PL168623B1 - Sposób stereo i enancjoselektywnego wytwarzania tetrahydro-5-podstawionych-3-metyleno-2-furanometanoli PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób stereo i enancjoselektywnego wytwarzania tetrahydro-5-podstawionych-3-metyleno-2-furanometanoli PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168623B1 PL168623B1 PL92294478A PL29447892A PL168623B1 PL 168623 B1 PL168623 B1 PL 168623B1 PL 92294478 A PL92294478 A PL 92294478A PL 29447892 A PL29447892 A PL 29447892A PL 168623 B1 PL168623 B1 PL 168623B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylene
- product
- reacted
- methyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1.Sposób stereo i enancjoselektywnego wytwarzania tetrahydro-5-podstawio- nych-3 -metyleno-2-furanometanoli o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub gru- pe (C1 -C3 )alkilowa, znamienny tym, ze a) 3-metylo-2-butenal poddaje sie reakcji z chloro- trimetylosilanem otrzymujac eter sililowy, b) produkt reakcji z etapu a) poddaje sie reakcji z ortomrówczanem tri-(C1 -C3 )alkilu otrzymujac orto-ester, c) produkt z etapu b) redukuje sie bie-(2-metoksyetoksy)glinowodorkiem sodu otrzymujac alkohol allilowy, d) produkt z etapu c) epoksyduje sie wobec katalitycznej ilosci izopropanolanu tytanu (IV) otrzymujac oksiran, produkt z etapu d) traktuje sie katalityczna iloscia izopropanolanu tytanu (IV) otrzymujac diol, i albo f) produkt z etapu e) traktuje sie kwasem solnym w alkoholu otrzy- mujac mieszanine (2S-cis)-tetrahydro-5-(C1 -C3 )alkoksy-3-metyleno-2-furanometanolu i (2S-trans)tetrahydro-5-(C1 C3 )alkoksy-3-met yleno-2-furanometanolu lub g) diol z etapu e) traktuje sie zywice jonowymienna w postaci kwasowej otrzymujac tetrahydro-5-hydrok- sy-3-metyleno-2-furanometanol. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób stereo i enancjoselektywnego wytwarzania tetrahydro-5-podstawionych-3-metyleno-2-fiKanometanoli, a zwłaszcza nowe sposoby wytwarzania tetrahydro-5-hydroksyy3-metyleno-2-furanometanolu i tetnOiychO-5-/rnższego (C^C^-alkoksy/-3-metyleno-2-furanometanolu, które są wykorzystywane jako związki pośrednie w syntezie różnych modyfikowanych nukleozydów, mających działanie biologiczne.
Ostatnie odkrycie działania hamującego transkryptazę odwrotną różnych modyfikowanych nukleozydów i ich faktyczne i potencjonalne wykorzystanie jako środków terapeutycz168 623 nych w leczeniu nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS) związanego z infekcjami wywołanymi ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), budzi zainteresowanie ulepszonymi sposobami wytwarzania takich nukleozydów. Szczególnie interesujące są nowe sposoby wytwarzania 3'-azydo-3-deoksytymidyny (AZI) i 3'-deoksy-3'-fluorotymidyny (FLT), które są uważane za silne inhibitory cytopatogenności wywołanej przez HIV. Przytaczane są szerokie badania nad syntezą i działaniem biologicznym analogów 3'-azydo, 3'-amino i 3'-fluoro pirymidynowych i purynowych 2',3'-dideoksyrybonukleozydu.
Na ogół sposoby wytwarzania takich 3’-podstawionych nukleozydów następują według dwóch oddzielonych dróg: (1) podstawienie grupy 3'-OH w 2'-deoksynukleozydzie, jak w przypadku syntezy AZI lub FLT z tymidyny lub (2) wytwarzanie 3-podstawdonego furanozydu i następnie sprzęganie odpowiedniej zasady purynowej lub pirymidynowej takiej, jak tymina. Ten ostatni sposób ma pewne zalety, ponieważ stosuje prostsze substancje wyjściowe i prowadzi do łatwego podstawienia szeregu nukleofili w pozycji 3' dostarczając związki pośrednie odpowiednie do skutecznego sprzęgania z zasadami purynowymi łub pirymidynowymi. Dlatego ten ostatni sposób dostarcza największe możliwości wytwarzania 3'-podstawionych nukleozydów w dużych ilościach.
Opisanych jest kilka sposobów wytwarzania 3-podstawionych cukrów furanozydowych, lecz są one skomplikowane i wymagają wielu etapów i drogich odczynników. G.W. Fleet i in., Tetrahedron 1988, 44(2), 625-636 opisuje syntezę 5-0-t-butylodifenylosililo-2-deoksy-a(P)-D-treo-pentofuranozydu metylu z D-ksylozy i jego przekształcanie w azydo, fluoro i cyjano-cukry i następnie sprzęganie tych pochodnych z zabezpieczoną tyminą prowadzące do związków tymidynowych. P. Bravo i in., J. Org. Chem. 1989, 54, 5171-7176 opisuje asymetryczną syntezę cukrów 3-fluoro-fura.nozowych, w której stosuje się związek wyjściowy o wzorze 2, który jest monoalkilowany na fluorowanym atomie węgla za pomocą bromku allilu. Usuwanie pomocniczej grupy sulfinylowej i następnie redukcyjne przetwarzanie i utleniające rozszczepienie podwójnego wiązania prowadzi do 5-0-benzolilo-2,3-dideoksy-3-fiuot ro-furanozy.
Monosacharydy zawierające egzocykliczne wiązanie podwójne są również cennymi, użytecznymi związkami stosowanymi w syntezie rozgałęzionych i funkcyjnie podstawionych węglowodanów. N. K. Kochetkov i in., Tetrahedron Letters, 22 (43), 4315-4318 (1981) opisuje syntezę kilku antybiotyków makrolidowych z zastosowaniem węglowodanów podczas ich syntetycznej budowy.
Jednakże tetrahydro-5-podstawione-3-metyleno-2-furanometanole są nowe i nie są znane jako użyteczne związki pośrednie do syntezy 3-podstawionych nukleozydów.
Niniejszy wynalazek opisuje ulepszony sposób stereo i enancjoselektywnego wytwarzania tefr^ycSr-5-hydsrkly-3-metyleno-2tfuranometanolu i tetr^^h^ίrii-r^-t^-tr^i^^t^!2go (C,-C3)aikoksy/-3-metylenot2-furanometanolu. Proces jest nowy, nieskomplikowany, obejmuje małą liczbę etapów i stosuje proste, niedrogie substancje wyjściowe.
Wynalazek jest przeznaczony do wytwarzania nowego tetrahydro-5-hydroksy-3-metylen.o-2-furanometanolu i tetrdhydro-5-/mższego(C1-C3)aikoksy/-3-metyleno-2-fUranometanolu o wzorze 1, które są użyteczne jako związki pośrednie w wytwarzaniu rozgałęzionych i funkcyjnie 3-podstawionych nukleozydów.
Wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu stereo i enancjoselektywnego wytwarzania tetrahycbr-5-podstawionych-3-metyleno-2-furanometanoli o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub niższą grupę (C]-C3)alkilową. Ulepszony sposób według wynalazku przedstawiony jest na schemacie.
Zwykle 3-metylo-2-butenal 1 poddaje się reakcji z chlorotrimetylotilanem otrzymując związek 2. Reakcja związku 2 z ortomrówczanem trKC^^kilu prowadzi do związku 3. Redukcja związku 3 za pomocą bis(2-metoksyetoksy)glinowodorku sodu daje związek 4. Epoksydowanie związku 4 prowadzi do oksiranu 5. Traktowanie oksiranu 5 katalityczną ilością izopropanolanu tytanu (IV) daje związek 6. Traktowanie związku 6 śladową ilością HC1 w etanolu daje mieszaninę związku 7 i 8, o wzorze 1. Hydroliza związku 6 daje związek 9.
168 623
Według opisanego powyżej schematu, związki o wzorze 1 są wytwarzane w następujących etapach:
(a) 3-Metylo-2-butenal poddaje się reakcji z chlorotrimetylosilanem z zastosowaniem metody P. Cazeau i in., Tetrahedron 43, 2075-2088 (1987), w acetonitrylu zawierającym trietyloaminę i bezwodny jodek sodu, w temperaturze 40 - 45°, otrzymując 1-trimetylosililoksy-3-metylo-1,3-butadien 2;
(b) związek 2 poddaje się reakcji z ortomrówczanem tri-(C1-C3)-alkilu w octanie etylu, w obecności 15% roztworu chlorku cynku w octanie etylu, w temperaturze pokojowej przez godzinę, otrzymując 1,1-dietoksy-3-metylo-4-pentenal 3;
(c) następnie związek 3 redukuje się w temperaturze 0° do +5°C bis(2-metoksyetoksy)glinowodorkiem sodu w toluenie, otrzymując alkohol allilowy 4, 1,1-dietoksy-3-metylo-4-penten-5-ol;
(d) alkohol allilowy 4 epoksyduje się następnie asymetrycznie w obecności D-(-)-winianu diizopropylu, izopropanolanu tytanu (IV), sit molekularnych 4°A i wodorotlenku t-butylu w chlorku metylenu w temperaturze -20°C1 otrzymując nowy związek oksiranowy 5, trans-(+)-1,1 -dietoksy-3 -metylo-3,4-epoksypentan-5-ol;
(e) związek oksiranowy 5 poddaje się następnie otwarciu pierścienia przez działanie katalitycznej ilości izopropanolanu tytanu (IV) we wrzącym pod chłodnicą zwrotną benzenie przez 3 godziny, otrzymując związek 6, (S)-5,5-dietoksy-3-metyleno-1,2-pentanodiol;
(f) diol 6 traktuje się 10% roztworem HCl w etanolu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, otrzymując mieszaninę związku 7, (2S-cis)-tetrahydro-5-etoksy-3-metyleno-2-furanometanolu i związku 8, (2S-trans)-tetrahydro-5-etoksy-3-metyleno-2fftranometanolu;
(g) diol 6 traktuje się wodnym roztworem kwasowej żywicy jonowymiennej w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, otrzymując związek 9, tetrahydro-5-hydroksy-3-metyleno-2--fiiranometanol.
Jak wskazano powyżej w etapie (d), alkohol allilowy 4 epoksyduje się asymetrycznie metodą Y. Gao i in., J. Amer. Chem. Soc., 109, 5765-5780 (1987), wprowadzoną tą drogą jako odnośnik literaturowy do opisu. Tą metodą wytwarza się epoksydy z olefin w co najmniej 94% nadmiarze enancjomerycznym. Olefiny można przekształcać w odpowiednie epoksydy przez traktowanie katalityczną ilością katalizatora otrzymanego z winianu takiego, jak winian dietylu lub diizopropylu i izopropanolanu tytanu (IV). Najlepszy stosunek tytanu/winianu wynosi 1:1,2. Ważne jest utrzymanie mieszaniny reakcyjnej bez wilgoci. Sproszkowane aktywne sita molekularne dobrze pracują. Można stosować rozpuszczalniki takie, jak dichlorometan, toluen lub izooktan. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturach około -20°C. Wszystkie reakcje prowadzi się w obecności wodorotlenku t-butylu (TBHP), chociaż inne nadtlenki można stosować z powodzeniem.
Zazwyczaj katalizator wytwarza się przez mieszanie wybranego winianu i izopropanolanu tytanu (IV) w temperaturze -20°C w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu i następnie dodanie albo olefinowego alkoholu lub wodoronadtlenku t-butylu. W niektórych przypadkach dodaje się trzy składniki i miesza przez około 30 minut przed dodaniem ostatniego reagenta, czy to ma być alkohol czy wodoronadtlenek t-butylu. Wszystkie reakcje prowadzi się w obecności sproszkowanych aktywnych sit molekularnych. Okres 30 minut mieszania jest nazywany okresem starzenia i jest ważnym czynnikiem w uzyskiwaniu wysokiej enancjoselektywności.
Tetrahy<iro-5-etoksy-3-metyleno-2-fiiranometanole 7 i 8 oraz tetrahyfoo-5-etoksy-3-metyleno-2ffuranometanol 9 są użyteczne jako prekursory przy wytwarzaniu różnych 3'-podstawionych nukleozydów takich, jak 3'-azydo-3'-deoksytymidyna (AZT) lub 3'-deoksy-3'-fluorotymidyna (FLT), które są znanymi inhibitorami cytopatogenności wywołanej przez HIV. Zwykle furanometanole o wzorze 1 można poddawać standardowym reakcjom sprzęgania z różnymi związkami azaheterocyklicznymi w warunkach kwasu Lewisa; na przykład trifluorometanosulfonianem trimetylosililowym, chlorkiem cynku lub chlorkiem cynowym. Alternatywnie furanometanol o wzorze 1 może być dalej przekształcany w nowo utworzonej pozycji
168 623 olefinowej za pomocą odczynników elektrofilowych, na przykład przez borowodorowanie, osmylowanie lub tworzenie chlorowcohydryny.
Po dalszym zapoznaniu się z opisem i zastrzeżeniami, dalsze cele i zalety wynalazku staną się oczywiście dla fachowców w tej dziedzinie.
Wynalazek będzie teraz szczegółowo opisany w następujących przykładach wykonania, które nie ograniczająjego zakresu.
Przykład I. Sposób wytwarzania (2S-cis)tetrahycdO-5-etoksy-3-metyleno-2-furanometanolu i (2s-trans)-tetrOiycko-5-etoksy-3-metyleno-2-furanometanolu.
Etap a - Sposób wytwarzania-1-trimetylosililoksy-3-metylo-butadienu. Do zawiesiny 180g bezwodnego jodku sodu w 300 ml suchego acetonitrylu dodano roztwór 112g trietyloaminy i 84g 3-metyl--2-butanolu w 400 ml pentanu w temperaturze pokojowej. Do powyższego roztworu wkroplono 109g chlorotrimetylosilanu w temperaturze 35-38°C mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 40-45°C. Uzyskaną stałą substancję odsączono, przemyto 400 ml pentanu i rozpuszczalnik odparowano do pozostałości. Pozostałość destylowano otrzymując 112g żądanego produktu o temperaturze wrzenia 56-60°C/4,65 kPa, n20D=1,4496. Analiza:
obliczono dla C8H16OSi: C 61,48 H 10,32 Si 17,97 znaleziono: C 61,59 H 10,24- Si 17,68
Etap b - sposób wytwarzania 1,1-dietoksy-3-metylo-4-pentenalu.
Do mieszaniny 104g ortomrówczanu trietylu i 15% roztworu chlorku cynku w octanie etylu wkroplono 109g produktu z etapu a, mieszając w temperaturze pokojowej. Po dalszej godzinie mieszania, ostrożnie dodano 600 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wytrącony osad odsączono i placek filtracyjny przemyto 600 ml eteru. Oddzielono fazę wodną i fazę organiczną przemyto 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono węglanem potasu i odparowano do pozostałości. Pozostałość przedestylowano otrzymując 78g żądanego produktu w postaci oleju o temperaturze wrzenia 68-70°C/0,39 kPa, n2>D= 1,4590.
Widmo ,3C NMR-.5 191,^^((0^5), 159,71(C-3), 129,85(04), ^^1,^^(^1), 61,75(OC,H5), 45,13(02), 18,13(CH3), K^OCĄHrans; ‘
191,20(C-5), 159,04(C-3), 130,27(C-4), 62,61(0^5), 38,00(02), 26,17(CH3),
K^^RH^-cis.
Analiza* obliczono dla C^RgO^ C 64,49 H 9,74 znaleziono: C 64,72 H 9,89
Etap c - sposób wytwarzania 1,1-dietoksy-3-metylo-4-penten-5-olu.
Do 30% roztworu 200 ml bis(2-metoksyetoksy)glinowodorku sodu w toluenie, w temperaturze 0°C wkroplono mieszając roztwór 50g produktu z etapu b w 50 ml eteru. Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze 0° do +5°C, następnie wkroplono nasycony wodny roztwór chlorku amonu w temperaturze 0° do po czym mieszano przez 30 minut w temperaturze 10° do 15°C. Stalą substancję odsączono i przemyto 500 ml eteru. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono węglanem potasu i odparowano do pozostałości. Pozostałość destylowano pod próżnią otrzymując 41g żądanego produktu w postaci oleju o temperaturze wrzenia 93 - 96°CO,665 · 10-1 kPa; n20D=1,4550.
13C-NMR: δ 133,44(C-3), 128,45(C-4), 102,76(01), 61,32(OC,HS), 58,96(C-5), 44,31(02), 16,90(CH3), 15,^^^(<0C,H5)-trans;
13^,25(C-3), 128,5110-4), 102,61(01), 62,11(OC2H5), 58,69(C-5), 37,45(C-2), 21,62(CH), 1(,6C(OC2H()-cis.
Analiza:
obliczono dla C10H,0O3: C 63,79 H i0,71 znaleziono: C 63,71 H 1(),75
168 623
Etap d - sposób wytwarzania trarn!-(+)-1,1 -dietoksy-3 -metylo-3,4-epoksypentan-5-olu. Mieszaninę 5g sproszkowanych 4A aktywnych sit molekularnych w 300 ml chlorku metylenu ochłodzono do -20°C. Kolejno dodano 2,84g 0-(-)-winianu diizopropylu, 3,5lg izopropanolanu tytanu IV i 45,5 ml wodoronadtlenku t-butylu, po czym mieszano w temperaturze -20°C przez 30 minut. Dodano roztwór 18,8g produktu z etapu c w 20 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 8 godzin, a następnie dodano 8 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu nasyconego chlorkiem sodu. W temperaturze 10°C dodano 8g bezwodnego siarczanu magnezu i 1g ziemi okrzemkowej. Mieszaninę mieszano przez 15 minut i pozostawiono do odstania przez godzinę. Zawiesinę przesączono przez wkładkę z ziemi okrzemkowej i placek filtracyjny przemyto eterem (3x50 ml). Przesącz i przemywki połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do pozostałości. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując do eluowania gradient heksanu-eteru i otrzymano 13,7g żądanego produktu w postaci oleju o n20D + 1,4465, (a)D + 19°(C 3,5, metanol).
Analiza:
obliczono dla C10H,0O4: C 58,80 H 9,87 znaleziono: C 58,76 H 9,88
Etap e - sposób wytwarzania (S)-5,5-dietoksy-3 -metyleno-1,2-pentanodiolu Do roztworu 2,04g produktu z etapu d w 80 ml benzenu, w temperaturze 20°C dodano
1,42g izopropanolanu tytanu (IV). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano 30 ml eteru i 2 mi nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszano przez 30 minut. Zawiesinę przesączono przez wkładkę z ziemi okrzemkowej. Wkładkę przemywano eterem (3x10 ml) i rozpuszczalnik odparowano do pozostałości, którą oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent układ 20:1 chloroform-metanol. Otrzymano 1,78g żądanego produktu w postaci syropu o [α^ + 12° (C 2,2 metanol).
Analiza:
obliczono dla C]0H,0O4: C 58,80 H 9,87 znaleziono: C 58,83 H 9,85
Etap f - sposób wytwarzania (25-cis)-tetrahydro-5-etoksy-3-metyleno-2-furanometanolu i (25-trans)-tetnaiycko-5-etoksy-3-metyleno-2-furanometanolu
Do roztworu 1,75g produktu z etapu e w 230 ml suchego alkoholu etylowego dodano 0,22 ml
10% roztworu HCl w etanolu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano 0,1g węglanu potasu, po czym mieszano przez godzinę. Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto suchym eterem (3x10 ml). Połączone przesącze odparowano i pozostałość oczyszczono chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent cll-rof-rm. Otrzymano 0,84g żądanego produktu o [α^ + 218° (C 2,0, metanol).
Anoliza:
obliczono dla C^H^Oj.· C 60,74 H 8,99 znaleziono: C 60778 H 8,96
Przykład II. Sposób wytwarzania(2S-cis)-tetrahydro-5-hydro-ky-3-metyleno-2-fUranometanolu i (2S-trans)-tetrahydro-5-hy<d-o]ky-3-etyleno-2-:furanometanolu
Do roztworu 2,04g produktu z przykładu I etapu e w 40 ml wody dodano 0,4g żywicy jonowymiennej QU-2, mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, przesączono i stałą substancję przemyto wodą (2x5 ml). Do połączonych przesączu i przemywek dodano 0,6g węglanu baru. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, stałą substancję odsączono i przesącz odparowano otrzymując 1,09 żądanego produktu w postaci syropu o [α^ + 4° (C 2,0, H,O).
Analiza:
obliczono dla ^Η^Ο^ C 55,37 Η Ί,Ί7 znaleziono: C 55,33 H 7,70
168 623
HO-η o OR
CH
WZÓR 1 pTol-S^Y^F i 0
WZOR 2
168 623
OSi(CH3)3 ^Jhior,2_ ^J^chior>2
HO O
3
CH2 ^A>HI0RI2_ ^X-CH|0R,2 H° ° H° ÓH
7,8 9
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób stereo i enancjoselektywnego wytwarzania tetrahydro-5-podsta-Monych-3-metyleno-2-furanometanoli o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę (Cj-C3)alkilową, znamienny tym, że a) 3-metylo-2-butenal poddaje się reakcji z chlorotrimetylosilanem otrzymując eter sililowy, b) produkt reakcji z etapu a) poddaje się reakcji z ortomrówczanem tri-(C1-C3)alkilu otrzymując orto-ester, c) produkt z etapu b) redukuje się bie-(2-metoksyetoksy)glinowodorkiem sodu otrzymując alkohol allilowy, d) produkt z etapu c) epoksyduje się wobec katalitycznej ilości izopropanolanu tytanu (TV) otrzymując oksiran, produkt z etapu d) traktuje się kat^ityczną ilością izopropanolanu tytanu (IV) otrzymując diol, i albo f) produkt z etapu e) traktuje się kwasem solnym w alkoholu otrzymując mieszaninę (2S-cis)-tetrahydro-5-(C,-C3)alkoksy-3-metyleno-2fftiranometanolu i ^S-trans^etrOhydro-S-iC^alkoksy^-metyleno-2-furanometanolu lub g) diol z etapu e) traktuje się żywicę jonowymienną w postaci kwasowej otrzymując tetrdiydiO-5-hydroksy»3-metyleno-2-furanometanol.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) 3-metylo-2-butenal poddaje się reakcji z chlorotrimetylosilanem w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym Metyloaminę i jodek sodu, w temperaturze 40-50°C z utworzeniem l-trimetylosililoksy-3-metylo-1,3-butadienu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w etapie b) produkt z etapu a) poddaje się reakcji z ortomrówczanem tri(C1-C3 )aIkilu w obecności chlorku cynku w odpowiednim rozpuszczalniku, w pokojowej temperaturze, w czasie 1 godziny z utworzeniem 1,1-di(C1-C3) alkoksy-3-metylo-4-pentenalu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt z etapu c poddaje się reakcji z D-(-)winianem diizopropylu, izopropanolanem tytanu (TV) i wodoronadtlenkiem t-butylu w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze -20°C z utworzeniem trarm(+}-1,1 -di(C, -C3)-alkoksy-3 -metylo-3,4-epoksy-pentan-5-olu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt z etapu d) poddaje się reakcji z katalityczną ilością izopropanolu tytanu (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku, w czasie 3 godzin z wytworzeniem (S)-5,5-di(C1-C1)alkoksy-3-metyleno-1,2-pentanodiolu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt z etapu e) poddaje się reakcji z 10% HCl w odpowiednim rozpuszczalniku, w czasie 30 minut z utworzeniem (2S-cis)-tetraiydro-5-(C1-C3)alkoksy-3-metyleno-2-ftiranometanolu i ^s-trans^tetrahydro-S-iC,^^koksy-3-metyleno-2-furanometanolu.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt z etapu e) poddaje się reakcji z żywicą jonowymienną w postaci kwasowej w wodnym roztworze, w pokojowej temperaturze, w czasie 3 godzin z wytworzeniem tetrahyyhr-5-hydroksyy3-metyleno-2-furanometanolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/698,041 US5153337A (en) | 1991-05-10 | 1991-05-10 | Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL294478A1 PL294478A1 (en) | 1993-03-22 |
| PL168623B1 true PL168623B1 (pl) | 1996-03-29 |
Family
ID=24803681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92294478A PL168623B1 (pl) | 1991-05-10 | 1992-05-08 | Sposób stereo i enancjoselektywnego wytwarzania tetrahydro-5-podstawionych-3-metyleno-2-furanometanoli PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5153337A (pl) |
| EP (1) | EP0512222B1 (pl) |
| JP (1) | JPH05148255A (pl) |
| KR (1) | KR920021525A (pl) |
| CN (1) | CN1031568C (pl) |
| AR (1) | AR248404A1 (pl) |
| AT (1) | ATE134370T1 (pl) |
| AU (1) | AU645199B2 (pl) |
| CA (1) | CA2068247A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ282920B6 (pl) |
| DE (1) | DE69208386T2 (pl) |
| DK (1) | DK0512222T3 (pl) |
| ES (1) | ES2085508T3 (pl) |
| FI (1) | FI922096A7 (pl) |
| GR (1) | GR3019057T3 (pl) |
| HU (1) | HU215157B (pl) |
| IE (1) | IE75889B1 (pl) |
| IL (1) | IL101800A (pl) |
| NO (1) | NO178112C (pl) |
| NZ (1) | NZ242638A (pl) |
| PL (1) | PL168623B1 (pl) |
| SK (1) | SK279424B6 (pl) |
| TW (1) | TW223069B (pl) |
| ZA (1) | ZA923349B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153337A (en) * | 1991-05-10 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols |
| CN1039121C (zh) * | 1994-10-18 | 1998-07-15 | 北京医科大学药学院 | 具有嘧啶或嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物及其制法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5929678A (ja) * | 1982-08-11 | 1984-02-16 | Eisai Co Ltd | 光学活性化合物およびその製造方法 |
| JPS6034961A (ja) * | 1983-08-06 | 1985-02-22 | Suntory Ltd | ラベル化メバロン酸合成中間体及びラベル化メバロン酸の製造法 |
| DE3629116A1 (de) * | 1986-08-27 | 1988-03-10 | Asta Pharma Ag | Verfahren zur herstellung enantiomerenreiner r-(+)-(alpha)-liponsaeure und s-(-)-(alpha)-liponsaeure (thioctsaeure) sowie nonen- beziehungsweise mesylderivate als zwischenprodukte hierfuer |
| US5153337A (en) * | 1991-05-10 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols |
-
1991
- 1991-05-10 US US07/698,041 patent/US5153337A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-16 DK DK92104487.1T patent/DK0512222T3/da active
- 1992-03-16 DE DE69208386T patent/DE69208386T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-16 ES ES92104487T patent/ES2085508T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 EP EP92104487A patent/EP0512222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 AT AT92104487T patent/ATE134370T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 TW TW081101999A patent/TW223069B/zh active
- 1992-04-08 CN CN92102602A patent/CN1031568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 JP JP4139629A patent/JPH05148255A/ja active Pending
- 1992-05-06 IL IL10180092A patent/IL101800A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 SK SK1387-92A patent/SK279424B6/sk unknown
- 1992-05-07 CZ CS921387A patent/CZ282920B6/cs unknown
- 1992-05-07 NZ NZ242638A patent/NZ242638A/en unknown
- 1992-05-08 AU AU16133/92A patent/AU645199B2/en not_active Ceased
- 1992-05-08 FI FI922096A patent/FI922096A7/fi unknown
- 1992-05-08 CA CA002068247A patent/CA2068247A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-08 ZA ZA923349A patent/ZA923349B/xx unknown
- 1992-05-08 HU HU9201547A patent/HU215157B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 AR AR92322306A patent/AR248404A1/es active
- 1992-05-08 PL PL92294478A patent/PL168623B1/pl unknown
- 1992-05-08 NO NO921838A patent/NO178112C/no unknown
- 1992-05-09 KR KR1019920007888A patent/KR920021525A/ko not_active Abandoned
- 1992-07-01 IE IE921484A patent/IE75889B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-22 GR GR950402378T patent/GR3019057T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2709754A1 (fr) | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. | |
| US5153337A (en) | Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols | |
| EP0540807B1 (en) | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds | |
| Yamamoto et al. | Synthesis and structural analysis of 5-deoxy-5-[(RS)-ethylphosphinyl]-. alpha.,. beta.-L-idopyranoses | |
| Pérez-Pérez et al. | Stereocontrolled synthesis of phosphonate derivatives of tetrahydro-and dihydro-2H-pyranyl nucleosides: The selectivity of the Ferrier rearrangement | |
| Roignant et al. | Second Generation Synthesis of Modified Dinucleotide Analogues Featuring a Difluorophosphin (othio) yl Linkage | |
| Bodenteich et al. | Synthesis of carbocyclic analogs of 1-. beta.-D-psicofuranosyl nucleosides. psico-Cyclopentenyladenosine (psicoplanocin A) and psico-cyclopentenylcytosine | |
| JP2002501929A (ja) | オリゴヌクレオチド合成用の新規なシントン | |
| KR20190002779A (ko) | 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법 | |
| Hanaya et al. | Synthesis of 2-Acetamido-2, 5-dideoxy-5-phosphoryl-D-glucopyranose Derivatives: New Phospha-sugar Analogs of N-Acetyl-D-glucosamine | |
| WO2025199647A1 (en) | C4'-modified nucleoside analogues and synthetic methods | |
| Gungarova et al. | Synthesis of 2′-deoxynucleoside analogs from thioglycosides | |
| JPS62292790A (ja) | 新規グリコシル化法 | |
| Hanaya et al. | Full Text HTML | |
| Meo | NaH Х | |
| HK1096688B (en) | Synthesis and manufacture of pentostatin and its precursors, analogs and derivatives | |
| JPH01290686A (ja) | ２―シクロペンテノン類の糖エステル体およびその製造法 | |
| HK1096688A1 (zh) | 喷司他丁及其前体、类似物和衍生物的合成和制造 | |
| HK1128192B (en) | Synthesis and manufacture of pentostatin and its precursors, analogs and derivatives | |
| JPH05339264A (ja) | １−（２， ３−ジデオキシ−ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製造方法 |