PL166949B1 - Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 9-ami- no-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 2-aminobenzonitryl i cy- kloheksanon w obecnosci kwasnego kataliza- tora, takiego jak monowodzian kwasu p-tolu- enosulfonowego, kwas metanosulfonowy lub kwas siarkowy w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmujacej ksyleny, toluen, aromaty- czne etery, takie jak anizol i dimetoksybenzen, oraz chlorowcowane zwiazki aromatyczne, takie jak chlorobenzen i dichlorobenzen i ewentualnie produkt przeprowadza sie w chlorowodorek. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, o wzorze 1, na drodze reakcji 2-aminobenzonitrylu o wzorze 2 i cykloheksanonu. Wolną zasadę można łatwo przekształcić w chlorowodorek, znany jako takryna, na drodze reakcji z kwasem solnym.

Takryna jak wykazano dotychczas ma potencjalne zastosowanie do leczenia różnych dysfunkcji pamięci charakteryzujących się obniżeniem frakcji cholinergicznych, takich jak choroba Alzheimera.

Wytwarzanie takryny i jej pochodnych jest dobrze znane. Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 5, 1948, str. 737-38 opisuje syntezę tetrahydroakrydonów z zastosowaniem kwasu p-toluenosulfonowego według reakcji przedstawionej na schemacie.

J. Bielavsky w Collection Czechoslov. Chem. Commnn. vol. 42, 1977, str. 2802-2808 opisuje wytwarzanie analogów takryny na drodze reakcji polegającej na degradacji amidów metodą Hofmann'a. W szczególności zastrzeżono tam korzystny sposób wytwarzanie takryny. Jednakże, sposób ten ma wydajność wynoszącą tylko około 65%. W Tetradedron Letters nr 20, 1963, str. 1277-81 opisano bezpośrednią syntezę aminochinolin z taktryną włącznie. Jednakże, sposób ten obejmuje zastosowanie chlorku cynku oraz ekstremalnie wysokich temperatur.

W Tetrahedron Letters nr 27, 1986, str. 5323-26 omówiono syntezę tetrahydroakrydyny z iminy z zastosowaniem 2 równoważników diizopropyloamidu (LDA) w tetrahydrofuranie. Jednakże, odnośnik ten nie omawia syntezy takryny.

W Synthesis, 1985, str. 547-8 opisano syntezę takryny z zastosowaniem pentatlenku fosforu z uzyskaniem tylko 30% wydajności.

E P O 311 303 A2 dotyczy sposobu wytwarzania 9-aminoakrydyn na drodze reakcji 2-aminonitrylu z ketonem w obecności kwasu z otrzymaniem ketaminy, którą poddaje się cyklizacji w obecności zasady.

Jest to proces dwuetapowy, mało korzystny z przemysłowego punktu widzenia ze względu na stosowane reagenty, substancje towarzyszące, koszty wytwarzania i prowadzenie reakcji, a także zanieczyszczanie środowiska.

Wyżej wymieniony opis EPO 311 303 A2 przedstawia także proces jednoetapowy. Jednakże w tym procesie użycie toksycznych reagentów, takich jak chlorek tytanu (IV) oraz trietyloaminy, ma poważne niedogodności.

166 949

EPO 268 871 dotyczy syntezy aminoakrydyn na drodze kondensacji/cyklizacji 2-aminobenzonitryli z ketonami z kwasami Lewisa. Jednakże wszystkie z wymienionych kwasów Lewisa wpływają szkodliwie na środowisko i muszą być unieszkodliwiane sposobem możliwym do przeprowadzenia na skalę przemysłową.

EPO 371 388 dotyczy podobnie jak EPO 311 303 dwuetapowego procesu wytwarzania aminoakrydyny i posiada wszystkie niedogodności związane z procesem dwuetapowym, które omówiono powyżej.

Żadna z wyżej wymienionych metod nie ma korzyści, które otrzymuje się sposobem według wynalazku w odniesieniu do wysokiej wydajności i czystości żądanego produktu.

Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny według wynalazku polega na tym, że poddaje się reakcji 2-aminobenzonitryl i cykloheksanon w obecności kwaśnego katalizatora, takiego jak monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego, kwas metanosulfonowy lub kwas siarkowy w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ksyleny, toluen, aromatyczne etery, takie jak anizol i dimetoksybenzen, oraz chlorowcowane związki aromatyczne, takie jak chlorobenzen i dichlorobenzen i ewentualnie produkt przeprowadza się w chlorowodorek.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się ksyleny, jako kwaśny katalizator stosuje się monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego, a produkt w postaci wolnej zasady poddaje się konwersji w chlorowodorek na drodze reakcji wolnej zasady z kwasem solnym.

Korzyści sposobu według wynalazku są następujące:

1) łatwość prowadzenia sposobu w jednym etapie, który może być stosowany na skalę przemysłową do wytwarzania tego ważnego związku;

2) możliwość otrzymania takryny z wysoką wydajnością,

3) sposób ten jest bezpieczny w odniesieniu do środowiska ze względu na to, że nie obejmuje zastosowania toksycznych metali, takich jak cynk;

4) sposób przebiega w temperaturze poniżej 150°C, co ułatwia prowadzenie produkcji metodą okresową;

5) rozpuszczalniki ksylenowe są łatwe do odzyskania i zawracania, co ma wpływ na środowisko i koszty prowadzenia procesu;

6) proces ten prowadzi się łatwo bez użycia lotnych, gazowych odczynników lub wytwarzania takich produktów ubocznych, jak np. podczas prowadzenia procesu z zastosowaniem pentachlorku fosforu, albo amoniaku i bromu podczas degradacji amidów metodą Hoffmanna.

Wszystkie te korzyści świadczą o wyższości sposobu według wynalazku nad znanymi technologiami.

Taktrynę wytwarza się według poniżej opisanej reakcji.

Roztwór 2-aminobenzonitrylu w ksylenie razem z 0,02-0,05 równoważnikami monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego utrzymuje się, podczas mieszania, w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W warunkach refluksu dodaje się cykloheksanon w ksylenie. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 8-12 h, chłodzi i dodaje 1,0-1,5 równoważnika monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę utrzymuje się w stanie refluksu w czasie 3-7 h. Produkt, w postaci soli kwasu p-toluenosulfonowego, wydziela się przez filtrację. Po zalkalizowaniu otrzymanego produktu za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowaniu go dichlorometanem uzyskuje się żądany produkt, tj. takrynę w postaci wolnej zasady.

Sposób ten można prowadzić w wielu różnego rodzaju rozpuszczalnikach, takich jak węglowodory aromatyczne, chlorowcowane związki aromatyczne lub aromatyczne etery. Jako węglowodory aromatyczne stosuje się np. ksyleny, toluen mezytylen. Jako odpowiednie rozpuszczalniki chlorowcowane stosuje się, np. chlorobenzen, p-, m- lub o-dichlorobezeny oraz 2-,

3- lub 4-chlorotolueny. Jako aromatyczne etery stosuje się w tym sposobie anizol, p-, m- lub o-dimetoksybenzeny oraz 2-, 3- lub 4-metyloanizol. Korzystnym rozpuszczalnikiem są ksyleny w postaci mieszaniny p-, m- i o-izomerów.

Stosunek rozpuszczalnika od odczynników mieści się w zakresie od 5 : 1 do 15:1 stosunku objętościowego/wagowego /obj./wag./. Korzystny stosunek wynosi 10:1.

166 949

Kwaśny katalizator, stosowany do prowadzenia reakcji w jednym etapie, stanowi zasadniczo typ kwasu Bronsted'a. Jako odpowiednie kwaśne katalizatory stosuje się np. kwas p-toluenosulfonowy oraz jego wodziany, kwas metanosulfonowy i kwas siarkowy. Korzystnie stosuje się monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego.

Stosunek katalizatora do odczynnika, tj. 2-aminobenzonitrylu, mieści się w zakresie 1,02-1,6 mola/mol, a korzystnie wynosi 1,02.

Sposób według wynalazku prowadzi się zasadniczo w temperaturze około 110-180°C. Korzystny zakres temperatury podczas prowadzenia tej syntezy wynosi 130-150°C, zwłaszcza około 145°C.

Reakcja zasadniczo kończy się w czasie około 10-15 h. Jednakże korzystny czas reakcji wynosi 11-12 h.

Poniższe przykłady ilustrują szczegółowo przedmiot wynalazku. Wszystkie części, proporcje stosunki i procenty podano, jeżeli nie zaznaczono inaczej, wagowo.

Przykład I. Wytwarzanie9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny.

Do trójszyjnej, okrągłodennej kolby o pojemności 200 ml, wyposażonej u góry w mieszało, aparat Dean-Stark'a oraz termometr, wprowadza się 6,67 g 2-aminobenzonitrylu, 66,7 ml ksylenów oraz 0,213 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego.

Podczas mieszania roztwór ogrzewa się, do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W czasie 40 minut w warunkach refluksu wkrapla się 8,78 ml cyldoheksanonu w 8,8 ml ksylenów, przy czym usuwa się równocześnie wodę na drodze destylacji azeotropowej. Mieszaninę utrzymuje się w warunkach refluksu przez dalszych 10 h, po czym lekko chłodzi, dodaje dodatkową ilość 10,71 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i utrzymuje w warunkach refluksu przez dalszych 5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, surowy produkt wydziela się na drodze filtracji i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 20,4 g produktu w postaci stałej. Produkt ten w ilości 19 g ekstrahuje się 95 ml dichlorometanu i 38 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Alkaliczną fazę wodną ekstrahuje się dodatkowo 47,5 ml dichlorometanu. Połączoną fazę organiczną przemywa się 75 ml wody. Roztwór miesza się z 0,56 g węgla aktywowanego oraz 11 g węglanu potasu, filtruje przez Celit i przemywa dichlorometanem. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej. Otrzymuje się 9,7 g /ponad 93,4% wydajności/ żądanego produktu stanowiącego 9-amino1,2,3,4-tetrahydroakrydynę, w postaci stałej o czystości > 99% potwierdzonej analizą GC.

Przykład II. Konwersja wolnej zasady takryny do chlorowodorku takryny

W 50 ml 6 N kwasu solnego miesza się 10 g takryny w postaci wolnej zasady i ogrzewa aż do całkowitego rozpuszczenia substancji stałej. Gorący roztwór dekantuje się do czystej kolby i dodaje 50 ml acetonitrylu. Po ochłodzeniu, wytrąca się stały osad soli HCl takryny, którą wydziela się w temperaturze 0°C i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z otrzymaniem 90% wydzielenia substancji stałej. Z 42 ml 3:1 (obj./obj.) acetonitrylu/wody rekrystalizuje się 7g soli HCl takryny. Po wytrąceniu stałego osadu, dodaje się dodatkowo 28 ml acetonitrylu w celu poprawienia zdolności mieszania. Stały produkt wydziela się w temperaturze 0°C i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 90% wydzielenia stałego produktu o czystości > 99,9% potwierdzonej analizą HPLC.

166 949

WZÓR 1

WZÓR 2

166 949

SCHEMAT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, znamienny tym, że poddaje się reakcji 2-aminobenzonitryl i cykloheksanon w obecności kwaśnego katalizatora, takiego jak monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego, kwas metanosulfonowy lub kwas siarkowy w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ksyleny, toluen,aromatyczne etery, takie jak anizol i dimetoksybenzen, oraz chlorowcowane związki aromatyczne, takie jak chlorobenzen i dichlorobenzen i ewentualnie produkt przeprowadza się w chlorowodorek.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się ksyleny.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwaśny katalizator stosuje się monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego, a jako rozpuszczalnik stosuje się ksyleny.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt w postaci wolnej zasady poddaje się konwersji w chlorowodorek na drodze reakcji zasady z kwasem solnym.