1 albo 2 z tym ograniczeniem, że suma m + n + o + p musi być równa albo mniejsza niż 6, ich izomerów oraz soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, znamienny tym, że pochodną kwasu węglowego o wzorze ogólnym 2, w którym B oraz X mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca albo grupę -OR¹¹, w której Rⁿ oznacza ewentualnie podstawioną przez chlorowiec grupę alkilową o 1- 5 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez atomy chlorowca albo grupy nitrowe grupę fenylową albo grupę aryloalkilową o 7 - 15 atomach węgla, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3 albo z jego związkiem z metalem o wzorze ogólnym 3a, w którym R, m, n, o, p mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu alkalicznego albo jeden równoważnik atomu metalu ziem alkalicznych, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, w temperaturze między -10°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecności zasady albo nadmiaru związku o wzorze ogólnym 3, albo w celu wytworzenia zasadowo podstawionych skondensowanych diazepinonów o powyższym wzorze la związek tricykliczny o wzorze ogólnym 4, w którym X i B mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z pochodną kwasu chlorowęglowego o wzorze ogólnym ' 5, w którym R, m, n, o oraz p mają wyżej podane znaczenia, w obojętnych rozpuszczalnikach, przeważnie w obecności zasad, w temperaturze + 30 - + 100°C i ewentualnie następnie tak otrzymane związki rozdziela się na ich izomery i/albo z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami przeprowadza w sole.