PL167155B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy PLInfo
- Publication number
- PL167155B1 PL167155B1 PL91297846A PL29784691A PL167155B1 PL 167155 B1 PL167155 B1 PL 167155B1 PL 91297846 A PL91297846 A PL 91297846A PL 29784691 A PL29784691 A PL 29784691A PL 167155 B1 PL167155 B1 PL 167155B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- hydroxyphenyl
- ethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000006308 propyl amino group Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims abstract description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract 2
- LSJBZUMLJSLQMF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(3-phenylpropyl)amino]propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CCCN(CC)CCCC1=CC=CC=C1 LSJBZUMLJSLQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- LKGGWEZXOKZNML-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCNCCCC1=CC=CC=C1 LKGGWEZXOKZNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 abstract description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- CUZZVRKUMNZZAY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 CUZZVRKUMNZZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LZBBEECOKDJNLB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1.OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 LZBBEECOKDJNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- XCQFGJYVKKCUFX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XCQFGJYVKKCUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Circuits Of Receivers In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy o ogólnym wzorze (I) a takze ich soli, znamienny tym, ze sprzega sie, z uzyciem srodka sprzegajacego, zwiazek o wzorze (III) ze zwiazkiem o ogólnym wzorze (IV) z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze (V) który redukuje sie z uzyciem srodka redukujacego do aminy o ogólnym wzorze (I), która ewentualnie przeprowadza sie w sól, korzystnie w chlorowodorek. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy. Pewne aminy znane są z działania przeciwkurczowego.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne propyloaminy o ogólnym
I2 5 ch2-ch2-ch2-n-ch2-ch2-ch2
(I) lub ich sole, a cechą sposobu według wynalazku jest to, że sprzęga się, z użyciem środka sprzęgającego, związek o wzorze (III)
ch2-ch2-ch2-nhch2ch (ΙΠ) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV)
HO
O ch2-ch2-c-oh (IV), z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (V)
O C-HII I2 5
-CH2-CH2-C-N-CH2-CH2-CH2(V),
HO który redukuje się z użyciem środka redukującego do aminy o ogólnym wzorze (I), którą ewentualnie przeprowadza się w sól, korzystnie chlorowodorek.
Korzystnym środkiem sprzęgającym jest dwucykloheksylokarbodwuimid, przy czym reakcję sprzęgania prowadzi się korzystnie w chlorku metylenu, redukcję zaś korzystnie prowadzi się z użyciem glinowodorku litowego jako środka redukującego, korzystnie w eterze etylowym.
Szczególnie użytecznym związkiem objętym wzorem (I) jest związek (II) będący N-etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo) propyloaminą, to jest p-hydroksy-związek.
Wspomniana pochodna propyloaminy (I) lub (II) może mieć postać farmakologicznie dopuszczalnej soli nieorganicznej, np. chlorowodorku, lub soli organicznej, np. cytrynianu.
W przypadku związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano istnienie znacznego działania przeciwkurczowego.
Związek (I) najkorzystniej stosuje się w postaci jednej z jego soli, np. chlorowodorku, jako że zwiększa to jego rozpuszczalność w wodzie i może poprawić jego biodostępność.
Związek (I) lubjego farmakologicznie dopuszczalna sól mogą stanowić substancję czynną środka farmaceutycznego, zawierającego oprócz nich farmakologicznie dopuszczalny nośnik. Taki środek może mieć postać tabletek, kapsułek, mikrokuleczek, płynu, substancji półstałej lub czopka. Środek ten można podawać doustnie, dożylnie, domięśniowo, miejscowo lub doodbytniczo.
Przykład wytwarzania
Wytwarzanie N-etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)propyloaminy (II)
Syntezę rozpoczyna się stosując kwas 3-fenylopropionowy (kwas dihydrocynamonowy)
16*7 155 (a) o wzorze
rek kwasowy o wzorze ch2-ch2cooh (VI), który przeprowadza się w odpowiedni chlo(VII) yzia(aniem chlorku tionylu (b).
W wyniku działania na ten chlorek kwasowy (VII) dużym nadmiarem bezwodnej etyloaminy otrzymuje się z dobrą wydajnością biały krystaliczny amid o wzorze (VIII)
CH2CH2CONH-CH2-CHj.
Redukcja tego amidu glinowodorkiem litowym przebiegała dobrze w eterze etylowym (c) (lecz nie w tetrahydrofuranie) z wytworzeniem gęstego, żółto-brązowego oleju, który wolniej ulegał elucji w TLC (chromatografia cienkowarstwowa). Wyraźną pare protonów H2 zaobserwowano przy 1,8 ppm w widmie magnetycznego rezonansu jądrowego (Ή NMR). Produkt można było wyekstrahować wodnym roztworem kwasu i dawał on dodatnią reakcję w próbie barwnej z p-nitrofenylomrówczanem benzylu ze względu na wydzielanie p-nitrofenolu (żółty).
Obie te próby świadczą o obecności grupy aminowej.
Powstałą aminę o wzorze
(IX) sprzężono z powodzeniem z kwasem 3-(p-hydroksyfenylo)propionowym o wzorze
OH
ch2-ccoh (X) z użyciem dwucykloheksylokarbodwuimidu (DCC) w chlorku metylenu. Większość produktu ubocznego, dwucykloheksylomocznika (DCU) usunięto po przesączeniu surowej mieszaniny reakcyjnej, a reszta wytrąciła się z zatężonego roztworu po obróbce wodą. III-Rzędowy amid o wzorze (XI) 0 c H
II i2 5 <^>-CH,-CH,-C-N-CH,-CHo-CH--fXXS
JeT ® dawał rozszczepienie AB charakterystyczne dla ugrupowania p-hydroksyalkilu w aromatycznym obszarze widma ’H NMR.
Amid (XI) zredukowano z użyciem glinowodorku litowego w eterze etylowym, przy czym stosunek eteru do amidu wynosił od 20 : 1 do 3: 1 (a b c ) i otrzymano żądany produkt, N-etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-propyloaminę (II).
Część doświadczalna
N-Etylo-3-fenylopropionamid (VIII)
Wytworzony metodą literaturową, (b) *H NMR 7,6 (5H, s, aromatyczne), 3,2 (2H, m, 2H2), 2,9 (2H, m, 2H4), 2,4 (2H, m, 2H1), 1,0 (3H, t, 7Hz, 3H5).
N-Etylo-3-fenylopropyloamina (IX)
Glinowodorek litowy (5,78g, 152 mmola) rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym (250 ml) w trójszyjnej, jednolitrowej kolbie, wyposażonej we wkraplacz, chłodnicę zwrotną, korek i sztabkę mieszadła magnetycznego. Wszystkie wyloty zatkano rurkami osuszającymi. Roztwór doprowadzono do wrzenia z refluksem i usunięto ogrzewanie. Amid (VIII) (16g, 90 mmoli) rozpuszczony w bezwodnym eterze etylowym (250 ml) wkroplono w trakcie intensywnego mieszania w ciągu 30 minut. Roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 36 godzin. Dodano ostrożnie wody 700 ml i gumowaty żel odsączono, a przesącz wyekstrahowano eterem (5 x 350 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i po odparowaniu otrzymano żółty olej (14,5g, 100%).
TLC wyjściowego związku Rf 0,46
Produkt Rf 0,2
167 155
Płytki z żelem krzemionkowym, eluent 98% chloroformu, 2% metanolu/1 H NMR (CDCI3)
7,2 ppm (5H, m, aromatyczne), 2,65 (6H, m, 2H1, 2H3, 2H4), 1,8 (2H, m, 2H2), 1,1 (3H, t, 7Hz, 3H5).
N-Etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-propionamid(XI)
Kwas (X) (50g, 0,3 mmola) i DCC (32g, 0,16 mola) przeprowadzono w stan suspensji w chlorku metylenu (200 ml). Z wkraplacza ze zrównoważonym ciśnieniem wkroplono aminę (IX) (16g, 0,1 mola). Zaszła łagodna reakcja egzotermiczna. Po dwugodzinnym mieszaniu mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (300 ml), który wyekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 200 ml). Połączone ekstrakty osuszono siarczanem sodowym i, po odparowaniu, otrzymano pomarańczowy olej (51,68g). Na podstawie *H NMR okazało się, że odsączoną, wytrąconą substancję stanowił wyłącznie DCU (wydajność 30g, 93%). *H NMR (CDCI3) 7,5 - 6,9 ppm (10H, m, aromatyczne, OH), 3,5 - 2,2 (10 H, m, 2H1 2H2, 2H4,2H6,2H7), 2-1,5 (2H, m, 2H5), 1,1 (3H, t, 7Hz, 3H8).
N-Etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-propyloamina(n)
Glinowodorek litowy (20g, 52 mmola) rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym (1 litr, osuszony CaH2) w 10-litrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej we wkraplacz, chłodnicę zwrotną, korek i sztabkę mieszadła magnetycznego. Wszystkie wyloty zatkano rurkami osuszającymi. Amid (XI) (40g, 12,8 mmola) w bezwodnym eterze etylowym (1 litr) wkroplono w ciągu 1 godziny do roztworu łagodnie wrzącego z refluksem. Chłodnicę przeniesiono na wkraplacz, który przemyto do czysta refluksem. Chłodnicę umieszczono, jak poprzednio i wrzenie z refluksem utrzymywano przez 4 godziny. Po dodaniu wody (5 ml) i siedmiowodzianu siarczanu magnezowego (l00g) otrzymano substancję stałą, którą odsączono i przemyto małymi porcjami na przemian wody (2 litry) i eteru etylowego. Po rozdzieleniu faz i ekstrakcji fazy wodnej eterem (8 x 300 ml), wysuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu i odparowaniu otrzymano żółty olej, który dalej wysuszono drogą azetropowej destylacji z benzenu. Faza wodna miała pH 11, co jest wartością nieco za wysoką przy ekstrakcji fenolem. Tak więc dodano kwasu solnego do pH 5 i całość zobojętniono wodorowęglanem sodowym do pH 8. Po dalszej ekstrakcji widoczne były jednak zaledwie ślady kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propionowego (co potwierdziło widmo Ή NMR).
TLC: Rf produktu 0,2, eluent 95% chloroformu, 5% metanolu *H NMR (CDCI3) 7,4 ppm (5H, m, fenyl), 7,2 (2H, 8Hz, aromatyczne, część pary AB), 6,2 (1H, szeroki s, OH), 2,5 (10H, 2H1, 2H3,2H4, 2H6,2H7), 1,8 (4H, m, 2H2,2^), 1,0 (3H, t, 7Hz, 3H8).
Działanie przeciwkurczowe
Działanie przeciwkurczowe oznaczono przy użyciu standardowej procedury (d).
Mięsień krętnicy świnki morskiej zawieszono w łaźni do preparatów w natlenionym roztworze Tyrode’a, w 37°C. Do cieczy dodano dawki acetylocholiny, zarejestrowano skurcz i łaźnię przemyto świeżym roztworem Tyrode’a. Postępowanie takie powtarzano dla ustalenia dawki acetylocholiny, wywołującej reakcję submaksymalną. Dawkę tę stosowano powtarzalnie w cyklach dwuminutowych dla uzyskania stałych reakcji. Następnie na 30 sekund przed dawką acetylocholiny dodawano dawki środka przeciwkurczowego dla ustalenia wartości zmniejszania kurczu po acetylocholinie.
Z użyciem siarczanu atropiny jako wzorca stwierdzono, że N-etylo-N-(3-fenylopropylo)3-(4-hydroksyfenylo)propyloamina (II) w postaci chlorowodorku ma działanie przeciwkurczowe około 25 razy słabsze od wzorca (1,5 ng tego chlorowodorku aminy odpowiadało 0,06 ng siarczanu atropiny).
Odnośniki literaturowe (a) - (d) wymieniono poniżej.
Odnośniki literaturowe.
(a) T. Hudlicky, Reductions in Organie Chemistry, Ellis Horwood, Chichester, 1984.
(b) A.C. Cope i E. Ciganek, Organic Synthesis, 1960, 39, 19.
(c) V.M. Micovic i M.L. Mihailovic, J. Org. Chem., 1953, 18, 1190.
(d) Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, E. i S. Livingstone, Edynburg i Londyn, 1970.
167 155
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy o ogólnym wzorze (I)H0- ,2 5CH2-ch2-ch2-n-ch2-ch2-ch2 (I) a także ich soli, znamienny tym, że sprzęga się, z użyciem środka sprzęgającego, związek o wzorze (III) ch2-ch2-ch2-nhch2ch3 (III) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) (IV) z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (V) (V) który redukuje się z użyciem środka redukującego do aminy o ogólnym wzorze (I), którą ewentualnie przeprowadza się w sól, korzystnie w chlorowodorek.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek sprzęgający stosuje się dwucykloheksylokarbodwuimid.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się z użyciem glinowodorku litowego jako środka redukującego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-etylo-N-(3fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)propyloaminy sprzęga się N-etylo-3-fenylopropyloaminę z kwasem 3-(p-hydroksyfenylo)propionowym i powstały N-etylo-N-(3-fenylopropylo)-3-(4-hydroksyfenylo)propionamid redukuje się.* * *167 155
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909017390A GB9017390D0 (en) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | Improvements in or relating to propylamine derivatives |
| PCT/GB1991/001348 WO1992002488A1 (en) | 1990-08-08 | 1991-08-07 | Propylamine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167155B1 true PL167155B1 (pl) | 1995-08-31 |
Family
ID=10680351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91297846A PL167155B1 (pl) | 1990-08-08 | 1991-08-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0542837B1 (pl) |
| JP (1) | JP2766728B2 (pl) |
| KR (1) | KR0174525B1 (pl) |
| AT (1) | ATE122333T1 (pl) |
| AU (1) | AU641799B2 (pl) |
| BR (1) | BR9106733A (pl) |
| CA (1) | CA2088985A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ281461B6 (pl) |
| DE (1) | DE69109682T2 (pl) |
| DK (1) | DK0542837T3 (pl) |
| ES (1) | ES2072616T3 (pl) |
| GB (2) | GB9017390D0 (pl) |
| GR (1) | GR1001327B (pl) |
| HU (1) | HUT66944A (pl) |
| IE (1) | IE71040B1 (pl) |
| MX (1) | MX9100593A (pl) |
| PL (1) | PL167155B1 (pl) |
| PT (1) | PT98599B (pl) |
| SK (1) | SK279235B6 (pl) |
| WO (1) | WO1992002488A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA916242B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5984919A (en) * | 1991-02-13 | 1999-11-16 | Applied Medical Resources Corporation | Surgical trocar |
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| DE19601745C1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-10-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol |
| JP2004517119A (ja) * | 2000-12-29 | 2004-06-10 | オトクリトエ アクチオネルノエ オブスチェストボ ナウチノ−プロイズボドストベンナヤ フィルマ“ペルフトラン” | ガス輸送エマルジョン用の主成分としての第三級ペルフルオロシクロアミンおよびその調製方法 |
| RU2196765C2 (ru) * | 2001-04-09 | 2003-01-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт | Способ выделения и очистки (rr,ss)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола (трамадола) гидрохлорида |
| FR2855970A1 (fr) * | 2003-06-13 | 2004-12-17 | Cerep | Utilisation de l'alverine et de ses metabolites pour le traitement de la depression |
| FR2869538B1 (fr) * | 2004-04-30 | 2006-08-04 | Cerep Sa | Utilisation de l'alverine, seul ou en combinaison avec un antidepresseur tricyclique ou un antidepresseur inhibiteur specifique de la recapture de la serotonine pour le traitement de la depression |
| JP2006527240A (ja) * | 2003-06-13 | 2006-11-30 | スレプ | うつ治療のためのアルベリンの単独使用または三環系抗うつ薬や選択的セロトニン再取込み阻害型抗うつ薬との併用 |
| FR2900337A1 (fr) * | 2006-04-28 | 2007-11-02 | Cerep Sa | Utilisation de l'alverine pour le traitement des dysfonctions sexuelles |
| US8092778B2 (en) | 2007-01-24 | 2012-01-10 | Eden Energy Ltd. | Method for producing a hydrogen enriched fuel and carbon nanotubes using microwave assisted methane decomposition on catalyst |
| CN108658786B (zh) * | 2018-05-28 | 2019-12-03 | 吉林大学 | 一种降低阿尔维林中n-乙基-3-苯基丙胺残留的方法 |
| AU2021251638A1 (en) * | 2020-04-09 | 2022-11-10 | Aventi Inc. | Pharmaceutical composition for preventing or treating muscular weakness-related diseases comprising alverine, 4-hydroxy alverine, derivative thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD11922A (pl) * | ||||
| US3929887A (en) | 1970-05-18 | 1975-12-30 | Endo Lab | Alkylenepoly(aralkylamines) and the salts thereof |
| US3932493A (en) | 1975-01-09 | 1976-01-13 | Eli Lilly And Company | 3,3-(Alkylimino)bis(2-methylenepropiophenone)microbiocides |
| FR2356417A1 (fr) * | 1976-07-01 | 1978-01-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de monohydroxyphenethylamines et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| FR2436773A1 (fr) * | 1978-09-22 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 3-(aminoethyl) phenol et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
-
1990
- 1990-08-08 GB GB909017390A patent/GB9017390D0/en active Pending
-
1991
- 1991-08-07 BR BR919106733A patent/BR9106733A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-07 SK SK66-93A patent/SK279235B6/sk unknown
- 1991-08-07 ZA ZA916242A patent/ZA916242B/xx unknown
- 1991-08-07 PL PL91297846A patent/PL167155B1/pl unknown
- 1991-08-07 IE IE279591A patent/IE71040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 DE DE69109682T patent/DE69109682T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-07 KR KR1019930700363A patent/KR0174525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-07 JP JP3513955A patent/JP2766728B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 PT PT98599A patent/PT98599B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 EP EP91914457A patent/EP0542837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 AT AT91914457T patent/ATE122333T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 HU HU9300299A patent/HUT66944A/hu unknown
- 1991-08-07 WO PCT/GB1991/001348 patent/WO1992002488A1/en not_active Ceased
- 1991-08-07 CZ CZ9394A patent/CZ281461B6/cs unknown
- 1991-08-07 GB GB9117024A patent/GB2246778B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-07 CA CA002088985A patent/CA2088985A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-07 DK DK91914457.6T patent/DK0542837T3/da active
- 1991-08-07 AU AU83272/91A patent/AU641799B2/en not_active Ceased
- 1991-08-07 ES ES91914457T patent/ES2072616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 GR GR910100343A patent/GR1001327B/el unknown
- 1991-08-08 MX MX919100593A patent/MX9100593A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0542837A1 (en) | 1993-05-26 |
| JPH06500094A (ja) | 1994-01-06 |
| GR1001327B (el) | 1993-08-31 |
| GB2246778A (en) | 1992-02-12 |
| HU9300299D0 (en) | 1993-04-28 |
| PT98599A (pt) | 1992-06-30 |
| ATE122333T1 (de) | 1995-05-15 |
| BR9106733A (pt) | 1993-08-31 |
| MX9100593A (es) | 1992-04-01 |
| ZA916242B (en) | 1992-05-27 |
| DE69109682T2 (de) | 1995-09-14 |
| AU641799B2 (en) | 1993-09-30 |
| GB9117024D0 (en) | 1991-09-18 |
| KR0174525B1 (ko) | 1999-04-01 |
| GR910100343A (en) | 1992-08-31 |
| SK279235B6 (sk) | 1998-08-05 |
| SK6693A3 (en) | 1993-07-07 |
| CZ281461B6 (cs) | 1996-10-16 |
| CA2088985A1 (en) | 1992-02-09 |
| GB2246778B (en) | 1993-09-29 |
| IE71040B1 (en) | 1997-01-15 |
| IE912795A1 (en) | 1992-02-12 |
| DK0542837T3 (da) | 1995-09-11 |
| HUT66944A (en) | 1995-01-30 |
| GB9017390D0 (en) | 1990-09-19 |
| ES2072616T3 (es) | 1995-07-16 |
| JP2766728B2 (ja) | 1998-06-18 |
| EP0542837B1 (en) | 1995-05-10 |
| PT98599B (pt) | 1999-01-29 |
| AU8327291A (en) | 1992-03-02 |
| DE69109682D1 (en) | 1995-06-14 |
| CZ9493A3 (en) | 1993-05-12 |
| WO1992002488A1 (en) | 1992-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL167155B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych propyloaminy PL | |
| Schneider et al. | N, N′-bis (S-Benzoylmercaptoacetamido) ethylenediamine and propylenediamine ligands as renal function imaging agents: I. Alternate synthetic methods | |
| SU1356960A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| JP2012521352A (ja) | ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 | |
| HU228841B1 (hu) | Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással | |
| JPS6312063B2 (pl) | ||
| US5346995A (en) | Preparation of copper 2-alkoxyisobutylisonitrile complexes and 99m Tc labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile | |
| JP3744538B2 (ja) | 抗真菌剤の合成における中間体の調製方法 | |
| KR980009229A (ko) | 4-하이드록시아닐린의 제조 방법 | |
| CH623818A5 (en) | Process for producing derivatives of thiochroman | |
| JPH05508633A (ja) | デフェロキサミンの調製に用いる中間体 | |
| JP3171483B2 (ja) | 含フッ素アミノ安息香酸誘導体 | |
| JPH09295962A (ja) | ２，２−ジ置換−エタンスルホン酸誘導体およびその塩 | |
| PT101308B (pt) | Processo para a preparcao de novos n-derivados de (feniletil-beta-ol)-aminas | |
| PL164543B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL | |
| CA1266050A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'indole carboxamide et de leurs sels | |
| KR830001683B1 (ko) | 4급 암모늄 부정맥 치료제의 제조방법 | |
| SK280287B6 (sk) | Spôsob prípravy izokyanoéterov | |
| Finkelstein et al. | Piperidine Compounds. VII. The Synthesis of Arylpiperidinemethanol and Arylpiperidineëthanol Compounds | |
| JPS6183180A (ja) | イソクロマン誘導体およびその製造法 | |
| EA004399B1 (ru) | Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn) | |
| JPH0155260B2 (pl) | ||
| WO2000058264A1 (en) | Method for the synthesis of non-symmetrical dtpa compounds | |
| WO2000058265A1 (en) | Preparation of dtpa esters with different ester groups | |
| JPS5931493B2 (ja) | カテコ−ル誘導体 |