PL170984B1

PL170984B1 - Sposób wytwarzania nowych 4-oksycyklicznych pochodnych mocznika PL PL PL

Info

Publication number: PL170984B1
Application number: PL92314009A
Authority: PL
Inventors: Stanford S Pelosi Jr; Chia-Nien Yu; Mark A Calcagno
Original assignee: Procter & Gamble Pharma
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 1997-02-28
Also published as: HK1048806A1; NO310146B1; SK282656B6; US5462940A; NO992900L; TW232691B; KR100273605B1; FI940657A7; MY109205A; EP1231208A2; FI940657A0; NO310147B1; NO310145B1; NO992897L; RU2221788C2; NO992900D0; PL170961B1; ES2180537T3; AU2471792A; NO310148B1

Abstract

Sposób wytwarzania nowych 4-oksocyklicznych pochodnych mocznika o ogólnym wzorze 1, wzór 1 w którym, w przypadku gdy A oznacza grupe 4-metylo- 1 -piperazynylowa, Y oznacza grupe furanylowa, R1 oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, to n oznacza liczbe 4 lub 8 , w przypadku gdy A oznacza grupe 4-morfolinowa, Y oznacza grupe furanylowa, R1 oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 1 R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, to n oznacza liczbe 8 , w przypadku gdy A oznacza grupe 4 -/2-hydroksyetylo/-1-piperazynylowa, Y oznacza grupe furanylowa, R1 oznacza atom chloru w pozycji para, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, to n oznacza liczbe 3 lub 4 , a w przypadku gdy A oznacza grupe 4 -metylo-1-piperazynylowa, Y oznacza wiazanie chemiczne, R1 oznacza grupe hydroksylowa w pozycji para i R2 1 R3 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe metylowa w pozycji meta, to n oznacza liczbe 4 , znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 , w którym R1, R2, R3 i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwuchlorowcoalkanem o ogólnym wzorze Br(CH2)nCl, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany produkt poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze AH, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymana sól addycyjna z kwasem w wolna zasade lub tez ewentualnie przeksztalca sie otrzymana wolna zasade w sól kwasu maleinowego. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika, a mianowicie nowych 4-oksocyklicznych moczników. Nowe 4-oksocykliczne moczniki stosuje

170 984 się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych użytecznych w leczeniu ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmię serca i/lub migotanie serca.

Otrzymywane sposobem według wynalazku nowe 4-oksocykliczne moczniki są aktywne jako środki przeciw migotaniu i przeciw arytmii. Wykazują one szeroki zakres skuteczności wobec arytmii serca i migotania i mogą być z dobrym skutkiem stosowane w celu znacznego zmniejszania i/lub zapobiegania arytmii i migotaniu. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej niepożądanych działań ubocznych niż ma to miejsce w typowych terapiach arytmii. Dodatkową zaletą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest fakt, ze wykazują one aktywność zarówno wobec migotania, jak i arytmii, podczas gdy większość znanych terapeutyków nie jest na ogól aktywnymi środkami przeciw migotaniu. Patrz np. Coplen S.E. i wsp., Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion A metaanalysis, Circulation, tom 82, str. 1106-1116 (1990); oraz Echt D.E. i wsp., Mortality and Morbidity in Patiens receiving Ecaimde, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, N. Engl. J. Med., tom 324, str. 781-788 (1991). Obie te prace są tutaj włączone jako odnośniki.

W przypadku zdrowego o strukturalnym tonie serca, dokładna kolejna aktywacja elektryczna i następnie dezaktywacja całego mięśnia sercowego, które zachodzą nieomylnie z każdym uderzeniem są określane jako normalny rytm serca. Arytmie charakteryzują się występowaniem nienormalnej aktywności elektrycznej, która może zakłócać normalny rytm serca. Nienormalna aktywność elektryczna może przeszkadzać w inicjowaniu i równomiernym rozchodzeniu się fali elektrycznej (to znaczy depolaryzacji i następnie repolaryzacji mięśnia sercowego), wywołującym skurcz serca. Przerwanie gładkiego, cyklicznego procesu funkcjonowania serca związanego z normalnymjego rytmem, w związku z występowaniem arytmii, jest w niektórych przypadkach groźne dla życia

Arytmie różnią się stopniem zaawansowania, od stosunkowo łagodnych [bezobjawowych i rzadkich przedwczesnych zespołów komorowych (PVC)] do grożących życiu (migotanie komorowe i przewlekła tachyarytmia komorowa). Doskonały przegląd arytmii i ich terapii znaleźć można np. w pracach Thomasa J. Biggera Antiarrhythmic Treatment: An Overview, American Journal of Cardiology, tom 53, str. 88-168. 27 lutego 1984; S. Goldsteina, Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, tom 82(1), str. 284-88 (1990); oraz R. L. Woosleya, Antiarrhythmic Drugs, Annu. Rev. Pharmacal. Toxical., tom 31, str. 427-455 (1991). Wszystkie te prace włączono tutaj jako odnośniki. Grożące życiu arytmie są notowane jako wiodąca przyczyna śmierci na całym świecie. Np., ocenia się, że nagłe zgony na serce spowodowane migotaniem komorowym zabijają każdego roku około 400.000 - 600.000 ludzi w Stanach Zjednoczonych (U.S. Department of Health and Human Services (1985), NCHS Monthly Vital Statistics Report, 33:8-9.

Arytmie dzieli się generalnie na dwa typy: (1) arytmie nadkomorowe (np. migotanie i trzepotanie przedsionków) i (2) arytmie komorowe (np. tachyarytmia komorowa oraz migotanie i trzepotanie komorowe).

Arytmie nadkomorowe nie zagrażają na ogół życiu. Osobnicy z tymi arytmiami mogą doświadczać wielu objawów, w natężeniu od łagodnego do poważnego. Mogą oni odczuwać fizyczne sensacje, takie jak zanik uderzenia, dodatkowe uderzenie i/lub trzepotanie, mogą też okazjonalnie mieć uczucie pustki w głowie lub zawrót głowy, albo skrócenie oddechu i/lub ból w klatce piersiowej. Ponieważ takie objawy nie zagrażają w rzeczywistości życiu, me stosuje się czasami bardziej agresywnych terapii, takich jak podawanie zwykłych leków przeciw arytmii, gdyż towarzyszące temu działania uboczne nie są do zaakceptowania w warunkach nie zagrażających życiu. Natomiast związki wytwarzane sposobem według wynalazku są generalnie o wiele lepiej tolerowane niż wiele zwykłych, obecnie dostępnych środków przeciw arytmii. Mogą więc stanowić one dopuszczalną terapię dla wielu pacjentów cierpiących na nadkomorowe arytmie i mogą znacznie łagodzić u nich przykre objawy.

Natomiast arytmie komorowe są potencjalnie o wiele bardziej poważne i można je zaklasyfikować do trzech grup: (1) łagodne, (2) znaczące prognostycznie (potencjalnie śmiertelne) i (3) grożące życiu (śmiertelne). Patrz np., J.Morganroth i J.T.Bigger, w pracy Pharmaco4

170 984 logical Management of Ventricular Arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, Amer. J. Cardiol., tom 65, str. 1497-1503 (1990) (określanej później jako Morganroth and Bigger). Praca ta jest tutaj włączona jako odnośnik.

Pacjenci cierpiący na łagodne arytmie ponoszą bardzo małe ryzyko śmierci, bliznowacenia serca i choroby serca. Łagodne arytmie komorowe są stosunkowo powszechne i stanowią około 30% wszystkich arytmii komorowych (idem). Łagodne arytmie, takie jak przedwczesne zespoły komorowe (PVC), stanowią minimalne ryzyko dlapacjentów i rzadko wymagają terapii przeciw arytmii. PVC mogą jednak mieć taką częstość i kompleksowość lub mogą im towarzyszyć takie dostatecznie alarmujące objawy, że pacjenci nie dają sobie wytłumaczyć, ze arytmie i objawy nie są niebezpieczne. Mogą oni także nie reagować na bardziej zwykłe leczenie (np. beta-blokerami). W takich przypadkach, podawanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być korzystne.

Znaczące prognostycznie arytmie są zwykle związane pewnymi dodatkowymi objawami klinicznymi choroby serca, takimi jak łagodna niewydolność serca, objawy niedokrwienia i/lub bliznowacenie serca. Podano, że około 65% wszystkich arytmii komorowych jest znaczących prognostycznie. Patrz np. Morganroth i Bigger, str. 1497.

Pacjenci cierpiący na grożące życiu arytmie mogą doznawać omdleń (nagłej utraty świadomości, zwykle omdlenia, związanego z niedostateczną perfuzją mózgu), zatrzymania akcji seica, niewydolności serca i/lub niedokrwienia mięśnia sercowego, w przypadku strukturalnej choroby serca. Arytmie grożące życiu są stosunkowo rzadkie, prawdopodobnie mniej niz 10% cierpiących na arytmię cierpi na postać śmiertelną (patrz Morganroth i Bigger, str. 1497). Ze względu jednak na grożący życiu charakter śmiertelnych arytmii komorowych i powagę objawów, muszą być one agresywnie leczone.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują skuteczne działanie wobec migotania serca oraz arytmii nadkomorowych i komorowych. Ponadto, nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej działań ubocznych, które musiały być tolerowane w tradycyjnej terapii arytmii, ze względu na brak alternatywnych środków terapeutycznych. Np., wiele bieżących terapeutyków wywołuje działanie toksyczne dla płuc, hamowanie pracy serca i działanie neurologiczne nie specyficzne dla tkanki serca. Doskonały opis działań ubocznych związanych z konwencjonalnymi terapiami przeciwarytmicznymi podali J. T. Bigger i B. F. Hoffman w Antiarrhythmic Drugs, w pracy Goodman and Gilman's The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8 wydanie, wydawca A. G. Gilman, str. 840-873, New York, Pergamon; oraz R. L. Woolsey w Antiarrhythmic Agents, w The Heart, wydawca J. W. Hurst, str. 1682-1711, New York, McGraw-Hill (1990). Obie te prace włączono tutaj jako odnośniki.

Ponadto, nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są łatwo dostępne, co ułatwia leczenie drogą podawania doustnego i tym samym znacznie ułatwia obsługę pacjenta. Ponadto, nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są stosunkowo niedrogie w wytwarzaniu, a także wykazują dużą stabilność w postaciach doustnych.

Sposób wytwarzania nowych 4-oksocyklicznych pochodnych mocznika o ogólnym wzorze 1,

R

O

Y — CH — N — N

O wzór 1 w którym, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-metylo-1-piperazynylową, Y oznacza grupę furanylową, R1 oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają

170 984 atom wodoru, to n oznacza liczbę 4 lub 8, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-morfohnową, Y oznacza grupę furanylową, Ri oznacza atom chloru w pozycji para, aR21R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodom, to n oznacza liczbę 8, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-/2-hydroksyetylo/-1-piperazynylową, Y oznacza grupę furanylową, R1 oznacza atom chloru w pozycji para, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 3 lub 4, a w przypadku gdy A oznacza grupę 4-metylo-1-piperazynylową, Y oznacza wiązanie chemiczne, R1 oznacza grupę hydroksylową w pozycji para i R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają grupę metylową w pozycji meta, to n oznacza liczbę 4 polega na tym, że związek o wzorze 2,

w którym Ri, R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z dwuchlorowcoalkanem o ogólnym wzorze Br(CH2)_nCl, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze AH, w którym A ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przekształca się otrzymaną sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę lub też ewentualnie przekształca się otrzymaną wolną zasadę w sól kwasu maleinowego.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe 4-oksocykliczne moczniki

Nowe 4-oksocykliczne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane ludziom i innym ssakom w różny sposób, w tym, ale nie wyłącznie, doustnie i iniekcyjnie (dożylnie, domięśniowo, podskórnie i dootrzewnowo). Wiele innych postaci zawierających 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku może być łatwo sporządzanych przez specjalistów z wykorzystaniem odpowiednich farmaceutycznych substancji dodatkowych omówionych poniżej. Ze względu na wygodę pacjenta generalnie najbardziej korzystne są postaci doustne.

Określenie kompozycja farmaceutyczna oznacza kombinację bezpiecznej i skutecznej ilości aktywnego 4-oksocyklicznego mocznika lub mieszaniny takich moczników z dopuszczalnymi w farmacji substancjami dodatkowymi.

Określenie bezpieczna i skuteczna ilość oznacza taką ilość związku lub kompozycji, któia jest wystarczająco duża dla znacznego korzystnego wpływania na objaw i/lub stan traktowanej choroby, ale zarazem dostatecznie mała aby nie wywoływać niepożądanych działań ubocznych. Rozsądny stosunek korzyści do ryzyka można oceniać na podstawie wiedzy lekarskiej. Bezpieczna i skuteczna ilość substancji czynnej do stosowania w kompozycji farmaceutycznej w metodzie leczenia może być różna w zależności od traktowanego przypadku, wieku 1 stanu fizycznego pacjenta, rodzaju towarzyszącej terapii, rodzaju stosowanej substancji czynnej i użytych dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych oraz podobnych czynników, 1 jest dobierana na podstawie wiedzy i doświadczenia lekarza.

Określenie dopuszczalna w farmacji sól oznacza kationową sól utworzoną z dowolną grupą kwasową (np. karboksylową), lub anionową sól utworzoną z dowolną grupą zasadową (np. aminową). Znanych jest wiele takich soli, np. opisanych przez Johnstona i wsp. w światowym opisie patentowym nr 87/05297, opublikowanym 11 września 1987, włączonym tutaj jako odnośnik. Do korzystnych kationowych soli należą sole metali alkalicznych (takie jak sodowa 1 potasowa) i sole metali ziem alkalicznych (np. magnezowa i wapniowa) Korzystnymi solami anionowymi są halogenki, takie jak chlorki.

170 984

Określenie hydrolizowany biologicznie ester oznacza ester 4-oksocyklicznego mocznika, który nie zmienia aktywności przeciwarytmicznej związku lub który jest łatwo metabolizowany w organizmie człowieka lub innego ssaka i daje aktywny przeciwarytmicznie 4-oksocykliczny mocznik Znanych jest wiele takich estrów, np. opisane przez Johnstona i wsp. w światowym opisie patentowym nr 87/05297, opublikowanym 11 września 1987, włączonym tutaj jako odnośnik. Do takich estrów należą niższe estry alkilowe, niższe estry acylooksylowe (takie, jak acetoksymetylowy, acetoksyetylowy, aminokarbonyłooksymetylowy, piwaloilooksymetylowy i piwaloilooksy-etylowy), estry laktonylowe (takie, jak ftalidylowy i tioftahdylowy), niższe estry alkoksyacylooksyalkilowe (takie, jak metoksykarbonylooksymetylowy, etoksykarbonylooksyetylowy i izopropoksykarbonylooksyetylowy), estry alkoksyalkilowe, estry cholinowe i estry acyloaminoalkilowe (takie, jak acetamidometylowy).

Stosowane tutaj określenie dopuszczalne w farmacji substancje dodatkowe dotyczy obojętnych fizjologicznie, nieczynnych farmakologiczme materiałów, znanych specjalistom i zgodnych z właściwościami fizycznymi i chemicznymi wybranego do stosowania aktywnego 4-oksocyklicznego mocznika. Do dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych należą, ale nie wyłącznie, takie jak polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe i smarujące, środki rozpraszające, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforujące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowe, farmaceutyczne barwniki lub pigmenty i środki zegęszczające.

Określenie postać do podawania doustnego oznacza kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania ogólnoustrojowego kompozycji za pośrednictwem układu żołądkowojelitowego poprzez usta pacjenta. Dla celów podanych w opisie, podawana postać może mieć formę powlekanej lub niepowlekanej tabletki, roztworu, zawiesiny lub powlekanej albo niepowlekanej kapsułki.

Określenie iniekcja oznacza kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania ogólnoustrojowego ludziom lub innym ssakom w postaci roztworu lub emulsji zawierającej substancję czynną, drogą nakłuwania skóry pacjenta i wprowadzenia roztworu lub emulsji do układu krążenia przez iniekcję dożylną domięśniową, podskórną lub dootrzewnową.

Szybkość docierania do ustroju może być zadowalająco kontrolowana przez specjalistów przez odpowiednie zmiany i manipulowanie jednym lub więcej czynnikami, takimi jak (a) właściwa substancja czynna; (b) dopuszczalne w farmacji substancje dodatkowe, przy czym wprowadzane zmiany nie mogą zmieniać aktywności wybranej substancji czynnej; (c) rodzaj substancji dodatkowej i równocześnie pożądana grubość i przepuszczalność (zdolność pęcznienia) powłoczki; (d) właściwości substancji dodatkowej zależne od czasu l/lub różnice pomiędzy substancjami dodatkowymi; (e) wielkość cząstek granulowanej substancji czynnej; oraz (f) zależność wypełniaczy od pH.

W szczególności, wskazówkami dla właściwego wyboru mogą być takie właściwości, jak rozpuszczalność, kwasowość i podatność na hydrolizę różnych aktywnych 4-oksocykhcznych moczników, takich jak addycyjne sole kwasowe, sole utworzone z grupą karboksylową, np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, itp., oraz estry, np. alkilowe, alkenylowe, arylowe, aryloalkilowe. Ponadto, dla postaci doustnych mogą być dobierane odpowiednie warunki pH za pomocą dodawania odpowiedniej substancji buforującej do substancji czynnej w celu uzyskania pożądanego obrazu uwalniania.

Do dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych należą, między innymi, żywice, wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe i smarujące, rozpuszczalniki, środki rozpraszające, współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, środki słodzące, środki aromatyzujące, układy buforujące, farmaceutyczne barwniki i pigmenty oraz środki zagęszczające.

Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.

Środkami aromatyzującymi są takie, jakie opisano w Remington's Pharmaceuticals Sciences, wydanie 18, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300, cytowanej tutaj jako odnośnik. Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie tutaj do stosowania zawierają generalnie 0-2% środków aromatyzujących.

Do użytecznych barwników lub pigmentów należą opisane w Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, 1986, wydanej przez American Pharmaceutical Association and

170 984

Pharmaceutical Society of Great Britain, cytowanej tutaj jako odnośnik. Opisane tutaj kompozycje zawierają generalnie 0-2% barwników lub pigmentów.

Jako współrozpuszczalniki używa się między innymi etanol, glicerynę, glikol propylenowy i glikole polietylenowe. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają około 0-50% współrozpuszczalnika. Jako korzystne układy buforujące używa się między innymi kwas octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, glutarowy i glutaminowy oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe. Szczególnie korzystne są kwasy: fosforowy, winowy, cytrynowy i octowy oraz ich sole. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku generalnie zawierają 0-5% środków buforujących.

Jako korzystne środki powierzchniowo czynne używa się między innymi, ale nie wyłącznie, takie środki powierzchniowo czynne jak estry polioksyetylenosorbitolu z kwasami tłuszczowymi, etery polioksyetylenomonoalkilowe, monoestry sacharozy, estry i etery lanoliny, sole alkilosiarczanowe oraz sole sodowe, potasowe i amonowe kwasów tłuszczowych. Kompozycja farmaceutyczna sporządzona na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawiera 0-2% środków powierzchniowo czynnych.

Jako korzystne środki konserwujące używa się między innymi, fenol, estry alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego, o-fenylofenol, kwas benzoesowy i jego sole, kwas borowy i jego sole, kwas sorbowy i jego sole, chlorobutanol, alkohol benzylowy, timerosal, octan i azotan fenylortęciowy, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydymowy, metylo-1 propyloparaben. Szczególnie korzystne są sole kwasu benzoesowego, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyloparaben. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku generalnie zawierają 0-2% środków konserwujących.

Jako korzystne środki słodzące używa się między innymi sacharozę, glukozę, sacharynę, sorbitol, mannitol i aspartam. Najczęściej stosuje się sacharozę i sacharynę. Kompozycje farmaceutyczne sporządzone na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0-5% środków słodzących.

Jako korzystne środki zagęszczające używa się między innymi, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylo-celulozę, algiman sodowy, karbomer, powidon, gumę arabską, gumę guarową, gumę ksantanową i gumę tragakant. Szczególnie korzystne są metyloceluloza, karbomer, guma ksantanowa, guma guarowa, powidon, karlbo^s^s^imrtt^^l^ou.eluloza sodowa i krzemian glinowo-krzemowy. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0-5% środków zagęszczających.

Jako korzystne wypełniacze używa się między innymi laktozę, mannitol, sorbitol, trójzasadowy fosforan wapniowy, dwuzasadowy fosforan wapniowy, prasowany cukier, skrobię, siarczan wapniowy, dekstrocelulozę i mikrokrystaliczną celulozę. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0-75% wypełniaczy.

Jako korzystne środki smarujące używa się, między innymi, stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0,5-2% środków smarujących.

Jako korzystne środki poślizgowe używa się, między innymi, talk i koloidalny dwutlenek krzemu. Kompozycje sporządzone na bazie związków wytworzonych sposobem według wynalazku zawierają 1-5% środków poślizgowych.

Jako korzystne środki rozpraszające używa się, między innymi, skrobię, skrobioglikolan sodowy, krospowidon, kroskarmclozę sodową i celulozę mikrokrystaliczną. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 4-15% środków rozpraszających.

Jako korzystne środki wiążące używa się, między innymi, gumę arabską, gumę tragakant, hydroksypropylocelulozę, żelatynizowaną skrobię, żelatynę, powidon, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, roztwory cukrów, takich jak sacharoza i sorbitol, oraz etylocelulozę, Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 1-10% środków wiążących.

170 984

Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 15-95% 4-oksocykhcznego mocznika lub mieszaniny takich moczników, 0-2% środków smakowych, 0-50% współrozpuszczalników, 0-5% układu buforującego, 0-2% środków powierzchniowo czynnych, 0-2% środków konserwujących, 0-5% środków słodzących, 0-5% środków zagęszczających, 0-75% wypełniaczy, 0,5-2% środków smarujących, 1-5% środków poślizgowych, 4-15% środków rozpraszających i 1-10% środków wiążących.

Odpowiednie związki farmaceutyczne sąopisane w przykładach IX-XIII. Specjaliści mogą z łatwością zmieniać opisane tutaj przykłady i uzyskiwać szeroki zakres kompozycji farmaceutycznych.

Sposób leczenia arytmii za pomocą 4-oksocyklicznych moczników

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są skuteczne w leczeniu ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmie nadkomorowe i komorowe i/lub migotanie serca. Nowe, opisane tutaj, związki są użyteczne do leczenia arytmii i migotania serca. Jak podano uprzednio, poza rzadkimi przypadkami arytmie nadkomorowe nie są uważane za grożące życiu i generalnie nie są agresywnie leczone za pomocą zwykłych leków przeciwarytmicznych ze względu na ich niepożądane działania uboczne. Ten rodzaj arytmii nie jest więc zwykle agresywnie leczony w celu łagodzenia jedynie objawów które mogą być scharakteryzowane jako łagodne do poważnych. Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są jednak generalnie dobrze tolerowane i wykazują na ogół mniej niepożądanych poważnych działań ubocznych niż wiele zwykłych leków przeciwarytmieznych, i w związku z tym mogą stanowić dopuszczalną terapię dla łagodzenia objawów u osobników, którzy mogą doświadczać przykrego uczucia, nawet w sytuacjach nie grożących życiu.

Jak podano uprzednio, 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku są także skuteczne w leczeniu arytmii komorowych, które z reguły są bardziej groźne niż arytmie nadkomorowe, wymagają więc agresywnej terapii. Ze względu na poważny charakter arytmii komorowych znanych jest wiele typów klasyfikacji pacjentów.

Osobnicy cierpiący na łagodne arytmie komorowe są, z filozoficznego punktu widzenia, podobni do tych, którzy cierpią na arytmie ponadkomorowe. Tacy osobnicy nie mają choroby serca, ale mogą doświadczać zawrotów głowy i kołatania serca i często cierpią na wyczerpanie emocjonalne spowodowane niepewnością co do charakteru objawów fizycznych. Tacy osobnicy cierpią na ogół na PVC, które są najczęściej fizycznie nieszkodliwe, ale zrozumiałe jest, że wywołująpewien stopień niepewności. Nowe 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku wywołują na ogół mniej niepożądanych działań ubocznych, takich które sprawiają, ze niepożądane jest stosowanie wielu zwykłych leków przeciw arytmii, zarezerwowanych dla bardziej poważnych, zagrażających życiu stanów chorobowych. Tacy osobnicy chętnie skorzystają z terapii ogólnie lepiej tolerowanej.

Inną grupą osobników, która może korzystać z terapii wykorzystującej nowe 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku, są tacy, którzy cierpią na znaczące prognostycznie arytmie. Takim osobnikom grozi na ogół zawał mięśnia sercowego i mogą cierpieć na PVC i/lub napady nie przewlekłej tachyarytmii komorowej, objawowej lub nieobjawowej. Nie wykazują oni takiego stopnia objawów zagrażających natychmiast życiu, jak to ma miejsce u osobników opisanych poniżej, i nie grozi im natychmiastowa lub bliska śmierć. Występuje jednak u nich znacznie większe ryzyko niewydolności serca niż w całej populacji i dlatego można uzyskać zmniejszenie ryzyka nagłej śmierci przez stosowanie terapii nowymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku.

Są tez inni osobnicy, u których stale występują zagrażające życiu arytmie i którym grozi natychmiastowa lub bliska śmierć. Występuje u nich przewlekła tachyarytmia komorowa lub migotanie komorowe. Arytmie komorowe u takich osobników generalnie wywołują znaczące hemodynamicznie objawy lub symptomy, takie jak omdlenie, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego lub podciśnienie. U takich pacjentów występuje najwyższe ryzyko nagłego zgonu na serce i zazwyczaj najbardziej poważne postaci chorób serca (patrz Morganroth i Bigger, str. 1498). Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc środkami do skutecznej i agresywnej terapii przeciwarytmicznej, odpowiedniej do stosowania w tej klasie

170 984 przypadków. Wykazują one mniej niektórych niepożądanych działań ubocznych, tolerowanych dotychczas przy podawaniu zwykłych środków przeciw arytmii z konieczności i braku odpowiedniej alternatywy w leczeniu zagrażających życiu arytmii

Jak podano uprzednio, nowe środki przeciw arytmii wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej niepożądanych działań ubocznych towarzyszących wielu dotychczasowym terapiom. Do takich działań ubocznych należą, ale nie wyłącznie, przedłużanie mepobudzonego okresu podczas każdego uderzenia serca. Zwykłe terapie wykazują właściwości znieczulające i/lub tłumiące serce, które to działania jedynie zmniejszają wrażliwość serca, ale me migotanie.

Nowe 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc uzyteczne w leczeniu arytmii i/lub migotania serca u ludzi lub innych ssaków. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się więc do leczenia ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmię i/lub migotanie serca, polegającej na podawaniu tym ludziom lub innym ssakom bezpiecznej i skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej 15-90% 4-oksocyklicznego mocznika lub mieszaniny moczników, jako substancję czynną i 10-85%c dopuszczalnej w farmacji substancji dodatkowej.

W przykładach XV-XXII przedstawiono różne przypadki chorób i zilustrowano metody, w których kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane do leczenia arytmii i migotania serca. Specjaliści będą wiedzieli jak można zmieniać postępowanie opisane w tych nie ograniczających przykładach i leczyć w szerokim zakresie pacjentów cierpiących na arytmię i migotanie serca.

Poniższe przykłady służą do dalszego zilustrowania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Przykłady I-VIII ilustrują sposób wytwarzania nowych 4-oksocykhcznych moczników.

Przykład I. Synteza dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]-metylenoJamino]-3-j3-[4-(2-hyalroksyctyyo)-1-piperazyyiylo]-propylo]-2,4-imidazo)lic!yn()dionii .0

o .2HC1 i NCH CH„0H v__/ ^{2 2}

1) Synteza 1-[[[5-(4-chlo^rof^nyl^o))-^2-fi^ranylo]metyleno]-amino]-3-(3-^(^hlo^ropropylo)2,4-imidazolidynodionu

Roztwór 25,0 (0,082 mola) 1-|5-(4-chlorofenylo))-^2--finyurylideno)amino]hy^{i 2}dantoiny [otrzymanego sposobem opisanym przez Davisa i Syndera w opisie patentowym St. Zjed. Am. nr 3.415.821 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), wydanym 10 grudnia 1968; patrz kolumny 2 i 3; włączonym tutaj jako odnośnik] w 423 ml czystego dimetyloformamidu mieszano i przepłukiwano azotem. Do roztworu dodano porcjami w ciągu 5 minut 3,29 g (0,082 mola) wodorku sodowego w postaci 60% zawiesiny w oleju parafinowym. Mieszaninę reakcyjną (później roztwór i gęsta mieszanina) ogrzewano w łaźni parowej w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i przepuszczanie azotu przerwano. Do mieszaniny dodano 26,9 g (0,165 mola) 1 -bromo)-3-chloropropanu i ogrzewano w łaźni parowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wlano do 1500 ml wody, otrzymując oleistą mieszaninę. Po upływie 5 minut utworzył się żółty osad, który odsączono, przemyto wodą i otrzymano 33,0 g 1-[[[5-(4-chlorofenylo--2-furanylo]metyleno]amino]-3-(3-chloro-p(opylo)2,4-imidazolidynodionu.

2) . Synteza dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]]amino]-3[3-[4-(2-hydrok^;^<^t^;^llo)-1-pipera^^ynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodionu.

Do mieszanego roztworu 3,83 g (0,03 mola) 4-(2-hydroksyetylo)pipe(azyny w 130 ml czystego analitycznie dimetyloformamidu dodano 6,92 g (0,015 mola) 1-[[[5-(4-chlorofenylo)10

170 984

2-furainvlo]metyleno]amino]-3-(3-chloropropylo)-2,4-imidazolidynodionu Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze bliskiej temperatury wrzenia w ciągu 1,5 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość traktowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, otrzymując żółtą mieszaninę, którą przesączono i przemyto wodą. Otrzymano 3.92 g surowego produktu w postaci wolnej zasady. Osad rozpuszczono w alkoholu i dodano nasyconego roztworu etanolowego chlorowodoru. Po upływie 5 minut wytrącił się krystaliczny osad, który odsączono i uzyskano surowy produkt. Po rekrystalizacji z 95% alkoholu otrzymano 2,57 g dwuchlorowodorku 1-[[15-(4-chlorofenylo)-2^^turanylojmetyle no]amino]-3-[3-[4-(2-hydroksy-etylo)-l-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodionu.

Przykład II. Synteza chlorowodorku 1-[[[5-(4-c:hl^rofenylo)-2^-^f^uranylo]metyleno]amiiKo]^3-[4-[4-(2-hy'droksyety'lci)piperydynylo]butylo]“2,4-imidazolidy'nodionu

ΌΌ⁰ q^<cH^o .HCl ° ^h₂ch₂oh

Chlorowodorek l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-[4-(2-hydroksyetylo)piperydynylo]butylo]-2,4-imidazolidynodionu syntetyzuje się w następujący sposób.

1) Synteza 1 -[[[5-(4-chlorofenylo-2-furanylo]metyleno]-amino]-3-(4-chlorobutyIo)-2,4imidazohdynodionu

Do roztworu 26,0 g (0,0856 mola) 5-(4-chlorofenylo)~2-furanokarboksyaldehydu (otrzymanego sposobem opisanym przez Huanga i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4.882.354 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), wydanym 21 listopada 1984; patrz kolumny 7 i 8; włączonym tutaj jako odnośnik] w 500 ml dimetyloformamidu dodano porcjami podczas mieszania w ciągu 2 minut 3,4 g (0,0856 mola) 60% NaH w oleju parafinowym. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze, a następnie ogrzewano w łaźni wodnej w ciągu 1 godziny. Otrzymaną gęstą mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury, dodano 22,0 g (0,1284 mola) l-bromo-3-chlorobutanu i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 30 minut, a następnie w temperaturze 80-90°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/3 objętości, po czym wlano do 1500 ml wody i mieszano. Wytrącony osad odsączono i suszono najpierw w powietrzu, a następnie w temperaturze 70°C. Otrzymano 35,5 g (0,090 mola, więcej niż 100%) l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-(4-chlorobutylo)-2,4-imidazolidynodionu.

2) Synteza chlorowodorku l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-[4(2-hydroksyetylo)piperydynylo]butylo]-2,4-imidazolidynodionu

Roztwór 5,0 g (0,0127 mola) l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-(4chlorobutylo)-2,4-imidazolidynodionu (otrzymany, jak opisano powyżej), 3,8 g (0,0254 mola) jodku sodowego, 1,76 g (0,0127 mola) K2CO3 i 4,1 g (0,0318 mola) piperydynoetanolu w 150 ml dimetyloformamidu mieszano i ogrzewano w łaźni parowej w ciągu 1,5 godziny.

Mieszaninę ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Półstałą pozostałość zawieszono w 300 ml wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto 3x100 ml wody, suszono nad MgSOą z dodatkiem węgla aktywnego 1 przesączono. Przesącz zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość ucierano z bezwodnym eterem etylowym, a następnie odsączono i wysuszono w powietrzu. Produkt rozpuszczono w 300 ml gorącego bezwodnego etanolu, po czym ochłodzono, zakwaszono etanolowym roztworem HCl i ochłodzono na lodzie w ciągu kilku godzin. Osad odsączono, przemyto bezwodnym eterem etylowym 1 suszono najpierw w powietrzu, a następnie w temperaturze 70°C. Otrzymano 4,05 g chlorowodorku l-[[[5-(4-chIorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-[4-(2-hydroksyetylo)piperydynylo]butylo]-2,4-imidazolidynodionu.

170 984

Przykład III. Synteza l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4metylo-l-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu

l-[[[5-(4-chlorofenyIo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-l-piperazynyIo)butyIo]-2,4-imidazolidynodion w postaci wolnej zasady otrzymywano w następujący sposób.

6,56 g (0,0124 mola) dwuchlorowodorku l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1 -piperazynylo)butylo]-2,4-imidazołidynodionu (otrzymanego według przykładu I) rozpuszczono w 300 ml wody i przemyto 1 χ 100 ml. Fazę wodną zalkalizowano nasyconym roztworem NaHCCb. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano 4 x 100 ml chlorku metylenu, ekstrakt przemyto 2x50 ml nasyconego roztworu NaCl, suszono nad MgSO4 (z dodatkiem węgla aktywnego), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość ucierano w bezwodnym eterze etylowym, odsączono i suszono w powietrzu, po czym rekrystalizowano najpierw z bezwodnego EtOH, po czym z toluenu (odbarwiając węglem aktywnym). Produkt przemyto bezwodnym eterem etylowym i wysuszono w powietrzu. Otrzymano 2,05 g (0,0045 mola) 1 -[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(-metylol-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu.

Przykład IV. Wszystkie nowe chlorowodorki 4-oksocykhcznych moczników otrzymywanych w przykładach I i II mogą być przekształcane w wolne zasady metodą opisaną w przykładzie III.

Przykład V. Synteza soli dimaleinowej l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-l-piperazynylo)butylo]2,4-imidazolidynodionu

O

Dimaleinian 1 -[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1 piperazynylo)butylo]-2,4-imidazoIidynodionu otrzymuje się w następujący sposób.

Roztwór 4,4 g (0,0096 mola) wolnej zasady l-[[[5-(4-chlorofenylo)2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-l-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu w 125 ml MeOH odbarwiano węglem aktywnym. Do powyższego roztworu dodano jednorazowo roztwór 2,23 g (0,0192 mola) kwasu maleinowego, całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu około 2 godzin, po czym odsączono osad i wysuszono go w powietrzu. Osad ten rekrystalizowano z bezwodnego etanolu i wody (odbarwiając roztwór węglem aktywnym). Po odsączeniu, przemyciu bezwodnym eterem etylowym i suszeniu najpierw w powietrzu, a następnie w temperaturze 70°C otrzymano 4,99 g (0,0072 mola) dimaleimanu l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyIeno]amino]-3-[4-(4-metylo-l-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu.

Przykład VI. Każdy z syntetyzowanych w przykładach I i II chlorowodorków 4-oksocyklicznych moczników i przekształcanych następnie w wolne zasady, jak to opisano w przykładzie IV, może być przekształcony w dimaleinian sposobem podanym w przykładzie V.

170 984

Przykład VII. Synteza 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]-amino]-3-[3-[4(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodionu n

O

-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[3-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodion syntetyzuje się, jak opisano poniżej.

Do roztworu dwuch lorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3[4-(2-hydroksy ety lo) -1 -piperazynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodionu (otrzymanego według przykładu I) w 300 ml wody dodano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodowego. Wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i otrzymano 5,21 g 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylojmety łenojam inoj-3-[ 3-[4-(2-hydrok sy ety ło)-]-pi perazy ny kojpropy ko-2,4-i m i clazoliclynodionu, czyli wolnej zasady chlorowodorku 4-oksocyklicznego mocznika, syntetyzowanego w przykładzie I.

Przykład VIII. Każdy ze związków otrzymywanych w przykładach I i II może być przekształcony w wolną zasadę sposobem opisanym w przykładzie VII

Przykład IX. Wytwarzanie tabletek doustnych zawierających dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-plperazynylo)butylo2,4-imidazolidynodionu.

Tabletki zawierające dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-l-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazohdynodionu miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[4-(5-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-mety]o-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu 350 mg

Substancje dodatkowe

Laktoza 192 mg

Skrobioglikolan sodowy 50 mg

Zelatynizowana skrobia 30 mg

Talk

Stearynian magnezu ^{1 m}g 6 ^mg

Dziesięć tysięcy tabletek o powyższym składzie wytwarzano następująco.

3,50 kg dwóch lorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4(4-mett^d(o-1-pipera^^_ynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu, 1,92 kg laktozy, 0,50 kg skrobioglikolanu sodowego i 0,30 kg żelatynizowanej skrobi mieszano w mieszalniku Pattersona-Kelly'ego, po czym granulowano z wodą. Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przepuszczano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek.

Granulat zmieszano z 120 g talku i 60 g stearynianu magnezu i sporządzano tabletki po 660 mg, stosując odpowiednią tabletkarkę.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe tabletki, stosując odpowiedni reżym dawkowania.

170 984

Przykład X. Wytwarzanie tabletek doustnych zawierających dwuchlorowodorek

1_[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[3-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylc)]propylo]-2,4-mTiila/,olidynoilionu

Tabletki doustne zawierające dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorot'eny1o)-2-luranylo|metyleno]amii^(^]-^;^-[;3-^^-(2-hyd^^ksyet^lo)-1-pipe^^:z;yn;ylo]pr(^]^;^lo]-2,4-imidazolidynodion miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chloroienylo)-2-furany lo]metyleno]aimno]-3-[3-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazo->

lidynodionu	3(00 mg
Substancje dodatkowe
Fosforan wapniowy dwuzasadowy	219 mg
Krospowidon	60 mg
Powidon	1 mg
Talk	6 mg
Stearynian magnezu	3 mg

Dziesięć tysięcy tabletek zawierających powyższą kompozycję wytwarzano w następujący sposób.

3.00 kg dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2--uranylo]metyleno]amlno]-3-[3[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]plΌpylo]-2,4-imlda/ohdynodlonu, 219 kg fosforanu wapniowego dwuzasadowego, 0,60 kg krospowidonu i 0,12 kg powidonu mieszano w mieszalniku Pattersona Kelly'ego i granulowano z wodą, stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przesiewano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek.

Granulat zmieszano z 60 g talku i 30 g stearynianu magnezu i wytwarzano tabletki po 600 mg, stosując odpowiednią tabletkarkę.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe tabletki doustne stosując odpowiedni rezym dawkowania.

Przykład XI. Wytwarzanie kapsułek doustnych zawierających dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2--uranylo]metyleno]amino]]3-[4-(4-metylo-1-plpera/ynylo)butylo]2,4-imidazolidynodionu

Kapsułki doustne zawierające dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metydeiw]amino]-3-[4-(4-metyJo-1-piperazymylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionii miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chkrOtenylo)-2-furany'lo]mety^,lenc>]am)no]-3-[4-(4-metylo-1 -piperazynyldbutyloj^d-imidazolidynodionu 300 mg

Substancje dodatkowe

Laktoza 92 mg

Skrobloghkclan sodowy 40 mg

Żelatynizowana skrobia 25 mg

Talk 12 mg

Stearynian magnezu 3 mg

Twarda żelatynowa powłoczka kapsułki 1/kapsułkę

Dziesięć tysięcy kapsułek doustnych o powyższym składzie wytwarzano w następujący sposób.

3.00 kg dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlcro-enylo)-2-furanylc]metyleno]amino]-3-[4(4-metylo-1-piper£zynylo)butylo]-2,4-lmida/olldynodlonu, 0,92 kg laktozy, 0,40 kg skrobio14

170 984 glikolanu sodowego i 0,25 kg żelatynizowanej skrobi zmieszano w mieszalniku Pattersona-Kelly'ego, a następnie granulowano z wodą, stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przesiewano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując wahliwy przesiewacz lub inny odpowiedni młynek. Granulat następnie zmieszano z 120 g talku i 30 g stearynianu magnezu. Porcjami po 472 m powyższej mieszaniny napełniano kapsułki, stosując odpowiedni aparat do napełniania kapsułek.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe kapsułki stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład XII. Wytwarzanie kapsułek doustnych zawierających dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[3-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodionu

Kapsułki doustne zawierające dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlo^rot^;enylo)-2-iuranylo]metyleno')amππ]]-3-[3-[4-(2-l^ydroksyygcίyyo)-l·s^lpe7lzyy]yyo]plΌpylo^-2,4~lrgldazolidyI]C>dioIil (syntetyzowanego jak w przykładzie II) miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[3-[4-((2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazol·

idynodionu 2-oksazolidynonu	175 mg
Substancje dodatkowe
Celuloza mikrokrystaliczna	120 mg
Krospowidon	25 mg
Powidon	5 mg
Talk	5 mg
Stearynian magnezu	2 mg
Twarda żelatynowa powłoczka kapsułki	Ukapsułkę

Dziesięć tysięcy kapsułek o powyższym składzie wytwarzano w następujący sposób.

1,75 kg dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[3[4-(2-hydroksymetylo-1-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodionu, 1,20 kg celulozy mikrokrystalicznej, 0,25 kg krospowidonu i 0,05 kg powidonu mieszano w mieszalniku Pattersona-Kelly'ego lub w innym odpowiednim mieszalniku i następnie granulowano stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym a następnie mielono i przesiewano przez sito 12 mesh, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek. Granulat powyższy zmieszano z 50 g talku i 20 g stearynianu magnezu. Porcjami po 322 mg powyższej mieszaniny napełniano kapsułki, stosując odpowiedni aparat do napełniania kapsułek.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podawano kapsułki doustne, stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład XIII. Liofilizowany preparat do iniekcji zawierający dwuchlorowodorek 1-[[[0-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amlno]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu

Roztwór przeznaczony do iniekcji dożylnej miał następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodion 400 mg

Substancje dodatkowe

Mannitol 500 mm

Kwas cytrynowy/cytrynian sodowy ilość potrzebna dla uzyskania pH 5,5 - 6,5.

170 984

Tysiąc fiolek powyższego roztworu do iniekcji dożylnych wytwarzano w następujący sposób.

400 g dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4meiylo-l-^piperazynylo)butylol-2,4-imidazolidynodionu, 500 g mannitolu i cytrynian sodowy i/lub kwas cytrynowy w ilości dostatecznej do uzyskania pH 5,5 - 6,5, rozpuszczono w 10,0 litrach jałowej wody do iniekcji.

Otrzymany roztwór przesączono przez filtr wyjaławiający o średnicy porów 0,2 mikrona i rozlano porcje po 10 ml do fiolek. Fiolki umieszczono w liofilizatorze, zamrożono, wysuszono i zamknięto. Liofilizat rozcieńczano 10 ml jałowej wody bezpośrednio przed wstrzyknięciem.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się dożylnie powyższy roztwór, stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład XIV. Każdy z aktywnych 4-oksocyklicznych moczników, wytwarzanych jak opisano w przykładach I i II, można stosować jako substancję czynną do sporządzania różnych postaci do podawania przedstawionych w przykładach III-VII.

Przykład XV. 57-letni mężczyzna rasy kaukaskiej został znaleziony w domu nieprzytomny i bez wyczuwalnego tętna. Członek rodziny rozpoczął reanimację sercowo-płucną. Pierwszym rytmem zauważonym przez pogotowie ratunkowe było migotanie komorowe. Pacjent został szczęśliwie uratowany.

Pacjent miał zawał mięśnia sercowego trzy lata temu i od tego czasu stale cierpiał na anginę. Podczas hospitalizacji nie stwierdzono u pacjenta zawału serca. Jednopostaciową tachyarytmię komorową wywoływano za pomocą zaprogramowanego pobudzania elektrycznego.

Kardiolog przepisał pacjentowi dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]2,4-imidazolidynodionu w dawce doustnej 350 mg, podawanej dwa razy dziennie po posiłku Po czterech dniach terapii, arytmii nie dawało się wywołać w powtarzanych programowanych pobudzaniach elektrycznych. U pacjenta nie powtórzyły się przypadki zatrzymania pracy serca w ciągu następnych dwóch lat. Leczenie jest kontynuowane.

Przykład XVI. 65-letni mężczyzna rasy czarnej miał ataki omdlenia poprzedzane kołataniem serca. W ciągu kilku poprzednich miesięcy pacjent doświadczał częstych kołatań serca, raz z objawem prawie omdlenia. Chorował on uprzednio na nadciśnieniową chorobę sercowo-naczyniową, cukrzycę, odległy zawał mięśnia sercowego i otyłość.

Za pomocą programowanego pobudzania elektrycznego wywoływano przewlekłą jednopostaciową tachykardię komorową. Kardiolog przepisał pacjentowi dwuchlorowodorek 1[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleⁿo]aminol]3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)bulylo]-2, 4-imidazolidynodionu w dawce doustnej 350 mg, podawanej raz dziennie po posiłku. Po kilku dniach leczenia arytmia nie dała się wywoływać za pomocą powtarzalnego, programowanego pobudzania elektrycznego. W ciągu następnych trzech lat obserwowania nie wystąpiły dalsze przypadki omdleń lub zasłabnięć.

Przykład XVII. 58-letnia kobieta pochodzenia orientalnego cierpiała na kardiomiopatię objawiającą się nawracającymi omdleniami. Frakcja wyrzutowa jej serca wynosiła 35%. Programowane elektryczne wzbudzanie serca (PES) wywoływało źle tolerowaną tachyarytmię komorową, nie reagującą na trzy różne leki przeciw arytmii. Czwarty lek, moricizina, zmniejszał tachyarytmię i leczenie to kontynuowano ale tachyarytmia wywoływała wciąż podciśnienie. Został jej wszczepiony automatyczny aparat do kardiowersji-defibrylator (AICD).

Defibrylator wymieniano dwukrotnie w ciągu roku po wszczepieniu AICD Monitor urządzenia zapisywał przewlekłą tachyarytmię komorową w czasie defibrylizacji. Po drugiej wymianie pacjentkę hospitalizowano. Przewlekła jednopostaciowa tachyarytmia komorowa była wywoływana za pomocą PES. Odstawiono moricizinę i kardiolog przepisał dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu po 350 mg, dwa razy dziennie po posiłku

Po powtórzeniu PSE kilka dni później stwierdzono, że arytmia nie jest wywoływana i próg defibrylizacji pozostał niezmieniony. W czasie kolejnego roku obserwacji nie dokonywano dalszych wymian AICD.

170 984

Przykład XVIII. 35-letnia kobieta miała 15-letnią historię częstych (dwa razy na miesiąc) ataków gwałtownego bicia serca trwających kilka godzin, którym towarzyszyły zawroty głowy i zmęczenie. Ataki te powodowały opuszczanie pracy.

Na transtelefonicznym monitorze obserwowano napady tachykardii nadkomorowej. Lekarz przepisał pacjentce dwuchlorowodorek 1-[[|5-(4-chloio)h^nylo)-^2^-'furanylo]mctyleno]amino]-3-[3-[4-(2-hydroksyetylo)-1-plpe(azynylo)propylo]-2,4-imidazolidynodlonu w dawce doustnej 175 mg, podawanej raz dziennie po posiłku.

W ciągu następnego roku obserwowania, częstotliwość ataków zmniejszyła się do jednego w miesiącu a obecność w pracy znacznie się poprawiła.

Przykład XIX. 75-letni męzczyzna rasy kaukaskiej, palący od pięćdziesięciu lat miał udokumentowane monitoringiem transtelefonicznym ataki migotania przedsionków trzy razy w miesiącu mimo leczenia za pomocą digoksyny i chinidyny. Ataki te trwały czasami ponad osiem godzin i uniemożliwiały pacjentowi wykonywanie jego normalnych zajęć, takich jak zajmowanie się ogrodem, ze względu na osłabienie.

Lekarz przestawił leczenie z chinidyny na dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2furanylo)metyleno]amino]-3-[3-[4-(2-hydiOksyetylo)-1-piperazynylo]piOpylo]-2,4-imidazohdynodionu, który podawano w dawce 175 mg na dzień. W ciągu obserwacji trwającej cztery miesiące częstotliwość ataków zmniejszyła się do jednego na miesiąc.

Przykład XX. 40-letni mężczyzna rasy kaukaskiej cierpiał w ciągu kilku lat na częste kołatanie serca. Pacjent doświadczał niepokoju i zadyszki podczas napadów kołatania i obawy śmierci. Intensywne badania nie wykazały strukturalnej choroby serca. Monitorowanie aparatem Holtera wykazywało 2500 PVC/dzień, jednoogniskowych z 50 sprzężeniami dziennie. Ani uspokajanie ani terapia propranololem nie były skuteczne.

Lekarz przepisał dwuchlorowodorek 1-[[|5-(4-chlo(ofcnylo)-2--u(anylo]metyleno]amliKoka-A-^metyloU-piperazynyliObiitylolMM-iinidazolidyaKoduonu w dawce doustnej 350 mg, raz dziennie po posiłku.

Częstotliwość kołatania zmniejszyła się i nastąpiło zmniejszenie objawów niepokoju oraz zadyszki. Monitorowanie aparatem Holtera wykazywało teraz 250 PVC/dzień i brak repetetywnych postaci. Pacjent był ciągle kontrolowany i czuł się dobrze w ciągu następnych pięciu lat.

Przykład XXI. 58-letni mężczyzna rasy czarnej, od dziesięciu lat cierpiący na niezależną od insuliny cukrzycę i poziom cholesterolu przekraczający 300 mg/dl, dostał zawału mięśnia sercowego. Po upływie dwóch tygodni od zawału brak było objawów choroby poza dusznością przy wysiłku. Frakcja wyrzutowa jego serca wynosiła 29% a monitorowanie aparatem Holtera w ciągu 24 godzin wykazywało 50 jednoogniskowych PVC/godzinę, okazjonalne sprzężenia i tachyarytmię komorowąprzy co piątym uderzeniu serca

Kardiolog przepisał pacjentowi dwuchlorowodorek 1-[|[5-(4-chlorofenylo))-2^-llIranylo]metyle.n(o];nmiKo|--%[[^-(4-ⁱmet^vllo-1-piperbz_jvtn^yl^^.)bi^nt^y(^oJ-2,4-imidazolidynodionu w dawce 350 mg, podawanej raz dziennie po posiłku. Powtórzony monitoring aparatem Holtera wykazał ustąpienie wszystkich postaci repetetywnych i średnio 9 PVC/godzinę. Pacjent czuł się dobrze w ciągu następnych trzech lat obserwacji.

Przykład XXII.

Każdy z pacjentów opisanych w przykładach XV-XXI może być leczony każdą postacią leku podaną w przykładach IX-XIII, wykorzystującą substancje opisane w przykładach I i II.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych 4-oksocyklicznych pochodnych mocznika o ogólnym wzorze 1, wzór 1 w którym, w przypadku gdy A oznacza grapę 4-metylo-1-piperazynylową, Y oznacza grupę furanylową, R1 oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 4 lub 8, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-morfolinową, Y oznacza grupę furanylową, R1 oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 8, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-/2-hydroksyetylo/-1-piperazynylową, Y oznacza grupę furanylową, R1 oznacza atom chloru w pozycji para, R21 R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 3 lub 4, a w przypadku gdy A oznacza grapę 4-metylo-1-piperazynylową, Y oznacza wiązanie chemiczne, R1 oznacza grupę hydroksylową w pozycji para i R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają grupę metylową w pozycji meta, to n oznacza liczbę 4, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, wzór 2 w którym R1, R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z dwuchlorowcoalkanem o ogólnym wzorze Br(CH2)nCl, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze AH, w którym A ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przekształca się otrzymaną sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę lub też ewentualnie przekształca się otrzymaną wolną zasadę w sól kwasu maleinowego.