PL166607B1

PL166607B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 1,2-etanodiolu i ich soli PL

Info

Publication number: PL166607B1
Application number: PL30075090A
Authority: PL
Inventors: Satoshi Ono; Tetsuo Yamafuji; Hisaaki Chaki; Mutsuko Maekawa; Yozo Todo; Hirokazu Narita
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-02-14
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1995-06-30
Also published as: DD299960A5

Abstract

S p o só b w y tw a rza n ia p o c h o d n y c h 1,2-etan od iolu i ich so li lub iz o m e r ó w o p ty c z n y c h o w zorze o g ó ln y m 1b, w k tórym R 1 o z n a c z a g ru p y fe n y lo w a , n a fty lo w a , in da- n y lo w a , in d e n y lo w a , tetr a h y d ro n a fty lo w a lub h etero cy - k liczna, ew en tu a ln ie p o d sta w io n e p o d staw n ik iem w ybra- nym sp o sró d a to m ó w c h lo r o w c a , grup h yd ro k sy lo w y ch , ew entualnie za b ezp ieczo n y ch grupa acetylow a, grup tetra- h y d r o p ir a n y lo k sy lo w y c h , gru p a m in o w y c h , ew en tu aln ie p o d sta w io n y ch g ru p a m i C 1-6 -a lk ilo w y m i, grup C 1- 6- a lk ilo w y ch , ew e n tu a ln ie p o d sta w io n y c h a to m a m i c h lo - row ca, grup fe n y lo w y c h , e w e n tu a ln ie p o d sta w io n y ch co najm niej je d n y m p o d sta w n ik ie m w yb ran ym sp o sró d a to m ó w c h lo r o w c a , gru p C 1-6 -a lk ilo w y ch i grup C 1- 6- a lk o k sy lo w y c h , gru p fe n y lo -C 1-4-a lk ilo w y ch , grup C 1- 6- a lk o k sy lo w y c h , e w e n tu a ln ie p o d sta w io n y c h co najm niej jed n ym p o d sta w n ik ie m w y b ran ym sp o sró d grup fu rylo wej, tienylow ej lub p iryd ylow ej, grup fen y lo -C 1- 4-alk ok sy- lo w y ch , e w en tu a ln ie p o d sta w io n y c h co najm niej jed n ym p o d sta w n ik ie m w y b ra n y m sp o sr ó d a to m ó w ch lo ro w ca , grupy h y d ro k sy lo w ej, gru p y C 1-6 -alk ok sylow ej, która m oze byc p o d sta w io n a gru p a m i C 1-6 -a lk o k sy lo w y m i i grup C 1-6 -a lk ilo w y c h , gru p fe n o k sy lo w y c h , ew en tu aln ie p od staw ion ych co najm niej jed n y m p odstaw nikiem w ybra- nym sp o sró d a to m ó w c h lo r o w c a ,... . . . zn am ien n y ty m , ze zw iazek o o g ó ln y m w zorze 4, w k tó ry m R 1, R² , R 3, R 4, R 5 i m m aja wyzej podane z n a czen ie, a Y o z n a c z a grupe u su w aln a, p od d aje sie reakcji ze zw ia zk iem o w zorze 16 lub jeg o so la ,... WZÓR 16 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1,2-etanodiolu i ich soli, wykorzystywanych jako środki poprawiające działanie mózgu. Środki poprawiające działanie mózgu stosuje się do leczenia porażenia naczyń mózgowych, otępienia starczego, otępienia Alzheimera, następstw po niedokrwieniu mózgu i udaru mózgowego.

Pochodne 1,2-etanodiolu znane są na przykład z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 928 845, J. Pharm. Sci., tom 50, str. 769-771 (1961), Farmaco. Ed. Sci., tom 19, str. 1056 - 1065 (1964) i innych publikacji. Związki te stosowane są jako miejscowe środki znieczulające. Jednakże nie jest znane ich stosowanie do poprawiania działania mózgu, jako środków przeciwko utracie pamięci lub jako środków nootropowych.

W zgłoszeniu nr WO 88/8424 podano, ze pochodne 1,2-etanodiolu mogą być stosowane w leczeniu choroby Alzheimera i innych degeneratywnych zaburzeń neurologicznych. Jednakże w zgłoszeniu nie podano żadnego przykładu takich pochodnych.

Leki takie jak środki zwiększające metabolizm w mózgu, środki rozszerzające naczynia mózgowe i podobne są stosowane do leczenia różnych otępień, zwłaszcza otępienia typu Alzheimera i porażenia naczyń mózgowych. Jednakże nie jest znany żaden środek poprawiający działanie mózgu, który byłby użyteczny do leczenia porażenia naczyń mózgowych, otępienia starczego, otępienia Alzheimera, następstw encefalopatii niedokrwiennej i udaru mózgowego.

Sposób według wynalazku dostarcza nowych pochodnych 1,2-etanodiolu i ich soli.

Twórcy wynalazku przeprowadzili badania w celu rozwiązania powyższych problemów. W wyniku tych badań stwierdzono, ze pochodne 1,2-etanodiolu o wzorze ogólnym 1b lub ich sole wykazują doskonałe działanie przeciwko utracie pamięci i doskonałe działanie przeciwko niedotlenieniu krwi oraz są szczególnie użyteczne jako środki poprawiające działanie mózgu.

Według wynalazku sposób wytwarzania pochodnych 1,2-etanodiolu, ich soli lub izomerów optycznych o wzorze ogólnym 1b, w którym

R1 oznacza grupy fenylową, naftylową, indanylową, indenylową, tetrahydronaftylową lub heterocykliczną, ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym spośród:

- atomów chlorowca,

- grup hydroksylowych, ewentualnie zabezpieczonych grupą acetylową,

- grup tetrahydropiranyloksylowych,

- grup aminowych, ewentualnie podstawionych grupami C1-4-alkilowymi,

- grup Cr-6-alkilowych, ewentualnie podstawionych atomami chlorowca,

166 607

- grup fenylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca, grup C-i-6-alkilowych i grup C-i-6-alkoksylowych,

- grup fenylo-C-i-4-alkilowych,

- grup C-i-6-alkoksylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród grup furylowej, tienylowej lub pirydylowej,

- grup fenylo-C1-4-alkoksylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca, grupy hydroksylowej, grupy C1-6-alkoksylowej, która może być podstawiona grupami C1-6-alkoksylowymi i grup C1-6-alkilowych,

- grup fenoksylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca,

- grup C1-6-alkilowych i grup C1-6-alkoksylowych,

- grup karbamoiloksylowych podstawionych grupami C1-6-alkilowymi lub grupami fenylowymi, które mogą być podstawione atomami chlorowca,

- grup C1-6-alkilotio,

- grup C2-6-alkenylowych,

- grup C2-6-alkenyloksylowych,

- grup fenylo-C1-4-alkilotio,

- grup fenylo-C1-4-alkilosulfonylowych,

- grup fenylosulfonylowych,

- grup C1-4-alkilosulfonyloaminowych,

- grup fenylosulfonyloaminowych,

- grup tienylowych,

- grup pirydylowych,

- grup nitrowych,

- grup okso

-1 grup C1-4-alkilenodioksy,.

R² oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkilową lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;

R³ oznacza: atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową, grupy mR⁴1 mR5 są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy C1-6-alkilowe, m ma wartość 0 lub oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6,

R6^b oznacza: grupy aminową lub heterocykliczną zawierającą azot, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród:

- grup C1 -6-alkilowych, ewentualnie podstawionych grupą hydroksylową lub grupą C1 -6-alkoksykarbonylową,

- grup C3-6-cykloalkilowych,

- grup Cus-acylowych,

- grup fenylo-C1-4-alkilowych,

- grup fenylo-C2-4-alkenylowych,

- grup pirymidynylowych,

- grup pirydylokarbonylowych,

- grup pirolidynokarbonylowych, które mogą być podstawione grupą okso,

- grup adamantylowych,

- grup aminowych,

- grup hydroksylowych, które mogą być podstawione grupami C1-6-alkilowymi,

- grup okso,

- grup benzoilowych podstawionych atomami chlorowca,

- grup pirydylowych,

- grup pirymidynylowych

-1 atomów chlorowca, grupa heterocykliczna wybrana jest spośród grup imidazolilowej, pirydylowej, chinolilowej, tetrahydrochinolinylowej, tiazolilowej, furylowej, tienylowej, benzotienylowej, benzofuranylowej, indolilowej, benzomidazolilowej, benzotiazolilowej, 2,3-dihydrobenzofuranylowej, 2,3-dihydrobenzotienylowej, 2,3-dihydroindolilowej i benz[b]pirazynylowej, a grupa heterocykliczna zawiera

166 607 jąca azot jest wybrana spośród grup pirolidynylowej, piperydylowej, piperazynylowej, lmidazolilowej, pirydylowej, tetrahydropirydylowej, morfolinylowej, tiomorfolinylowej, tetrahydroizochinohnylowej, tetrazolilowej i chinuklidynylowej, z wykluczeniem (a) związków, w których R¹ oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą C1-6-alkilową, C1-4-alkilenodioksy, C”-4-alkoksylową lub hydroksylową a R6^b oznacza grupę -NR⁷R⁸, w której R⁷ oznacza grupę fenylo-C1-4-alkilową a R⁸ oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową lub R7 i r8 tworzą razem z atomem azotu grupę o wzorze 2, w którym R⁹ oznacza grupę fenylową, pirydylową lub pirymidylową, a i oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 3, grupę o wzorze 3, w której R” oznacza grupę fenylową, pirydylową lub pirolidynylową, a i oznacza 01 (b) związków, w których R¹ oznacza niepodstawioną lub podstawioną C1-6-alkilem grupę fenylową, a R6b oznacza grupę di-C1-6-alkiloaminową albo grupę o wzorze 7, 8 lub 9, polega na tym, ze związek o ogólnym wzorze 4, w którym R¹, r2, R³, R⁴, R⁵ i m mają wyżej podane znaczenia, a Y oznacza grupę usuwalną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 16 lub jego solą, w którym R6b ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową podstawnikiem R2, otrzymując związek w którym R2 oznacza atom wodoru.

Środek poprawiający działanie mózgu odnosi się do środka poprawiającego działanie mózgu mającego nie tylko działanie jakie wykazują konwencjonalne środki poprawiające działanie mózgu, na przykład leczące następstwa niedokrwiennej encefalopatii i udaru mózgowego, lecz również działanie terapeutyczne lub profilaktyczne przy utracie pamięci i otępieniach, na przykład porażeniach naczyń mózgowych, otępieniu starczym i otępieniu Alzheimera.

W mniejszym opisie następujące określenia mają następujące znaczenia, jeśli nie podano inaczej.

Określenie atom chlorowca oznacza na przykład atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu. Grupa alkilowa o 1 - 6 atomach węgla oznacza grupę taką jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, t-butylowa, pentylowa, heksylowa i podobne. Grupa alkenylowa o 2-6 atomach węgla oznacza grupę taką jak winylowa, propenylowa, butenylowa, pentenylowa, heksenylowa i podobne. Grupa cykloalkilowa o 3-6 atomach węgla oznacza grupę taką jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa i podobne.

Określenie grupa alkilenodioksylowa oznacza grupę taką jak grupa alkilenodioksylowa o 1- 4 atomach węgla, taką jak metylenodioksylowa, etylenodioksylowa i podobne. Określenie grupa acylowa oznacza grupę taką jak formylowa, acetylowa, butyrylowa i podobne. Określenie grupa amoniowa oznacza grupę tri-mższą-alkiloamoniową taką, jak trimetyloamoniowa, trietyloamoniowa.

Grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowych, grup karboksylowych i grup aminowych obejmują konwencjonalnie stosowane grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowych, karboksylowych i aminowych, które są opisane w Protective Groups w Organie Synthesis, Theodra W. Green, 1981, John Wiley ans Sons, Inc. W szczególności grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowych obejmują na przykład niższe grupy alkilowe, niższe grupy acylowe, grupy tetrahydropiranylowe i grupy arylo-nizsze-alkilowe takie, jak podstawiona lub niepodstawiona grupa benzylowa.

Sól pochodnej 1.2-etanodiolu o wzorze 1b może stanowić sól farmaceutycznie dopuszczalną. Do takich soli należą na przykład sole z kwasami mineralnymi takimi, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne, sole z kwasami karboksylowymi takimi, jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas asparaginowy i podobne, sole z kwasami sulfonowymi takimi, jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy i podobne i sole z metalami alkalicznymi takimi, jak sód, potas i podobne.

Gdy pochodna 1,2-etanodiolu o wzorze 1b lub jej sól ma izomery (na przykład izomery optyczne, izomery geometryczne, tautomery), wszystkie te izomery wchodzą w zakres wynalazku. Również hydraty, solwaty i wszystkie postacie krystaliczne związku wytwarzanego sposobem według wynalazku są objęte wynalazkiem.

166 607

Sposób wytwarzania pochodnych 1,2-ctanodiolu o wzorze ogólnym 1b przedstawiono na schematach 1,21 3. W tych schematach reakcji Ri, R³, R⁴ i R⁵1 m mają wyżej podane znaczenie, R^2aoznacza taką samą grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, jak podano w definicji r2, R^6boznacza taką samą podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną zawierającą azot, pod warunkiem, ze grupa heterocykliczna zawierająca azot ma wolną wartościowość przy atomie azotu tworzącym pierścień heterocykliczny lub podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową, Rⁿoznacza taką samą grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową jak w definicji R2, χΐ i χ2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atomy chlorowca, Y oznacza dającą się usunąć grupę taką, jak atom chlorowca, nizszą grupę alkilosulfonyloksylową, grupę arylosulfonyloksylową lub podobną, Ya oznacza grupę arylosulfonyloksylową i m oznacza liczbę całkowitą 1 -6.

W procesie przedstawionym na schemacie 1, (1) związek o wzorze ogólnym 10 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 11 lub jego solą w obecności lub przy braku zasady, otrzymując związek o wzorze ogólnym 12 lub jego sól.

Otrzymany związek o wzorze ogólnym 12 lub jego sól można stosować w następnej reakcji bez wyodrębniania.

(2) Związek o wzorze ogólnym 12 lub jego sól poddaje się konwencjonalnej reakcji w celu zabezpieczenia grupy hydroksylowej otrzymując związek o wzorze 13. Otrzymany związek o wzorze 15 można stosować w następnej reakcji bez wyodrębniania.

Następnie związek o wzorze 13 poddaje się reakcji w celu usunięcia selektywnego grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową, otrzymując związek o wzorze ogólnym 14 lub jego sól. Otrzymany związek o wzorze ogólnym 14 lub jego sól można stosować w następnej reakcji bez wyodrębniania. Te reakcje można prowadzić według metod znanych jako takie, na przykład metody opisanej w Protective Groups in Organic Synthesis, TheodraG. Green (1981), John Wiley and Sons, Inc., lub metody podobnej do tej.

Kombinacja grup zabezpieczających grupy hydroksylowe Rⁿ i R2a, jaką można stosować w tych reakcjach, może być odpowiednio dobrana.

(3) Związek o wzorze ogólnym 14 lub jego sól poddaje się reakcji z czynnikiem chlorowcującym lub z czynnikiem sulfonylującym w rozpuszczalniku w obecności lub przy braku zasady, otrzymując związek o wzorze ogólnym 15.

Rozpuszczalnik, który można stosować w reakcji może być dowolnym rozpuszczalnikiem, jeżeli nie wywiera on niekorzystnego wpływu na reakcję. Jako odpowiednie rozpuszczalniki można wymienić na przykład chlorowcowane węglowodory takie, jak chlorek metylenu, chloroform i podobne, etery takie, jak tetrahydrofuran, dioksan i podobne, nitryle takie, jak acetonitryl i podobne, amidy takie, jak N,N-dimetyloformamid i podobne. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane same lub w mieszaninie po dwa lub więcej.

Jako zasadę, którą można ewentualnie stosować, można wymienić na przykład zasady organiczne i nieorganiczne takie, jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en(DBU), pirydyna, t-butanolan potasu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu i podobne.

Jako czynnik chlorowcujący można wymienić na przykład tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, trichlorek fosforu, pentachlorek fosforu, chlorek tionylu i podobne.

Jako czynnik sulfonylujący można wymienić na przykład chlorek metanosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu i podobne.

Czynnik chlorowcujący, czynnik sulfonylujący i zasadę jako składnik ewentualny stosuje się w ilości co najmniej 1 mola, korzystnie 1 - 2 mole na mol związku o wzorze ogólnym 14 lub jego soli.

Reakcję można prowadzić zwykle w temperaturze -10°C do 100°C, korzystnie 0°C do 40°C przez 10 minut do 30 godzin. Otrzymany związek o wzorze ogólnym 15 można stosować tak, jak jest w następnej reakcji bez wyodrębniania.

(4) Związek o wzorze 15 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 16 lub jego solą w obecności lub przy braku katalizatora, w obecności lub przy braku zasady, otrzymując związek o wzorze ogólnym 1b lub jego sól.

Rozpuszczalnik, który można stosować w reakcji może być dowolnym rozpuszczalnikiem, jeżeli me wywiera on niekorzystnego wpływu na reakcję. Jako odpowiednie rozpuszczalniki można

166 607 wymienić na przykład takie same rozpuszczalniki, jak wymieniono w punkcie (3) schematu reakcji 1.

Jako katalizator, który można ewentualnie stosować, można wymienić na przykład jodek potasu, jodek sodu i podobne. Katalizator stosuje się w ilości 0,1-1 mola na mol związku o wzorze ogólnym 15

Jako zasadę, którą można ewentualnie stosować, można wymienić na przykład takie same zasady, jak wymieniono w punkcie (3) schematu 1.

Każdy związek o wzorze ogólnym 16 lub jego sól i zasadę jako ewentualny składnik stosuje się w ilości co najmniej 1 mol, korzystnie 1 -20 moli na mol związku o wzorze ogólnym 15. Reakcję można prowadzić zazwyczaj w temperaturze 10- 150°C , korzystnie 20- 100°C prze z 1 Omiuut o o 20 godzin.

W schemacie 2, (1) związek o wzorze ogólnym 10 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 17 lub jego solą w obecności lub przy braku zasady, otrzymując związek o wzorze ogólnym 18 lub jego sól.

(2) Związek o wzorze ogólnym 18 lub jego sól poddaje się reakcji z czynnikiem sulfonylującym w rozpuszczalniku w obecności lub przy braku zasady, otrzymując związek o wzorze ogólnym 19 lub jego sól.

Rozpuszczalnik, który można stosować w reakcji, może być dowolnym rozpuszczalnikiem, jeżeli nie wywiera on niekorzystnego wpływu na reakcję. Jako odpowiednie rozpuszczalniki można wymienić na przykład takie same rozpuszczalniki, jak wymienione w procesie opisanym w punkcie (3) schematu 1.

Jako zasadę, którą można stosować ewentualnie, można wymienić na przykład takie same zasady jak wymieniono w procesie opisanym w punkcie (3) schematu 1.

Jako czynnik sulfonylujący można wymienić na przykład chlorek p-toluenosulfonylu i podobne.

Zarówno czynnik sulfonylujący jak i zasadę jako składnik ewentualny stosuje się w ilości co najmniej 0,95 mola, korzystnie 1 - 2 mole na mol związku o wzorze ogólnym 18 lub jego soli.

Reakcję można prowadzić zazwyczaj w temperaturze -10 do 100°C, korzystnie 0 do 40°C przez 10 minut do 30 godzin. Otrzymany związek o wzorze 19 lub jego sól można stosować w następnej reakcji bez wyodrębniania.

(3) Związek o wzorze ogólnym 18 lub jego sól poddaje się konwencjonalnej reakcji zabezpieczania grupy hydroksylowej otrzymując związek o wzorze ogólnym 20. Reakcję można prowadzić zgodnie z metodami znanymi jako takie, na przykład metodą opisaną w Protective Groups in Organic Synthesis, Theodra W. Green (1981), John Wiley and Sons, Inc. lub metodą podobną do niej. Otrzymany związek o wzorze ogólnym 20 można stosować w następnej reakcji bez wyodrębniania.

(4) Związek o wzorze ogólnym 19 lub jego sól lub związek o wzorze 20 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 16 lub jego solą, w obecności lub przy braku zasady, otrzymując związek o wzorze ogólnym 1b lub jego sól. Reakcję można prowadzić w taki sam sposób, jak opisano w procesie przedstawionym w punkcie (4) schematu 1.

W procesie przedstawionym na schemacie 3 (1) związek o w zorze ogó logm2y p2ddaje się reakcji zc zweązwi^izi o wzorze ogólngm^y, otrzymując związek o wzorze ogólnym 23 lub jego sól.

Rozpuszczalnik, który można stosować w reakcji może być dowolnym rozpuszczalnikiem, jeżeli nie wywiera niekorzystnego wpływu na reakcję. Jako odpowiednie rozpuszczalniki można wymienić na przykład etery takie, jak eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan i podobne oraz węglowodory aromatyczne takie, jak benzen, toluen i podobne. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane same lub w mieszaninie po dwa lub więcej.

W tej reakcji związek o wzorze ogólnym 22 stosuje się w ilości 0,8-100 moli, korzystnie 0,8 -10 moli na mol związku o wzorze ogólnym 21. Reakcję można prowadzić zazwyczaj w temperaturze -78- 100°C, korzystnie -78 do 50°C przez 5 minut do 24 godzin. Otrzymany związek o wzorze ogólnym 23 lub jego sól można stosować w następnej reakcji bez wyodrębniania.

Związek o wzorze ogólnym 22 stosowany w tej reakcji można wytwarzać zgodnie z metodą znaną jako taka, na przykład metodą opisaną w Buli. Soc. Chim. Fr., 1967(5), str. 1533-40.

166 607 (2) Związek o wzorze ogólnym 23 lub jego sól poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 16 lub jego solą, w obecności lub przy braku zasady, otrzymując związek o wzorze ogólnym 1c lub jego sól.

Rozpuszczalnik, który można stosować w reakcji może być dowolnym rozpuszczalnikiem, jeżeli nie wywiera on niekorzystnego wpływu na reakcję. Jako odpowiednie rozpuszczalniki można wymienić na przykład chlorowcowane węglowodory takie, jak chlorek metylenu, chloroform i podobne, etery takie, jak tetrahydrofuran, dioksan i podobne, alkohole takie, jak etanol, propanol, butanol i podobne, nitryle takie, jak acetonitryl i podobne. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane same lub w mieszaninie po dwa lub więcej.

Jako zasadę, którą można stosować ewentualnie, można wymienić na przykład takie same zasady, jak wymieniono w procesie opisanym w punkcie (3) schematu 1.

Każdy ze związków o wzorze ogólnym 16 lub jego sól i zasadę jako składnik ewentualny stosuje się w ilości co najmniej 1 mola, korzystnie 1 - 20 moli na mol związku o wzorze ogólnym 23 lub jego soli.

Reakcję można prowadzić zazwyczaj w temperaturze 10- 150°C, korzystnie 20- 100°C przez 10 minut do 20 godzin.

W przedstawionych powyżej procesach wytwarzania reagenty lub zasadę można również stosować jako rozpuszczalnik w zalezności od charakteru reagentów lub zasady.

W przedstawionych powyżej procesach wytwarzania, gdy związki o wzorze 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 i 23 mają izomery, na przykład izomery optyczne, izomery geometryczne, tautomery, mogą być stosowane w postaci izomerów. Dalej związki mogą być stosowane w postaci hydratu, solwatu lub w dowolnej postaci krystalicznej.

Gdy związki o wzorach ogólnych 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20, 21,22, 23, 1a, 1b i 1c mają grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę karboksylową, możliwe jest uprzednie zabezpieczenie tych grup konwencjonalnymi grupami zabezpieczającymi i usuwanie po reakcji grup zabezpieczających, jeżeli jest to konieczne, zgodnie z metodą znaną jako taka. Otrzymane związki można poddawać konwencjonalnym procesom wyodrębniania i oczyszczania takim, jak chromatografia kolumnowa, krystalizacja, destylacja, ekstrakcja i podobne.

Pochodne 1,2-etanodioIu o wzorze ogólnym 1b lub ich sole można przekształcać w inne pochodne 1,2-etanodiolu o wzorze ogólnym 1 lub ich sole poddając pierwszy związek odpowiedniej kombinacji znanych reakcji takich, jak reakcja utleniania, reakcja redukcji, reakcja addycji, reakcja acylowania, reakcja alkilowania, reakcja sulfonylowania, reakcja deacylowania, reakcja podstawienia, reakcja odwodnienia, reakcja hydrolizy i podobne.

Związek o wzorze 10, stanowiący substrat w procesie wytwarzania związków według wynalazku, można wytwarzać w znany sposób, na przykład w sposób opisany w JACSⁿ, tom 87, str. 1353 (1965) i w sposób opisany w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, str. 579(1977), Maruzen.

Związek wytwarzany sposobem według wynalazku, gdy stosowany jest jako lek, może być odpowiednio zmieszany z zarobkami takimi, jak napełniacze, nośniki, rozcieńczalniki i podobne i może być kształtowany w tabletki, proszki, granulki, drobne granulki, pigułki, zawiesiny, emulsje, ciecze, syropy, płyny do iniekcji i inne, zgodnie z konwencjonalnymi sposobami. Te leki można podawać doustnie lub pozajelitowo. Sposób podawania, dawkę i liczbę stosowanych dawek można odpowiednio zmieniać w zależności od wieku, wagi i stanu pacjenta. W przypadku podawania doustnego zwykle stosuje się dziennie 0,01 - 500 mg związku aktywnego dla dorosłego pacjenta w jednej do kilku porcji.

Następnie opisane jest działanie farmakologiczne reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Numery badanych związków podane w następujących testach farmakologicznych odnoszą się do numerów związków podanych w przykładach wykonania.

1. Wpływ badanego związku na niedotlenienie krwi.

Badany związek rozpuszczony w fizjologicznej solance (100 mg/kg) podawano doustnie samicom myszy ddY (5-6 tygodniowe, każda grupa obejmowała 10 myszy). Po upływie 1godziny (30 minut) od podania, każdą mysz umieszczono w szklanej komorze o pojemności 300 ml i mieszaninę gazu zawierającą 4% tlenu i 96% azotu przepuszczano przez komorę z szybkością 5 1 lirów/minutę. Mierzono czas od rozpoczęcia przepuszczania gazu do śmierci każdej myszy. Grupom myszy kontrolnych podawano doustnie tylko sól fizjologiczną.

166 607

Wpływ badanych związków na niedotlenienie krwi obliczono z następującego wzoru, średni czas przeżycia myszy z grupy badanej χ ^o (%) średni czas przeżycia myszy z grupy kontrolnej Wyniki przedstawiono w tabeli i

Tabela i

Związek nr	Wpływ na niedotlenienie krwi (%)	Związek nr	Wpływ na niedotlenienie krwi (%)
i 2	i 2
io	I65	i99	I39
23	I76*	200	i48
24	i32	204	I76*
30	i53*	205	i94
3i	I44*	209	i50*
38	i76*	210	i65*
40	i64*	211	i60
46	i77*	212	i5i
50	i36*	2i7	I37
5i	242*	2i8	207
52	I48*	2i9	i82
54	I77*	221	I33
56	149	224	i84*
58	i97	225	i27
60	I52*	230	247*
6i	i49*	234	I47
62	I55 ,	246	I77*
63	i57*	247	i75*
67	I55*	249	i30*
68	i24	250	I79
69	i26	25i	I56*
8i	I83	255	I69
98	i82*	258	I64
99	I68	259	I76*
i05	i98*	260	I38*
i 06	I62*	26 i	i64*
i09	25i*	263	i7i*
iiO	209*	265	i40*
iii	I47*	267	i60*
ii4	i32*	274	i23
i21	I55*	275	i77
i24	i35*	276	246
i25	i43*	277	i50
i3i	i56*	28i	I77
I33	221*	282	i49
I39	293*	283	i23
i4i	i6i*	284	i50
i42	i69*	288	i59
i43	228*	29i	i28
i44	2i3*	292	I24
i45	248*	295	i45*
I50	24i*	296	I86*
I52	3i6*	297	I90*
I54	i7i*	304	i75*
i6i	I37*	305	I62*
i65	ii9	306	i49*
i66	245*	307	i42*
i72	ii3	308	i40*
i77	I84*	3i0	i72*
I78	i94*	3ii	i72*
I79	ii6	3i4	i58*
i82	i68*	3i6	I67*
I86	24i*	3i7	i33*
i90	20i*	3i9	201*
i96	224*	322	i63*
I97	221	324	I62*

166 607

1 2	1 2
335	180	376	144*
336	185	377	163*
340	150*	379	157*
341	185*	380	160*
344	155	381	268*
347	198	382	185*
350	160*	387	182
351	154*	390	157*
358	212*	391	222*
361	157*	392	183*
363	217*	393	183*
365	160*	394	144
368	242*	397	154
370	230*	403	221*
372	246*	404	131*
374	224*	408	189*
375	309*	409	211*

Uwaga * Myszy umieszczono w komorze po 30 minutach pd podania zamiast po godzinie od podania

2. Wpływ badanego związku na utratę pamięci (1) Utrata pamięci wywołana wstrząsem elektrodrgawkowym(ECS).

Badany związek rozpuszczony w soli fizjologicznej podawano samcom myszy ddY (myszy 5-6 tygodniowe, każda grupa obejmuje 10 myszy). Próbę nabywania w pasywnym unikaniu zadania przeprowadzono po jednej godzinie od podania. Każdą mysz umieszczono w jasnej przestrzeni dwuprzestrzeniowego aparatu do unikania pasywnego typu etapowego (MPA-100M produkcji Muromachi Kikai). Gdy myszy wchodziły do przestrzeni ciemnej, opadające drzwi do ciemnej przestrzeni były zamykane. Po 0,5 sekundzie zadawany był wstrząs stopom (1,6 mA, 2 sekundy). Bezpośrednio potem myszom stosowano ECS (25 mA, 0,5 sekundy) przez obydwoje oczu. Po 24 godzinach w próbie zapamiętania myszy znowu umieszczono w jasnej przestrzeni i mierzono czas utajenia odpowiedzi na bodziec przy wejściu do ciemnej przestrzeni. Jeżeli mysz unikała dłużej niż 300 sekund, oznaczano górną wartość 300 sekund.

Grupie myszy kontrolnych, którym podawano dootrzewnowo tylko sól fizjologiczną, również w taki sam sposób mierzono czas utajenia odpowiedzi.

Działanie przeciw utracie pamięci przyjęto jako środkową czasów utajenia odpowiedzi 10 myszy i wyrażono następującymi symbolami: - 0-60 sekund; + 61 -100 sekund; + + 101 150 sekund; + + + 151-300 sekund.

Wyniki przedstawiono w tabeli 2

Tabela 2

Związek nr	Dawka mg/kg	Wpływ na utratę pamięci	Związek nr	Dawka mg/kg	Wpływ na utratę pamięci
1	2	3	4	5	6
2	3	+	171	3	+
3	3	+ +	178	3	+ + +
13	3	+ +	182	3	+
19	3	+ +	186	10	+
32	3	+ + +	192	3	+
69	3	+	207	10	+ +
74	3	+ +	211	3	+ +
165	3	+	215	3	+
166	3	+ + +	216	3	+ + +

io

166 607

i	2	3	i 2	3
221	i0	J + +	354	3	+
004	3	+ +	357	io	+ +
030	3	+ +	364	i0	+
033	3	+ +	366	io	+
039	3	+ +	367	3	+
04i	3	+ +	373	io	+ +
097	3	+ + +	375	3	+ +
300	3	+ +	380	3	+ +
353	3	+ +	1

(0) Wpływ badauegn związku ua utratę pamię-i wywołauą -yklnCeksimidem.

Jak dounsi Yamazaki i iu. (Drugs, Miud aud A-tiou, tnm 3, str. i07 - i36 (i983)), -yklnCeksimid koliduje z odzyskiwauiem pamię-i u myszy. Stąd przeprowadzouo uastępują-y test.

Test przeprowadzono zgnduie z metodą npisauą w Drugs, Miud aud A-tinu, tnm 3, str. i07 i36 (i983) i Fnlia PCarma-nlngi-a Japoui-a, tnm 89, str. 043-050 (i987).

Jako aparat dn badauia stnsowauo zmuiejszaue stopuiowo pudełko treuiugowe dn bieruegn uuikauia. Byłn to -zarue pudełko z Zywi-y akrylowej o wymiara-C 00 -m X 00 -m X 0i -m (wysokość), którego -zęść podłogi miała kratę ze stali uierdzewuej i które miało w jeduym rngu kraty podłogowej platformę o wymiara-C 7 -m X 7 -m X 0 -m (wysokość).

CykloCeksimid rczpusz-znun w soli fizjolngi-zuej i wstrzykiwaun pndskóruie w daw-e i20mg/kg sam-nm myszy ddY w wieku 5-6 tygndui. KaZda grupa obejmowała i0 myszy. W próbie uabywauia, pn i5 miuuta-C od podauia, kazdą mysz umiesz-zouo ua platformie w powyZszym apara-ie dn badauia. Sknro tylkn mysz zmn-zyła platformę, doprnwadznuo prąd i mA przez 0 sękundy, tb/pośśediuo po którym mysz powróciia do klatku Test zz^joar^ii^tiu^ia godziuy pn próbie uabywama pamię-i. Kazdej myszy, którą traktowaun -ykloCeksimidem pndaun doustne badauy związek rozpusz-znuy w snli fizjnlogi-zuej. Pn 30 miuuta-C od podauia myszy pcunwuie umietz-znun ua platformie i mierzoun -zas utajeuia odpowiedzi ua zmn-zeuie. JeZeli mysz uuikała odpowiedzi dłuZej uiZ 300 sekuud, nzua-zouo góruą wartość 300 sekuud.

Grupę myszy kcutrcluyyC, którym podawaun tylko sól fizjnlogłyzuą doustne, rówuieZ poddaun pomiarowi -zasu utajeuia odpowiedzi w taki sam sposób.

Działauie prze-iw utra-ie pamię-i przyjęto jakn środkową -zasów utajeuia odpowiedzi i0 myszy i wyraZnun za pnmo-ą uastępują-y-C symboli: - 0-60 sekuud; + 6i - i00 sekuud; + + i0i -i 50 sekuud; + + + i51-300 sekuud.

Wyuiki przedstawinuo w tabeli 3

Tabela 3

Związek ur	Dawka mg/kg	Wpływ ua utratę pamię-i	Związek ur	Dawka mg/kg	Wpływ ua utratę pamię-i
1	2	3	i	2	3
8	i0	+	74	30	+
21	3	+ + +	iii	3	+ +
04	io	+ +	ii2	3	+
37	3	+	ii3	3	+ +
39	3	+ + +	ii4	3	+
68	3	+	ii6	i0	+
69	3	+ + +	i21	3	+
70	3	+	i03	3	+ + +
7i	io	+	i04	3	+

166 607

1	2	3	1 2	3
170	10	+	291	3	+ +
172	10	+	293	3	+ +
177	3	+ + +	296	3	+ + +
178	3	+ + +	297	30	+ + +
179	10	+	300	3	+ + +
188	'3	+	331	3	+ + +
191	10	+	336	3	+ +
205	3	+	344	3	+ +
211	3	+ +	348	10	+
212	3	+ +	355	3	+ +
217	3	+ +	358	3	+ +
219	3	+	362	10	+ +
223	3	+ + +	363	10	+
228	3	+ +	363	10	+ +
245	3	+ +	371	3	+
246	3	+	372	3	+
247	10	+ +	376	3	+ +
263	3	+ +	377	3	+
273	3	+ + +	378	3	+
274	10	+ +	380	10	+ +
275	3	+	383	3	+
277	10	+ +	385	3	+ +
278	3	+	387	3	+ + +
279	3	+	391	3	+
280	3	+ + +	392	10	+ +
283	3	+	393	10	+
285	3	+	394	3	+ +
286	3	+ +	398	3	+
287	3	+ +	404	10	+
289	3	+ +	409	10	+ +
290	10	+ +	związek porównawczy	-	-

3. Działanie hamujące dla acetylocholinoesterazy.

Test przeprowadzono zgodnie z metodą Ellmana i in., Biochem. Pharmacol., tom 7, str. 88-95 (1961).

Acetylocholinę (jako podłoże) dodano do roztworu buforu fosforanowego zawierającego kwas 5,5'-ditiobis-(2-nitrobenzoesowy) (DTNB), badany związek i homogenizat mózgu myszy (jako źródło acetylocholonoesterazy). Otrzymaną mieszaninę inkubowano i zmierzono fotometrycznie ilość uzyskanego kwasu 5-tio-2-nitrobenzoesowego przy 412 nm.

Działanie hamujące dla acetylocholinoesterazy badanego związku wyrażono przez procent hamowania, gdy końcowe stężenie badanego związku było 10 ^g/ml. Wyniki przedstawiono w

Związek nr	% hamowania	Związek nr	% hamowania
1 2	1 2
8	24	33	76
25	38	60	83

166 607


61	74	233	91
62	36	234	87
63	43	235	92
68	43	236	89
98	38	241	90
111	42	246	93
113	26	249	50
128	30	251	44
133	23	253	52
142	47	260	38
161	59	266	36
169	13	275	25
193	22	278	59
197	26	282	44
200	45	284	22
201	36	286	31
203	26	291	30
210	38	292	26
211	51	! 35⁴	30
217	83	' 357	30
218	22	1 360	20
221	45	\| 367	45
223	71	! 374	21
224	89	1 378	61
225	78	379	67
228	62	385	45
230	90

4. Ostra toksyczność.

Badany związek rozpuszczony w soli fizjologicznej podawano dożylnie grupie myszy (samcom) ddY (w wieku 5-6 tygodni) w celu zbadania ostrej toksyczności badanego związku.

W wyniku próby, badane związki nr 2, 3, 13, 19, 21, 25, 33, 37, 52, 81, 105, 116, 124, 125, 131, 133, Ul, 146, 1^:2,165,166,169, Γ71,172, 119,188,193,196,197,201,203,205,207,209,215,

216,217,228,230,233,234,273,304,305,311 317,331,344,347,351,353,354,357,363,365,375, 387, 391, 392, 393, 397 i 403, nie dały żadnych przypadków śmiertelności przy dawce 50 mg/kg.

Jasno widać z wyników powyższego testu, ze związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają doskonałe działanie przeciw niedotlenieniu krwi, przeciw utracie pamięci i działanie hamujące dla acetzlochohnoeeterazy, a przy tym mają niską toksyczność.

Na podstawie powyższych wyników jasno widać, ze środek poprawiający działanie mózgu wytwarzany sposobem według wynalazku nadaje się do leczenia porażeń naczyń mózgowych, otępienia starczego, otępienia Alzheimera, następstw niedokrwiennej encefalopatrii i udaru mózgowego.

Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu W przykładach stosunku mieszanin eluentów są zawsze objętościowe i nośnik w kolumnie chromatograficznej stanowi żel krzemionkowy (Kieselgel 60, Art. 7734) wytwarzany przez Merck Co.

Skróty stosowane w przykładach mają następujące znaczenia: Me-metyl, Et-etyl, i-Prtzopropyl, t-Bu - t-butyl, Ac - acetyl, Ph - fenyl, DPM - difenzlometyl, Bz - benzyl, Tr - trityl, IPA alkohol izopropylowy, IPE-eter izopropylowy, PTS-kwas p-toluennsulfnnowy.

W następujących zdaniach i tabelach, substancje w nawiasach odnoszą się do rozpuszczalników stosowanych w krystalizacji.

166 607

Przykład I.

(1) Mieszaninę 10,8g (L)-dibenzoilocystyny, 1,6g borowodorku litu, 2,4g t-butanolanu i 180 ml tetrahydrofuranu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, a następnie ochłodzono do -60°C. Do mieszaniny dodano 6,1 g bromku 4-benzyloksyfenacylowego. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze i dalej przez 3 godziny w temperaturze -40 do -30°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 100 ml i 200 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent toluen i otrzymano 2,8 g (S)-1-(4-benzyloksyfenylo)-2-bromoetanolu.

(2) 2,8 g (S)-1-(7-benzyloksyfenylo)-2-bromoetanolu rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników 20 ml metanolu i 10 ml tetrahydrofuranu. Do tego roztworu dodano roztwór 0,8 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 4 ml wody, chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze i dalsze 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 50 ml eteru etylowego i 50 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 25 ml eteru etylowego. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,4g (S)-2-(4benzyloksyfenylo)oksiranu, o temperaturze topnienia 56-61°C i skręcalności optycznej [a]D²⁵= +5,2° (c = 2,CHCl₃).

W taki sam sposób otrzymano następujące związki: (S)-2-(metylofenylo)oksiran, [a]d²⁵ = + 15,7° (c = 2,CHCl3), (S>2-(4-fenoksyfenylo)oksiran, [a]D²⁵= + 12,5° (c = 4,CHCl3).

Przykład II (1) Roztwór 23 g (+ )-diizopinokamfenylochloroboranu rozpuszczonego w 30 ml tetrahydrofuranu ochłodzono do -25°C. Dodano do mego 12 g bromku 4-benzyloksyfenacylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano 4 godziny w temperaturze -20 do -15°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 150 ml eteru etylowego i 100 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent mieszaninę heksan:toluen 1:2. Otrzymano 6,8 g (R)-1-(4-benzyloksyfenylo)-2-bromoetanolu.

(2) 6,0 g (R)-1-(4-benzyloksyfenylo)-2-bromoetanolu rozpuszczono w mieszaninie 50 ml metanolu i 25 ml tetrahydrofuranu. Dodano Do niego roztwór 1,5 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 5 ml wody, chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze i dalej przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 100 ml eteru etylowego i 100 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 50 ml eteru etylowego. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu po kolei i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,7 g (R)-2-(4benzyloksyfenylo)oksiranu o temperaturze topnienia 58-67°C i skręcalności optycznej [ α] d²⁶ = -14,4° (C = 2, CHCla).

W taki sam sposób otrzymano następujące związki: (R)-2-(3-metylofenylo)oksiran, [a]D²⁷ = -18,6° (C = 2, CHCla). (R)-2-(4-fenoksyfenylo)oksiran, [a^ = -11,3° (C = 2,CHCl₃).

Przykład III (1) 5,1 g t-butanolanu pntasu dodaDo dn 1 05 mi 5teru mono-t-butylowego glikolu etylenowego. Mieszaninę ogrzano do 80°C. Wkroplobo do niej 35,0g 2-(3-chlorufebylo)oesirabd przez godzinę. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 100 ml wody z lodem i 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną odDzinlubu, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu 1 wysuszono nad bezwodnym siarczanem

166 607 magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość poddano dalej destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 37,7 g bezbarwnego oleistego 1-(3-chlorofrnylo)-2-(2-t-butoksyrtoksy)etanolu o temperaturze wrzenia 140- 146°C/1,17 · 10-1 kPa.

(2) 37,0 g 1-(3-chlorofrnylo)-2-(2-t-butoksyetoksy)rtanolu rozpuszczono w 70 ml chlorku metylenu Do roztworu dodano 12,9 g pirydyny i 16,9 g bezwodnika octowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 150 ml wody z lodem i 100 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 40,0 g oleistego 1-acetoksy-1-(3-chlorofenylo)-2-(2-t-butoksyrtoksy)etanu.

(3) 40,0 g 1-acetoksy-1-(3-chlorofenylo)-2-(2-t-butoksyetoksy)etanu rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu. Do roztworu dodano 80 ml kwasu mfluorooctowego przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z 100 ml toluenu. Rozpuszczalnik dalej usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50 ml etanolu i 10 ml wody. Do roztworu dodano 10,7 g wodorowęglanu sodu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę doprowadzono do pH 6-7 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie zatężono do około połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Do koncentratu dodano 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 50 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ toluen/octan etylu w stosunku 3/1 otrzymując 19,4g oleistego 1-acetoksy-1-(3-chlorofenylo)-2-(2-hydroksyetoksy)rtanu.

(4) Do mieszaniny 19,0g 1-acetoksy-1-(3-chlorofrnylo)-2-(2-hydroksyetoksy)etanu i 95,0 ml chlorku metylenu zawierającego 9,1 ml chlorku metanosulfonylu wkraplano przez godzinę 16,4 ml metyloaminy przy chłodzeniu lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut w tej samej temperaturze i dalej przez godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 50,0 ml chlorku metylenu 150,0 ml wody z lodem. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH2,0 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 24,5g oleistego 1-acrtoksy-1-(3-chlorofenylo)-2-(2-metanosulfonyloksyetoksy)etanu.

(5) 1,40 g 1-acetoksy-1-(3-chlorofrnylo)-2-(2-metanosulfonyloksyetoksy)etanu rozpuszczono w 7 ml N^-dimetyloformamidu. Do roztworu dodano 0,69 ml N-metylopiperazyny i 1,03 g węglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 30 ml wody z lodem i 30 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 20 ml eteru etylowego. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość zmieszano z 7 ml metanolu i 45 mg metanolanu sodu. Mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 20 ml octanu etylu i 10 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 20 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie oczyszczano przez chromatografię kolumnową, stosując jako eluent układ chloroform/metanol w stosunku 10/1. Do otrzymanego oleistego produktu dodano 10 ml etanolu i 1,2 ml 6N suchego roztworu chlorowodorku -etanolu. Do otrzymanej mieszaniny dodano 10 ml eteru etylowego. Mieszaninę mieszano przez 30 minut.

166 607

Otrzymane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto mieszaniną 2 ml etanolu i 2 ml eteru etylowego i wysuszono otrzymując 770 mg chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)-2-[2-(4-metylopiperazyn1-ylo)etoksy]etanolu (związek nr 1) o temperaturze topnienia 211 -213°C (MeOH-EtOH).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze ogólnym 25, przedstawione w tabeli 5. Tabela 5

Związki o wzorze 25

Związek nr	R¹	R²	R³	R⁴	R6b	m	Sól addycyjna	Temperatura topn °C
2	wzór 24	H	H	H	wzór 26	2	-	olej
3	wzór 24	H	H	H	wzór 27	2	-	134,4-136,5 (IPA)
4	wzór 24	H	H	H	wzór 28	2	-	olej
5	wzór 24	H	H	H	wzór 29	2	HCl	138-140 (IPA)
6	wzór 24	H	H	H	wzór 30	2	-	olej
7	wzór 24	H	H	H	wzór 31	2	HCl	164,5-166,5
8	wzór 24	H	H	H	wzór 32	2	HCl	169-171 (EtOH)
9	wzór 24	H	H	H	wzór 33	2	2HCl	169-171 (CH₂Cl₂-EtOH)
10	wzór 24	H	H	H	wzór 34	2	-	104,5-105,5 (EtOH)
U	wzór 24	H	H	H	wzór 35	2	-	olej
12*_a	wzór 24	H	H	H	wzór 36	2	1/2 kwasu 1,5-nafta-208-210 (MeOH-Et₂O) lenodisulfonowego

Uwaga ”^a 1 mol formy dimetyloaminowej poddano reakcji z 0,5 molem 1,5-naftalenodisulfonianu dimetylu otrzymując żądany produkt Przykład IV. Mieszaninę 2,0 g chlorowodorku 1-(4-benzyloksyfenylo)-2-[2-(N,N-dimeryloamino^toksyjetanolu, 500 mg 10%> palladu na węglu i 10 ml metanolu poddawano uwodornieniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu reakcji pallad na węglu usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,4 g chlorowodorku 1-(4-hydroksyfenylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamino^toksyjetanolu (związek nr 13) o temperaturze topnienia 169,5-170,5°C(EtOH).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 25 pokazane w tabeli 6.

Tabela 6 Związki o wzorze 25

Związek nr	R¹	R²	R³	R⁴	R6b	m	Sól addycyjna	Temperatura topnienia °C
14	wzór 38	H	H	H	wzór 39	2	HCl	150-152 (EtOH)
15	wzór 38	H	H	H	wzór 39	2	HCl	bezpostaciowy
16	wzór 40	H	H	H	wzór 39	2	-	olej
17	wzór 24	H	H	H	wzór 41	2	HCl	145-147
18	wzór 24	H	H	H	wzór 42	2	2HC1	204,5-206,5 (MeOH)
19	wzór 44	H	H	H	wzór 43	2	-	olej
20	wzór 45	H	H	H	wzór 39	2	HCl	151-153
Przykład V.	0,65 ml pirydyny	i	0,99 ml bezwodnika	octowego	dodano do 1 g 1-(3-

mrtylofenylo)-2-[2-(morfolm-4-ylo)etoksy]etanolu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano 20 ml octanu etylu i 10 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 10 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 30/1, otrzymując 1 g oleistego 1-acetoksy-1-(3-metylofenylo)-2-[2-(morfolin4-ylo)etoksy]-etanu (związek nr 21).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze ogólnym 25, pokazane w tabeli 7.

166 607

Tabela 7 Związki o wzorze 25

Związek nr	R¹	R²	R³	R⁴	_R6b	Sól addycyjna	Temperatura topnienia °C
22	wzór 44	Ac	H	H	wzór 46	2	-	olej
23	wzór 44	Ac	H	H	wzór 39	2	-	olej
24xd	wzór 24	H	H	H	wzór 47	2	-	olej
25xe	wzór 48	H	H	H	wzór 39	2	HCl	174,5-176,5 (EtOH)
26	wzór 49	Ac	H	H	wzór 39	2	HCl	169,5-170,5 (EtOH)
27	wzór 50	Ac	H	H	wzór 39	2	HCl	131,5-132,5 (Mó2CO)
28	wzór 51	Ac	H	H	wzór 39	2	HCl	olej
29	wzór 52	Ac	H	H	wzór 39	2	HCl	olej
30	wzór 53	Ac	H	H	wzór 39	2	-	144,5-146,5 (EtOH-Et2O)
31	wzór 24	Ac	H	H	wzór 54	1	HCl	olej

Uwaga wskazany związek otrzymano przez reakcję związku 17 z bezwodnikiem octowym ^xe wskazany związek otrzymano przez reakcję związku 20 z chlorkiem bónzónneulfnnylu w pirydynie

Przy kład VI. 50 ml mieszaniny chloroformu i wody w stosunku 1:1 dodano do 3,30g chlorowodorku 1-acetoZsz-1-(3-hzdrokszfenylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamlno)etoksz]etanu. Do mieszaniny dodano 750 mg węglanu sodu przy chłodzeniu lodem. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z 20 ml benzenu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C Do otrzymanego roztworu wkraplano przez 10 minut roztwór 870 mg izocyjanianu etylu rozpuszczonego w 5 ml benzenu. Mieszaninę mieszano przez 40 minut w tej samej temperaturze. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1, otrzymując oleisty produkt. Oleisty produkt rozpuszczono w 10 ml etanolu. Gazowy chlorowodór wdmuchiwano do roztworu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,50 g chlorowodorku 1-acetnksz-1-[3-(Netzlo-karbamolloksy)fenzln]-2-[2-(N,N-dimetylnamino)etnkez]etanu (związek nr 32) o temperaturze topnienia 111,5-113,5°C (Mó2CO).

W taki sam sposób otrzymano oleisty chlorowodorek 1-acótoksy-1-[3-(3-chlorofenzlokarbamollnksy)fenzln]-2-[2-(N,N-dlmetyloammn)etoksz]etanu (związek nr 33).

Przykład VII. (1)9,5 gt-butanolanu potasu dodano do 92 ml glikolu etylenowego. Mieszaninę ogrzano do 80°C. Wkraplano do niej przez 3 godziny roztwór 34,7 g 2-(4-benzzlnkeyfenyln)oZelranu rozpuszczonego w 220 ml dimetylosulfotlenku. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 1 litra wody z lodem i 600 ml octanu etylu. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 7 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 200 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1. Otrzymano 25 g 2-(4-benrzlnksyfenylo)-2-(2-hydroksyetoksy)etanolu o temperaturze topnienia 116,5-117,5°C (MeCN).

(2) 22,7 g l-(g-benzyloksyfnkylo)r2-(2-hydroksyetkksy)nZezoiu rozp^zczdza o j4Zm1 pimldyny. Roztwór ochłodzono do temperatury -20°C. Do roztworu dodano 19 g chlorku p-toluernsulfonylu. Otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 300 ml wody z lodem i 200 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH2 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 100 ml eteru etylowego. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 N kwasem solnym, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod

166 607 zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ toluen/octan etylu w stosunku 3/1, otrzymując 20,5 g 1-(4-benzyluksyfenelo)-2-[2-(p-tolunbusdlfubelo)uesyetoese]etanulu.

(3) Do mieszaniny 20 g it(4-benzyloksyfenylo)-2-t2--(-totuenosulfonyloksy)etoksy]etabulu i 40 ml chlorku metylenu zawierającej 8,2 g .lAciihydro^H-piranu dodano 2,3 g p-toluenosulfonianu piredemowegu w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut Mieszaninę reakcyjną uchłudzubu i dodano do mieszaniny 100 ml wody z lodem i 100 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną oDdzinlubu, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 18,6g jpsnużółtegu oleistego ^^benzyloksyfenylo)-i-(2-tetrahydroplranyloksy)t2-[2-(p-toldebusulfonyluksy)etuksy]ntPbu.

(4) Mieszaninę 2 g 1-(4-benzyloksyfenylo)-1-(2-tetrahydrupirabyluksy)-2t[2-(p-toluebusdlfobyluksy)etoksy]etabu, 5,9 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy i 20 ml etanolu ogrzewano we wrzeniu poD chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną uchłuDzubu i Dodano do mieszaniny 50 ml wody z lodem i 50 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną uDDzinlubu. Warstwę wodną ekstrahowano Dwa razy porcjami po 20 ml eteru etylowego. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne zmieszano z 10 ml wody. Mieszaninę DupruwaDzonu Do pH 1,0 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną uDDzinlubu i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do niej Dodano 30 ml chloroformu. Otrzymaną mieszaninę dupruwpDzonu Do pH 12 za pomocą 5% wodnego roztworu wuDurutlnbed sodu. Warstwę organiczną oDDzielubo, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono naD bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Puzustpłuść zmieszano z 10 ml acetonu. Gazowy chlorowodór wdmuchiwano Do mieszaniny przy chłodzeniu lodem. Otrzymane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto acetonem i wysuszono, otrzymując 620 mg chluruwuDured 1t(4-bnbzyluesyt fenylu)-2-(2-metylopmiboetuksy)etanolu (związek nr 34) o temperaturze topnienia 173- 173,5°C(EtOH).

W taki sam sposób wytwarzano związki o wzorze 37 pokazane w tabeli 8.

Tabela 8 Związki o wzorze 5

Związek nr	R¹	R²	R³	R⁴a	R^4b	R6b	ma	mb	Sól addycyjna	Temperatura topnienia °C
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
35	wzór 52	H	H	H	H	wzór 109	1	1	HCl	158-158,5 (IPA)
36	wzór 52	H	H	H	H	wzór 55	1	1	HCl	170-170,5 (EtOH)
37	wzór 56	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	180-181 (EtOH-AcOEt)
38	wzór 50	H	H	H	H	wzór 33	1	1	2HC1	179-180,5 (MnCbtEt2O)
39	wzór 50	H	H	H	H	wzór 55	1	1	HCl	174,5-175 (IPA)
40	wzór 50	H	H	H	H	wzór 57	1	1	2HC1	212,5-213 (MeOH)
41	wzór 50	H	H	H	H	wzór 58	1	1	-	olej
42	wzór 50	H	H	H	H	wzór 59	1	1	2HC1	158,5-160,5 (EtOH)
43	wzór 50	H	H	H	H	wzór 60	1	1	-	55-58
44	wzór 50	H	H	H	H	wzór 61	1	1	-	36-38
45	wzór 50	H	H	H	H	wzór 62	1	1	-	olej
46	wzór 50	H	H	H	H	wzór 63	1	1	HCl	139-141 (IPA-AcOEt)
47	wzór 50	H	H	H	H	wzór 64	1	1	HCl	163-164 (EtOH-MeCN)
48	wzór 50	H	H	H	H	wzór 65	1	1	-	olej
49	wzór 44	H	H	H	H	wzór 66	1	1	-	olej
50	wzór 44	H	H	H	H	wzór 67	1	1	-	olej
51	wzór 44	H	H	H	H	wzór 64	1	1	HCl	148,5-149,5 (IPA-AcOEt)
52	wzór 24	H	H	H	H	wzór 64	1	1	HCl	173,5-175,5 (EtaGH-MeaCO)
53	wzór 24	H	H	H	H	wzór 69	1	1	PTS	198-200 (EtOH-AcOEt)
54	wzór 24	H	H	H	H	wzór 70	1	1	HCl	161-162,5 (IPA-AcOEt)
55^x1	wzór 44	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	olej
56*1	wzór 50	Me	H	H	H	wzór 39	1	1	-	olej

Uwaga *’ Metuksyluwpme prowadzono stosując Diazometan - boru zamiast 3,4-dlhydru-2H-piΓPbd, Do wytwarzania żądanego produktu

166 607

Przykład VIII. Mieszaninę 500mg 2-[(imίdazol-4-ilo)metoksy]-1-fenyloetanplu, 1,1 ml pirydyny, 1,1 ml trietyloaminy 11,1 ml bezwodnika octowego mieszano przez godzinę w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 1,1 ml jodku metylu i 5 ml acetonitrylu. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 4 ml etanolu i 6,8 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 30 ml chloroformu i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany oleisty produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1. Do otrzymanych białych kryształów dodano eter izopropylowy i otrzymaną mieszaninę przefiltrowano, otrzymując 450mg 2-[(1-metylpimidazol-5-ilo)metoksy]-1-fenylpetanolu (związek nr 57) o temperaturze topnienia 102- 105°C.

W taki sam sposób otrzymano następujący związek: 1-(4-benzyloksyfenylo)-2-[(1-metyloimidazpl-5-ilo)metoksy]etanpl (związek nr 58) o temperaturze topnienia 148,5-150,5°C(IPAAcOEt).

Przykład IX. 1,23 g N,N'-dicyklpheksylokarbpdiimidu dodano przy chłodzeniu lodem do roztworu 1,08g 2-(2-aminoetnksy)-1-fenyloetanolu, 730mg kwasu nikotynowego, 810 mg 1-hydroksybenzotnazolu i 0,83 ml trietyloaminy rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut i dalej w temperaturze, pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 11 ml octanu etylu. Nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano 5 ml wody i mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono. Warstwę organiczną ekstrahowano 5 ml wody. Ekstrakt połączono z oddzieloną uprzednio warstwą wodną. Połączone warstwy wodne zmieszano z 20 ml chloroformu i doprowadzono do pH 10 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową jako eluent stosując układ chloroform/etanol w stosunku 15/1. Otrzymano 400 mg oleistego 2-(2-mkptynpilpaminpetpksy)-1fenyloetanolu (związek nr 59), IR (czysty) αηΛνο = o 1635.

PrzykładX.(1)1,19g 4-benzylotlpbenzaldehydu rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ochłodzono do -10°C. Do niego wkraplano przez 10 minut 10 ml tetrahydrofuranowego roztworu zawierającego 2 N chlorku 2-chlπrpetoksymetylomagnezowegp. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez godzinę przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 50 ml wody z lodem, 50 ml octanu etylu i 1 g chlorku amonowego. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ toluen/octan etylu w stosunku 20/1. Otrzymano 1,34g 1-(4-benzylotipfenylp)H2-(2-chloroetpksy)etanplu o temperaturze topnienia 49,5 - 50,5°C (heksan-IPE).

(2) Mieszaninę 600 m0 1 -rglbenzblotiofpnylo1y-(2-chloroetoksyptayolu, 4ml 50% wodneod roztworu dietyloammy, 310 mg jodku potasu i 5 ml etanolu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dalej dodano 4 ml 50% wodnego roztworu dimetyloaminy. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml acetonu. Do roztworu dodano 0,4 ml 5 N roztworu suchego kwasu solnego etanolu. Otrzymane kryształy zebrano przez filtrację otrzymując 590 mg chlorowodorku

166 607 0i

1-(4-beuzylotiofeuylo)-0-[0-(N,N-dimetyloαmiuc)etoksy] etauolu (związek ur 60) o temperaturze topuiema i73,5-i74,5°C(EtOH).

W taki sam spnsób ntrzymauo związki o wznrze 37 pnkazaue w tabeli 9.

Tabela 9 Związki n wzorze 5

Związek ur	R¹	R0	R³	r4<	R4b	K rria	Temperatura topuiema
mb Sól addy-yjua	°C
6i	wzór 7i	H	H	H	H	wzór 39 i	i HCl	i94-i95 (EtOH)
60	wzór 70	H	H	H	H	wzór 39 i	i HCl	007-008 (EtOH-A-Et)
63	wzór 73	H	H	H	H	wzór 39 i	i kwas maleiuowy	168-170 (rozkład)
64	wzór 74	H	H	H	H	wzór 39 i	i HCl	i59,5-i60,5 (EtOH-A-OEt)
65	wzór 75	H	H	H	H	wzór 39 i	i HCl	i4i-i40 (EtOH-A-OEt)

Przykład XI. (i) Mieszauiuę 4,5 g t-butaunlauu potasu i 45 ml glikolu etyleunwego ogrzauo dn 80°C. Dn mej wkraplaun przez godziuę i3,7 g 0-(1-uaft2lo)oktłrauu. Uzyskauą młetzaułuę mieszauo przez gndziuę w tej samej temperaturze. Mieszauiuę reak-yjuą n-Cłodznuo i dodauo do mieszaumy 50 ml o-tauu etylu i 50 ml wndy z lndem. Warstwę orgam-zuą oddzłelouo. Warstwę wnduą ekstraCowaun dwa razy porcjami pn 00 ml n-tauu etylu. Ekstrakty połą-zouo z uprzeduio nddzielnuą warstwą orgαuiyzuą. Połą-znue warstwy crgaui-zue przemyto wodą i uat2you2m wnduym roztworem -Clorku sndu w tej kolejuośył i wysusznuo uad bezwoduym tłaryzαuem maguezu. Rnzpusz-zaluik usuuiętn przez destyla-ję pnd zmuiejszouym -iśmernem. Tak otrzymauą pozostałość n-zysz-zaun przez -Crnmatografię kolumunwą stosują- jako elueut układ tolueu/n-tau etylu w stosuuku i/3. Otrzymaun 8,3 g 0-(0-hydrnksyetokt2)-1-(1-uaft2lo)etauolu o temperaturze topuieuia 9i -90°C(IPE).

W teu sam spnsób wytworznuo 0-(0-hydrnks2etnksy)-1-(0-uaft2lo)et2lo n temperaturze topmema i05 - iO6°C (A-OEt).

(0) 8,3 g 0-(0-hydroksyetnks2)-1-(1-uαft2ln)etαunlu rozpusz-zouo w 5 ml pirydyuy. Roztwór o-Cłodznun do -05°C. Do uiego dndauo 6,8 g -Clnrku p-tolueuosulfouylu. Otrzymauą młetzaułuę pnznstawioun dn odstauia w temperaturze 0 - 5°C przez 04 godziuy i dalej w temperaturze pokojowej przez 4 godziuy. Mieszaumę reak-yjuą dodauo do mieszaumy i00 ml 6 N kwasu soldgo, 50 ml wndy z lndem i i00 ml eteru etylowego. Otrzymauą mieszaumę doprowadzouo do pH0,0 za pnmn-ą 6 N kwasu snluego. Warstwę orgamyzuą nddzielouo. Warstwę woduą ekttPaCowauo 00 ml eteru etylowego. Ekstrakt pnłą-zouo z uprzeduin nddzielouą warstwą opgaułyzuą. Połą-zouc warstwy orgaui-zue przemyto wodą i uatyyouym woduym roztworem -Clorku sodu i wysuszom uad bezwoduym siar-zauem maguezu. Rozpusz-zalmk usunęto przez destyla-ję pod zmułejtzouym -iśmernem. Tak ntrzymauą pozostałość oyz2tz-zαun przez -Cromatografię kolumuową stosują- jako elueut układ tolueu/o-tau etylu w stosu^u i0/i. Otrzymauo 6,3 g bezbarwuego oleistego i-[ i -uαft2lo(-0-/0)-p-tolueuosulfnu2lokty]etaunlu.

W taki sam ntrzymauo bezbarwuy oleisty 1-()-uaft2lo)-0-[0-(p-tolueuotulfou2lokt2etnksy)etoksy]etaunl.

(3) 0,80 g p-tolueunsulfouiauu pirydyuy dndauo do roztworu 6,3 g 1-(1-uaft2lo)-0-[0-(ptnlueuotulfou2lokty)-etokty]etauolu i 0,97 ml 3,4-dihvdro-2H-pirauu rozputzyzouo w 63 ml -Clnrku metyleuu w temperaturze pokojowej. Otrzymauą mietzaułuę mieszam w tej samej temperaturze przez 00 miuut i dalej w temperaturze 35-40°C przez i0 miuut. Młetzaułuę reak-yjuą n-Cłndzouo, przemyto wndą i wysuszom uad bezwoduym tiαryzαuem maguezu. Rozpusz-zalmk usuuiętn przez destyla-ję pod zmuiejszouym -iśmeuiem. Tak ntrzymauą pozostałość oyz2tzyzauo przez -Cromatografię kolumuową stosują- jakn elueut układ tolueu/o-tau etylu w stosu^u i0/i. Otrzymauo 7,53 g bezbarwuegn oleistego 1-(1-uaftylo)-1-(tetraCydropiran-0-yloks2)-0-[0-(p-toluemsulfou2lnks2)etnkty]etαuu.

W taki sam spnsób ntrzymauo bezbarwuy oleisty i-(0-naftylo)-i-(tetraCydropiran-2-yloksy)-2-[2-(p-tolueunsulfouylnksy)etnksy]etau.

(4) Mieszauiuę 7,5 g 1-(1-uaίtylo)-1-(tetraCydroplran-0-yloksy)-0-[0-(p-tolueuotulfou2'loksy)etokty]etαuu, 0,65 ml N-metylopiperazyuy, 3,96 g węglauu potasu i 38 ml N^-dimetylo22

166 607 formamidu mieszano przez 2 godziny w temperaturze 90- 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 100 ml eteru etylowego i 100 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy porcjami po 25 ml eteru etylowego. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1. Otrzymano 3,36g bezbarwnego oleistego 2-[2-(4-metylopiperazyn-1 -ylo)etoksy]-1 -(1 -naftylo)-1 -(tetrahydropiran-2-yloksy)etanu (związek nr 66).

(5) W 30 ml acetonu rozpuszczono 3,3 g 2-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-1-(1-naftylo)1- (tetrahydropiran-2-yloksy)etanu. Do roztworu dodano 3,46g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 7 ml wody w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut i dalej w temperaturze 40°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 60 ml chloroformu i 60 ml wody z lodem. Mieszaninę doprowadzono do pH 11 za pomocą 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 20 ml chloroformu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 40 ml acetonu. Gazowy chlorowodór wdmuchiwano do roztworu przy chłodzeniu lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano do mej 40 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto acetonem i wysuszono otrzymując 2,35 g dichlorowodorku 2-[2-((^-^i^(^tt^yo]^ii^i^i^iazyn-1-ylo)etoksy]-1-(1-naftylo)etanolu (związek nr 67) o temperaturze topnienia 230,5-231,5°C(MeOH).

Przykład XII. Powtórzono proces opisany w punktach (4) i (5) przykładu XI, z tą różnicą, ze N-metylopiperazynę zastąpiono N-(p-fluorobenzoilo)piperydyną i otrzymano chlorowodrek

2- {2-|(p-fluorobenzoiio)piperydyn-l-ylo]etoksy}-1-(1-naftylo)etanolu (związeknr 68) o temperaturze topnienia 204,5-205,5°C(MeOH).

Przykład XIII. W 20ml etanolu rozpuszczono 2g 1-(1-naftylo)-1-(tetrahydrrpiran-2f yloksy)-2-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etrksy]etano. Do roztworu dodano 6,60 g 40% wodnego roztworu metyloaminy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 20 ml wody z lodem i 50 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 20 ml eteru etylowego. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przetwarzano dalej dodając 15 ml wody i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 1,5 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono. Warstwę organiczną ekstrahowano dwa razy porcjami po 10 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Połączone warstwy wodne zmieszano z 25 ml chloroformu i doprowadzono do pH 11 za pomocą 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy porcjami po 10 ml chloroformu. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,27 g oleistego produktu. Oleisty produkt rozpuszczono w 10 ml acetonu. Do roztworu wdmuchiwano gazowy chlorowodór chłodząc lodem. Dodano do niego 10 ml eteru etylowego. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację otrzymując 0,72 g chlorowodorku 2-[2-(Nmetylramino)etrksy]-1-(1fnaftylo)etanrlu (związek nr 69) o temperaturze topnienia 137,,5- 139°C(IPA).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 37 pokazane w tabeli 10.

166 607

Tabela 10 Związki o wzorze 5

Związek nr	R’	R²	R³	R4a	R4b	R⁶ ma	mb Sól addycyjna	Temperatura topnienia °C
70	wzór 76	H	H	H	H	wzór 55 1	1 HCl	180-181 (EtOH)
71	wzór 76	H	H	H	H	wzór 64 1	1 -	159,5-162
72	wzór 76	H	H	H	H	wzór 70 1	1 1/2 kwasu maleinowego	184-185 (IPA-AcOEt)
73	wzór 77	H	H	H	H	wzór 41 1	1 HCl	170-171 (EtOH)
74	wzór 77	H	H	H	H	wzór 55 1	1 HCl	18(0,5-181,5 (IPA-EtOH)

Przykład XIV. 7ml wody i 7ml dioksanu dodano do 0,7g 2-(2-aminoetoksy)-1-(1naftylo^tanolu otrzymując roztwór. Do roztworu dodano 0,32 g węglanu potasu. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 50°C i dodano do niej 0,35 g 2-chlorppirymidy6y. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym do mieszaniny dodano 0,32 g węglanu potasu i 0,35 g 2-chloropirymidy6y. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 20 ml octanu etylu i 20 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 10 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przetwarzano dalej dodając do nich 15 ml wody i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 1,5 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono, a warstwę organiczną ekstrahowano 10 ml wody. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 50 ml chlorku metylenu i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową, stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 20/1, otrzymując oleisty produkt. Do oleistego produktu dodano 4 ml etanolu i 0,21 g kwasu maleinowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,53 g maleinianu 1-(1-6aftylo)-2-{2-[plrymldy6-2-ylo)amino]etpksy}eta6olu (związek nr 75) o temperaturze topnienia 101,5- 103°C (EtOH-AcOEt).

Przykład XV. 0,62 g N,N'-dicykk>heksylokarbodiimidu dodano do mieszaniny 0,7 g 2-(2ammpetpksy)-1-(1-6aftylp)etanplu, 0,37g kwasu nikotynowego, 0,41 g b^łiydroksybenzotriazolu, 0,42 ml trietyloaminy i 4 ml tetrahydrofuranu, przy chłodzeniu lodem. Uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut i dalej w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 6 ml octanu etylu. Nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano 15 ml octanu etylu i 20 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono a warstwę organiczną ekstrahowano dwa razy porcjami po 10 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 30 ml chloroformu i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1 i otrzymano oleisty produkt. Oleisty produkt rozpuszczono w 7 ml acetonu. Do roztworu dodano 0,43 ml 5 N roztworu suchego chloro wodoru -etanolu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,67 g chlorowodorku 1-(1-naftylp)-2-[2-(nikotynoilpami6p)etpksy]etanolu (związek nr 76) o temperaturze topnienia 162,5- 163,5°C (EtOH-AcOEt).

Przykład XVI. W 1,5ml metanolu rozpuszczono 250mg 2-[(1,5-diformylppiperazyn-2y^metoksypł-O-naftylo^tanolu. Do roztworu dodano 1,5 ml 5N suchego roztworu

166 607 chlorowodór - etanol i mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto etanolem i wysuszono otrzymując 180 mg dichlornwndorku 1-(1-naftylo)-2-[(cicerazzn-2-zlo)metoZsy]etanolu (związek nr 80) o temperaturze topnienia 199-201°C(z rozkładem).

Przykład XVII. 2-(lmldazol-5-llo)metoksz-1-(1-raftzlo)etarnl poddano reakcji z jodkiem metylu otrzymując oleisty 2-(1-metyloimieazol-5-llo)metoksz-1-(1-raftzlo)etarol (związek nr 81).

Przykład XVIII. (1) 6,0 g6-benzzlnksz-2-raftyloaldehydu rozpuszczono w 60 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ochłodzono do -30°C, po czym wkradano do niego przez 10 minut 30 ml roztworu tetcahzecofucaru zawierającego 1,6 M chlorku 2-chlncoetokszmetzlomagnezowego Otrzymaną mieszaninę mieszano przez godzinę przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 100 ml wody z lodem, 100 ml octanu etylu i 3,6 g chlorku amonu. Mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ toluen/octan etylu w stosunku 20/1. Otrzymano stałą substancję, do której dodano 10 ml eteru izopropylowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono, otrzymując 4,7 g 1-(6-benzyloksy-2-naftylo)-2(2-chloroetokez)etarolu o temperaturze topnienia 86-87,5°C(IPE).

(2) Mieszaninę 4,5 g 1-(6-benzyloksy-2-naftylo)-2-(2-chloroetoksz)etannlu, 1 g jodku potasu, 10 ml 500% wodnego rozZworu dimetyloaminy i 22 ml etanoou ogrzewano we weczmu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml 50% suchego roztworu dimetyloaminy Uzyskaną mieszaninę dalej ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do około połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Do koncentratu dodano 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 30 ml eteru etylowego. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 3,9 g 1-(6-benzyloZez-2-naftylo)-2-[2-(N,N-diroetyloamino)etnksy]etarolu (związek nr 82) o temperaturze topnienia 100- 1OO,5°C(EtOH-H2O).

1-(6-benzyloksy-2-naftylo)-2-[2-(N,N-dlmetyloammo)etoksy]etanol traktowano w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie IX, otrzymując chlorowodorek 1-(6-bónzzlnksy-2-naftzln)-2-[2(N,N-eimetzloamlno)etoksy]etannlu (związek nr 83) o temperaturze topnienia 220-220,5°C (EtOH)

Przykład XIX. W 12ml pirydyny zawieszono 3,0g 1-(6-benzyloksz-2-naftylo)-2-[2-(N,Ndimetzlnaminn)etoksy]etanolu. Do zawiesiny dodano 1,6 ml bezwodnika octowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 60 ml octanu etylu i 60 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 30 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml acetonu. Do roztworu dodano

1.5 ml 5 N roztworu suchego chlorowodoru i etanolu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując

2.6 g chlorowodorku 1-acetokez-1-(6-benzzlnZey-2-naftyln)-2-[2-(N,N-dimetylnamino)etnWsy]etanu (związek nr 84) o temperaturze topnienia 157- 158°C(MeOH).

Przykład XX. Mieszaninę 2,0g chlorowodorku 1-acetoksy-1-(6-benzyloksz-2-naftzln)-2[2-(N,N-dImetyloamlno)etnksy]ótanu, 0,5 g 5% palladu na węglu i 40 ml etanolu poddawano uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu reak166 607 cji, pallad na węglu usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem Do pozostałości dodano aceton. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono, otrzymując 0,76g chlorowodorku i-acetoksy-i-(6-hydroksy-2-naftylo)-2-[2-(N,Ndimetyloamino)etoksy]etanu (związek nr 85) o temperaturze topnienia i50,5- i51,5°C(EtOH).

Przykład XXI. Mieszaninę 360 mg chlorowodorku I-acetoksy-I-(6-hydroksy-2-naftylo)-2P-CNN-dimetyloamino^toksy^tanu, I0 ml wody i i5 ml chloroformu doprowadzono do pH 9 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano dwa razy porcjami po i0 ml chloroformu. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 6 ml benzenu. Do roztworu dodano 0,i2 ml lzocyjaninu etylu. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 20/1 i otrzymano oleisty produkt. Oleisty produkt traktowano w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XV, otrzymując I50 mg bezpostaciowego chlorowodorku I-acetoksy-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanu (związek nr 86).

Przykład XXII. Mieszaninę I50mg szczawianu 2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]-i-(8nitro-i-naftylo)etanolu, I50 mg 5% palladu na węglu i 3 ml metanolu poddawano uwodornieniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu reakcji, pallad na węglu usunięto przez filtrację. Przesącz poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik Otrzymaną pozostałość dodano do mieszaniny 30 ml wody z lodem i 30 ml chloroformu. Mieszaninę doprowadzono do pH ii za pomocą 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu kolejno i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w i ml etanolu. Do roztworu dodano 0,2 ml 5,9 N roztworu suchego chloro wodoru-etanolu. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując ii0 mg dichlorowodorku 1-(8-ammo-1-nαftylo)-2-[2-(N.N-dlmetyloamlno)etoksy]etαnolu (związeknr 87) o temperaturze topnienia i95- I98°C (z rozkładem) (AcOT-EtOH).

Przykład XXIII. Tnetyloaminę dodano do chlorowodorku I-(8-amino-I-naftylo)-2-[2(NN-dimetyloamino^toksyletanolu. Otrzymaną mieszaninę poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, otrzymując oleisty chlorowodorek 2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]-I-(8-metylosulfonyloamino-i-naftylo)etanolu (związek nr 88).

Przykład XXIV. Powtórzono proces opisany w punktach (i) i (2) przykładuXVIII z tą różnicą, ze 6-benzyloksy-2-naftyloaldehyd zastąpiono 4-(N,N-dimetyloamino)-i-naftaldehydem i otrzymano oleisty I-[4-(N,N-dimetyloamino)-I-naftylo]-2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanol (związek nr 89).

Przykład XXV. i3ml etanolu dodano do i,3g dichlorowodorku i-(4-N,N-dimetyloamino/i-naftylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanolu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano mieszaninę 20 ml octanu etylu i 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH I0 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując i,3 g oleistego i-etoksy-I-[4-(N,N-dimetyloamino)-l-naftylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanu (związek nr 90).

Przy kład XXVI. (i) 9,6g 5-bromo-i-hydroksyindanu rozpuszczono w IOOml suchego chlorku metylenu. Do roztworu dodano w temperaturze pokojowej 570 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego i 4,5 ml 3,4-dihydro-2H-piranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bez26

166 607 wodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ toluen/octan etylu w stosunku 15/1. Otrzymano 13,1 g oleistego 5-bromo-1-(tetrahydropiran-2fylrksy)mdano.

(2) 8,1 g 5-broIno-1f(tetrahydropπ·an-2fyloksy)indano rozpuszczono w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Do roztworu wkraplano przez 10 minut 20 ml roztworu heksanowego n-butylolitu (1,5 N) w temperaturze -65°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut. Dodano do niej 2,3 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamido. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i dodano do mieszaniny 100 ml wody z lodem, 100 ml eteru etylowego i 2g chlorku amonowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ toluen/octan etylu w stosunku 15/1. Otrzymano 6,5 g 5-formylo-1-(tetrahydropiran-2-yloksy)indanu.

(3) Powtórzono proces opisany w punktach (1) i (2) przykładu XVIII, z tą różnicą, że 6-benzyloksy-2-naftaldehyd zastąpiono 5-formylo-1f(tetrahydropiran-2-ylrksy)indanem, otrzymując oleisty 2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksyj-1 -[ 1 -(tetrahydropiran-2-yloksy)indan-5-ylo]etanol (związek nr 91).

(4) Mieszaninę 2,5 g 2-[2-(N,N-dlmetyloamino)etoksy]-1-[1-(tetrahydrrpiran-2-yloksy)indanf 5-ylo]etanolu, 8 ml bezwodnika octowego i 0,64 ml pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 50 ml wody z lodem i 50 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/metanol w stosunku 10/1. Otrzymano 1,9g oleistego lfacetoksyf2-[2-(N,N-dimetyloamino)etrksy]-1-[1(tetrahydropiran-2-yloksy)indan-5-ylo]etanu (związek nr 92).

(5) 1,8 g 1facetoksyf2-[2-(N,N-dlmetyloamino)etoksy]-1-[1f(tetrahydropiran-2-ylrksy)lndan5-ylo]etanu dodano do 30 ml roztworu kwasu octowego, tetrahydrofuranu i wody w stosunku 4:2:1. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 100 ml wody i 100 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 8,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1, i otrzymano 1,0g oleistego 1 -acetoksy-1 -(1 -hydroksy/indan^-yloj^-I^N,N-dimetyloamino)etoksy]etanu (związek nr 93).

(6) W 5 ml pirydyny rozpuszczono 1,0 g 1facetoksy-1f[(1fhydrrksy/indan55-ylo)-2-[2-(N,Ndimetyloamin^etoksyjetanu. Do roztworu dodano 0,3 ml chlorku metanosulfonylu w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 50 ml wody z lodem 150 ml eteru etylowego. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH8,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/metanol w stosunku 10/1. Otrzymano 80 mg oleistego 1 -acetoksy-1 -(1 H-inden-ó-ylo^-P-dlNN-dimetyloamino^toksyJetanu (związek nr 94).

(7) W 0,5 ml metanolu rozpuszczono 80 mg 1-acetoksy-1-(1H-inden-6-ylo)-2-[2-(N,N-dif metyloamino)etoksy]etanu. Do roztworu dodano 80 mg 28% roztworu metanolanu sodu w metanolu, chłodząc lodem. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromnatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/metanol w stosunku 20/1. Otrzymano żółty oleisty produkt, który rozpuszczono w 0,1 ml etanolu. Do roztworu dodano 0,1 ml 5,9 N roztworu suchego chlorowodoru - etanolu w temperaturze pokojowej. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację otrzymując 20 mg chlorowodorku 1-(1H-indan-6ylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanolu (związek nr 95) o temperaturze topnienia 168- 171^OC z rozkładem (AcET-EtOH).

166 607 07

W uazwie związku 94 i 95 uZytn określema „ludeu---2ln“, pnuiewaZ uie wiadnmn, dn którego węgla w iudeuie przyłą-znua jest grupa etoksy.

Przykład XXVII W taki sam sposób jak opisam w pnuk-ie (5) przykładuXXVI i w przykładzieXV ntrzymaun -Clcrnwcdnrek 1-[(1-C2drnks2)iudau-5-yln]-0-[0-(N,N-dimetylnamluc)etnks2]etaunlu (związek ur 96) n temperaturze tcpmeuia 150- i52°C(IPA).

Przykład XXVIII. 0-[0-(N,N-dimetyloaminn)etoksy]-1-[(1-uaftyln)etauol w posta-i -Clornwcdnrku pnddaun reak-ji z bezwndmkiem n-tnwym w pirydyuie w nbe-unś-i trietylnamiuy otrzymują- 1-a-etnks2-0-[2-(N,N-dlmet2loamlun)etnkt2]-1-(1-uαftyln)etαu (związek ur 97).

Przykład XXIX. Związki n wznrze 05 pnkazaue w tabeli 11 ntrzymaun w taki sam spnsób jak opisam w puukta-C (1) i (0) przykładu XVIII.

Tabela 11 Związki o wzorze 05

Związek ur	Ri	r0	R³	R⁴	R⁶⁰	m	Sól addy-yjua	Temperatura topuieuia °C
98	wzór 76	H	H	H	wzór 79	2	0HCl	037-038 (rozkład) (EtOH-H0O)
99	wzór 78	H	H	H	wzór 39	2	HCl	191-191,5 (IPA)
100	wzór 76	H	H	H	wzór 86	2	0HCl	175-176,5 (rozkład) (EtOH)
101	wzór 76	H	H	H	wzór 81	2	0HCl	120-104 (EtOH)
102	wzór 76	H	H	H	wzór 41	3	-	119-100 (A-OEt)
103	wzór 76	H	H	H	wzór 55	3	HCl	139-140,5 (EtOH-A-OEt)
104	wzór 76	H	H	H	wzór 64	3	HCl	111,5-110 (EtOH-AeOEt)
105	wzór 80	H	H	H	wzór 39	2	HCl	186-187 (rozkład) (EtOH-A-OEt)
106	wzór 83	H	H	H	wzór 39	2	HCl	160-161,5 (EtOH-A-OEt)
107	wzór 84	H	H	H	wzór 39	Ί	HCl	149-150 (EtOH-Me0CO)

Przykład XXX. (1) Mieszamy 5,7g t-butaunlauu potasu i 57ml glikolu etyleunwego ngrzaun dn 80°C, pn -zym dndaun dn uiej w -zasie 1,5 godziuy roztwór 18 g 0-(beuzo[b]tłofeu-5ylnjnksirauu rnzpusz-zouegn w 30 ml dimetylcsulfntleuku. Otrzymauą młetzaułuę mieszauo w tej samej temperaturze przez 30 miuut. Młetzαuiuę reak-yjuą dndauo dn młetzaułu2 100 ml wody z lodem i 80 ml n-tauu etylu. Warstwę nrgaui-zuą nddzielnuo a warstwę wnduą ekstraCowaun dwa razy pnr-jami pn 30 ml n-tauu etylu. Ekstrakty połą-znuo z uprzeduin nddzłelouą warstwą nrgam-zuą. Pnłą-znue warstwy nrgaui-zue przemyto wndą i uasy-ouym woduym roztworem -Clnrku sodu w tej knlejunś-i i wysusznun uad bezwnduym siar-zauem maguezu. Rozpusz-zalmk usumęto przez destyla-ję pnd zmmejszcu2m -iśmeuiem. Pnznstałość n-zytz-zauo przez -Cromatngrafię knlumunwą stosują- jakn elueut układ -Clornform/etauol w stosu^u 00/1. Otrzymauo 9,1 g 1-(beuzn[b]tlofen^5-yln)-0-(0-C2drcks2etnkty)etaunlu n temperaturze tnpułeuia 119- 120,5°C (EtOH-A-OEt).

(0) W 54 ml pirydyuy rozpusz-znun 9,0 g 1-(beuzn[b]tiofeu-5-2ln)-2-(2-hydroksyetokt2)etaunlu. Dn rnztwnru dodaun w temperaturze -05°C, 7,0 g -Clorku p-tnlueuosulfouylu. Mieszaum? pozostawiom dn ndstauia w temperaturze 0 - 5°C przez 04 godziuy i dalej w temperaturze pokojowej przez 4 gndziuy. Młeszαuiut reak-yjuą dodaun dn mieszauiuy 103 ml 6 N kwasu solugo, 50 ml wndy z lndem i 100 ml eteru etylnwegn. Uzyskauą mietzauiuę doprowadzouo do pH 0,0 za pomo-ą 6 N kwasu snluegn. Warstwę crgauiyzuą nddzielnun a warstwę wnduą ekstraCowaun 30 ml eteru etylnwegn. Ekstrakt pnłą-znuo z uprzeduin oddzielouą warstwą orgam-zuą. Połąyzoue warstwy nrgam-zue przemyto wndą i uas2-cu2m wnduym roztworem -Clorku sodu w tej kolejuośyi i wysuszom uad bezwoduym tłar-zauem maguezu. Rozpusz-zalmk usumęto przez destyla-ję pod zmmejsznuym -iśuieuiem. Pnznstałość c-zysz-zaun przez -Crnmatografię kolumuową stosująjakn elueut układ tnlueu/n-tau etylu w stosu^u 10/1. Otrzymaun 7,7g bezbarwuegn oleistego l-(beuzn[b]tinfeu-5-2ln)-0-[0-(p-tnlueunsulfnu2lnkt2)etoksy]etauolu.

(3) 0,97 g p-tnlueuntulfnmauu pirydyuinwegn dndauo w temperaturze pokojowej do roztworu

7,6 g 1-(beuzn[b]tłnfen-5-yln)-0-[0-(p-tclueunsulfou2lnksy)etoksy]etaunlu i 3,5 ml 3,4-dihydro0H-pirauu rnzpusz-zouegn w 40 ml -Clnrku metyleuu. Mieszauiuę mieszauo w tej samej temperaturze przez 00 miuut i dalej w temperaturze 40-45°C przez 30 miuut. Młetzaułuę reak-yjuą przemyto wodą i wysusznun uad bezwnduym siar-zauem maguezu. Rozpusz-zalmk usuuięto przez destyla-ję pnd zmmejsznuym -iśmernem otrzymują- 8,7 g nleistegn bezbarwuego l-(beuzo[b]tiofeu-5-2lo)-1-(0-tetraCydroplranyloksy)-2-[0-(p-tnlueuctulfnu2lnksy)etnkty]etauu.

166 607 (4) W 15 ml etanolu rozpuszczono 1,5 g 1-(benzo[b]tlofen-5-ylo)-1-(2-trtrahydropiranyloksy)2-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etoksy]etanu. Do roztworu dodano 4,9 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 20 ml wody i 20 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano 20 ml eteru etylowego. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przetwarzano dalej dodając 20 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 1,5 za pomocą 6 N kwasu solnego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut Warstwę wodną oddzielono. Warstwę organiczną ekstrahowano 10 ml wody. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Połączone warstwy wodne przetwarzano dalej dodając do nich 30 ml chlorku metylenu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 11 za pomocą 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 15 ml chlorku metylenu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną i połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 7 ml acetonu. Do roztworu dodano 0,5 ml 6 N roztworu suchego chlorowodoru - etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną połączono z 7 ml eteru etylowego. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację otrzymując 0,5 g chlorowodorku 1-(benzo[b]tiofen-5ylo)-2-(N-metyloamlnoetoksy)rtanu (związeknr 108) o temperaturze topnienia 201,5-202,5°C(EtOH-Me2CO).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 25 pokazane w tabeli 12.

T a b e l a 12

Związki o wzorze 25

Związek nr	R¹	R²	R3	R⁴	R6b	m	Sól addycyjna	Temperatura topnienia °C
109	wzór 85	H	H	H	wzór 64	2	HCl	196,5-197,5 (E^H-M^CO)
110	wzór 85	H	H	H	wzór 33	2	2HC1	232-234 (MeGH-MeiCO)
111	wzór 85	H	H	H	wzór 86	2	HCl	219,5-220 (EtGH-AcGEr)
112	wzór 85	H	H	H	wzór 87	2	kwas szczawiowy	138-149 (EtGH-AcGEr)
113	wzór 85	H	H	H	wzór 80	2	HCl	170,5-171,5 (EtGH-AcGEr)
114	wzór 85	H	H	H	wzór 69	2	HCl	222,5-223 (EtGH-AcGEt)

Przykład XXXI. 0,46 g 1-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-(2-aminoetoksy)etanolu rozpuszczono w mieszaninie 5 ml wody i 5 ml dioksanu. Do roztworu dodano 0,21 g węglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę ogrzano do 50°C, po czym dodano do niej 0,22 g 2-chloropirymidyny. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 30 ml wody z lodem i 30 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano 10 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Do połączonych warstw organicznych dodano 20 ml wody i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 1,5 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono a warstwę organiczną ekstrahowano 10 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 50 ml chlorku metylenu i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 20/1. Otrzymano oleisty produkt, do którego dodano 2 ml etanolu i 70 mg kwasu maleinowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml eteru etylowego. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,28 g 1/2 maleinianu 1-(benzo[b]tlofen-5-ylo)-2-{[2-(plrymldyn-2-ylo)amino]roksy}rtano1u (związek nr 115) o temperaturze topnienia 113,5-114,5°C (IPA-AcOEt).

Przykład XXXII. 0,39 g N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu dodano przy chłodzeniu lodem do mieszaniny 0,45 g 1-(brnzo[b]tiofen-5-y1o)-2-(2-ammoetoksy)etano1u, 0,23 g kwasu nikotynowego, 0,26 g 1 -hydroksybcnzotriazolu, 0,26 ml metyloaminy i 3 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w takiej samej temperaturze przez 5 minut i dalej w temperaturze pokojowej

166 607 przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej Dodano 20 ml wody i 20 ml octanu etylu. Nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację. Przesącz dupruwadzobu do pH 1,5 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną udDzielubo a warstwę organiczną ekstrahowano dwa razy porcjami po 5 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 30 ml chloroformu i uzyskaną mieszaninę dupruwadzobu do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1. Otrzymany oleisty produkt rozpuszczono w 3 ml etanolu. Do roztworu dodano 0,24 ml 5N suchego roztworu chluruwuDoru w etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,5 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,31 g chlorowodorku 1-(bnbzo[b]tlofen-5tylo)-2-[2-(nikotynoiloamlno)etoksy]etabulu (związek nr 116) o temperaturze topnienia 152- 153^oC(EtGH-AcGET).

Przykład XXXIII. (1) 1,6 g 4-mntylu-2-formylutlPzuld rozpuszczono w 30 ml tntrahydrufdranu. Roztwór ochłodzono do -30°C i wkraplano do ningu przez 10 minut 10 ml roztworu tetrahyDrofuranu zawierającego 1,6 N chlorku 2-chloruntuksymntylumpgbezuwngu. Mieszaninę mieszano przez godzinę przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę reakcyjną Dodano Do mieszaniny 50 ml wody z lodem, 50 ml octanu etylu i 2 g chlorku amonowego. Uzyskaną mieszaninę dupruwpdzubu Do pH 2 za pomocą 6 N kwasu solnego i mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną dupruwpdzubu do pH6 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną uddzielubu, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ toluen/octan etylu w stosunku 4/1. Otrzymano 1,3 g oleistego 1-(4-metylo-2-tlazohlu)-2-(2-chloroetoksy)etabuld.

(2) Mieszaninę l,^g 1-(Utm(tyme2-tlazolilo)-2-(U)Chloroetuk-n)utayolu, oml 30(¾ wodneod roztworu dimetyloaminy, 0,45 g jodku potasu i 20 ml etanolu ogrzewano we wrzeniu poD chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3 ml 50% wodnego roztworu dimetyloaminy. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 30 ml octanu etylu i 30 ml wody. Uzyskaną mieszaninę DuprowpDzuno do pH 1,5 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną uddzielubu i przemyto 10 ml octanu etylu. Dodano Do niej 30 ml octanu etylu. Uzyskaną mieszaninę dupruwpDzubo Do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną odDzielono, przemyto 10 ml woDy i 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono naD bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 6 ml etanolu. Do roztworu dodano 0,6 ml 5 N roztworu suchego chluruwuDoru w etanolu i 6 ml eteru etylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pukoJuweJ przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto 2 ml mieszaniny eteru etylowego i etanolu w stosunku 1:1 i wysuszono otrzymując 390 mg chlorowodorku 1-(4-metylo-2-tiazolilo~2[2-(N,N-dimetyluammu)etoksy]etabolu (związek nr 117) o temperaturze topnienia 159-160°C(IPA-AcOEt).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 25 pokazane w tabeli 13.

Tabela 13 Związki o wzorze 25

Związek nr	R¹	R²	R³	R⁴	R6b	m	Sól addycyjna	Temperatura topnienia °C
1	2	3	4	5	6	7	8	9
118	wzór 88	H	H	H	wzór 39	2	-	olej
119*1	wzór 89	H	H	H	wzór 39	2	2HC1	185-186,5 (EiOH-AcOEt)
120	wzór 90	H	H	H	wzór 39	2	-	olej
121*²	wzór 91	H	H	H	wzór 39	2	-	olej

166 607

1	2	3	4	5	6	7	8	9
122	wzór 92	H	H	H	wzór 39	2	HCl	175-176 (EtOH-AcOEt)
123	wzór 93	H	H	H	wzór 39	2	2HC1	olej
124	wzór 94	H	H	H	wzór 39	2	HCl	182,5-183 (EtOH-AcOEt)
125	wzór 95	H	H	H	-NH2	2	1/2 kwasu fumarowego	170-173
126	wzór 96	H	H	H	wzór 39	2	2HC1	116-117 (EtOH-Me2CO)
127	wzór 97	H	H	H	wzór 39	2	2HC1	179-179,5 (EtOH-AcOEt)
128	wzór 98	H	H	H	wzór 39	2	2HC1	155-156 (EtOH-AcOEt)
129	wzór 99	H	H	H	wzór 39	2	2HC1	184-186 (EtOH-AcOEt)
130	wzór 100	H	H	H	wzór 39	2	2HC1	196-197 (MóOH)
131*1	wzór 103	H	H	H	wzór 102	2	HCl	193-193,5 (EtOH-AcOEt)
132^x3	wzór 101	H	H	H	wzór 39	2	HCl	162-163 (IPA)
133	wzór 104	H	H	H	wzór 39	2	HCl	153,5-154 (IPA)
134	wzór 105	H	H	H	wzór 39	2	2HC1	176-179
135	wzór 95	H	H	H	wzór 107	2	-	olej
136	wzór 108	H	H	H	wzór 39	2	-	olej
137	wzór 103	H	H	H	wzór 64	2	HCl	194,5-195 (EtOH-AcOEt)
138	wzór 85	H	H	H	wzór 109	3	-	109-111 (AcOEt)
139	wzór 85	H	H	H	wzór 64	3	HCl	133,5-134,5 (EtOH-AcOEt)
140	wzór 85	H	H	H	wzór 110	3	HCl	136,5-139,5 (EtOH-AcOEt)
141	wzór 112	H	H	H	wzór 39	2	HCl	193-193,5 (EtOH-AcOEt)
142	wzór 113	H	H	H	wzór 39	2	HCl	171,5-172 (EtOH-AcOEt)
143	wzór 85	H	H	H	wzór 8	3	HCl	137,5-139,5 (EtOH-AcOEt)
144	wzór 85	H	H	H	wzór 107	2	HCl	1313,5-139 (EtOH-AcOEt)
145	wzór 112	H	H	H	wzór 110	2	HCl	184-184,5 (EtOH-AcOEt)
146	wzór 106	H	H	H	wzór 109	3	-	68,5-69,5 (heksan)
147	wzór 85	H	H	H	wzór 79	2	2HC1	200-202,0 (rozkład) (MeOH-H20)
148	wzór 85	H	H	H	wzór 114	2	2HC1	155-157 (EtOH)
149	wzór 95	H	H	H	wzór 41	3	-	65-67,5 (IPA-IPE)
150	wzór 95	H	H	H	wzór 79	2	2HC1	234-234,5 (MeOH-AcOEt)
151	wzór 95	H	H	H	wzór 41	2	HCl	178-180,5 (IPA-AcOEt)
152	wzór 115	H	H	H	wzór 39	3	-	52-53 (IPE)
153	wzór 115	H	H	H	wzór 41	3	-	81,5-83 (IPA-IPE)
154	wzór 115	H	H	H	wzór 41	2	HCl	196-198 (EtOH-AcOEt)
155	wzór 115	H	H	H	wzór 64	2	HCl	190-192,5 (EtOH-AcOEt)
156	wzór 85	H	H	H	wzór 36	2	1/2 kwasu naftalónoei-eulfonnwógn	bezpostaciowy
157	wzór 85	H	H	H	wzór 39	2	HCl	olej
158	wzór 54	H	H	H	wzór 116	1	-	olej
159	wzór 54	H	H	H	wzór 117	1	1/2 kwasu maleinowego	110-117

Uwaga *’ - związek można otrzymać przez hydrolizę związku nr 118 z zastosowaniem kwasu solnego *2- związek można otrzymać poddając związek nr 120 hydrolizie z zaetnenwanióm wodorotlenku sodu *³- związek można otrzymać poddając związek nr 130 konwencjonalnej reakcji uwodornienia

Przykład XXXIV.

(1) Mieszaninę 9,2g 1- (2-tienyln)-2-[2 - (N , N - dimetyloamino )etoksy]etarolu i 18 ml bezwodnika octowego ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut Mieszaninę reakcyjną wkraplano do mieszaniny 7,8 ml stężonego kwasu azotowego i 27 ml bezwodnika octowego w temperaturze 0°C przez 30 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, doprowadzając otrzymaną mieszaninę do pH 7 za pomocą 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10 za pomocą 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 300 ml chloroformu dodano do niej. Warstwę organiczną oddzielono i dodano do niej 300 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6N kwasu so^ego . WassWwę wodną oddziel ono i dodano do mej 300m- chloroformu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10 za pomocą 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 10,4g oleistego 1-(0-ritro-2-tiónylo)-1-acótnkez-2-[2-(N,N-dimetyloaminn)etnkez]etanu (związek nr 160) (2) W 10 ml metanolu rozpuszczono 320 mg 1-(5-mtro-2-tienylo)-1-acetokey-2-[2-(N,Ndimetyloammo^toksy^tanu. Do roztworu dodano 1,27 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny

166 607

3i reakcyjnej dodano 40 ml chloroformu i 40 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i dodano do niej 30 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH2 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono i dodano do niej 30 ml chloroformu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH ii za pomocą 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 3 ml metanolu i 1 ml 5 N roztworu suchego chlorowodoru w etanolu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 5 ml etanolu. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując I70 mg I-(5-mtro-2-tienylo)-2[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanolu (związeknr i6i) o temperaturze topnienia I89- I9I,5°C z rozkładem.

Przykład XXXV (1) W i0 ml pirydyny rozpuszczono 3,4g 2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]-I-(6-benzyloksybenzo[b]furan-2-ylo)etanolu. Do roztworu dodano i,8 ml bezwodnika octowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez i7,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 4 ml octanu etylu i 40 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 7 za pomocą wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano 20 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku i/i. Otrzymano 3,25 g oleistego I-acetoksy-I-(6-benzyloksybenzo)[b]furan-2-ylo)-2-[2-(N,N-dimetyloammo)etoksy]etanu (związeknr I62); IR (czysty) cm^ ν c = o I740.

(2) Mieszaninę 3,2g I-acetoksy-I-(6-benzylioksybenzo[b]furan-2-ylo)-2-[2-(lN,N-dimetyloamino)etoksy]etanu, 0,6 g 5% palladu na węglu, 0,67 ml stężonego kwasu solnego i 30 ml metanolu poddawano uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez i,5 godziny. Po zakończeniu reakcji, pallad na węglu usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 20 ml chloroformu i 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 7 za pomocą wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano I0 ml chloroformu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto 5 ml wody i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloro! orm/metanol w stosunku 7/1. Otrzymano i,57g oleistego i-acetoksy-I-(6-hydroksybenzo-[b]furan-2-ylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanu (związeknr I63); IR (czysty) cm’\ vC = O^™.

(3) W 3,5 ml benzenu rozpuszczono 0,65 g I-acetoksy-I-(6-hydroksybenzo[b]furan-2-ylo)-2[2-N,N-dimetyloamino)etoksy]etanu. Do roztworu dodano 0,33 ml izocyjanianu etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 6:i otrzymując oleisty produkt. Oleisty produkt traktowano suchym chlorowodorem w konwencjonalny sposób, otrzymując 0,58 g oleistego chlorowodorku i-acetoksy-1-(6-N-etylokarbamoiliksybenoo[b]furan-2ylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanu (związeknr I64) o IR (czysty) cm^d :vC = O^™⁰.

Przykład XXXVI. Związki wykazane w tabeli i 4 otrzymano w ten sam sposób jaki pokazano w przykładach I - XXXV.

W tabeli i4, Ri, R2, R3, R4a, R4b, R6b ma i mb mają takie samo znaczenie jak podstawniki i liczby całkowite we wzorze 5.

166 607

Tabela 14 Związki o wzorze 5

Związek nr	R1	R2	R3	R4*	R46	R^6b	ma	mb	Sól addycyjna	Temperatura topnienia ^JC
1	2		4	5	6	7	8	9	10	1
lft<	wzór 24	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	184-185 (EtOH)
166'*	R-konfiguracja	—	—-	—		“_—	-—	-—-		17-4,5-175 (Me2CO-EtOH)
167'°	wzór 25S-kp6figuracja									17-4,5-175 (Me2CO-EtOH)
168	wzór 24	—			—-	wzór 107			—	Olej
169	wzór 24	—-		——		wzór 7			HCl	113-174 (EtOH-Et2O)
170	wzór 24	—		—	——	wzór 8	—			163,5-164,5 (EtOH-Et2O)
171	wzór 24					wzór 9		— _u		153^154,5 (EtOH-Et2O)
172	wzór 24					wzór 46	—*		—	Olej
173	wzór 24					wzór 6
174	wzór 24				—_“	wzór 119
175	wzór 24				—_“	wzór 39	2	1	—	Olej
176	wzór 24	H	H	H	H	wzór 39	3	3	HCl	Amorficzny
177	wzór 120						1	1		198199 (EtOH)
178	wzór 44				——·*				·*_“	165-166 (IPA)
179	wzór 121									181,5-183 (EtOH)
180	wzór 122				—-“	·*_“		—_“		201,5-203 (IPA)
181	wzór 123						—_-	—_-		194,5-196,5 (EtOH)
182	wzór 124		— _u							251-252 (EtOH)
183	wzór 44		—_·*		—_“	wzór 9		—_-		141-143 (EtOH-Et2O)
184	wzór 44					wzór 8		—_“		136,5-137,5 (EtOH-Et2O)
185	wzór 44				——-	wzór 6	—_“		—	Olej
186	wzór 44			——“	—_“	wzór 39	2	2		-_*·
187	wzór 44	H	H	H	H	wzór 39	1	2	—	Olej
188	wzór 44				——“	wzór 46	—_«	1		—_-
189	wzór 125		—_·*	——-		wzór 39		—_“	HCl	184-185 (EtOH)
190	wzór 126				——*		— _u	—_“		158-159 (IPA)
191	wzór 44			Me	——“	wzór 39			—	Olej
192	wzór 44			H	Me	wzór 39
193	wzór 24		Me	——“	H	wzór 39			HCl	1^191 (MeOH-EtzO)
194	wzór 127		H	“_·*	—^		—_“	—_“		203-204 (EtOH)
195	wzór 128	H	H	H	H	wzór 39				1710-171 (MezCO)
196	wzór 129				—-—“					1^18,5-190 (MeOH-EtsO)
197	wzór 130	—_·*	——“	——“	—-*		—_“	—_“		1^^>157,5(EtOH-Et2O)
198	wzór 131	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	184-184,5 (EtOH)
199	wzór 128		——“	—·—**		wzór 8				131-132 (Et0)H-Et23)
200	wzór 130		——“							178,5-179,5 (EtOH-Et2O)
201	wzór 205			——“		wzór 39				171-172 (EtOH)
202	wzór 132							—_-		182-182,5 (EtOH)
203	wzór 133		——“							228-229,5 (EtOH-EtzO)
204	wzór 134			“—“		u_u	——^u	—_“		1^^,5^194,5 (EtOH)
205	wzór 135							—_-		1^(8,5^169 (EtOH)
206	wzór 136		—*—“							146-147 (EtOH)
207	wzór 137	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	171-173 (EtOH)
208	wzór 138			-—“					PTS	140-141 (EtOH)
209	wzór 139	—--·						—_«	HCl	179,5^181,5 (ETOH-Et2O)
210	wzór 140							—_“		169-171 (EtOH)
211	wzór 141	——“		·*_“			*·_“			18:6-186,5 (EtOH)
212	wzór 142			u_«						188-188,5 (EtOH)
213	wzór 235	—*—“		“_·*						1^19^,5 (MeOH-EtOH)
214	wzór 143	—·—·*							—	Olej
215	wzór 144	“—“		—-					HCl	149,5-151 (MezCO)
216	wzór 145			·*_“			·*_	—s		140-141 (EtOH-EtzO)
217	wzór 52	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	17.4,^176,5 (MeCN)
218	wzór 146	——·	-			u_u		—._-		229-231 (MeCN)
219	wzór 53							—·—“	-_*·	217,5-218,5 (EtOH)
220	wzór 147							—·_·*		138-140 (EtOH-Et2O)
221	wzór 148			^u_“						153-154 (EtOH)
222	wzór 149									179-181 (EtOH)
223	wzór 24					wzór 151			—	Olej
224	wzór 44		“_·*	_U				*“
225	wzór 150							—*_“		50-52
226	wzór 150					wzór 8		—·_“	HCl	160-161 (EtOH-Et2O)
22^ί	wzór 150	H	H	H	H	wzór 9	1	1	HCl	151-152,5 (EtOH-Et2O)
228	wzór 152	-—				wzór 39		—_“		223-225 (EtOH-IPA)
229	wzór 153			*						215-216 (MeOH-EtOH)
230	wzór 154							—_“		1^(0,5-181,5 (MeCN)

166 607

1	2	3	’ 4	5	6	7	8	9	10	11
21	wzór 155	—			—		““_-	—	-_	168 5-169,5 (IPA)
232	wzór 156	—	——				——-			177 5-178 5 (MeCN)
233	wzór 157	—								194,5-195 (MeCN)
234	wzór 158					---			-	162-162 5 (IPA)
235	wzór 159	—								171-172 (IPA)
2’6	wzór 160	—								162-162,5 (IPA)
231	wzór 161	H	H	H	H	wzór 39	1	l	HCl	147 5-148 5 (Me₂CO-Et₂O)
238	wzór 52		——-				2	1	—	Olej
239	wzór 52					wzór 8	1	1	HCl	^^160 5 (IPA)
240	wzór 52					wzór 9	——-	-—-		192,5-193 (MeCN)
241	wzór 52					wzór 151				Olej
242	wzór 162			“_·*		wzór 39			HCI	^^4-125 (MeCN)
243	wzór 50					wzór 39	2	1	—	^^1,5-123 (AcOEt-EtjO)
244	wzór 163				—_·*	wzór 39	1		·*	Olej
245’^c	wzór 164				—_·*				HCl	179-181 (EtOH)
246	wzór 165									^^'9,5-190 (IPA)
247	wzór 166	H	H	H	H	wzór 39	1	1	2HC1	157-158 (EtOH)
248	wzór 167
			—·_“				**—“		HCl	161-162,5 (IPA)
249	wzór 168	—							2HCl	157,5-159,5 (EtOH)
250	wzór 169						·*—“		HCl	172-173 (IPA)
251	wzór 50				——*	wzór 107	1	1	—	Olej
252	wzór 170			——-		wzór 39	— _u		HCl	222,5-223,5 (EtOH)
253	wzór 44			“—·*		wzór 107	^u—“		—	Olej
254	wzór 171			-		wzór 39			HCl	204,5-205 (EtOH-Me2CO)
255	wzór 172									168,5-169 (EtOH-AcOEt)
256	wzór 173	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	D3-194 (EtOH-AcOEt)
257	wzór 174				— _u					154,5-156 (MeCN)
258	wzór 172									^^,5-169,5 (EtOH-AcOEt)
259	wzór 236									^^7-198 (IPA-AcOEt)
260	wzór 237			·*	“_·*			·*		17^178 (EtOH)
261	wzór 175	——*						-		140,5-142 (IPA)
262	wzór 176			---						181,5-182,5 (EtOH)
263	wzór 50				——-	wzór 9				17^170,5 (EtOH-Me₂CO)
264	wzór 177			——“		wzór 39				^^199,5 (EtOH)
265’	wzór 24	H	H	H	H	-NH2	1	1	1/2 kwas fumarowy 181-182,5
266”	wzór 50					wzór 39			HCl	194-194,5
	(R-konfiguracja)					wzór 39			HCl	19*4-194,5 (EtOH-Me2CO)
267’	wzór 44					wzór 39				16^165
	(R-konfiguracja)			—— “						(EtOH-Me2CO)
268’’	wzór 52	—							-—-	D3-194 (MeCN)
	(R-konfiguracja)
269’”	wzór 50								-—-	D5-196 (EtOH-Me2CO)
	(S-konfiguracja)
270	wzór 44									^^3-164,5 (EtOH-Me2CO)
	(Konfiguracja-S)
271*'	wzór 52								-—-	187,5-188,5 (MeCN)
	(Konfiguracja-S)
272	wzór 106				“_·*				—	Olej
22	wzój L2 wzór 77	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	ł^l^M)^EuO
275	wzór 179									149-150 (Me2CO-EtOH)
276	wzór 180		—					——“		178-179 (Me2CO-EtOH)
277	wzór 181									184-185 (Me2CO-EtOH)
278*	wzór 76	_—“					2	1	_	Olej
279*	wzór 76							2	-_-	“_“
280	wzór 182						1	1	HCl	213-214 (IPA)
281	wzór 183					-				205-205,5 (MeOH-EtOH)
282	wzór 76		**			wzór 8	——“			174-174,5 (EtOH-EtjO)
283	wzór 77	—-		**—“		wzór 8				156,5-158 (EtOH-Et2O)
284	wzór 184	H	H	H	H	wzór 39	1	1	HCl	157-158 (IPA)
285*	wzór 76					wzór 46	—-		—	Olej
286*						wzór 87
287’	_-	-_				wzór 185			-_-	-_-
288	wzór 76		——			wzór 107				155,5-157 (IPA)
289	wzór 186					wzór 39				151,5-153,5 (IPA)
290	wzór 187	—_-		-						193,5-196,5 (EtOH)
291	wzór 188								-—-	1 «1,5-168 (IPA)
292	wzór 189				—-					161-163 (EtOH)
29 3	wzór 77			——	—“	wzór 107				100,5-101,5 (IPA-AcOEt)
294	wzór 76	H	Me	H	H	wzór 39	1	1	HCl	186,5-188 (EtOH-Me2CO)
295	wzór 76		H	Me	—-	wzór 39			kwas fumarowy	197-198,5 (EtOH-AcOEt)

166 607

i	2	3	4	5	6	7	8	9	10	ii
296	wzór I90			H				-—-	HCl	i99,5-20i (IPA-AcOEt)
297	wzór 222							-_-		I98-I99 5 (IPA)
298	wzór i9i	H	H	H	H	wzór 39	i	i	HCl	I57-I59 (IPA)

Uwaga a Rotacja optyczna -43,3° (27°C, C = 3, EtOH) b Rotacja optyczna +43,3° (24°C, C = 3, EtOH) c Otrzymany przez traktowanie związku nr 244 kwasem p-toluenosulfonowym d Jako grupę aminozabezpieczającą stosowano grupę tritylową e Rotacja optyczna -38,9° (28°C, C = i,5, MeOH) f Rotacja optyczna -45,8° (25°C, C= i,5, MeOH) g Rotacja optyczna -37,5° (25°C, C = i,5, EtOH) h Rotacja optyczna + 37,3° (23°C, C = i,5, MeOH) i Rotacja optyczna +40,2° (23°C, C= i,5, MeOH) j Rotacja optyczna +28,4° (23°C, C= i,5, EtOH) * Związki te nie poddawano etapowi konwersji do chlorowodorku

Przykład XXXVII.

Związki wykazane w tabeli i5 otrzymano w ten sam sposób jak pokazano w przykładach I-XXXV.

W tabeli i5, Ri, R2, R3, R4, R6b i m mają takie samo znaczenie jak podstawniki i liczby całkowite we wzorze 25

Tabela i5 Związki o wzorze 25

Związek nr	Ri	R²	R3	R⁴	R^6b	m	Sól addycyjna	Temperatura topnienia °C
i	2	3	4	5	6	7	8	9
299	wzór 44	H	H	—	wzór i5i	0	HCl	I80-I8i,5 (IPA)
300		·_“			wzór i92			220-204
30i	wzór 94			“-u	wzór i93	——“	—	II9-I20
302	wzór 24			H	wzór i94	i		I53-I55 (Me₂CO-EtOH)
303	wzór 24		_«		wzór 195			Olej
304	wzór 24				wzór i96		—	92-95
305	wzór 24	_«	“—“		wzór 54	··_·	HCl	Olej
306	wzór 50				wzór 54	i	—	78-8I (AcOEt-IPE)
307	wzór 24	_«	“—“		wzór 97		HCl	i29,5-i3i,5 (AcOEt-IPE)
308	wzor 24				wzór 99			i57,5-i59,5
309	wzór 24				wzór i97	·_-		i3-7-I38,5 (Me_aCO)
3i0	wzór 44				wzór 54	i	HCI	Olej
3ii	wzór i28	_“	“—“
3i2	wzor 24	H	H	H	wzór i99	i	HCI	Olej
3i3	wzór 24				wzór i93		—
3i4^x2	wzór 24 (konfiguracja S)	—	“—“	“—“	wzór 54	“—“	—	6i-6i,5 (EtOH-IPE)
3i5^x2	wzór 24 R-konfiguracja	—	—	—	wzór 54	—	—	6i-6i,5 (EtOH-IPE)
3i6	wzór i37							7i,5-72 (EtOH-IPE)
3i 7^x3	wzór 24				wzór 200			ii8-ii9,5
3i8*3	wzór 211		-_u		wzór 201	i	HCI	i47,5-i49 (IPA-AcOEt)
3 i9^x3	wzór 24 (IR-konfiguracja)	“—“	‘—“	“—“	wzór 202	“—“	—	Olej
320^X3	wzór 24				wzór 203			i04,5-i06,5 (IPA-AcOEt)
32ix3	wzór 24	‘_‘			wzór 204			220-22I (EtOH-AcOEt)
322_X3	wzór 50	H	H	H	wzór 200	i	—	I54-I56 (IPA-AcOEt)
323	wzór 24		—'		wzór 206		2HCl	24I-242 rozkład
324	wzór i45				wzór 54			53,5-54,5 (Et_sO)
325	wzór 24					3		Olej
326	wzór 52				wzór 54	i		84,5-85,5 (EtOH-IPE)
327	wzór I21		—ⁱ					65,5-66,5 (EtOH-IPE)
328	wzór I50	^w—‘						68-69 (EtOH-IPE)
329	wzór 44	H	H	H	wzór i i8	i	—	Olej
330	wzór i28
33i	wzór 52
332	wzór 50	“—“	—		wzór ii6	—	“—“	“—“

166 607

1	2	3	4	5	6	7	8	9
333	wzór 136	“— ‘	“— ‘	'—“	wzór 116	1	—	“—“
334	wzór 150						“—“	“_“
335	wzór 44				wzór 117	1	kwas fumarowy	155-156 (EtOH)
336	wzór 128	“—“					HCl	Amorficzny
337	wzór 52	— ‘					1^2 kwas fumarowy 142-142,5 (EtOH-Me₂CO)
338	wzór 50	“—“					1/2 kwas fumarowy 147-148,5 (EtOH)
339	wzór 150						⁴‘_“	126-127 (IPA)
340	wzór 76	— ‘			wzór 195	1		98-100 (AcOEt)
341	wzór 77			— ‘	wzór 54	“_“		83-85 (AcOEt-IPE)
342	wzór 233	H	H	H	wzór 54	1		72-73,5 (AcOEt-IPE)
343	wzór 76				wzór 194	1	HCl	162-164 (EtOH-Et2O)
344					wzór 199	“—“		143-146
345		“—		__	wzór 193	0		151,5-154 (EtGH-Er2G)
346			— ‘	H	wzór 54	1		154-156 (EtOH-IPA)
347	wzór 76				wzór 207	1	—	Olej
348	—				— ‘		1/2 kwas fumarowy 167,5-170 (EtOH)
349	wzór 77						—	122-123 (M^CO-AcOEt)
350	wzór 182					“—“	—	138-139 (MesCO-AcOEt)
351	wzór 208	H	H	H	wzór 34	2	HCl	139-141
352	wzór 209					“_“		165,5-166 (EtOΟ-Et₂O)
353	wzór 54					“—“	2HCl	143-146 (EtOH)
354	wzór 210						HCl	128,5-130 (EtOH)
355	wzór 211				wzór 39	2	2HCl	185-185,5 (EtOH-IPA)
356	wzór 212					“_«	HCl	128-130
357	wzór 213						kwas fumarowy	136-136,5 (IPA)
358	wzór 214	“_“				“_“	HCl	166,5-167,5 (IPA-AcOEt)
359	wzór 215					“__“		168,5-169,5 (IPA)
360	wzór 216				wzór 39	2		169-170
361	wzór 217	H	H	H	wzór 39	2	HCl	Olej
362	wzór 103	“—“				“_‘		188,5-189 (EtOM-AcOEt)
363	wzór 95	'_“				“__“		168-169,5 (IPA-AcOEt)
364	wzór 198	“_“						169-172 (EtOH)
365	wzór 85				wzór 9	2	HCl	166,5-167,5 (EtGΟ-Mr2HG)
366	wzór 218	— ‘			wzór 39		—	Olej
367	wzór 219	“_U	“““				2HCl	“—“
368	wzór 85				wzór 8	“__“	HCl	167,5-169
369	wzór 234				wzór 39		2HCl	Olej
370	wzór 220				wzór 39	2	HCl	207,5-210 (EtOH)
371	wzór 221					“—“		1905-192 (EtOH-IPA)
372	wzór 115	H	H	H	wzór 39	2	HCl	171-172 (IPA-AcOEt)
373	wzór 85				wzór 37	“_“	—	Olej
374					wzór 39	3	—	81,5-85
375	wzór 85				wzór 39	4	HCl	105-107 (EtOH-AcOEt)
3 /6 377	wzór 111 wzór 85	H	H	H	wzór 54	1	kwas fumarowy	(EtGO-AcGEr) 106,5-107,5 (AcOEt-IPA)
378	wzór 216					“_“	HCl	Olej
379	wzór 85				wzór 151	2	—	“—''
380	wzór 85				wzór 117	1	—	121,5-125 (AcOEt)
381					wzór 194	“—“		127-129,5 (EtOH-IPE)
382	‘“				wzór 195	“_»		95,5-98 (AcOEt)
383	‘‘	“““			wzór 193	0	HCl	181-185 (EtGH-AcGEr)
384	wzór 68			““''	wzór 9	2	HCl	H^^-165
385	wzór 24	“_“		—	wzór 224	0	“—“	193-195
386				H	wzór 225	1	—	Olej
387	“—“		“—“		wzór 226		1/2CHCOOH \|\|	148,5-147
388	wzór 223	H	H	H	wzór 226	1	U CHCOOH 1/2CHCOOH II CHCOOH	122-123,5
389	wzór 24				wzór 227		Olej
390	(konfiguracja-1S, 2'S) wzór 24				wzór 226		COOH	130-132
391	(konfiguracja-1S, 2'S) wzór 24						COOH CHOOOH	136-136,5
392	(konfiguracja-1R, 2'S) wzór 24						CHCOOH	136-136,5

(konfiguracja-1S, 2'R)

166 607

1	2	3	4	5	6	7	8	9
393	wzór 24 (konfiguracja-R, 2'R)	'—					COOH COOH	131-132,5
394	wzór 76	'—			wzór 39	2	HCl	196-197
395	wzór 77				wzór 227	1	—	Olej
396	wzór 76				wzór 54	‘^i—	—	“—“
397	wzór 77	H	H	H	wzór 226	1	1/2CHCOOH // CHCOOH	141-144
398	wzór 76						HCl	amorficzny
399	wzór 76				-NH2	2	—	89,5-92
400					wzór 230	1	—	Olej
401	wzór 228	—'	—''	—''	wzór 39	2	COOH COOH	150-158,5
402	wzór 229		·__··		wzór 231	1	—	Olej
403	wzór 85	—			wzór 39	2	HCl	191,5-192,5
404	wzór 95	—			wzór 54	1	—	85-86
405	wzór 85	'—			wzór 230		—	Olej
406		—			wzór 231	“—“	2HCl	216-218 rozkład
407		'—			-NH2	2	—	87-90,5
408							1/2CHCOOH 2 CHCOOH	204,5-205,5
409	wzór 85				wzór 232	1	—	128-129

Uwaga *1 Rotacja optyczna + 23,3° (25°C, C = 1, MeOH) *² Rotacja optyczna -22,5° (25°C, C = 1, MeOH) * Dokonywano reakcji stosując jako grupę amino-zabezpieczającą grupę tritylową * Dokonywano reakcji stosując jako grupę amino-zabezpieczającą grupę formylową

Związek można otrzymać przez poddawanie związku nr 366 konwencjonalnej reakcji uwuDormema

W następnych przykładach przedstawiono preparaty farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku.

Przykład XXXVIII Tabletki.

Tabletki, z których każda zawierała 50 mg chlurowodurkd 1t(4-bnnzyluksyfenylu)-2-[2-(N,Nt dimetylupmibu)etuksy]etanolu (związek nr 211) sporządzono z następujących składników według następującej metody:

1.

2.

związek nr 211	50 mg
laktoza	20 mg
Kullidub CL (produkt BASF)	15mg
skrobia kukurydziana	30 mg
AVICELPH 101 (produkt Asahi Kasei)	50 mg
puliwlbyloplrolldon K-90	5 mg
lekka krzemionka	3 mg
stearynian magnezu	2 mg

©

Razem 175 mg

Składniki z grupy (1) zagnieciubu z wodnym roztworem zawierającym 8% poliwinylopirolit donu K-90. Zpubieciuby produkt wysuszono w temperaturze 40°C i zmieszano ze składnikami, a z grupy ©. Otrzymaną mieszaninę ukształtowano w okrągłe tabletki o wadze 175 mg i średnicy 8 mm.

Przykład XXXIX. Kapsułki.

Kapsułki, z których każda zawierała 50 mg chluruwodurkd 2-[2-(N,N-dimetylopmmu)etuksy]1t[4-(4-fenyloksy)fenylo]etanulu (związek nr 217) sporządzono z następujących składników według następującej metody.

166 607 mg 00 mg 53 mg 2mg 5 mg ¹0 ml ©

1. Związek ur 017 laktoza skrobia kukurydziaua

Knllidnu CL (produkt BASF) pnliwinylopirolidnu K-90 0. AVICEL PH 300 (produkt AsaCi Kasei) stearyuiau maguezu

Razem 150 mg

Składuiki z grupy (1) zagułeylouo z wnduym roztworem zawierają-ym 8% pnliwiu2lopłrolłdnuu K-90. Zagme-iouy produkt suszouc w temperaturze 40°C i zmieszam ze składuikami z grupy (0). Otrzymauą młeszauiut umieszyzouc w Zelatyuowy-C kapsułka-C ur 3 w ilnś-i 150 mg w kaZdej kapsuł-e.

Przykład XL. Tabletki

CClnrnwndorek 0-[0-(N,N-dimetylnammn)etokt2]-1-beuzn[b]tinfen-5-ylo/etamlu (związek ur 144) i di-Clnrowndorek 0-[2-(4-benzyloplperazyn-1-2lo)etylo]-l-(beuzo-[b]furau-5-ylo)etauolu (związek ur 150) przetwarzam w sposób w-ześmej npisauy w przykładzie I, otrzymują- tabletki, z który-C kaZda zawiera 50 mg jeduego z wymieuinuy-C powyZej związków.

Przykład XLI. Kapsułki.

CClnrnwndnrek 0-[0-(N,N-dłet2lnamiun)etoksy]-1-(beuzn[b]tłofeu-5-2lo)etauolu (związek ur 144) i di-Clorowodorek 0-[0-(4-benzyłopiperaz2u-1-ylo)et2lo]-1-(beuzo-[b]furau-5-ylo)etαuolu (związek ur 150), przetwarzam w spnsób npisauy w przykładzie II, otrzymują- kapsułki, z który-C kaZda zawiera 50 mg jeduegn z wymieuinuy-C powyZej związków.

166 607

R³ R⁴

R¹-CHCH-O-fCVR^6bOR² R⁵

Wzór 1b

-n^n-kf^R⁹

Wzór 2

-N N4CH₂tC0R^w

Wzór 3

166 607

R³ R⁴

R^CHCH-O-tC^Y 'o 'r

OR² R⁵

Wzór 4

R³ fj^4b

R’-ęH-CH-O-tęHUCHfeR“

OR² R^4qWzór 5

λ- Pr r, \,_p_r		-»□
Wzór 6		Wzór 7
-o		3 \_t
Wzór 8	a	Wzór 9
	Wzór 24

t?³

R’-CH-CH-O-t-CH-fc-R^61> ¹ 9

OR²

Wzór 25

-N

CH₂OH

-N ,Me 'C-Z3-0 ii N O H

Wzór 26

Wzór 27

166 607

Me

-N^N-DPN	-N >
Wzór 34	Me Wzór 35

Me -N—Me ble	p
Wzór 36	Wzór 37
^HtV b	Me χ' -N Me
Wzór 38	Wzór 39

HO ^h0_^3>“	Me - N ^H
WZÓR 40	WZÓR 41
-nJih	O
WZÓR 42	WZÓR 43
Me	nh₉ b-

WZÓR 44

WZÓR 45

166 607

Ο

WZÓR 46 WZÓR 47

WZÓR 48 WZÓR 49 ^Bz0

WZÓR 50

WZÓR 52

T0

N

WZÓR 54

AcO-Az Ac O

WZÓR 51

WZÓR 53

-N-i-Pr

H

WZÓR 55 r°Xr --0^0

WZÓR 56 WZÓR 57

166 607

Ν(^-ΌΗ)₂	-ν^ν^^^οη
WZÓR 58	WZÓR 59
-Ν^ \— νη₂	^Me - ν'' ^ΟΗ
WZÓR 60	WZÓR 61
Me -Ν ^XEt	Me 1 -Ν-<]

WZÓR 62	WZÓR 63
Η -Ν—<1	Me -Ń-CH₂COOMe
Wzór 64	Wzór 65

N-N X J ^N k Me	N-, -d
Wzór 66	Wzór 67

V	-K^
Wzór 68	Wzór 69

Ν -1 - Bu Η

WZÓR 71

WZÓR 70

WZÓR 72

Et

WZÓR 77

- N Ν-βζ

Me

WZÓR 78 r-\ N

- 'w-O

WZÓR 79

-N^N

WZÓR 80

WZÓR 81

Me

166 607

WZÓR 84

WZÓR 85

WZÓR

Me

N ^Bz

WZÓR 87

Tr

WZÓR 88

H

WZÓR 91

WZÓR 92

π-Ń 1} l\U I	li 1
Ph

WZÓR 93	WZÓR 94
Ot?	C^OMe.
WZÓR 95	WZÓR 96
O. N	N U '1 CA 1 Bz
WZÓR 97	WZÓR 98
-n£>	MeO N Tl
WZÓR 99	WZÓR 100
Cer MeO N	Me -N
WZÓR 101	WZÓR 102
Cu	^Fxr MeNH N Cl
WZÓR 103	WZÓR 104

W

MeNH N i “Pr

Wzór 105

Wzór 106

-N

Et

Wzór 108

Wzór 107

-N

Me

H i - Pr

Wzór 109

Wzór 110

.Me

Me

Wzór 112

Wzór 113

166 607

Wzór 115

Tr

Wzór 116

b H Wzór 117	-b ^\z Wzór 118
	Me
-n^n	ύ-
Wzór 119	Wzór 120
^Me_O-	^eO
Wzór 121	Wzór 122
'-Pr-O^-	7-Bu-O^-
Wzór 123	Wzór 124

Me ^Me^>	Me Me
Wzór 125	Wzór 126
Cl &	Cl
Wzór 127	Wzór 128

Cl ^clX0·

Wzór 129 Wzór 130

Cl	F
^ciXz5~	^f_O
Wzór 131	Wzór 132
NO2	^F3^FO
Wzór 133	Wzór 134
^ck 0-	MeO O^-

Wzór 135

Wzór 136

166 607

Wzór 137 Wzór 138 θ^ζΟκ ^Mes-O~ oWzór 139 Wzór 140

0CH₂+Q+Ct ^Bz0“O

Wzór 141	Wzór 142
BzO
Bz°^Q-
Wzór 143	Wzór 144
PhO
b-	Μθ°-<θ/θ“
Wzór 145	Wzór 146
Ph	ΒΖ_χ

Wzór 147	Wzór 148

^ΒζΧΖΧ

Wzór 149

Ο-^Βζ

Wzór 151

Wzór 150

Me

Wzór 152

Wzór 155

Wzór 156

Wzór 157

Wzór 160

OPh OBz & óWzór 161 Wzór 162

OCH2OMe ^CH2°~O·

Wzór 163

HO

Wzór 164 ^MGópy-oppWzór 165 pw

N

Wzór 166

Me

PhO^J Wzór 167

Wzór 1(i9

Wzór 170

Wzór 172

MeO

Wzór 173

Wzór 174 ^Bz°C>

OMe Wzór 175

Cl

Wzór 176

Wzór 177

OH Me '^hg

Wzór 178

Cl

Wzór 181

F (θφ

Wzór 180

MeO

Wzór 183

OMe (οφ

Wzór 184

II O

Wzór 185

^Clw

Wzór 187

Cl

Wzór 189

Wzór 190

Wzór 193

Me

Wzór 194

Me

Wzór 195

N

Me

Wzór 196

Wzór 197

Br

Wzór 199

Wzór 200

Wzór 201

166 607

H	V H
Wzór 202	Wzór 203

H	^F'^HCX
Wzór 204	Wzór 205

H i) H	O^NH
Wzór 206	Wzór 207
ąi	ęr
Wzór 208	Wzór 209
σ	©d
Wzór 210	Wzór 211
Ol	θ'
Wzór 212	Wzór 213

	cpgr
Wzór 214	Wzór 215
H Wzór 216	1 Me Wzór 217
1 Bz Wzór 218	H Wzór 219
ę+r	fp
Wzór 220	Wzór 221
σ§ι	c^o
Wzór 222	Wzór 223

O^CH2^>

Wzór 224

166 607

^CH2-@> Wzór 225

.0

Wzór 227 '3

Wzór 228

CHO

CH3 w

Wzór 229

Wzór 230

Wzór 231

Wzór 233 Wzór 234

166 607

0CH2 -<§b⁰Me

V

Wzór 235

Wzór 236

Cl

Wzór 237

O i / \ -3

Ri-CHCHR'³

WZÓR 10 f⁴

HCH-Ć -ferOR^{13 1} 5^m

R° WZÓR 11

R' i

R²* lub Jego sdl

R'

R-CHCH-O-f C-hr-OR ^{3 1} i c^m

OH R⁵ lub jego sel

WZÓR 12

R'

I

R^

R^CHCH-O-fC U~0R¹³

I 1 ^rn >2a

OR^rcl R'

WZÓR 13

R'

R¹-CHCH-O-f-Ć j^jOH

I „ | β lub czynnik sullonylujący czynnik chlorowcujący

R⁴ i

0R2a R WZÓR U lub jego sel

R^CHCH-OiCirwY OR^2a R⁵

WZÓR 15

H-R^6b lub jego sól

WZÓR 16 >1

R³ i

R-CHCH-OCC-LrR ¹ i J⁷¹

OR^2a R5 lub jego sól

SCHEMAT 1

6b

WZÓR 1a

WZÓR 20 lub jego set WZÓR Ib

SCHEMAT 2

R¹—CHO

WZÓR 21

H-R^6b lub jego sol WZÓR 16

R³ R⁴

I '2 x'MgCH-O-EC^X

R⁵ R³ R⁴

WZÓR 22 1 · I 2

---R '-CH-CH-OłC -fcr* ¹ k

OH R⁵ lub jego sel WZÓR 23

R³

RCCHCH-O+Cfe- R^6b

I I

OH R⁵ lub jego sel WZÓR lc

SCHEMAT 3

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochopnych 1,2-etanodiolu i ich soli lub izomerów optycznych o wzorze ngóluym 1b, w którym Ri npuoypa: grupy feuylnwą, uaftylnwą, iudauylnwą, iudeuylnwą, tetraCydrnuaftylnwą lub Cetern-ykli-zcą, eweutualuie pndstawlnue pndstawuikiem wybrauym spnśród:

- atnmów -Clnrnw-a,

- grup Cydroksylnwy-C, ewentualuie zabezpie-znuy-C grupą a-etylnwą,

- grup tetraCydrnpiranyloksylnwy-h.

- grup amiunwy-C, ewentualuie podstowlou2-C grupami Ci-6-alkilnwymi,

- grup Ci-e-alkilciwyeC, ewentualuie pndstawinuy-C atomami -CIopow-o,

- grup feuylnwy-C, eweutuolme podsta.wiouy-C -n uajmuiej jeduym phdstawuikiem wybrauym spnśród atnmów -Clornw-a, grup Ci-6-alkilnwy-C i grup Ci-6-alkoksylnwy-C,

- grup feuyln-Ci-4-alkilnwy-C,

- grup Ci-6-alknksylnwy-C, eweutuoluie podstawinuy-C -n uojmuiej jeduym pndstawuikiem wybrauym spośród grup furylnwej, tieuylnwej lub pirydylnwej,

- grup feuylc-Cl-4-alknksylnwy-C, eweutuoluie podstawinuy-C -o uajmuiej jeduym pndstawuikiem wybrauym spnśród atomów -Clornw-a, grupy Cydrnksylnwej, grupy Ci-6-alknksylnwej, która mnze być pndstawioua grupami Ci-6-alknksylowymi i grup Ci-6-alkilowy-C,

- grup feunksylnwy-C, ewentualuie podstawimy-C -n uojmulej jeduym pndstawuikiem wybrauym spośród atnmów -Clnrow-a, grup Ci-6-alkilowy-C i grup Ci-^-alkoksylnwy-C,

- grup karbamoiloksylnwy-C podstawinuy-C grupami Ci-6-alkilowymi lub grupami feuylnwymi, które mngą być pndstawinue atomami -Clnrnw-a,

- grup Ci-6-alkilntio,

- grup Co-e-alkeuylowy-C,

- grup C2-6-alkeuylnksylcwyyC,

- grup feuyln-Ci-4-alkilntin,

- grup feuyln-Ci^-alkilosulfouylnwy-C,

- grup feuylnsulfouylnwy-C,

- grup Cl-4-alkilcsulfnu2lnαmiuowy-C,

- grup feuylnsulfnuylnamlUowyyC,

- grup tieuylnwy-C,

- grup pirydylnwy-C,

- grup uitrnwy-C,

- grup nksn

- i grup C 1-4-alkilenodioksy.

R nzua-za atom wodoru, grupę Ci-6-alkilnwą lub grupę zabezpie-zają-ą grupę Cydrnksylnwą;

R³ czuα-za. atnm wndnru lub grupę Ci-6-alkilową, grupy mR⁴1 mR⁵ są takie same lub różue i nzua-zają atomy wodoru lub grupy Ci-6-alkilowe, m ma wartość 0 lub nzua-za li-zbę -ałknwitą od 1 do 6,

R6^b nzua-za: grupy amiunwą lub Cetern-ykli-zuą zawierają-ą aznt, eweutualuie pndstawinue -n uajmuiej jeduym podstawuikiem wybrauym spnśród.

- grup Ci -6-alkilowych, eweutualuie podstawinuy-C grupą Cydroksylową lub grupą Ci -6-alknksykarbouylnwą,

- grup C 3-6-y2klcalkllnwy-C,

- grup Ci-6-acylowy-C,

- grup f^yln-Ci^-alkilowy-C,

166 607

- grup fenylo-C2-4-alkenylowych,

- grup pirymidynylowych,

- grup pirydylokarbonylowych,

- grup pirolidynokarbonylowych, które mogą być podstawione grupą okso,

- grup adamantylowych,

- grup aminowych,

- grup hydroksylowych, które mogą być podstawione grupami C1-6-alkilowymi,

- grup okso,

- grup benzoilowych podstawionych atomami chlorowca,

- grup pirydylowych,

- grup pirymidynylowych

-1 atomów chlorowca;

grupa heterocykliczna wybrana jest spośród grup imidazolilowej, pirydylowej, chinolilowej, tetrahydrochinolinylowej, tiazolilowej, furylowej, tienylowej, benzotienylowej, benzofuranylowej, indolilowej, benzimidazolilowej, benzotiazolilowej, 2,3-dihydrobenzofuranylowej, 2,3-dihydrobenzotienylowej, 2,3-dihydroindolilowej i benzo[b]pirazynylowej, a grupa heterocykliczna zawierająca azot jest wybrana spośród grup pirolidynylowej, piperydylowej, piperazynylowej, imidazolilowej, pirydylowej, tetrahydropirydylowej, morfolinylowej, tiomorfolinylowej, tetrahydroizochinolinylowej, tetrazolilowej i chinuklidynylowej, z wykluczeniem (a) związków, w których R¹ oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą Ci-6-alkilową, Ci-4-alkilenodioksy, Ci-4-alkoksylową lub hydroksylową a R^6b oznacza grupę -NR7r⁸, w której R7 oznacza grupę fenylo-Ci-4-alkilową a R⁸ oznacza atom wodoru lub grupę Ci-6-alkilową lub r7 i r8 tworzą razem z atomem azotu grupę o wzorze 2, w którym R⁹ oznacza grupę fenylową, pirydylową lub pirymidylową, a i oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 3, grupę o wzorze 3, w której R^w oznacza grupę fenylową, pirydylową lub pirolidynylową, a i oznacza 0 i (b) związków, w których R™ oznacza niepodstawioną lub podstawioną Ci-6-alkilem grupę fenylową, a R⁶b oznacza grupę di-Ci-6-alkiloaminową albo grupę o wzorze 7, 8 lub 9, znamienny tym, ze związek o ogólnym wzorze 4, w którym R™, R², R3, R⁴, R⁵1 m mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę usuwalną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 16 lub jego solą, w którym R6b ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową podstawnikiem R2, otrzymując związek w którym R2 oznacza atom wodoru.
2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których Ri oznacza grupy benzotienylową, benzofuranylową lub 2,3-dihydrobenootienylową, które mogą być podstawione grupą Ci-6-alkilową lub grupą hydroksylową, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza atom wodoru, mR⁴ i mR⁵ oznaczają atomy wodoru, R6^b oznacza grupę pirydylową, piperydynylową, która może być podstawiona grupą Ci-6-alkilową, grupę i,2,5,6-tetrahydropirydylową, która może być podstawiona grupą Ci-6-alkilową, grupę imidazolilową, grupę piperazynylową podstawioną grupą fenylo-Ci-4-alkilową lub grupę aminową, która może być podstawiona grupą C1-6-alkilową lub grupą C3-6-cykloalkilową, przy czym grupy pipydylowa, piperydylowa, i,2,5,6-tetrahydropirydylowa, imidazolilowa lub piperazynylowa mają trzy wolne wartościowości na węglu tworzącym pierścień, a m oznacza liczbę całkowitą od i do 4.
3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których Ri oznacza grupę 4-benzyloksyfenylową, R2, r3, r4, r5 oznaczają atomy wodoru, R6b oznacza grupę N,Ndimetyloaminową, a m ma wartość 2.
4. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę 4-benzyloksyfenylową, R2, R³, r4 i R⁵ oznaczają atomy wodoru, R6b oznacza grupę i-metylo-5imidazolilową, a m ma wartość i.
5. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę i-naftylową, R2, r3, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru, R6b oznacza grupę imidazolilową, a m ma wartość i.
6. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę i-naftylową, r2, r3, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru, R6b oznacza grupę i-metylo-5imidazolilową, a m ma wartość i.

166 607
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których R¹ oznacza grupę benzo[b]tiofen-5-ylową, R², R³, R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru, R^6b oznacza grupę N,Ndimetyloaminową, a m ma wartość 2.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę benzo[b]tiofen-5-ylową, R , R , R i R oznaczają atomy wodoru, R oznacza grupę N,Ndietyloaminową, a m ma wartość 2.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę benzo[b]tiofen-5-ylową, R2, r3, r4 i r⁵ oznaczają atomy wodoru, R6^b oznacza grupę N,Ndietyloaminową, a m ma wartość 3.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę benzo[b]tiofen-5-ylową, r2, R³, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru, R6b oznacza grupę imidazolilową, a m ma wartość 1.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę benzo[b]tiofen-5-ylową, R2, r3, r4 i r⁵ oznaczają atomy wodoru, R6b oznacza grupę 1-metylo1,2,5,6-tetrahydropirydyn-3-ylową, a m ma wartość 1.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których R¹ oznacza grupę benzo[b]furan-5-ylową, R2, r3, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru, R6b oznacza grupę N,Ndimetyloammową, a m ma wartość 2.