PL169571B1 - Sposób wytwarzania C14 -C18 -alkilofosfocholin PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania C 14-C18-alkilofosfocho- lin przez reakcje n-alkanolu z tlenochlorkiem fosforu i sola choliny, znamienny tym, ze w sposobie jednona- czyniowym n-alkanol o dlugosci lancucha C14-C18 pod- daje sie reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obojetnym rozpuszczalniku albo takze bez rozpuszczalnika w obecnosci albo nieobecnosci zasadowej substancji, otrzymany produkt bez wyodrebniania i oczyszczania poddaje sie dalej reakcji w obojetnym rozpuszczalni- ku z sola choliny w obecnosci zasadowej substancji do chlorku diestru kwasu fosforowego i przez dolaczona hydrolize uwalnia sie i wyodrebnia alkilofosfocholi- ne, która ewentualnie poddaje sie oczyszczaniu. P L 169571 B 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzaniaC14-C18-alkilofosfocholin przez reakcję n-alkanolu z tlenochlorkiem fosforu i solą choliny.

Eibl i współpracownicy podają w europejskim opisie patentowym nr EP 225 608 wytwarzanie i zastosowanie alkilofosfocholin do leczenia guzów. W sposobie wytwarzania podanym przez Eibl'a jako substancje wyjściowe stosuje się n-alkohol i tlenochlorek fosforu. Poddaje się je reakcji w tetrahydrofuranie otrzymując dichlorek estru kwasu fosforowego. W drugim etapie 2-aminoetanol poddaje się reakcji z dichlorkiem estru kwasu fosforowego w dioksanie i tak otrzymuje 2-tlenek 2-heksadecylo-1,3,2-oksafosfolanu. Drogą hydrolizy przy użyciu 2N kwasu solnego otrzymuje się aminę o otwartym łańcuchu, którą poddaje się wyczerpująco metylowaniu siarczanem dimetylowym w 2-propanolu do alkilofosfocholiny.

Sposób ten wykazuje następujące niedogodności, a mianowicie konieczne jest wyodrębnienie i oczyszczenie produktów przejściowych, a poza tym potrzebne są odczynniki alkilujące. Zastosowanie węglanu potasu jako pomocniczej zasady w tym etapie sposobu prowadzi do niepożądanie wysokiej dla celów farmaceutycznych zawartości potasu w produkcie.

Wykazujące długie łańcuchy alkilofosfocholiny o działaniu przeciwbakteryjnym opisane są przez Kanetani i współpracowników, Nippon Kayaku Kaishi, 9, 1452 (1984). Wytwarza się je w ten sposób, że glikol etylenowy poddaje się reakcji z trichlorkiem fosforu otrzymując 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolan. Następnie oczyszczony destylacyjnie produkt utlenia się tlenem do 2-tlenku 2-chloro-i ,3,2-dioksafosfolanu i potem ponownie destyluje· 2-tlenek 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolanu poddaje się następnie reakcji z 1-heksadekanolem do 2-tlenku 2-heksadecylo-1,3,2-dioksafosfolanu. Tak otrzymany 2-tlenek 2-heksadecylo-1,3,2-dioksafosfolanu poddaje się reakcji w autoklawie z trimetyloaminą do heksadecylofosfocholiny. Wytworzony surowy produkt oczyszcza się zarówno alkalicznym jak leż kwasowym wymieniaczem jonów i przekrystalizowuje z układu aceton/chloroform. Analogiczny sposób służy również do wytwarzania oktylo-, decylo-, dodecylo-, tetradecylo- i oktadecylo-pochodnych.

Sposób ten wykazuje niedogodność polegającą na tym, że ostatni etap sposobu należy prowadzić pod zwiększonym ciśnieniem, a zastosowanie trimetyloaminy przy wytwarzaniu substancji na skalę techniczną stanowi problem odnośnie higieny zawodowej. Dalej niedogodnością jest to, ze trzeba wyodrębniać oraz oczyszczać wrażliwe na hydrolizę produkty pośrednie, a mianowicie 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2-tlenek 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolanu i 2-heksa169 571 decylo-2-oksa-1,3,2-dioksafosfolan. Poza tym stosuje się rozpuszczalniki obciążające środowisko jak benzen, przy czym rozpuszczalniki są zmieniane z etapu na etap.

Wszystkie znane sposoby w celu nrzerobu i oczyszczenia surowych produktów stosuia metody ch ro matograficzne.

Takie chromatograficzne sposoby przerobu są jednak obciążone niedogodnościami polegającymi na tym, że ich przeniesienie na skalę techniczną stwarza trudności, ponieważ wymiarów fazy stacjonarnej nie można dowolnie powiększać, a poza tym sposoby chromatograficzne są czasochłonne.

Zadaniem wynalazku było opracowanie nowego, korzystnego sposobu wytwarzania i oczyszczania alkilofosfocholin.

W tym jednonaczyniowym sposobie według wynalazku n-alkanol o długości łańcucha C14-C18 poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obojętnym rozpuszczalniku albo także bez rozpuszczalnika w obecności albo nieobecności zasadowej substancji otrzymany produkt bez wyodrębniania i oczyszczania poddaje się dalej reakcji w obojętnym rozpuszczalniku z solą choliny w obecności zasadowej substancji do chlorku diestru kwasu fosforowego i przez dołączoną hydrolizę uwalnia się i wyodrębnia alkilofosfocholinę, którą ewentualnie poddaje się oczyszczaniu, przy czym roztwór alkilofosfocholin, które wytworzono zwykłymi metodami, albo również według zastrz. 1 w organicznym rozpuszczalniku traktuje się mieszanym złożem wymieniaczy jonów albo kolejno kwasowym, a następnie zasadowym wymieniaczem jonów.

Reakcję wytwarzania Ci4-Ci8-alkilofosfocholin prowadzi się w temperaturze 0-40°C.

Niespodziewanie stwierdzono, że sposobem według wynalazku uzyskuje się wyższą wydajność ogólną, chociaż stosuje się jeden etap oczyszczania mniej niż w znanych sposobach. Poza tym w sposobie według wynalazku stosuje się mniej rozpuszczalników i pomija się także stosowanie odczynników alkilujących jak na przykład siarczanu dimetylowego, które przez zastosowanie węglanu potasu jako pomocniczej zasady prowadzą do wysokiej zawartości potasu w produkcie. W substancjach, które stosuje się jako farmaceutyczne substancje czynne, zawartość potasu musi być jak najmniejsza.

Sposób według wynalazku pomija w przerobie czasochłonny etap chromatografii.

Wytworzony sposobem według wynalazku produkt wykazuje wyższą czystość niż produkty uzyskiwane znanymi sposobami.

Pierwszy etap sposobu według wynalazku polega na reakcji tlenochlorku fosforu z n-alkanolem o długości łańcucha 11-18 atomów węgla w chlorowcowanych węglowodorach, nasyconych eterach cyklicznych, acyklicznych eterach, nasyconych węglowodorach o 5 - 10 atomach węgla, ciekłych węglowodorach aromatycznych, które mogą być również podstawione przez chlorowiec, szczególnie chlor, albo w mieszaninach wyżej wymienionych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności używanej do tego zasadowej substancji.

Jako chlorowcowane węglowodory wchodzą w rachubę na przykład węglowodory o 1 - 6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Można stosować na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen, dichlorobenzen. Jeżeli chodzi o chlorowcopodstawione węglowodory aromatyczne, to są one korzystnie podstawione jednym albo dwoma atomami chlorowca.

Jako nasycone etery cykliczne można stosować na przykład etery o wielkości pierścienia 5-6 członów, które składają się z atomów węgla i jednego albo dwu atomów tlenu. Przykładami są tu tetrahydrofuran i dioksan.

Acykliczne etery składają się z 2 - 8 atomów węgla i są ciekłe. Przykładowo wchodzą w rachubę eter dietylowy, eter diizobutylowy, eter metylowo-tert-butylowy, eter diizopropylowy.

Jako nasycone węglowodory stosuje się nierozgałęzione i rozgałęzione węglowodory, które składają się z 5 - 10 atomów węgla i są ciekłe, na przykład pentan, heksan, heptan, cykloheksan.

Jako aromatyczne węglowodory wchodzą w rachubę na przykład benzen i alkilopodstawione benzeny, przy czym podstawniki alkilowe zawierają 1-5 atomów węgla.

169 571

Jako zasadowe substancje zarówno dla reakcji tlenochlorku fosforu z n-alkanolem jak też dla dołączonej reakcji z solą choliny wchodzą w rachubę aminy, na przykład alifatyczne aminy o wzorze NR1R2R3, przy czym R1, R2 i R3 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C6-alkilową, aromatyczne aminy jak pirydyna, pikolina, chinolina.

W przypadku reakcji z solą choliny wymaganą tu zasadową substancję dodaje się jednocześnie z solą choliny lub też przed solą choliny. Do reakcji z solą choliny w każdym przypadku wymagany jest rozpuszczalnik, to znaczy jeżeli pierwszy etap reakcji jest prowadzony bez osobnego rozpuszczalnika, to musi on teraz być dodany. Stosunek molowy tlenochlorku fosforu do alkanolu wynosi na przykład 1,5:1 - 1:1,1.

Sól choliny stosuje się w nadmiarze na przykład w odniesieniu do alkanolu, przy czym nadmiar ten jest około 1,1 - 1,5 molowy.

Jeżeli reakcję tlenochlorku fosforu z alkanolem prowadzi się w obecności zasadowej substancji, to ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-3 moli, w odniesieniu do 1 mola tlenochlorku fosforu. Dla dołączonej reakcji z solą choliny stosuje się zasadową substancję w ilości na przykład 1-5 moli, w odniesieniu do 1 mola alkanolu.

Reakcję tlenochlorku fosforu z n-alkanolem prowadzi się w temperaturze -30 - +30°C, korzystnie -15 - +5°C, a zwłaszcza -10 - -5°C, przy czym czas tej reakcji wynosi na przykład 0,5 - 5 godzin, korzystnie 1-3 godzin, a zwłaszcza 1,5-2 godzin. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności zasadowej substancji, przebiega ona na ogół szybko, w czasie około 30 minut.

Następnie dodaje się sól choliny w sposób porcjowany albo całkowicie. Jako sole choliny wchodzą w rachubę sole z kwasami mineralnymi jak na przykład kwasem siarkowym lub solnym, poza tym sole z organicznymi kwasami jak na przykład kwasem octowym, kwasem p-toluenosulfonowym i podobnymi.

Ten etap reakcji przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę takie same rozpuszczalniki, jakie stosuje się dla reakcji tlenochlorku fosforu z n-alkanolem, jeżeli tę reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku.

Następnie wkrapla się zasadową substancję rozpuszczoną w jednym z podanych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki dla zasadowej substancji stosuje się tu korzystnie chlorowcowane węglowodory, nasycone etery cykliczne, acykliczne etery, nasycone węglowodory o 5 -10 atomach węgla, ciekłe węglowodory aromatyczne albo mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. Przy tym chodzi tu o takie same rozpuszczalniki, jakie można stosować dla reakcji tlenochlorku fosforu z n-alkanolem.

Przez dodanie zasadowej substancji wzrasta temperatura. Należy dbać o to, aby utrzymać temperaturę w zakresie 0 - 40°C, korzystnie 10 - 30°C, a szczególnie 15 - 20°C.

Mieszaninę reakcyjną miesza się potem jeszcze w temperaturze 5 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, na przykład w ciągu 1-40 godzin, korzystnie 3-15 godzin.

Hydrolizę zestawu reakcyjnego prowadzi się przez dodanie wody, przy czym należy utrzymać temperaturę 10 - 30°C, korzystnie 15 - 30°C, szczególnie 15 - 20°C.

Wymienione uprzednio ciecze hydrolizujące mogą zawierać także zasadowe substancje. Jako takie zasadowe substancje stosuje się węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.

W celu uzupełnienia hydrolizy miesza się całość następnie jeszcze w ciągu 0,5 - 4 godzin, korzystnie 1-3 godzin, szczególnie 1,5 - 2,5 godzin w temperaturze 10 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, a zwłaszcza 18 - 22°C.

Następnie roztwór reakcyjny przemywa się mieszaniną złożoną z wody i alkoholi, korzystnie alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, przy czym mieszanina ta może zawierać jeszcze zasadową substancję. Stosunek mieszaniny woda:alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1 - 3 (objętość/objętość).

Jako zasadowe substancje dla cieczy do przemywania stosuje się na przykład węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych jak też amoniak w postaci wodnego roztworu. Szczególnie korzystny jest 3% roztwór węglanu sodu w wodzie.

Ewentualnie można następnie przeprowadzić przemycie roztworu reakcyjnego kwaśnym roztworem. Przemywanie kwasowe korzystne jest dla usunięcia jeszcze nie przereagowanych

169 571 zasadowych udziałów roztworu reakcyjnego, zwłaszcza w przypadku stosowania chlorku metylenu jako rozpuszczalnika.

Roztwór płuczący stanowi mieszanina złożona z wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny z alifatycznych alkoholi nasyconych o 1 - 4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze kwasowa substancja. Stosunek mieszaniny woda:alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1-5 (objętość/objętość).

Jako kwasowa substancja dla cieczy do przemywania wchodzą w rachubę na przykład kwasy mineralne oraz kwasy organiczne, na przykład kwas solny, siarkowy albo kwas winowy i ceuynowy. Szczególnie korzystny jest 10% roztwór kwasu solnego w wodzie.

Następnie przemywa się jeszcze raz mieszaniną złożoną z wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny z alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze zasadowa substancja. Stosunek mieszaniny woda:alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1-3.

Następnie przemyte fazy łączy się i suszy w zwykły sposób, apotem usuwa rozpuszczalnik, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym 0,5 - 10 kPa, ewentualnie po dodaniu 15-3 litrów, korzystnie 2 - 2,5 litrów alifatycznego alkoholu, w odniesieniu do 1 części wagowej suchego produktu. Jako alkohole stosuje się przeważnie nasycone alifatyczne alkohole o długości łańcucha 1-5 atomów węgla, szczególnie korzystnie n-butanol oraz izopropanol. To traktowanie alkoholem ma na celu całkowite usunięcie resztek wody.

Tak otrzymany produkt można oczyszczać w zwykły sposób, na przykład przez chromatografię, przekrystalizowanie.

Alkilofosfocholinę jako surowy produkt lub opisaną wyżej stałą pozostałość zawiesza się na przykład w nasyconych ketonach alifatycznych o 3 - 6 atomach węgla, na przykład w acetonie, butanonie albo metylo-tert-butyloketonie, miesza w ciągu 1-4 godzin, korzystnie przez 2 godziny, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 20 - 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem wynoszącym około 0,67 -13,4 kPa.

Szczególnie korzystny jest jednak następujący sposób oczyszczania zgodny z wynalazkiem, polegający na tym, że oczyszczony wstępnie produkt przenosi się do bezwodnych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla lub takich alkoholi, które zawierają najwyżej do 5% wagowych wody, przy temperaturze 20 - 60°C, korzystnie 40°C i odsącza nierozpuszczone części. Jako alkohole stosuje się na przykład metanol, etanol, izopropanol, butanol oraz izobutanol. Dalej można wstępnie oczyszczony produkt rozpuścić także w wodzie. Otrzymany przesącz miesza się potem ze złożem mieszanym wymieniaczy jonów, na przykład Amberlite ^R MB3j przykładowo w ciągu 1 - 5 godzin, korzystnie w ciągu 2 godzin, w temperaturze 10 - 50°C, korzystnie 20°C. Zamiast złoża mieszanego wymieniaczy jonów do oczyszczania można stosować także jednocześnie albo kolejno kwasowy wymieniacz jonów i zasadowy wymieniacz jonów.

Jako wymieniacze jonów można stosować wszystkie nierozpuszczalne stałe substancje, które zawierają grupy jonowymienne.

Kwasowymi wymieniaczami jonów są wymieniacze zawierające np. kwasowe grupy jak grupy kwasu sulfonowego, grupy karboksylowe. Przykładami są wymieniacze jonów z grupami kwasu sulfonowego na matrycy polistyrenowej jak na przykład Amberlite^R IR 120, Dowex^R HCR, DuoliteR C 20 albo LewatitR S 100. Słabo kwasowymi wymieniaczami jonów są na przykład wymieniacze, które na bazie matrycy kwasu poliakrylowegojzawierają grupy kwasu karboksylowego, jak np. AmberliteR IRC 76, DuoliteR C 433 albo ReliteR CC.

Jako zasadowe wymieniacze jonów wchodzą w rachubę na przykład takie, które na polimerowej matrycy, np. matrycy polistyrenowej, zawierają pierwszorzędowe, drugorzędowę, trzeciorzędowe albo czwartorzędowe grupy aminowej ak na przykład Duolite^K A 101, Duolite^K A 102, Duolite^R 15 A 348, Duolite^R A 365, Duolite^ A 375, Amberlite^R IRA 67, Duolite^R A 375, Amberlite^R IRA 458 i Duolite^R A 132.

Złoża mieszane wymieniaczy jonów są mieszaninami złożonymi z kwasowych i zasadowych żywic jonowymiennych jak na przykład Amberlite^R MB 1 j Amberlite^R MB2j Amberlite^R MB3 i Amberlite^R MB6.

169 571

Dalej w sposobie można stosować wszystkie znajdujące się w handlu wymieniacze jonów. Zresztą odsyła się do Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5, wydanie (1989), tom A 14 strona 450.

Po odsączeniu żywicy jonowymiennej pod zmniejszonym Ciśnieniem zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym około 2,68 - 26,8 kPa w temperaturze 40 70°C i potem przekrystalizowuje z chlorowcowanych węglowodorów albo z mieszanin alkohol/keton.

Jako chlorowcowane węglowodory dla przekrystalizowania stosuje się na przykład węglowodory o 1 - 6 atomach węgla, przy czym jeden, albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Przykładowo stosuje się chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu i chlorobenzen.

Jako alkohole stosuje się nasycone alkohole alifatyczne o 1 - 6 atomach węgla i 1 - 2 grupach hydroksylowych. Jako ketony wchodzą w rachubę nasycone ketony alifatyczne o 3 - 8 atomach węgla.

Stosunek mieszaniny alkohoh.keton wynosi 1-5 (objętość/objętość). Szczególnie korzystna jest mieszanina etanol/aceton w stosunku 1 : 1 (objętość/objętość).

Otrzymane kryształy alkilofosfocholiny odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa na przykład nasyconymi węglowodorami o 1 - 6 atomach węgla, przy czym temperatura cieczy do przemywania wynosi np. 15 - 30°C.

Suszenie przeprowadza się na przykład pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 - 80°C nad zwykłymi środkami suszącymi, na przykład nad pentatlenkiem fosforu albo nad żelem krzemionkowym.

Niżej przedstawione są przykłady sposobu według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie heksadecylofosfocholiny

W aparaturze z mieszadłem o pojemności 6 litrów umieszcza się pod azotem 92 ml (1,0 mol) POCl3 w 1,5 1 chloroformu i ochładza w łaźni lodowej do temperatury 5°C. 218 g (0,90 mola) heksadekanolu rozpuszcza się w 700 ml chloroformu i wkraplaprzy temperaturze 5 - 12°C razem z 320 ml (4,00 moli) pirydyny. Czas wkraplania wynosi 1,25 godziny. Wkraplacz przepłukuje się pozostałymi 300 ml chloroformu. Miesza się dalej przez 1,5 godziny w temperaturze 0 - 5°C, po czym dodaje 372 g (1,35 moli) stałego tosylanu choliny i następnie wkrapla się w ciągu 15 minut 400 ml pirydyny. Temperatura wzrasta przy tym do 20°C. Usuwa się łaźnię lodową i zestaw reakcyjny miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. W celu zhydrolizowania wkrapla się w ciągu 20 minut 150 ml wody, przy czym temperatura wzrasta z 25°C do 36°C. Miesza się dalej w ciągu pół godziny, po czym roztwór reakcyjny przemywa się każdorazowo jeden raz przy użyciu 1,501 układu woda/metanol (1:1), 1,501 układu 3% węglan sodu/metanol (1:1) i 1,501 układu woda/metanol (1:9). Tak przemytą fazę chloroformową suszy się nad siarczanem sodu i po dodaniu 50 ml izopropanolu zatęża się w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu wysuszenia dodaje się n-butanol i ponownie zatęża w wyparce rotacyjnej.

Oczyszczanie przeprowadza się w następujący sposób:

Pozostałość zawiesza się w 2,0 l acetonu, miesza przez około 2 godziny, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Wydajność surowego produktu: 325 g (87 %). Surowy produkt przenosi się do 3,01 absolutnego etanolu i odsącza nierozpuszczone części. Przesącz miesza się przez 2 godziny z ©01 złoża mieszanego wymieniaczy jonów Amberlite MB3^K (FLUKA). Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem żywicy jonowymiennej zatęża się w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie przekrystalizowuje jeden raz z 0,70 l chlorku metylenu. Całkowitą krystalizację osiąga się w lodówce. Kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa je pentanem. Suszenie prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C nad pentatlenkiem fosforu.

Wydajność: 193 g (0,47 mola, 53%)

Temperatura topnienia produktu reakcji: 241 - 245°C

Według takiego samego przepisu przeprowadzono przykłady II - V.

169 571

Ί

Przykład II. Związek o wzorze 1 - 019390

Temperatura topnienia: 260°C (rozkład)

C19H42NO4P (379,52)

Chromatografia cienkowarstwowa: 89a (chloroform/metanol/amoniak 25% = 70:20· 10) Rf = 0,27

Analiza elementarna:

obliczono:	C 60,13%	H	N 3,69%
xH2O	57,41%%	11,16%	3,32%
znaleziono:	C C7,40%	HI 1,44%	N3,61^%
	57,43%	11^^79%	3,65%

1H-NMR: (250 MHz, CDCl3) δ = 0,90 ppm (t, 3H) 3,80 (q, 2H) 1,25 (m, 22H) 3,85 (m, 2H) 1,55 (p, 2H) 4,25 (m, 2H)

3.40 (s. 9H)

Przykład III. Związek o wzorze 2 - D-20403 Temperatura topnienia: 244°C (rozkład)

C20H44NO4P (393,55)

Chromatografia cienkowarstwowa: 89a (chloroform/metanol/amoniak 25% = 70:40:10) Rf = 0,49

Analiza elementarna:

obliczono: C6 1,04% HI 1,27% N 3,56% x H2O 55,52% 3,22% znaleziono: CC6,14% Η 10,99<% N 6,ó7%

55,74% 10,85% 3,559% ^H-NMR: (250 MHz, CDCl,) δ = 0,90 ppm (t, 3H) 3,80 (q, 2H) 1,30(m, 24H) 3,85 (m,2H) 1,55 (p, 2H) 4,25 (m, 2H)

3,40 (s, 9H)

Przykład IV. Związek o wzorze 3 - D-19767 Temperatura topnienia: 254 - 256°C C22H48NO4P (421,61)

Chromatografia cienkowarstwowa: 127c (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda=60:70:70) Rf = 0,34

Analiza elementarna:

obliczono:	C 62,68%	H 11,489%	N 3,32%
x H2O	60,111%	1 (,46%	3,,9%
znaleziono: C 60,2% 60,5%	H 117793 11,7%	N3, 19%

H-NMR: (250 MHz, CDCl3) δ = 0,90 ppm (t, 3H) 3,80 (q, 2H) 1,25 (m, 28H) 3,85 (m, 2H) 1,60 (p, 2H) 4,25 (m, 2H)

3,40 (s, 9H)

Przykład V. Związek o wzorze 4 - D-1939,1 Temperatura topnienia: 258°C (rozkład)

C73H60NO4P (435,62)

Chromatografia cienkowarstwowa: 126 (1 -butamol/lodowaty kwass tatowy/woda = 40:10:10} Rf = 0,13

Analiza elementarna:

	H 11,55%	N 3,,2%
60,90%	11O6569	3,09%
C 60,909%	HI 1,99%	N5,%5%
60,83%	11,02%	3,15%

obliczono: x H2O znaleziono:

H-NMR: (250 MHz, CDCl3) δ = 0,90 ppm (t, 3H) 3,80 (q, 2H) 1,25 (m, 30H) 3,85 (m, 2H) 1,60 (p, 2H) 4,30 (m, 2H)

3,40 (s, 9H)

169 571

Ο

II

H₃C - (CH₂)₁₃-O-P - o -(CH₂)₂ - N (CH^)₃ 0’

WZÓR 1

O li

H₃C - (CH₂ )_UO- P - O - (CH₂)₂-N (C H ₃)₃ 0'

WZÓR 2

O

I!

KC - (C H_o L·- O - P - O - (C HJ - N (C H J. 3 2 16 2 2 3

WZÓR 3 O ^C-lC^^O-P-OAC^^-NiCH^

CT

WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania Ci4-Ci8-alkilofosfocholin przez reakcję n-alkanolu z tlenochlorkiem fosforu i solą choliny, znamienny tym, że w sposobie jednonaczyniowym n-alkanol o długości łańcucha C14-C18 poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obojętnym rozpuszczalniku albo także bez rozpuszczalnika w obecności albo nieobecności zasadowej substancji, otrzymany produkt bez· wyodrębniania i oczyszczania poddaje się dalej reakcji w obojętnym rozpuszczalniku z solą choliny w obecności zasadowej substancji do chlorku diestru kwasu fosforowego i przez dołączoną hydrolizę uwalnia się i wyodrębnia alkilofosfocholinę, którą ewentualnie poddaje się oczyszczaniu.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór alkilofosfocholin, w organicznym rozpuszczalniku traktuje się mieszanym złożem wymieniaczy jonów albo kolejno kwasowym wymieniaczem jonów i zasadowym wymieniaczem jonów.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcje prowadzi się w temperaturze 0-40°C.