PL173905B1 - Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu - Google Patents
Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanuInfo
- Publication number
- PL173905B1 PL173905B1 PL92295128A PL29512892A PL173905B1 PL 173905 B1 PL173905 B1 PL 173905B1 PL 92295128 A PL92295128 A PL 92295128A PL 29512892 A PL29512892 A PL 29512892A PL 173905 B1 PL173905 B1 PL 173905B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- octadecyl
- phosphate
- ethyl
- methylpiperidine
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- FAKYRZIIYMQZLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;1-methylpiperidine Chemical compound CCO.CN1CCCCC1 FAKYRZIIYMQZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-1-yl)ethyl octadecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+]1(C)CCCCC1 CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 acyclic ethers Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 10
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1 UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania oktadecylo- [2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforan u, znamienny tym, ze w sposobie jednona- czyniowym alkohol n-oktadecylowy pod- daje sie reakcji z tlenochlorkiem fosforu ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku ewentualnie w obecnosci zasadowej sub- stancji, otrzymany produkt bez wyodreb- nienia i oczyszczenia poddaje sie dalszej reakcji w obojetnym rozpuszczalniku z sola N-metylopiperydynoetanolu w obecnosci zasadowej substancji, a otrzymany chlorek diestru kwasu fosforowego poddaje sie hy- drolizie i wyodrebnia oktadecylo-[2-(N- metylopiperydyno)-etylo]-fosforan, który ewentualnie metyluje sie i ewentualnie poddaje oczyszczaniu. WZÓR 4 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo] -fosforanu.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 5 oraz ich odpowiednich do farmaceutycznego stosowania soli, przy czym Ri oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy o 8-30 atomach węgla, rodniki R2, R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo niskie rodniki alkilowe, albo grupa NR2R3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś n ma wartość 0 albo 1. Związki te wykazują działanie przeciwnowotworowe oraz działanie hamujące grzyby.
Wytwarzany sposobem według wynalazku oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforan jest odpowiedni do stosowania jako substancja czynna środków leczniczych. Nieoczekiwanie wykazuje on dużo lepsze lub korzystniejsze działanie przeciwnowotworowe niż związki opisane lub wspomniane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 108 565.
Poza tym związki wytwarzane sposobem według wynalazku powodują hamowanie agregacji płytek krwi, wykazują działanie hamujące fosfolipazę A2 oraz działanie hamujące lipoksygenazy.
Sposób wytwarzania i oczyszczania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]fosforanu, polega na tym, że w sposobie jednonaczyniowym alkohol n-oktadecylowy poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku ewentualnie w obecności zasadowej substancji, otrzymany produkt bez wyodrębnienia i oczyszczenia poddaje się dalszej reakcji w obojętnym rozpuszczalniku z solą N-metylopiperydynoetanolu w obecności zasadowej substancji a otrzymany chlorek diestru kwasu fosforowego poddaje się hydrolizie, wyodrębnia oktadecylo[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforan, który ewentualnie metyluje się i ewentualnie poddaje oczyszczaniu. Oczyszczanie według wynalazku prowadzi się w ten sposób, że roztwór oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, w organicznym rozpuszczalniku traktuje się złożem mieszanym wymieniaczy jonów albo kolejno kwasowym wymieniaczem jonów i zasadowym wymieniaczem jonów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sposobem według wynalazku uzyskuje się wyższą wydajność ogólną i bardziej czysty produkt, chociaż stosuje się jeden etap oczyszczania
173 905 mniej niż w znanych uprzednio sposobach wytwarzania alkilofosfochobny. Poza tym stosuje się tu mniej rozpuszczalnika. W nowym sposobie według wynalazku unika się także stosowania alkilujących odczynników jak np. siarczanu dimetylowego, które przez zastosowanie węglanu potasu jako pomocniczej zasady prowadzą do wysokiej zawartości potasu w produkcie. Substancje stosowane jako farmaceutyczne substancje czynne muszą zawierać jak najmniej potasu.
Do oczyszczania nie jest również potrzebny czasochłonny etap chromatografii.
Czystość produktu uzyskana według nowego sposobu jest wyższa niż w przypadku znanych sposobów wytwarzania alkilofosfocholin, a poza tym otrzymuje się większe wydajności, zwłaszcza przy wytwarzaniu na dużą skalę.
Pierwszy etap sposobu polega na reakcji tlenochlorku fosforu z alkoholem noktadecylowym w chlorowcowanych węglowodorach, nasyconych eterach cyklicznych, acyklicznych eterach, nasyconych węglowodorach o 5 - 10 atomach węgla, ciekłych węglowodorach aromatycznych, które mogą być podstawione także chlorowcem, zwłaszcza chlorem, albo w mieszaninach wyżej wymienionych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności używanej do tego celu zasadowej substancji.
Jako chlorowcowane węglowodory wchodzą w rachubę na przykład węglowodory 0 1 - 6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Można stosować na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen lub dichlorobenzen. Jeżeli chodzi o podstawione chlorowcem aromatyczne węglowodory, to są one podstawione korzystnie jednym albo dwoma atomami chlorowca.
Jako nasycone etery cykliczne można stosować na przykład etery o pierścieniu 5 - 6-członowym, które składają się z atomów węgla i jednego albo dwu atomów tlenu. Przykładami są tu tetrahydrofuran i dioksan.
Acykliczne etery składają się z 2 - 8 atomów węgla i są ciekłe. W rachubę wchodzą na przykład eter dietylowy, eter diizobutylowy, eter metylowo-tert-butylowy i eter diizopropylowy.
Jako nasycone węglowodory stosuje się ciekłe nierozgałęzione i rozgałęzione węglowodory, które składają się z 5 - 10 atomów węgla, na przykład pentan, heksan, heptan albo cykloheksan.
Jako aromatyczne węglowodory wchodzą w rachubę na przykład benzen oraz alkilopodstawione benzeny, przy czym podstawniki alkilowe składają się z 1 - 5 atomów węgla.
Jako zasadowe substancje zarówno dla reakcji tlenochlorku fosforu z alkoholem n-oktadecylowym jak też dla następnej reakcji z solą N-metylopiperydynoetanolu wchodzą w rachubę aminy, na przykład alifatyczne aminy o wzorze NR1R2R3, przy czym R, R2 i R3 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę Ci-Cs-alkilową, albo także aromatyczne aminy jak pirydyna, pikolina i chinolina. Przewidzianą do reakcji z solą N-metylopiperydynoetanolu zasadową substancję dodaje się jednocześnie albo przed solą N-metyiopiperydynoetanolu. W każdym przypadku dla reakcji potrzebny jest rozpuszczalnik, to znaczy, że jeżeli pierwszy etap reakcji prowadzi się bez specjalnego rozpuszczalnika, należy go teraz dodać. Stosunek molowy tlenochlorku fosforu do alkoholu n-oktadecylowego wynosi na przykład 1,5:1 - 1:1.
Sól N-metylopiperydynoetanolu stosuje się na przykład w odniesieniu do alkoholu n-oktadecylowego w nadmiarze wynoszącym około 1,1 - 1,5 mola.
Jeżeli reakcję tlenochlorku fosforu z alkoholem n-oktadecylowym prowadzi się w obecności zasadowej substancji, ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1 - 3 moli, w odniesieniu do 1 mola tlenochlorku fosforu. Dla następnej reakcji z solą N-metylopiperydynoetanolu stosowana ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-5 moli, w odniesieniu do 1 mola alkanolu.
Reakcję tlenochlorku fosforu z alkoholem n-oktadecylowym prowadzi się w temperaturze -30 - +30°C korzystnie -15 - +5°C, korzystniej -10 - -5°C.
173 905
Czas tej reakcji wynosi na przykład 0,5 - 5 godzin, korzystnie 1 - 3 godzin, a szczególnie 1,5 - 2 godzin. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności zasadowej substancji, przebiega ona na ogół szybko, w około 30 minut.
Następnie dodaje się porcjami albo jednorazowo sól N-metylopiperydynoetanolu. Jako sole N-metylopiperydynoetanolu wchodzą w rachubę sole z kwasami mineralnymi, na przykład kwasem siarkowym albo solnym, dalej sole z organicznymi kwasami jak na przykład kwasem octowym, kwasem p-toluenosulfonowym i podobne. Ten etap reakcji przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku. Stosuje się tu takie same rozpuszczalniki, jak dla reakcji tlenochlorku fosforu z alkoholem n-oktadecylowym, jeżeli tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku.
Następnie wkrapla się zasadową substancję rozpuszczoną w jednym z podanych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki dla zasadowej substancji stosuje się korzystnie chlorowcowane węglowodory, nasycone etery cykliczne, acykliczne etery, nasycone węglowodory o 5 - 10 atomach węgla, ciekłe węglowodory aromatyczne albo mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. Chodzi tu o takie same rozpuszczalniki, jakie można stosować do reakcji tlenochlorku fosforu z alkoholem n-oktadecylowym.
Przez dodanie zasadowej substancji wzrasta temperatura. Należy dbać o to, aby utrzymać temperaturę w zakresie 0 - 40°C, korzystnie l0 - 30°C, korzystniej 15 - 20°C.
Potem zestaw reakcyjny miesza się jeszcze w temperaturze 5 - 30°C, korzystnie 15°C i 25°C w ciągu na przykład 1-40 godzin, korzystnie 3-15 godzin.
Hydrolizę mieszaniny reakcyjnej prowadzi się przez dodanie wody, przy czym należy utrzymać temperaturę 10 - 30°C, korzystnie 15 - 30°C, zwłaszcza 15 - 20°C.
Wspomniane wyżej ciecze hydrolizujące mogą zawierać także zasadowe substancje. Jako takie zasadowe substancje stosuje się węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych. W celu uzupełnienia hydrolizy całość miesza się następnie jeszcze w ciągu 0,5 - 4 godzin, korzystnie 1-3 godzin, korzystniej 1,5 - 2,5 godzin, w temperaturze 10 - 30°C, korzystnie 15 - 25°C, korzystniej 18 - 22°C.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się mieszaniną złożoną z wody i alkoholi, korzystnie alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, przy czy mieszanina ta może zawierać jeszcze zasadową substancję. Stosunek mieszaniny woda : alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
Jako zasadowe substancje dla cieczy myjącej stosuje się na przykład węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz amoniak, na przykład uwodniony amoniak. Szczególnie korzystny jest 3% roztwór węglanu sodu w wodzie.
Następnie można ewentualnie przeprowadzić przemywanie roztworu reakcyjnego kwaśnym roztworem, korzystnie w celu usunięcia nieprzereagowanych zasadowych części roztworu reakcyjnego, zwłaszcza w przypadku stosowania chlorku metylenu jako rozpuszczalnika.
Roztwór do przemywania stanowi mieszanina wody i alkoholi. Korzystnie wchodzą w rachubę mieszaniny z alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, przy czym może być ewentualnie obecna jeszcze kwasowa substancja. Stosunek mieszaniny alkohol : woda może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1 - 3 (objętość/objętość).
Jako kwasowe substancje dla cieczy do przemywania stosuje się na przykład kwasy mineralne oraz kwasy organiczne, na przykład kwas solny, kwas siarkowy albo kwas winowy i kwas cytrynowy. Szczególnie korzystny jest 10% roztwór kwasu solnego w wodzie.
Następnie przemywa się jeszcze raz mieszaniną wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny z alifatycznych nasyconych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla, przy czym może być ewentualnie jeszcze obecna zasadowa substancja. Stosunek mieszaniny woda : alkohol może wynosić na przykład 5 - 0,5, korzystnie 1-3.
173 905
Potem przemyte fazy łączy się i suszy w zwykły sposób, a następnie usuwa rozpuszczalnik, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład 0,5 - 10 kPa, ewentualnie po dodaniu 150 - 1000 ml, korzystnie 300 - 700 ml, korzystniej 450 - 550 ml alifatycznego alkoholu, w odniesieniu do 1 mola suchego produktu. Jako alkohole wchodzą w rachubę korzystnie nasycone alkohole alifatyczne o długości łańcucha 1 - 5 atomów węgla. Szczególnie korzystny jest przy tym n-butanol oraz izopropanol. Traktowanie alkoholem ma na celu całkowite usunięcie resztek wody.
Tak otrzymany produkt można oczyszczać w zwykły sposób, na przykład przez chromatografię albo przekrystalizowanie.
Szczególnie korzystny jest jednak następujący, również zgodny z wynalazkiem sposób oczyszczania, a mianowicie wyżej opisaną stałą pozostałość zawiesza się na przykład w nasyconych alifatycznych ketonach o 3 - 6 atomach węgla, na przykład w acetonie, butanonie, metylo-tert-butyloketonie, miesza w ciągu 1 - 4 godzin, korzystnie przez 2 godziny, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 20 - 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem wynoszącym około 0,67 - 13,4 kPa.
Tak wstępnie oczyszczony produkt przenosi się do bezwodnych alkoholi o 1 - 4 atomach węgla względnie takich alkoholi zawierających najwyżej do 5% wagowych wody przy temperaturze 20 - 60°C, korzystnie 40°C i odsącza nierozpuszczone części. Jako alkohole stosuje się na przykład metanol, etanol, izopropanol, butanol albo izobutanol. Otrzymany przesącz miesza się następnie ze złożem mieszanym wymieniaczy jonów, na przykład Amberłite® MB3, na przykład w ciągu 1-5 godzin, korzystnie w ciągu 2 godzin w temperaturze 10 - 50°C, korzystnie 20°C. Zamiast złoża mieszanego wymieniaczy jonów można do oczyszczania stosować także kolejno kwasowy wymieniacz jonów i zasadowy wymieniacz jonów.
Jako wymieniacze jonów można stosować wszystkie nierozpuszczalne stałe substancje, które zawierają grupy jonowymienne.
Kwasowymi wymieniaczami jonów są takie, które zawierają np. kwasowe grupy takie jak grupy kwasu sulfonowego, grupy karboksylowe. Przykładami są wymieniacze jonów z grupami kwasu sulfonowego na matrycy polistyrenowej jak na przykład Amberlite® IR 120, Dowex® HCR, Duolite® C 20 albo Lewatit ® S 100. Słabo kwasowymi wymieniaczami jonów są na przykład wymieniacze na bazie matrycy kwasu poliakrylowego jak np. Amberłite® IRC 76, Duolite® C 433 albo Relite® CC.
Jako zasadowe wymieniacze jonów wchodzą w rachubę wymieniacze, które na matrycy polimerowej, np. matrycy polistyrenowej, zawierają pierwszorzędowe, drugorzędowe, trzeciorzędowe albo czwartorzędowe grupy aminowe, Jak na przykład Duolite® A 101, Duolite® A 102, Duolite® 15 A 348 Duolite A® 365, Duolite® A 375, Amberłite® IRA 67, Duolite® A 375, Amberlite® IRA i Duolite® A 132.
Złoża mieszane wymieniaczy jonów są mieszaninami złożonymi z kwasowych i alkalicznych żywic jonowymiennych jak na przykład Amberlite® MB1, Amberłite® MB2, Amberlite® Mb3 i Amberlite® MB6.
Dalsze odpowiednie do stosowania wymieniacze jonów są przedstawione w Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. wydanie (1989), tom A14, strona 450.
Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem żywicy jonowymiennej odparowuje się rozpuszczalnik również pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym około 2,68 - 26,8 kPa, w temperaturze 40 - 70°C i następnie przekrystalizowuje z chlorowcowanych węglowodorów, nasyconych alifatycznych ketonów albo z mieszanin alkohol/keton.
Jako chlorowcowane węglowodory dla przekrystalizowania stosuje się na przykład węglowodory o 1 - 6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Stosuje się na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen.
173 905
Jako alkohole wchodzą w rachubę nasycone alifatyczne alkohole o 1 - 6 atomach węgla i 1 - 3 grupach hydroksylowych. Jako ketony wchodzą w rachubę nasycone alifatyczne ketony o 3 - 6 atomach węgla.
Stosunek mieszaniny alkohol : keton wynosi 1 - 5 (objętość/objętość). Szczególnie korzystna jest mieszanina etanol/aceton w stosunku 1 : 1 (objętość/objętość).
Otrzymane kryształy oktadtecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etanolofosforanu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i, jeżeli potrzeba, przemywa się na przykład nasyconymi węglowodorami o 1 - 6 atomach węgla, przy czym temperatura cieczy myjącej wynosi np. 15 - 30°C.
Indeks hamowania wzrostu WHI oznacza się na linii ludzkich komórek nowotworowych KB, którą przeszczepia się nagim myszom. Indeks hamowania wzrostu określa się z wzoru:
Mgrupy kontrolnej - Mgrupy traktowanej
WHI = ------------------------------------------------------ x 100%
Mgrupy kontrolnej grupy traktowanej lub grupy kontrolnej w 14 dni po traktowaniu w odniesieniu do wartości dnia stosowania. Indeks WHI większy niż 100% oznacza, że nowotowory zmniejszyły się z powodu traktowania, natomiast indeks WHI mniejszy niż 100% wskazuje na tylko uwarunkowane traktowaniem zwolnienie wzrostu nowotworu wobec kontroli. Im większy jest indeks WHI, tym silniejsza jest więc skuteczność przeciwnowotworowa badanej substancji.
EC90 oznacza się na tej samej linii komórek in vitro. EC90 oznacza stężenie działającej przeciwnowotworowo substancji w /tg/ml, które hamuje in vitro wzrost komórek rakowych o 90% w porównaniu do próby kontrolnej bez dodania substancji działającej przeciwnowotworowo.
Indeks Cape, czyli współczynnik efektu hamującego raka, jest miarą wysokiej selektywności i specyficzności substancji chemicznej wobec substancji skutecznych przeciwnowotworowo. Ten indeks Cape otrzymuje się przez podzielenie indeksu WHI przez Indeks EC90.
To znaczy, że działanie na zwierzęciu (in vivo) jest w relacji do działania w układzie in vitro. Okazało się, że im wyższy jest tak utworzony współczynnik, tym bardziej selektywna i bardziej skuteczna jest substancja w swym działaniu przeciwnowotworowym.
Wyniki badań związku wytworzonego sposobem według wynalazku i związków o podobnej strukturze przedstawione są w poniższej tabeli.
Tabela
| Substancja | Indeks hamowania wzrostu WHI w % in vivo/linia ludzkich komórek nowotworowych KB przeszczepiona nagim myszom | EC50 w ^g/ml in vitro/KB linia komórek nowotworowych myszy | Indeks Cape |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Związek o wzorze 7 D 20133, wytworzony sposobem według wynalazku | 121 | 0,3 | 403 |
ciąg dalszy tabeli na str 7 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Związki o podobnej strukturze: Związek o wzorze 8 D 21545 | 13,7 | 1,3 | 10 |
| Związek o wzorze 9 D 21033 | 7 | 0,3 | 23 |
| Związek o wzorze 11 D 21052 | 0 | 3,2 | 0 |
| Związek o wzorze 12 D 20813 | 76 | 2 | 38 |
| Związek o wzorze 13 D 20317 | 38 | 1,4 | 27 |
| Związek o wzorze 14 D 20110 | 25 | 1 | 25 |
| Związek o wzorze 15 D 20931 | 13 | 1 | 13 |
| Związek o wzorze 16 D20680 | 0 | >10 | 0 |
| Związek o wzorze 17 D19862 | 0 | >1 | 0 |
| Związek o wzorze + CisH37-A-N(CH3)3 D19391 | 11 | 0,31 | 36 |
| Związek o wzorze 18 D20918 | 0 | 1 | 0 |
| Związek o wzorze 19 D20706 | 0 | 3,1 | 0 |
| Związek o wzorze 20 D 20745 | 20 | 10 | 2 |
A - we wszystkich związkach przytoczonych w tabeli przedstawione jest wzorem 10
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują dobre działanie przeciwnowotworowe na guzie KB (ludzki rak jamy ustnej, przeszczepiony nagim myszom) oraz na autochtonicznym, indukowanym chemicznie raku sutka DMBA szczura. Na przykład dawką związku wytworzonego sposobem według wynalazku wynoszącą 2 x 316 mg/kg ciężaru ciała, podaną w odstępie tygodnia, osiąga się regresję guza KB. Po 14-dniowym doustnym traktowaniu dawką związku wytworzonego sposobem według wynalazku wynoszącą 21,5 mg/kg ciężaru ciała dziennie guzy DMBA o ciężarze 5 g cofały się aż do granicy wyczuwalności.
Jak pokazuje powyższa tabela, związek wytworzony sposobem według wynalazku w porównaniu ze związkami o podobnej strukturze wykazuje o wielokrotność wyższą i bardziej specyficzną skuteczność przeciwnowotworową. Ten efekt nie nasuwał się.
173 905
Niżej przedstawione są przykłady wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu oraz związków wyjściowych.
Przykład I. Wytwarzanie oktadecylo-[2-(Nmetylopiperydyno)-etylo]-fosforanu (D 20133)
W aparaturze z mieszadłem umieszcza się w atmosferze azotu 9,2 ml (0,1 mola); POCI3 w 50 ml chloroformu i ochładza w łaźni lodowej do temperatury 5°C. 24,3 g (0,09 mola) n-oktadekanolu rozpuszcza się przy lekkim ogrzaniu w 100 ml chloroformu i roztwór ten wkrapla razem z 32 ml (0,40 mola) pirydyny przy temperaturze 5 - 12°C w ciągu 30 minut. Następnie miesza się jeszcze w ciągu pół godziny, po czym dodaje 37,9 g (0,12 mola) stałego tosylanu 2-(N-metylopiperydyio)-etanolu i potem wkrapla się 40 ml pirydyny. Przy tym temperatura wzrasta do 15 °C. Usuwa się łaźnię lodową i zestaw reakcyjny miesza przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. W celu zhydrolizowania wkrapla się w ciągu 10 minut 15 ml wody. Miesza się całość przez pół godziny, a następnie roztwór reakcyjny przemywa się po jednym razie stosując 200 ml układu woda/metanol (1:1) 200 ml układu 3% Na2CÓ3/metanol (1:1) i 200 ml układu woda/metanol (1:1). Tak przemyty roztwór reakcyjny suszy się nad siarczanem sodu i po dodaniu nieco izopropanolu zatęża w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość przekrystalizowuje się z 200 ml butanonu. Wytrącony produkt woskopodobny odsącza się i rozpuszcza w 150 ml 96% etanolu na gorąco. Osad odsącza się i przesącz chłodzi w lodówce przez 4 godziny. Osad ponownie odsącza się i przesącz zadaje 85 g Amberlite® MB 3. Miesza się przez 3 godziny, po czym usuwa wymieniacz jonów i zatęża w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się ze 150 ml butanonu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu.
Wydajność: 21,7 g (45,6 mmoli, 51%)
Temperatura topnienia: 113°C
Wartość Rf: 0,53 (chromatogram cienkowarstwowy na żelu krzemionkowym, eluent: chlorek metylenu/metanol/25% amoniak 80:25:5.
Wytwarzanie wyjściowego N-metylopiperydynozwiązku można prowadzić przykładowo w następujący sposób:
64,59 g (0,50 mola) 2-piperydynioetanolu rozpuszcza się w 125 ml acetonitrylu i podczas chłodzenia wkrapla się w ciągu 30 minut roztwór 93,1 (0,50 mola) estru metylowego kwasu 4-toluenosulfonowego w 125 ml acetonitrylu. Miesza się po pół godziny w temperaturze pokojowej i przy orosieniu. Po ochłodzeniu odciąga się'rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej rozpuszcza w 200 ml gorącego acetonu. Po ochłodzeniu wytrąca się krystaliczny produkt. Krystalizację uzupełnia się w łaźni lodowej. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem przemywa się acetonem i suszy w temperaturze 40°C nad pentatlenkiem fosforu pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 139 g (0,45 mola, 90%) tosylanu 2-hydroksyetylo-N-metylopipeiydyniowego.
173 905
173 905
Ci8H37-O-PO(OH)2
WZÓR 1
Z- N >
WZÓR 2 c8h37-O-PO(°h)-0-ch2 - CK, -V
WZÓR 3 c18H37-Q-PO(OH)-O-CH2-CH2-l/
WZÓR 4
173 905 ZR
R1(O) - P-0CH-CHoN-R3 n | 2 2 \ ,4
0'
WZÓR 5 C18H37 0PO O-CH, !!/ 2
Ό -CH2
WZÓR 6 C18H37’A'/C3 ch3
WZÓR 7
173 905 '19 39 ' ®/ \
C Η -Α-Ν ) /
CH ©/—\
C Η - Δ-Ν > 20 41 ι
CHo
WZÓR 8
WZÓR 9 a-o-po-o-ch2-ch2· o®
WZÓR 10 ©/—\ C22H/.5’A~N\-V ch3 ©/ y C17H35’A
CHn
WZÓR 11
WZÓR 12
173 905 ©/-\ C16H33~ Α~
CHJ
37
C,„ H^-A- N
WZÓR 13
WZÓR U C18H37A
c2h5
WZÓR 15 ©/—\ C18 Η37'Α-Ν_,Ο CH — C18 H37” A - N
WZÓR 16
WZÓR 17
173 905 C18H37 A )1
CH3
WZÓR 18 ©/= c18h37-a-n^
WZÓR 20
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, znamienny tym, że w sposobie jednonaczyniowym alkohol n-oktadecylowy poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku ewentualnie w obecności zasadowej substancji, otrzymany produkt bez wyodrębnienia i oczyszczenia poddaje się dalszej reakcji w obojętnym rozpuszczalniku z solą N-metylopiperydynoetanolu w obecności zasadowej substancji, a otrzymany chlorek diestru kwasu fosforowego poddaje się hydrolizie i wyodrębnia oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforan, który ewentualnie metyluje się i ewentualnie poddaje oczyszczaniu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu w organicznym rozpuszczalniku oczyszcza się złożem mieszanym wymieniaczy jonów albo kolejno kwasowym wymieniaczem jonów i zasadowym wymieniaczem jonów.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122140 | 1991-07-04 | ||
| DE4129364 | 1991-09-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL295128A1 PL295128A1 (en) | 1993-08-23 |
| PL173905B1 true PL173905B1 (pl) | 1998-05-29 |
Family
ID=25905206
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311787A PL173794B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
| PL92295128A PL173905B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
| PL92311788A PL173869B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311787A PL173794B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311788A PL173869B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219866A (pl) |
| EP (1) | EP0521353B1 (pl) |
| JP (1) | JP3176720B2 (pl) |
| KR (1) | KR100255436B1 (pl) |
| CN (1) | CN1030658C (pl) |
| AT (1) | ATE136783T1 (pl) |
| AU (1) | AU651224B2 (pl) |
| CA (1) | CA2073146C (pl) |
| DE (2) | DE4219972A1 (pl) |
| DK (1) | DK0521353T3 (pl) |
| EG (1) | EG20082A (pl) |
| ES (1) | ES2086026T3 (pl) |
| FI (1) | FI108035B (pl) |
| GR (1) | GR3019776T3 (pl) |
| HU (2) | HUT61561A (pl) |
| IE (1) | IE73200B1 (pl) |
| IL (1) | IL102380A (pl) |
| NO (1) | NO303939B1 (pl) |
| PL (3) | PL173794B1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8383605B2 (en) * | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
| JP2005535688A (ja) | 2002-07-30 | 2005-11-24 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗腫瘍医薬との組合せにおけるアルキルホスホコリンの使用 |
| UA99434C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-08-27 | Аетерна Центаріс Гмбх | Применение производных алкилфосфолипидов со сниженной цитотоксичностью |
| EP1962862B1 (en) * | 2005-12-19 | 2013-09-04 | Æterna Zentaris GmbH | Alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses therof |
| JP5068630B2 (ja) * | 2007-11-15 | 2012-11-07 | オルガノ株式会社 | アルコール含有溶液中のアルデヒド化合物の除去方法及び該方法により精製された醸造酒 |
| WO2011123691A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU301951A1 (ru) * | 1970-06-01 | 1973-04-05 | В. А. Чернов, Т. С. Сафонова, Н. В. Сазонов, А. А. Кропачева, | Лекарственное средство |
| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| ATE158295T1 (de) * | 1991-07-04 | 1997-10-15 | Asta Medica Ag | Verfahren zur herstellung von alkylphosphocholinen und reinherstellung derselben |
-
1992
- 1992-06-19 AT AT92110347T patent/ATE136783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 DE DE4219972A patent/DE4219972A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-19 DE DE59205998T patent/DE59205998D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 ES ES92110347T patent/ES2086026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 EP EP92110347A patent/EP0521353B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 DK DK92110347.9T patent/DK0521353T3/da active
- 1992-07-01 US US07/907,025 patent/US5219866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 EG EG34592A patent/EG20082A/xx active
- 1992-07-02 PL PL92311787A patent/PL173794B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 IL IL10238092A patent/IL102380A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 PL PL92295128A patent/PL173905B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 PL PL92311788A patent/PL173869B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 IE IE922183A patent/IE73200B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 KR KR1019920011821A patent/KR100255436B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 AU AU19435/92A patent/AU651224B2/en not_active Ceased
- 1992-07-03 JP JP17691592A patent/JP3176720B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 CA CA002073146A patent/CA2073146C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 FI FI923088A patent/FI108035B/fi active
- 1992-07-03 CN CN92105452A patent/CN1030658C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 HU HU9202232A patent/HUT61561A/hu unknown
- 1992-07-03 NO NO922642A patent/NO303939B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00233P patent/HU211483A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401156T patent/GR3019776T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2585462B2 (ja) | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 | |
| PL173905B1 (pl) | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu | |
| US3064000A (en) | S-benzoylthiamine o-monophosphate and a process for preparing the same | |
| RU2108336C1 (ru) | Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US2695293A (en) | N, n'-substituted diamine compounds and method of making the same | |
| US6028209A (en) | Process for the preparation of alkylphosphocholines and the production thereof in pure form | |
| SU1579459A3 (ru) | Способ получени производных 1-метиламинохино-линкарбоновой кислоты или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот | |
| US5637577A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth group | |
| SU852173A3 (ru) | Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй | |
| EP0089635A2 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| FI58631C (fi) | Foerfarande foer 11a-dehalogenering av 11a-halo-6-metylentetracykliner | |
| CS198157B2 (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof | |
| PL169571B1 (pl) | Sposób wytwarzania C14 -C18 -alkilofosfocholin PL PL | |
| US5958906A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group | |
| US2748120A (en) | 2-amino-6-aryl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-pyrimidines | |
| US2103558A (en) | Phosphates of amino acid esters and method of producing same | |
| US3637853A (en) | O o'-bis(gamma-dimethylamino-propyl)-diisoeugenol and salts thereof | |
| US2489233A (en) | Imidazolido-tetrahydrofurans | |
| US3257392A (en) | Cardenolide-, dihydrocardenolide-, bufadienolide- and tetrahydrobufadienolide-guanylhydrazones, their production and use | |
| SU749835A1 (ru) | Способ получени 2,3-дигидро-1,4этанохиноксалинов или их солей | |
| US4145417A (en) | Benzodiazepines | |
| IE48126B1 (en) | Process for the preparazion of herbicidally active compounds containing phosphorus-carbon-nitrogen bond | |
| JPS6150946B2 (pl) | ||
| JPH0441146B2 (pl) | ||
| JP2001081075A (ja) | イピダクリン及び塩酸イピダクリン水和物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080702 |