JPH0276882A

JPH0276882A - 光学活性ヒダントイン誘導体

Info

Publication number: JPH0276882A
Application number: JP1150757A
Authority: JP
Inventors: Norio Minami; 南　法夫; Masayuki Matsukura; 正幸松倉
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1990-03-16
Also published as: EP0347733A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬として優れた作用を有する光学活性ヒダ
ントイン誘導体に関する。

〔従来技術及び発明が解決しようとする課題〕抗不整脈
剤としては、プロカインアミド、キニジン、ジンピラミ
ド、アジマリン、リドカイン、フェニトイン、メキシレ
チン、アブリンジン、トカイナイドなど種々の薬剤が知
られているが、現在のところ安全性等の面で満足すべき
ものはない。

本発明者らは上記のような実情に鑑み、新しいタイプの
抗不整脈剤を開発すべく鋭意検討を重ねた結果、次の一
般式（Ａ）で示すヒダントイン誘導体又はその酸付加塩
が優れた抗不整脈作用を有することを見出し、すでに特
許出願を行った（特開昭６０−１５８１９０号公報）。

ＱＣＮ　（Ｃ１ｈ）。−ＺＩ（式中、ｘｌ、　Ｘ２は同−又は相異なる水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニト
ロ基、又は隣接した炭素原子と、アルキレンジオキシ基
を形成する。

Ｒ１，Ｒ２は同−又は相異なる水素原子又は低級アルキ
ル基を意味するか、又はＲ１とＲ２はそれらの結合して
いる炭素原子と一緒になってＣ５〜６のシクロアルキル
基を意味し、異なる水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、若しくは置換あるいは無置換のアラールキル基を意
味するか、又はＲ３とＲ４はそれらの結合している窒素
原子と一緒になって０５〜６飽和複素環式基を形成し、
この複素環式基は更に酸素原子を含有していてもよい）
で示される相異なる水素原子、フェニル基、式−０Ｒ７
（式中、Ｒ７は水素原子、アシル基、低級アルキル基、
置換若しくは無置換のアラールキル基）で示される基、
又はＲ５及びＲ６が結合している炭素原子と一緒になっ
て酸素原子を２個含有する４又は５の環式基を示すか、
あるいはＲ５とＲ６は一緒になって式＝０で示される基
を意味する〕で示され日は２〜７の整数を意味する）即ち、上記の化合物は、心抑制作用を有しないという特
徴を有しており、更に作用が持続的で、かつ毒性が低く
安全域が広いもので、抗不整脈剤としては極めて好まし
いものである。

その後、本発明者らは上記の一般式（Ａ）　に含まれる
ヒダントイン誘導体のうち、６−ハロゲノ−２，２−ジ
メチル−１’−Ｃ３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プ
ロピル〕スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン
］−２’、５°　−ジオンについて更に詳細に検討を試
みた。

上記の化合物は、分子内に不斉炭素を有しており、従っ
てｄ、　　１２体の光学異性体がある。本発明者らはこ
れらの異性体についての検討を試みた。

即ち、例えば前記の特開昭６０−１５８１９０号公報に
記載された製造方法によって得られたｄｚ−６−ハロゲ
ノ−２，２−ジメチルースピロ〔クロマン−４，４°−
イミダゾリジン〕−２″、５゜−ジオンについて光学分
割を行い、その結果得られたβ体又はｄ体を用いて、同
公報に記載された製造方法により、β−６−ハロゲノ−
２，２−ジメチル−１”−Ｃ３−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４’　−イ
ミダゾリジン〕−２’、５’　　−ジオン及びそのｄ体
を得た。上記のβ体又はｄ体、とりわけ驚くべきことに
β体がｄ１体と比較して薬効など種々の面で優れている
ことを見出した。

〔発明の構成及び効果〕

本発明者らは、上記の背景のもとに長年にわたって鋭意
検討した結果、次に示す如き光学活性ヒダントイン誘導
体又はその酸付加塩（Ｉ）が優れた抗不整脈作用を有す
ることを見出し、本発明を完成したものである。

一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）Ｘの定義にみら
れるハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素などを意味
するが、最も好ましいハロゲン原子は塩素である。

Ｘが塩素である場合、光学活性体とは具体的には、１−
６−クロロ−２，２−ジメチル−１°−Ｃ３−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４
，４°−イミタソリシン〕−２′、５°−ジオン、又は
ｄ−６−クロロ−２，２−ジメチル−１’−〔３−（４
−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン
−４，４°−イミダゾリジン〕−２″、５′　　−ジオ
ンを意味するが、このうち、とりわけ１体が抗不整脈剤
として優れている。

また、本発明の光学活性ヒダントイン誘導体の薬理学的
に許容できる酸付加塩とは、例えばリン酸、塩酸、硫酸
、臭化水素、ヨウ化水素などの無機酸、フマール酸、蓚
酸、酢酸、メタンスルホン酸、乳酸、クエン酸、酒・石
酸、コハク酸などの有機酸をあげることができる。

本発明の光学活性ヒダントイン誘導体（１）は、例えば
前記特開昭６０−１５８１９０号公報に記載されている
製造方法により製造されたｄｌｌ−６−ハロゲン−２，
２−ジメチルースピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾ
リジンクー２°、５′−ジオンを光学分割し、更に同公
報に記載された製造方法に従って得ることができる。そ
の他種々の方法が考えられるが、以下に好ましい結果を
もたらす方法の一例を示せば、次の通りである。

０＝Ｃ−ＮＨ＋ｙ−（ＣＩ（２）　、、−Ｚ　　　　　　　　　　（Ｉ
ＩＩ　）即ち、ｄ１体の６−ハロゲノ−２，２−ジメチ
ルースピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジンクー
２°、５°−ジオンを分割して、ｄ体又は１体の６−ハ
ロゲン−２，２−ジメチルースピロ〔クロマン−４，４
°−イミダゾリジン）　−２’、５’　　−ジオン（Ｉ
Ｉ）を得て、次いでこれに一般式（Ｉ［Ｉ）で表される
ジハロゲノ化合物を反応させた後、−紋穴（ＩＶ）で表
される４−ヒドロキシピペリジンを塩基の存゛在下で常
法により縮合反応を行い、目的物質である光学活性ヒダ
ントイン誘導体を得る。

上記縮合反応は、メタノール、エタノール、イソプロバ
ノーノペブタノーノペジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒の存在下、室温〜１００℃下に
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水
素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなどの塩基の
存在下反応を行い、目的物質（Ｉ）を得ることができる
。

次にｄｉ体の６−ハロゲノ−２，２−ジメチルースピロ
〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン〕−２’、５°
　−ジオンを分割する方法は、例えば以下の方法をとり
得る。

即ち、ｄ１体をシンコニジン４級塩基又はブルシンで常
法により処理し、上記化合物のＮ−メチルシンコニジウ
ム塩又はブルシン塩ヲ得、これを常法により再結晶を行
い、得られた光学活性な塩を酸でフリ一体としてｄ体又
はβ体を得る。

具体的な一例を述べれば、ｄ１体をメタノール、アセト
ンなどの有機溶媒に溶解し、これに当量のシンコニジン
メトヒドロキシド−メタノール溶液を加え、次いでこの
溶液を減圧濃縮し、上記化合物のＮ−メチルシンコニジ
ウム塩のアモルファス状物質を得る。このアモルファス
状物質をアセトンに溶解し、放置すると結晶が得られる
。この結晶はｄ体を多く　（豊富に）含有する６−クロ
ロ−２，２−ジメチル−スピロ〔クロマン−４，４゛−
イミダゾリジン〕−２°、５″　−ジオンのＮ−メチル
シンコニジウム塩であり、母液はβ体の塩を豊富に含む
溶液である。

ｄ体を多く含有するこの結晶を塩酸で処理し、常法によ
り有機溶媒で再結晶し、ｄ−６−クロロ−２，２−ジメ
チル−スピロ〔クロマン−４，４゛−イミダゾリジン〕
−２’、５”　−ジオンを得る。

一方、β体の塩を豊富に含む母液を塩酸で処理し、常法
により有機溶媒で結晶化すると、少しβ体が豊富である
６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ〔クロマン−４
，４°−イミダゾリジン〕−２’　、　５’　　−ジオ
ンが析出する。母液を再度結晶化すると、今度はβ−６
−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ〔クロマン−４，
４°−イミダゾリジン〕−２”、５°　−ジオンが得ら
れる。

ブルシンを使用する例を示せば以下のとおりである。

即ち、ｄ１体のメタノールあるいはエタノール溶液に当
量のブルシンを加え溶解後、この溶液を減圧下に濃縮し
、これにジエチルエーテルを加え、析出した結晶を先と
同様に塩酸で処理し、有機溶媒で結晶化させるとβ−６
−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ〔クロマン−４，
４°−イミダゾリジン］　−２’、５’　　−ジオンが
得られる。

本発明化合物をマウスにおけるアコニチン不整脈モデル
での抗不整脈活性を測定した。

アコニチン０．１ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射すると、２０
分以内に心室性頻脈が起こるが、アコニチン０．１ｍｇ
／ｋｇの腹腔内注射の１時間前に本発明化合物（ｄ体、
β体）を経口投与して、任意の時間をおいた後にアコニ
チンを注射して不整脈の発生の有無、心室性期外収縮の
数を心電図から読み取り、抗不整脈活性（［ＥＤ、。）
を測定した。

その結果、ＥＤｓｏはｄ体で４０ｍｇ／ｋｇであり、β
体で５　ｍｇ／ｋｇであった。

また、マウスでの急性毒性試験の結果、ＬＤ、。

はｄ体では７００ｍｇ／ｋｇ、　Ａ体では２００ｍｇ／
ｋｇであった。

上述した実験例により本発明化合物、とりわけβ体は優
れた持続的な抗不整脈活性を有し、かつ毒性が低く安全
域が広く、抗不整脈剤としては極めて好ましいものであ
ることが確認された。

本発明化合物の抗不整脈作用の機序については、モルモ
ットや豚の摘出心筋の静止電位や活動電位に対する影響
を微小電極法を用いて試験した。その結果、本発明化合
物は、静止電位には全く影響しないが、活動電位の立ち
上がり速度を減衰させた。特に電気刺激の高い条件にお
いて、活動電位抑制作用が強くみられた。この性質は、
クラス１の不整脈剤（キニジンやシソピラミド）と共通
するものであり、本発明化合物の作用機序及び適応症（
上室性及び心室性不整脈）は他のクラス■不整脈剤と共
通することを示唆するものである。

本発明化合物の薬理学的特徴の一つは心筋収縮力に対す
る抑制が少ないことであり、抗不整脈剤として極めて好
ましいものである。即ち、キニジンやジンピラミドは抗
不整脈効果の発現する用量の数倍高い用量で心筋の収縮
力を減弱させるが、本発明化合物の場合は、抗不整脈作
用の有効量の１０倍でも心筋の収縮力に影響しなかった
。

本発明化合物を抗不整脈剤として用いる場合は、例えば
心室性不整脈、心房性（上室性）不整脈など種々のタイ
プの不整脈の治療・予防に有効である。

本発明化合物を、抗不整脈剤として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）
により投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程度
、年令などにより異なり、特に限定されないが、通常成
人１日あたり約１〜１，０００ｍｇ　、好ましくは約１
００〜３００ｍｇを１日１〜３回投与する。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、坐剤等の剤型とする。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤
としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテノヘエチルセルロース、メチルセルロース、アラビ
アゴム、トラガント、ゼラチン、シェラツク、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、
ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば
澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシ
ウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保存剤などを添加し
、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

〔実　施　例〕

次に本発明の代表的な実施例を以下に掲げるが、本発明
がこれらのみに限定されることがないことは言うまでも
ない。

実施例（１）　　シンコニジンメトヨーダイトの調製シンコニ
ジン１００　ｇをエタノール１．６ｚに溶かし、メチル
ヨーダイト７６ｇを加え一夜放置した。結晶を濾取し、
シンコニジンメトヨーダイト１２７ｇを得た。

（２）　　シンコニジンメトヒドロキシド　メタノール
溶液の調製シンコニジンメトヨーダイト１０９ｇをメタノール２Ａ
に溶かし、これをアンバーリストＡ２７１ｋｇのカラム
に通した。カラムをメタノール２．５１で洗い、この洗
液と溶出液を一緒にした。

５°−ジオンｄ！−６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ〔クロマ
ン−４，４°−イミダゾリジンＥ−２’。

５°−ジオン７０ｇをメタノール３．５βに溶かし、（
２）で得たシンコニジンメトヒドロキシドのメタノール
溶液に加えた。メタノールを減圧留去した後、アセトン
から結晶化し、約５０ｇの結迅を濾去した。濾液を塩酸
水で酸性にし酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を一部減圧留去し、約２４ｇの結晶を濾去
した。濾液を約３０ｍ１になるまで減圧留去し、水冷下
２時間放置後、結晶を濾取した（収５ｔ７．Ｏｇ）。濾
液をさらに減圧留去し、氷冷し、結晶化させた（収ｆｆ
１１．５ｇ）。結晶７．０ｇと１．５ｇを併せて酢酸エ
チルから再結晶した。

収量　６．７ｇ（α〕Ｄ−５４，０°（Ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ）融点
　２３６〜２３７℃ ｄｊ２−５−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ〔クロ
マン−４，４°−イミダゾリジン）−２’。

５′−ジオン（２８２ｍｇ）　　とブルシン２水和物（
４３１ｍｇ）をメタノール（１０ｍｆ）に溶解後、メタ
ノール（約８−）を留去し、残留物にジエチルエーテル
（約８−）を加え、結晶を析出させた。結晶（２８０ｍ
ｇ）を濾過後、水に溶解した。

希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、酢酸エチルを大部分留去し、結晶
（収ｆｆｉ９０ｍｇ）を、析出させた。ここに得た結晶
の旋光度、融点は（３）で得たものに一致した。

β−６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ〔クロマン
−４，４″−イミダゾリジン：］　−２’、５゜−ジオ
ンＬｏｇ、１−ブロムー３−クロルプロパンｌ１ｇをＤ
ＭＦに溶かし、これに室温で水素化す）　ＩＪウム１．
６ｇ　（６０％鉱物油′！Ｉ３濁）を加えた。反応温度
を７０℃に上げ１５分間反応させた。この反応液に４−
ヒドロキシピペリジンｌ１ｇと炭酸カリウム２０ｇを加
え１００℃に昇温し、５０分間反応させた。水を加え酢
酸エチルで抽出し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去後、シリカゲルカラムで精製し、９．０ｇ
の油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して
、目的物を得た。

収金　７．６ｇ［α：］ｏ　　−３６，０°（Ｃ’＝１．肌ＭｅＯＨ）
融点　１６４〜１６５．５℃ ５°−ジオンｄｌｌ−６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ　〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’。

５′−ジオン１４０ｇをメタノールに溶かし、シンコニ
ジンメトヒドロキシド１６３ｇのメタノール溶液に加え
た。メタノールを減圧留去した後、アセトンから結晶化
したく収！９４ｇ）。

結晶をメタノールに溶かし、塩酸酸性にして酢酸エチル
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残留物を酢酸エチルより再結晶した。

収量　２３．８　ｇ［ａｌｏ　　＋５６．９°（Ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ）
融点　２３８〜２３９．５℃ ｄ−６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン〕−２″、５゜−ジオン１
２ｇを用いて、（５）と同様にして目的物を得た。

収量　９．０ｇ［ｚｌｎ　　＋　３５．７°（Ｃ＝１．０．　Ｍｅｎ）
Ｉ）融点　１６５．５〜１６７℃

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）で表される光学活性ヒダントイン誘導体及びその薬理学
的に許容できる酸付加塩。２　Ｘが塩素原子である請求項１記載の光学活性ヒダン
トイン誘導体及びその薬理学的に許容できる酸付加塩。３　化合物がｌ−６−クロロ−２，２−ジメチル−１’
−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン〕−２’，５
’−ジオンである請求項１記載の光学活性ヒダントイン
誘導体及びその薬理学的に許容できる酸付加塩。４　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）で表される光学活性ヒダントイン誘導体及びその薬理学
的に許容できる酸付加塩を有効成分とする抗不整脈剤。