PL165772B1 - Sposób wytwarzania tabletek w kapsulkach PL PL PL - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania tabletek w kapsulkach, przy czym tabletka zawierajaca co najmniej jedna substancje terapeutycznie czynna jest zamknieta w jadalnej kapsulce wodoprzepuszczalnej, polegajacy na tym, ze formuje sie wydluzona tabletke, przez umieszczenie masy proszkowej zawierajacej sub- stancje czynna w ograniczonym tloczniku, i sciskanie masy proszkowej z wytworzeniem sprasowanej tab- letki, po czym umieszcza sie sprasowana tabletke w pierwszej czesci dwuczesciowej, wstepnie uformowa- nej kapsulki i naklada sie druga czesc kapsulki tak, aby zamknac tabletke wewnatrz kapsulki, znam ienny tym , ze tabletke zamknieta w kapsulce poddaje sie dzialaniu srodowiska o wysokiej wilgotnosci, w za- kresie 30 - 100% wilgotnosci wzglednej, w tempera- turze okolo 25 - 75%C, zwiekszajac zawartosc wilgoci w kapsulce, i nastepnie suszy sie ja w srodowisku o nizszej wilgotnosci, zmniejszajac zawartosc wilgoci w kapsulce, przy czym kapsulka obkurcza sie na tab- letce z wytworzeniem odpornej na uszkodzenia doust- nej postaci dawkowanej, w której kapsulka jest jednolicie zwiazana z tabletka. F IG . 6 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek w kapsułkach odpornych na uszkodzenia, do doustnego podawania środków terapeutycznych.

Obecnie wiele środków farmaceutycznych podaje się w postaci kapsułek. Takie kapsułki są na ogół wydłużone, cylindryczne i często wytworzone z żelatyny, skrobi, nitrocelulozy, cukru z żelatyną lub żelatyny z gliceryną. Kapsułki wytwarza się w dwóch oddzielnych częściach (półkapsułki) tak, ze można je napełnić środkiem farmaceutycznym, na ogół proszkiem lub cieczą, złożyć razem i zamknąć.

Wiele osób woli kapsułki od innych postaci dawkowanych, takich jak tabletki, tabletki wydłużone lub ciecze. Kapsułki są popularne, ponieważ nie mają smaku i są łatwe do połknięcia. Ciecz może mieć gorzki lub nieprzyjemny smak, a niektóre osoby mają trudności z połykaniem tabletek lub tabletek wydłużonych. Ponadto, kapsułki można wytwarzać w różnych kolorach i wielkościach. Wytwarza się je stosując maszyny automatyczne i napełnia się je za pomocą automatycznych maszyn do napełniania kapsułek.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 820 524 omówiono szeroko rozpowszechnione upodobanie konsumentów do kapsułek. Stwierdzono także, że takie kapsułki napełnione proszkiem nie są odporne na uszkodzenia i lek w kapsułce może być złośliwie zastąpiony podobnie wyglądającymi szkodliwymi substancjami. W opisie tym sugerowano, że tabletki wydłużone można wytworzyć tak, by wyglądały i czyniły wrażenie kapsułek przez pokrycie ich żelatynową powłoką.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 591 500 opisano tabletki wydłużone mające kształt kapsułek żelatynowych. Tabletki wydłużone zawierają granulki lub mikrogranulki substancji czynnej i wytwarza się je przez sprasowanie kompozycji w głowicach tabletkujących, w kierunku podłużnym.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 851 230 przedstawiono farmaceutyczne tabletki (tabletki wydłużone), które są sprasowane w kształt kapsułek, złożonych z dwóch części (ostrołuki) i etap łączenia takich półkapsułek.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 155 144 opisano kapsułki, w których, podobnie jak w innych znanych kapsułkach, substancja zawarta wewnątrz kapsułki nie jest związana z otaczającą ją warstwą żelatyną. Produkty te mają obojętną warstwę skrobiową pomiędzy heksylorezorcyną i wewnętrznymi powierzchniami górnej i dolnej warstwy żelatynowej. Obojętna warstwa jest istotna, ponieważ żywica musi być zabezpieczona przed działaniem heksylorezorcyny. Kapsułki te wytwarza się przez naniesienie warstwy skrobi na

165 772 wydłużone tabletki, następnie umieszczenie ich we wgłębieniach prefabrykowanego arkusza żelatynowego i sprasowanie. W uzyskanych produktach tabletka i pojemnik żelatynowy nie są ze sobą związane. Takie produkty nie są odporne na uszkodzenia. Warstwy żelatynowe można łatwo oddzielić, wprowadzić inny lek i potem szczelnie połączyć ze sobą te warstwy.

Zazwyczaj tabletki wydłużone formuje się przez ściskanie kompozycji w kierunku szerokości (poziomo), przy czym pozostaje wystająca opaska wokół tabletki. Sugeruje się także, że tabletki wydłużone można ściskać w kierunku podłużnym (pionowo), przy czym pozostają dwa występy na końcach.

Tabletki wydłużone można byłoby po prostu wprowadzać do kapsułek. Takie połączone tabletki i kapsułki nie są odporne na uszkodzenia, ponieważ kapsułkę można łatwo otworzyć i tabletkę zastąpić inną podobnie wyglądającą lub szkodliwą.

Sposobem według wynalazku wytwarza się środki farmaceutyczne w postaci nowych wydłużonych tabletek w kapsułkach, w których zewnętrzna ścianka tabletki wewnątrz kapsułki jest związana z wewnętrzną ścianką kapsułki. Są one stosunkowo odporne na uszkodzenia i można je wytworzyć przy stosunkowo niskim nakładzie kosztów. Wytwarza się je przy użyciu znanych automatycznych maszyn do tabletkowania i napełniania kapsułek. Tabletki w kapsułkach są łatwe do połknięcia, tak jak inne kapsułki, i mogą zawierać powłoczki jelitowe umożliwiające lekom przejście przez żołądek i działanie w jelicie.

Tak więc zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania tabletek w kapsułkach, przy czym tabletka zawierająca co najmniej jedną substancję terapeutycznie czynną jest zamknięta w jadalnej kapsułce wodoprzepuszczalnej, polega na tym, że formuje się wydłużoną tabletkę mającą wyimaginowaną oś, prosty cylindryczny korpus i dwa przeciwne końce, przez umieszczenie masy proszkowej zawierającej substancję czynną w ograniczonym tłoczniku, którego wewnętrzna ścianka jest cylindryczna i formuje korpus tabletki, i ściskanie masy proszkowej z wytworzeniem sprasowanej tabletki, po czym umieszcza się sprasowaną tabletkę w pierwszej części dwuczęściowej, wstępnie uformowanej kapsułki i nakłada się drugą część kapsułki tak, aby zamknąć tabletkę wewnątrz kapsułki. Cechą tego sposobu jest to, że tabletkę w kapsułce poddaje się działaniu środowiska o wysokiej wilgotności, w zakresie 30 - 100% wilgotności względnej, w temperaturze około 25 - 75C, zwiększając zawartość wilgoci w kapsułce, i następnie suszy się ją w środowisku o niższej wilgotności, zmniejszając zawartość wilgoci w kapsułce, przy czym kapsułka obkurcza się na tabletce z wytworzeniem odpornej na uszkodzenia doustnej postaci dawkowanej, w której kapsułka jest jednolicie związana z tabletką.

Substancję terapeutycznie czynną miesza się z innymi substancjami z wytworzeniem masy dającej się ściskać. Zgodnie z jedną postacią wykonania, masę proszkową ściska się na końcach w celu wytworzenia tabletek wydłużonych bez opaski. T akie tabletki powleka się higroskopijną, rozpuszczalną w wodzie substancją o właściwościach adhezyjnych i wprowadza się je do połówek wstępnie uformowanych kapsułek, np. do półkapsułek przepuszczalnych dla pary wodnej. Wielkość tabletki i kapsułki dobiera się tak, że zewnętrzna ścianka tabletki i wewnętrzna ścianka kapsułki przylegają do siebie. Drugą połówkę kapsułki nakłada się na pierwszą połówkę, zamykając kapsułkę. Kapsułkę z zawartą tabletką umieszcza się w atmosferze o dużej wilgotności, co powoduje, że higroskopijną powłoka tabletki absorbuje wilgoć i przywiera do wewnętrznej ścianki kapsułki, tworząc wiązanie pomiędzy zewnętrzną ścianką tabletki i wewnętrzną ścianką kapsułki. Gotowa tabletka w kapsułce jest jednorodnym produktem, który nie może być otwarty bez przerwania ścianki kapsułki lub tabletki, dlatego jest odporna na uszkodzenia. Tak więc tabletka, ściśle przywierająca do wewnętrznej ścianki kapsułki, nie może być usunięta bez zniszczenia kapsułki, tabletki lub ich obu. Nie można rozerwać tabletki i kapsułki bez widocznego wpływu na kapsułkę, co ostrzegłoby użytkownika że ktoś próbował nią manipulować.

Wynalazek opisano bardziej szczegółowo powołując się na załączony rysunek, na którym fig. 1 przedstawia widok z boku znanej tabletki wydłużonej, ukazujący zewnętrzną opaskę, fig. 2A przedstawia widok z boku nowej tabletki wytworzonej sposobem według wynalazku, fig. 2B przedstawia widok z góry tabletki z fig. 2A, fig. 3 przedstawia przekrój poprzeczny przez urządzenie do ściskania tabletek pokazanych na fig. 2A i 2B, fig. 4 przedstawia widok perspektywiczny rozebranej kapsułki, fig. 5 przedstawia widok z boku tabletki z fig. 2A wewnątrz

165 772 półkapsułki, a fig. 6 przedstawia widok z boku kompletnej tabletki w kapsułce wytworzonej zgodnie z jedną z postaci sposobu według wynalazku.

Jak pokazano na fig. 1 tabletka 10 jest wydłużona i uformowana ze stałej kompozycji farmaceutycznej. Można ją uformować w znanej automatycznej maszynie do tabletkowania. W takiej maszynie tabletkę formuje się zwykle przez przyłożenie siły z boków, jak pokazują strzałki Ai B. Powoduje to powstanie wystającej opaski 11, która stanowi pierścieniowy występ wokół wydłużonych boków tabletki wydłużonej.

Tabletka wydłużona 12 zastosowana w jednej z postaci sposobu według wynalazku jest pokazana na· fig. 2A i 2B.

Tabletkę wydłużoną 12 formuje się w automatycznej maszynie do tabletkowania, takiej jak pokazana na fig. 3. Ciśnienie przykłada się pionowo do górnego i dolnego kołpaka tabletki 13, 14, jak pokazano strzałkami C i D. Tabletka 12 nie ma wystającej opaski na swojej zewnętrznej ściance, tak jak tabletka pokazana na fig. 1. Dzięki sposobowi formowania tabletka 12 ma dwa płaskie pierścieniowe występy 15, 16, uformowane na przeciwległych kołpakach, odpowiednio 13, 14. Jak pokazano na fig. 3, tłocznik 20 ma cylindryczny otwór 21, w którym poruszają się części tłocznika 22, 23, ściskające masę proszkową w tabletkę. Takie ściskane pionowo tabletki można tak zaprojektować by je wygodnie umieszczać w różnej wielkości twardych kapsułkach żelatynowych, dostępnych w różnych rozmiarach od numeru 000 (największe) do 00, 0, 1,2, 3, 4 (najmniejsze) o kształcie regularnym lub wydłużnym.

Pionowo ściskane tabletki korzystnie formuje się tak, że ich zewnętrzna średnica jest ściśle zbliżona do wewnętrznej średnicy kapsułki. Chroni to ściankę kapsułki przed zniszczeniem w trakcie operacji łączenia i pakowania oraz eliminuje wolne przestrzenie i rozluźnienie połączenia.

Wielkość tabletek, zarówno ich zewnętrzną średnicę jak i długość, dobiera się tak, by dopasowała do wielkości kapsułek, w które mają być włożone. Płaskie pierścieniowe występy 15,16 nie przeszkadzają w działaniu tabletki w kapsułce i nie stanowią problemu dla konsumenta, ponieważ tabletka 12 jest wewnątrz kapsułki.

Sposobem według wynalazku tabletki wytwarza się stosując higroskopijny lub rozpuszczalny w wodzie proszek jako jedną z substancji wiążących, albo formuje się tabletki i potem powleka higroskopijną lub rozpuszczalną w wodzie warstwą wiążącą.

Dostępnych jest wiele substancji higroskopijnych, które absorbują wodę i pęcznieją wypełniając wolne przestrzenie pomiędzy zewnętrzną ścianką tabletki a wewnętrzną ścianką kapsułki i tworzą wiązanie pomiędzy nimi. Te same substancje można stosować jako składniki samej tabletki, tak że cała tabletka rozszerza się w wolnej przestrzeni i tabletka wiąże się z kapsułką. Najczęściej używane substancje tego rodzaju to pochodne celulozy, chociaż można także stosować białka o wysokiej masie cząsteczkowej i syntetyczne polimery. Użyteczne substancje, które mogą być wykorzystane w sposobie według wynalazku, to metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, dostępna w handlu jako Methocel (znak towarowy Dow Chemical, Midland, Michigan), hydroksypropyloceluloza, dostępna w handlu jako Klucel (znak towarowy Aqualon Co., Povidone), sól sodowa karboksymetylocelulozy, karboksymetyloceluloza, Carbopol (znak towarowy), rozpuszczalna w wodzie tworząca żel żywica poliakrylowa dostępna z B.F. Godrich Chemical Co. i sorbit.

Korzystnie higroskopijną, rozpływającą się substancję wiążącą formuje się jako zewnętrzną powłoczkę tabletki. Jeśli jest to pożądane, substancja higroskopijną może być również substancją na powłoczki jelitowe, albo może być wymieszana z substancją na powłoczki jelitowe, albo substancja higroskopijną i substancja na powłoczki jelitowe mogą tworzyć oddzielne warstwy na tabletce. Powłoczkę jelitową stosuje się dla ochrony tabletki przed uszkodzeniem w żołądku, tak aby tabletka przechodziła przez żołądek do jelita, w którym rozpuszcza się. Znanych jest wiele substancji na powłoczki jelitowe, które można stosować w sposobie według wynalazku, np. ftalen acetylocelulozy, ftalen hydroksypropylometylocelulozy i Aquateric czyli pseudoetyloceluloza. Korzystną substancjąna powłoczki jelitowe jest Eudragit L30D (znak towarowy), który jest kopolimerem o charakterze anionowym, opartym na polikwasie metakrylowym i estrach kwasu akrylowego. Określony jest wzorem przedstawionym na rysunku, w którym n oznacza liczbę, R oznacza atom wodoru lub metyl, a Rt oznacza metyl

165 772 lub etyl, przy czym stosunek wolnych grup karboksylowych do estrowych wynosi 1 : 1, a średnia masa cząsteczkowa polimeru wynosi około 250 000. Produkt ten jest dostępny z Rohm PharmaGmbH. Eudragit L30D jest także higroskopijny.

Substancję higroskopijną i substancję na powłoczki jelitowe, jeśli jest stosowana, można nanosić znanymi metodami powlekania. Na przykład, powłoczki higroskopijne i jelitowe można nanosić przez zanurzenie tabletek w roztworach, zawiesinach lub emulsjach, albo przez natryskiwanie cieczy na tabletki. Jeśli substancje higroskipijne i jelitowe są proszkami, można je napylać na tabletki i następnie zwilżać, jeśli to pożądane.

Korzystnie, jeśli tabletki mają być powlekane substancją na powłoczki jelitowe, najpierw powleka się je warstwą tworzącą błonę niereaktywną, np. metylocelulozą, żeby zapobiec reakcji chemicznej pomiędzy powłoczką jelitową i substancją tabletki.

Kapsułka 30 pokazana na fig. 4 składa się z dwóch półkapsułek 31, 32, z których każda ma prosty cylindryczny rurkowaty korpus i może być wytworzona ze znanej substancji na kapsułki. Odpowiednią substancją na kapsułki jest żelatyna, chociaż można również stosować inne odpowiednie substancje, w tym takie jak żelatyna z gliceryną, skrobią, żelatyna z cukrem, metyloceluloza. .

Substancja wybrana do formowania kapsułek może służyć jako źródło wody dla reakcji z substancją higroskopijną lub może być dla wody przzepuszczalna. Jak wiadomo, wiele białek o wysokiej masie cząsteczkowej, takich jak żelatyna lub węglowodany, takie jak skrobie, stosowanych do formowania kapsułek, zawiera zaabsorbowaną wodę lub wodę hydratacyjną. Wiele z nich można formować w kapsułki przepuszczalne dla pary wodnej, zgodnie ze znanymi sposobami. Kapsułki mogą mieć dowolny kolor lub połączenie kolorów. Na przykład, jedna półkapsułka może być niebieska a druga połączona z nią półkapsułka może być bezbarwna.

Roztwór substancji higroskopijnej musi być kompatybilny z tabletką o można go natryskiwać lub stosować w inny sposób. Korzystnym rozpuszczalnikiem wiążącym jest mieszanina wody i alkoholu w stosunku alkohol : woda od 70 : 30 do 95 : 5, a korzystniej od 80 - 20 do 90 : 10. Alternatywnie substancję higroskopijną wiążącą można rozpuścić lub zmieszać z rozpuszczalnikiem lub innym ciekłym nośnikiem, a następnie nanieść na tabletki w jednym etapie. Gdy tabletka w kapsułce opuści maszynę do napełniania kapsułek, poddaje się ją obróbce dla utworzenia wiązania kapsułki z tabletką. Takie wiązanie tworzy się poddając ją działaniu wilgoci, korzystnie stosując ogrzewanie współprądowe. Warunki temperatury i wilgotności dobiera się w zależności przede wszystkim od właściwości substancji wiążących i substancji, z których uformowane są kapsułki,np. szybkości przenikania wody, jeżeli są one przepuszczalne dla pary wodnej, lub szybkości uwalniania wody zaabsorbowanej lub wody hydratacyjnej. Dla większości substancji stosowanych do wytwarzania zamkniętych kapsułek typowe warunki to temperatura około 25 - 75°C, wilgotność właściwa około 30 -100% w czasie około 2-24 godzin. Korzystny zakres temperatury wynosi około 40 - 45°C przy wilgotności właściwej około 75

- 85% w czasie około 8-12 godzin.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku zwiększa się zawartość wilgoci w półkapsułkach, co powoduje powiększenie wewnętrznych wymiarów półkapsułek. Zawartość wilgoci zwiększa się przez umieszczenie wypełnionej tabletką kapsułki w środowisku o temperaturze około 25

- 75°C i wilgotności względnej około 30 - 100% na około 12 godzin. Na przykład zawartość wilgoci w półkapsułkach żelatynowych można zwiększyć od 14 - 16% w stanie równowagi do około 18%. Tabletki wkłada się do półkapsułek nie poddanych obróbce, półkapsułki zamyka się i zwiększa się zawartość wilgoci w tabletkach kapsułkach, co powoduje skurczenie się kapsułek wokół tabletek i następnie suszy się do stanu równowagi, w wyniku czego kapsułki ściśle otaczają tabletki i przylegają do nich.

W sposobie według wynalazku można również stosować tabletki mające wydłużone, wystające opaski. Na przykład przestrzeń pomiędzy nieopasanymi częściami zewnętrznej ścianki tabletki a wewnętrzną ścianką kapsułki można wypełnić substancją rozszerzającą się pod wpływem wody.

Jakkolwiek sposób według wynalazku został opisany głównie na przykładzie tabletek takich jak tabletka 12, dla fachowców jest jasne, że można go zrealizować także w przypadku tabletek takich jak tabletka 10, mających wydłużoną wystającą opaskę.

165 772

Jeśli pożadana jest opaska z żelatyny lub innej substancji możliwej do połknięcia, można ją przymocować do wypełnionej tabletką kapsułki w miejscu łączenia obu części kapsułek dla zapewnienia dodatkowej odporności na uszkodzenia. W przypadku uszkodzenia, usunięcia opaski z kapsułki byłoby łatwo rozpoznane przez konsumenta. Ponadto można wytwarzać kapsułki przezroczyste, tak aby informacje, takie jak nazwy, kody i symbole, wydrukowane lub wytłoczone na tabletce mogły być przeczytane przez konsumenta.

P r z y k ł a d. Mieszaninę substancji przeciwbólowych, składającą się ze 500 mg acetaminophenu i 65 mg kofeiny, sprasowano w cylindrze o prostych ściankach z zaokrąglonymi końcami, stosując specjalne oprzyrządowania do kształtowania. Wymiary tabletki wydłużonej wynosiły: długość 2,10 cm i średnica 0,665 cm. Taki kształt tabletki dobrano dla zapewnienia dokładnego dopasowania do wewnętrznych wymiarów twardej, żelatyny kapsułki numer .0.

Zarówno niepowlekane jak i powlekane błoną rdzenie tabletek włożono ręcznie do pustych twardych,' żelatynowych półkapsułek i połączono je tworząc zamknięte kapsuUci. Błona powlekająca zawierała hydroksypropylometylocelulozę i inne dodatki. Zamknięte kapsułki poddano działaniu środowiska o temperaturze 30°C i wilgotności względnej 90% przez 12 godzin w komorze do utrzymywania warunków wilgotność/temperatura. W wyniku takiej obróbce wilgotność żelatynowej powłoki wzrosła do około 18%. Następnie kapsułkę usunięto z komory i pozwolono jej wrócić do równowagi w warunkach temperatury i wilgotności na łamach laboratoryjnych. Proces powrotu do równowagi czyli suszenia powoduje, że ścianki kapsułki kurczą się do oporu na rdzenie tabletki i wynikiem tego jest powstanie trwałego wiązania pomiędzy wewnętrzną powierzchnią kapsułki a rdzeniem tabletki, a także związanie zachodzących na siebie części kapsułki.

165 77-2

R R i i ch₂-c-ch,-c i ² i

C=0 C-0 | i

OH ORj

Wzór

165 772

FIG.3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania tabletek w kapsułkach, przy czym tabletka zawierająca co najmniej jedną substancję terapeutycznie czynną jest zamknięta w jadalnej kapsułce wodoprzepuszczalnej, polegający na tym, ze formuje się wydłużoną tabletkę, przez umieszczenie masy proszkowej zawierającej substancję czynną w ograniczonym tłoczniku, i ściskanie masy proszkowej z wytworzeniem sprasowanej tabletki, po czym umieszcza się sprasowaną tabletkę w pierwszej części dwuczęściowej, wstępnie uformowanej kapsułki i nakłada się drugą część kapsułki tak, aby zamknąć tabletkę wewnątrz kapsułki, znamienny tym, że tabletkę zamkniętą w kapsułce poddaje się działaniu środowiska o wysokiej wilgotności, w zakresie 30 - 100% wilgotności względnej, w temperaturze około 25 - 75%C, zwiększając zawartość wilgoci w kapsułce, i następnie suszy się ją w środowisku o niższej wilgotności, zmniejszając zawartość wilgoci w kapsułce, przy czym kapsułka obkurcza się na tabletce z wytworzeniem odpornej na uszkodzenia doustnej postaci dawkowanej, w której kapsułka jest jednolicie związana z tabletką.